Паразитарная система Echinococcus spp.: Моделирование, системный и прикладной аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.19, доктор биологических наук Черникова, Евгения Анатольевна

• Черникова, Евгения Анатольевна
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Черникова, Евгения Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 1. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ В ИЗУЧЕНИИ ПАРАЗИТАРНЫХ СИСТЕМ.

1.1. Учение о паразитарных системах, современные представления

1.2. Интегративно-функциональный подход в изучении паразитарных систем.

ГЛАВА 2. ПРИМЕНЕНИЕ ИНТЕГРАТИВНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОДХОДА ДЛЯ АНАЛИЗА ПАРАЗИТАРНОЙ СИСТЕМЫ ECHINOCOCCUS SPP.

2.1. Паразитарная система рода Echinococcus

2.2. Характеристика внутривидовых вариантов Echinococcus granulosus

2.3. Характеристика внутривидовых вариантов Е. multilocularis

2.4. Паразитарная система Echinococcus spp.c позиций интегративно-функционального подхода

2.4.1. Определение системных элементов и комплекса стадийных и инфраструктурных целей системных элементов паразитарной системы Echinococcus spp.

2.4.2 . Взаимодействие и взаимное влияние биологических ресурсов и механизмов активации системных элементов паразитарной системы Echinococcus spp.

ГЛАВА 3. ПАТОГЕНЕЗ ЛАРВАЛЬНЫХ (ЦИСТНОГО И АЛЬВЕОЛЯРНОГО) ЭХИНОКОККОЗОВ С ПОЗИЦИЙ ИН-ТЕГРАТИВНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОДХОДА.

3.1. Метацестода E.granulosus.

3.2. Феномен экзогенного почкования метацестод гидати-дозного эхинококка у человека.

3.3. Метацестода E.multilocularis.

3.4. Особенности развития метацестоды E.multilocularis у человека.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЛАРВАЛЬНЫХ ЭХИНОКОККОЗОВ

4.1. Экспериментальное моделирование ларвального диетного эхинококкоза.

4.1.1. Лабораторная модель ларвального цистного эхинококкоза.

4.1.2. Методика получения протосколексов Е.granulosus.

4.1.3. Методика заражения лабораторных животных биова-рами цистного эхинококкоза. v 4.1.4.Восприимчивость белых мышей к внутрибрюшинно-му заражению протосколексами Е.granulosus от промежуточных хозяев разных видов.

4.1.5. Характеристика лабораторных штаммов Е.granulosus по морфологии крючьев протосколексов.

4.1.6. Оптимизация методов сохранения и поддержания лабораторных штаммов Е.granulosus.

4.2. Экспериментальное моделирование ларвального альвеолярного эхинококкоза.

4.2.1. Лабораторная модель ларвального альвеолярного эхинококкоза.

4.2.2. Инвазионный материал E.multilocularis.

4.2.3. Методика получения протосколексов E.multilocularis

4.2.4. Подсчет числа протосколексов в инокуляте.

4.2.5.Усовершенствование метода парентерального вторичного заражения.

4.3. Характеристика лабораторных штаммов

E.multilocularis.

4.3.1. Продуктивность метацестод лабораторных штаммов E.multilocularis в отношении протосколексов и ацефало-цист от экспериментальных промежуточных хозяев одного вида.

4.3.2. Восприимчивость белых крыс к парентеральному заражению протосколексами биоваров E.multilocularis.

4.3.3. Морфология хоботковых крючьев биоваров E.multilocularis.

4.3.4. Характеристика лабораторного штамма «восточноевропейского» биоваров E.multilocularis.

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СТРОБИЛЯРНОГО ЭХИНОКОККОЗА

5.1. Разработка лабораторной модели стробилярной стадии развития E.multilocularis.

5.2. Характеристика изолятов E.multilocularis по особенностям роста и развития стробил.

5.3. Характеристика изолятов E.multilocularis по морфологии крючьев.

5.4. Искусственная трансплантация стробил E.multilocularis иммуносупрессированным и интактным лабораторным грызунам.

5.5. Метод диагностической интестинотомии при экспериментальном стробилярном альвеококкозе.

ГЛАВА 6. ПРАКТИЧЕСКИЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ 165 МОДЕЛЕЙ ЭЛЕМЕНТОВ ПАРАЗИТАРНОЙ СИСТЕМЫ ECHINOCOCCUS SPP.

6.1. Методика изучение воздействия группы новых проти-воцестодных препаратов на моделях ларвального и кишечного альвеококкоза.

6.2. Результаты воздействия полимерной формы альбенда-зола (ПФА) на метацестоду паразита.

6.3. Изучение действия флузамида на стробилярную стадию развития E.multilocularis.

6.4. Способ скрининга антигельминтных препаратов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Паразитарная система Echinococcus spp.: Моделирование, системный и прикладной аспекты»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Эхинококкозы - актуальная глобальная проблема медицинской паразитологии. Эхинококкозы представляют собой сложные паразитарные системы, структурными компонентами которых являются цестоды рода Echinococcus на разных стадиях развития, а также животные и человек, являющиеся хозяевами разных стадий жизненного цикла паразита. Популяция паразитов - интегрирующее звено паразитарной системы, образованной конкретной популяцией паразита и поддерживающими ее существование популяции всех хозяев. В основе паразитарной системы лежит выработанное в ходе эволюции взаимодействие популяций паразита и хозяев.

Ларвальные эхинококкозы (цистный и альвеолярный) тканевые гельминтозы, характеризующиеся, длительным хроническим течением заболевания, тяжелой органной и системной патологией, обширностью поражения, приводящие к инвалидности и нередко заканчивающиеся смертью больного.

Эхинококкозы широко распространены во многих странах мира [93, 103, 106, 131, 137, 240, 241]. Распространение гидати-дозов в России за последние годы остается примерно на одном уровне - около 1,1 случаев на 100 тысяч населения [36, 173].

Эхинококкозы человека и сельскохозяйственных животных представляют серьезную социально-экономическую проблему, требующую разработки новых подходов для ее разрешения. Одним из таких подходов может стать интегративно-функциональный [8]. Применительно к паразитарной системе

Echinococcus spp. этот подход определяет методологию изучения механизмов взаимодействия разных стадий развития паразита с организмами хозяев и их роли в реализации инвазионного процесса.

Для изучения указанных механизмов могут быть использованы известные лабораторные модели эхинококкозов, разработанные в России [38, 50]. Недостатком, которых является использование большого числа экспериментальных животных, так как при пассаже лабораторные животные-доноры погибают. До сих пор ограничены сведения об инвазионности паразита от естественных хозяев разных видов для лабораторных животных [156, 161,162,163, 211]. Отсутствуют методы длительного поддержания лабораторного штамма возбудителя, гарантирующие сохранение возбудителем морфологических особенностей и полноценных инвазионных свойств [40,56]. Особый интерес в этом аспекте представляют стабильное воспроизведение и поддержание лабораторных штаммов возбудителей эхинококкозов, отработка стандартизованных лабораторных моделей метацестодной стадии и разработка новых моделей стробилярной стадии Echinococcus spp. Большое теоретическое и прикладное значение имеет создание моделей с использованием в качестве донорского материала паразитов, полученных от оперированных больных альвеококкозом для уточнения конкретных параметров паразито-хозяинных отношений.

Интегративно-функциональный подход служит эффективным инструментом определения механизмов реализации биологических возможностей (ресурсов или потенциалов) паразита на всех стадиях его развития в организме различных хозяев. Моделирование условий, в которых паразит вынужден использовать все имеющиеся биологические ресурсы для обеспечения своего развития и сохранения, в том числе и при неблагоприятных для него условиях, позволит определить механизмы взаимодействия и особенности биологического потенциала разных стадий паразита.

С целью выявления новых возможностей в разработке профилактических мероприятий и лечения промежуточных и окончательных хозяев, а также использования стандартизованных экспериментальных моделей в скрининговых исследованиях противо-цестодных препаратов, начиная с 1999 года в Институте медицинской паразитологии и тропической медицины (ИМПиТМ) им. Е. И. Марциновского ММА им. И. М. Сеченова проводились специальные исследования в рамках НИР по решению заданий программы «Оптимизация профилактики паразитарных болезней» договор № 034/146/052 от 16.07.03 отраслевой научно-исследовательской программы «Эпидемиология и микробиология» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Разработка методологии моделирования паразитарной системы Echinococcus spp. для применения в экспериментальной медицине и биотехнологии.

ДЛЯ ДОСТИЖЕНИЯ ПОСТАВЛЕННОЙ ЦЕЛИ ПОТРЕБОВАЛОСЬ РЕШИТЬ СЛЕДУЮЩИЕ ЗАДАЧИ: определение системных элементов, инфраструктурных (са-мосохранительных) целей на разных стадиях жизненного цикла паразита и механизмов активации данных элементов паразитарной системы Echinococcus spp.; воспроизведение, модификация и стандартизация экспериментальных моделей биоваров возбудителей цистного и альвеолярного эхинококкозов на лабораторных животных; использование «очищенных» свободных микроскопических ацефалоцист, полученных из метацестоды от оперированного больного альвеолярным эхинококкозом, для создания лабораторного штамма экспериментального альвеококкоза; совершенствование и оптимизация методов моделирования кишечных форм цестод для изучения особенностей развития зрелых форм паразита; определение и стандартизация параметров культивирования стробилярной стадии альвеолярного эхинококка на лабораторных грызунах; изучение возможности использования экспериментальных моделей биоваров возбудителей альвеолярного и цистного эхинококкозов для скрининга противоцестодных препаратов;

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ:

В результате проведенных исследований нами впервые: • обоснована целесообразность применения интегративно-функционального подхода для анализа взаимоотношений в паразитарных системах, который позволяет определять механизмы активации разных стадий развития паразита Echinococcus spp. в организмах разных видов хозяев;

• отработаны методические приемы поддержания стандартизованных лабораторных штаммов и моделей эхинококка;

• показана ведущая роль ацефалоцист в выживании и увеличении популяции паразита в организме промежуточного хозяина;

• доказана возможность лабораторного воспроизведения экспериментального альвеолярного эхинококкоза при использовании в качестве паразитарного донорского материала очищенных свободных микроскопических ацефалоцист из метацестод от оперированных больных альвеококкозом;

• создана принципиально новая методология лабораторного поддержания экспериментальных моделей цестод путем искусственной трансплантации незрелых стробилярных форм цестод из кишечника экспериментально зараженного животного-донора в желудок неинвазированного животного-реципиента, с последующим развитием паразита в кишечнике грызуна до стадии формирования инвазионных яиц. Этот подход определяет новое направление в моделировании гельминтозов;

• на основе метода искусственной трансплантации незрелых и зрелых стробилярных форм эхинококков доказан новый для науки факт — возможность оперативной трансплантации взрослых цестод и нематод из кишечника животного-донора в желудок животного-реципиента с последующим развитием гельминта в кишечнике донора до стадии зрелых яиц;

• обнаружен новый биологический феномен — возможность экзогенного почкования личиночной стадии Echinococcus granulosus в организме человека.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Результаты исследований позволили оптимизировать и стандартизировать методы экспериментального моделирования разных стадий развития Е. granulosus и E.multilocularis. Значимость работы для практического использования заключается в следующем:

1. Обоснована возможность применения интегративно-функционального подхода для анализа взаимоотношений в паразитарных системах, который позволяет определять механизмы активации разных стадий развития паразита Echinococcus spp. в организмах разных видов хозяев;

2. Получен новый лабораторный штамм E.multilocularis «восточно-европейского» биовара (от оперированного больного [78]) -продуцент большого числа протосколексов.

3. Отработана безопасная модель стробилярных цестод с использованием «восточно-европейского» и «камчатского» биова-ров эхинококка.

4. Отработана методика трансплантации кишечных цестод и нематод у экспериментальных животных, что обеспечивает стандартизацию и сокращение стоимости моделей.

5. Создана высокопродуктивная модель кишечного альвеолярного эхицококкоза на золотистых хомяках, упрощающая скрининг химиопрепаратов и позволяющая получать большие объемы, антигенного материала для целей биотехнологии, производства диагностических тест-систем и конструирования вакцин против эхинококкоза окончательных хозяев.

6. Доказана эффективность использования стандартизованных лабораторных моделей эхинококка для скрининга противоэхино-кокковых препаратов и отработки новых подходов к терапии, в том числе:

6.1. на экспериментальной модели кишечного альвеолярного эхинококкоза золотистых хомяков выявлена высокая противоцестод-ная активность: полимерной , формы альбендазола, представляющей собой металлокоплекс альбендазола и меди, дополнительно включенного в микрокапсулы из ацетилцеллюлозы (ПФА), флуза-мида, микрокапсулированного комплекса альбендазола и кобальта, препарата Г - 1741 и препарата растительного происхождения - кукурбина;

6.2. выявлен феномен адаптации хозяина к постепенно и постоянно повышаемым суточным дозам препаратов группы карбамат-бензимидазолов в течение продолжительных непрерывных курсов лечения, что открывает новые подходы к терапии;

6.3. установлено, что терапевтическая активность эффективных противоэхинококковых препаратов на экспериментальных моделях ларвальных эхинококкозов характеризуется быстрой первоначальной и равномерной во всей популяции паразитов деструкцией проторколексов и последующим замедленным и неравномерным отмиранием микро- и макроацефалоцист метацестоды эхинококка.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ В ПРАКТИКУ.

Материалы исследований использованы при подготовке с личным участием автора нормативно-методических документов, утвержденных Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации:

1. Санитарные правила и нормативы (СанПиН) 3.2.1333-03 "Профилактика паразитарных болезней на территории Российской Федерации". Утверждены Министерством здравоохранения РФ 28.05.03 г. Зарегистрированы в Министерстве Юстиции РФ 09.06.03 № 4662.

2. Эпидемиологический надзор за паразитарными болезнями: Методические указания (МУ 3.2. 1756 - 03), М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России. - 2004.

3. Получены патенты на изобретение:

3.1. Антигельминтное средство. Патент РФ № 2195280.

2002.

3.2. Способ скрининга антигельминтных препаратов. Патентная заявка № 2001134511/14. Приоритет 21.12.01

4. Материалы диссертации были использованы в педагогической работе на сертификационных циклах для врачей паразитологов, эпидемиологов и других специалистов ЦГСЭН; терапевтов, педиатров, инфекционистов и других специалистов лечебно-профилактических учреждений на тематических циклах усовершенствования на кафедре паразитологии, паразитарных и тропических болезней МПФ ППО ММА им. И. М. Сеченова (2001 -2004 гг.); в курсе «Тропические паразитарные болезни» для иностранных студентов 6 курса лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова (2000 - 2004 гг.).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Интегративно-функциональный подход открывает новые возможности в изучении патогенеза эхинококкозов. Он позволяет рассматривать проявления особых биологических ресурсов паразита (экзогенное почкование Е.granulosus по типу альвеолярного, развитие ацефалоцист E.multilocularis внутрь паразитарного узла и другие), как основную причину выживания и увеличения популяции паразита, приводящую к рецидивам инвазии.

2. Созданный универсальный спектр стандартизованных экспериментальных моделей эхинококкозов позволяет проводить изучение всех стадий развития паразита. Отработанные для этой цели методические приемы — диагностическая лапаротомия и интести-нотомия, ультразвуковое и рентгенологическое исследование — обеспечивает выявление инвазии, определение размеров и степени зрелости метацестод. На модели кишечного альвеолярного эхинококкоза показана возможность трансплантации препатент-ной и стробилярной стадий развития паразита.

3. На основе стандартизованных экспериментальных моделей отработана оригинальная методика ускоренного скрининга анти-гельминтиков, позволившая выявить ряд перспективных для дальнейшего изучения противоцестодных препаратов. Поступательное увеличение дозы вводимых препаратов, испытанное на лабораторных моделях эхинококкозов, предложено для повышения эффективности терапии этих заболеваний.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации были доложены на:

Международной научно-практической конференции «Проблемы эхинококкоза», Махачкала, 2000 г.

Научно-практической конференции «Тканевые гельминтозы: диагностика, патогенез, клиника, лечение и эпидемиология», Витебск, 2000 г.

XXI Международный Конгресс Гидатидологов, Турция, г. Кусадаки, 2001 г.

I Международной юбилейной конференции, посвященной 110-летию со дня открытия профессором К. И. Виноградовым сибирской двуустки у человека, Томск, 2001 г.

Научной конференции «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями (зоонозы), Москва, 2002 г.

III Международной Российско-Иранской Конференции «Сельское хозяйство и природные ресурсы», Москва, 2002 г.

X Международном Конгрессе Паразитологии, Канада, г. Ванкувер, 2002 г.

XI Международном Гельминтологическом Симпозиуме «Гельминты, гельминтозы и окружающая среда», Словакия, г. Старо Леста, 2003 г.

XXI Симпозиуме Скандинавского Общества Паразитологов, Норвегия, г. Берген, 2003 г.

XIX Международной Конференции Всемирной Ассоциации Прогресса Ветеринарной Паразитологии, США, г. Нью Орлеан, 2003 г.

XXI Международном Конгрессе Гидатидологии, Кения, г. Найроби, 2004 г.

Научно- практической конференции: «Теория и практика борьбы с гельминтозами». ВИГИС, г.Москва, 2002, 2003, 2004.

Объединенной сессии Центрального Совета ОГ РАН и секции «Инвазионные болезни сельскохозяйственных животных». Отделение ветеринарной медицины РАСХН, г. Москва, 2002, 2003 г.г.

Заседании ВОГ РАН, г. Москва, 2002, 2003, 2004 г.г.

Заседании Ученого Совета ИМПиТМ им. Е. И. Марциновско-го ММА им. И. М. Сеченова (2002 - 2004 г.г.)

Диссертация апробирована на заседании Специализированной комиссии по предварительной экспертизе диссертаций в ИМПиТМ им. Е. И. Марциновского ГОУ ММА им. И.М.Сеченова (протокол № 79 от 07 сентября 2004 г.).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ.

Результаты диссертации отражены в 48 печатных работах (из них 6 в журналах, включенных в перечень ВАК; 19 в зарубежных изданиях), 1 СанПиНе, 1 методическом указании, 2 патентах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена в виде монографии на 233 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 86 отечественных и 162 зарубежных публикаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 41 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Паразитология», Черникова, Евгения Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Интегративно-функциональный подход обеспечивает возможность комплексного изучения патогенеза эхинококкозов человека и механизмов возникновения рецидивов. В результате исследования с позиций интегративно-функционального подхода морфо-биологических особенностей развития паразита в организме больного доказано, что деструкция протосколексов не приводит к гибели метацестоды Echinococcus spp. Ведущая роль в выживании, увеличении популяции паразита и возникновении рецидивов эхинококкоза у человека принадлежит микроскопическим дочерним и внучатым цистам и ацефалоцистам паразита.

2. Разработанные стандартные условия воспроизведения экспериментальных лабораторных моделей позволяют проводить анализ различных биологических вариантов Echinococcus spp. по совокупности параметров развития паразитов на метацестодной и стробилярной стадиях и использовать эти модели для скрининга противоцестодных препаратов.

3. Определены параметры использования паразитарного материала от оперированных больных эхинококкозом людей для создания лабораторных штаммов. Полученный таким способом «восточно-европейский» штамм Echinococcus multilocularis, обладает высокой продуктивностью протосколексов (от 836330 до 876368 на одно животное). Восприимчивость лабораторных животных к заражению протосколексами данного штамма составила 100 %, что позволяет рассматривать его как один из самых продуктивных в отношении наработки протосколексов для нужд биотехнологии.

4. Разработанные методы оперативной диагностики экспериментальных эхинококкозов (диагностическая лапаротомия и интестинотомия) у грызунов обеспечивают выявление инвазии, исследование изменения морфологии паразита под влиянием противоцестодных препаратов и получение донорского паразитарного материала с сохранением жизни подопытных

Зс.ИВ0^М1зана возможность успешного пассирования стробил кишечных гельминтов на лабораторных грызунах, что позволило разработать безопасную для экспериментатора методику моделирования кишечного альвеококкоза. В результате эксперимента выявлена высокая приживаемость юных препатентных форм стро-билярного эхинококка у молодых или иммуносупрессированных взрослых лабораторных животных.

6. На экспериментальных моделях выявлена высокая противо-цестодная активность новых лекарственных форм альбендазола -микрокапсулированного комплекса альбендазола с металлами (медью и кобальтом), интенс-эффективность которых, в суммарной дозе ДВ - 2,19 г/кг и 0,19 г/кг соответственно, составила 100%.

7. Предложенная схема последовательного повышения суточной дозы высокоактивных противоцестодных препаратов позволяет добиваться полной гибели зародышевых элементов метацестоды в эксперименте, что открывает перспективы нового подхода к химиотерапии эхинококковой болезни человека.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Интегративно-функциональный подход может быть использован в качестве эффективного инструмента для изучения патогенеза и разработки новых методов диагностики, уточняющих течение и исход болезни, лечения и профилактики послеоперационных рецидивов эхинококкоза у человека.

Одним из возможных механизмов активации особых биологических ресурсов паразита служат ослабление пролиферации лимфокинов и цитокинов у больного человека. Определение функциональной активности лимфокинов Txi-типа может помочь в расчете риска возможного метастазирования паразита.

2. Представленные экспериментальные модели ларвальных и стробилярных эхинококкозов позволяют проводить сравнительный анализ биологических вариантов Echinococcus spp. от спонтанно зараженных животных, а также могут быть использованы для биотехнологических исследований по скринингу и оценке терапевтической активности препаратов, эффективных при данных паразитарных болезнях.

Скрининг и оценку терапевтической активности препаратов, эффективных при ларвальных эхинококкозах целесообразно осуществлять на экспериментальной модели ларвального альвеокок-коза, применение которой, в отличие от модели цистного эхинококкоза, обеспечивает большую надежность полученных результатов и меньшие затраты на эксперименты. Наиболее перспективным является заражение лабораторных животных «восточноевропейским» лабораторным штаммом, который обладает высокими продуктивными в отношении протосколексов свойствами. В опытах по экспериментальной химиотерапии ларвального альвео-коккоза в оценке эффективности испытуемых препаратов важную роль играет микроскопическое исследование нативных препаратов всех паразитарных ларвоцист, выявленных при вскрытии каждого леченого животного, на присутствие единичных выживших ацефалоцист альвеококка. Наиболее объективным и надежным критерием радикальной экспериментальной химиотерапии лар-вальных эхинококкозов является отсутствие рецидива инвазии у леченных животных в отдаленные сроки после окончания лечения. Для подтверждения эффективности и радикальности химиотерапии удобны УЗИ и диагностическая лапаротомия с сохранением жизни животным, обеспечивающие объективную оценку противопаразитарной активности испытуемых препаратов в динамике.

3. Быстрая предварительная оценка эффективности потенциальных противоэхинококковых препаратов и их лекарственных форм осуществляется при использовании экспериментальной модели ларвального альвеококкоза хлопковых крыс и белых мышей на терминальной стадии инвазии и на малом числе животных с помощью метода, основанного на феномене раннего обратимого коллапса паразитарных ларвоцист у инвазированных животных под влиянием высокоактивных ларвицидных противоэхинококковых препаратов.

4. Метод ускоренного скрининга позволил выявить перспективные химиопрепараты для дальнейшего исследования. Этот метод позволяет определять антигельминтную активность эффективных противоцестодных препаратов без предварительных высоко затратных токсикологических исследований и быстро выявлять наиболее перспективные из них для дальнейших клинических исследований. Исследованные в нашей работе эффективные проти-воцестодные препараты (ПФА, микрокапсулированный комплекс альбендазола и кобальта, Г - 1741, кукурбин и флузамид) могут быть рекомендованы для дальнейших клинических исследований. 5. Новый подход к методике применения химиотерапевтиче-ских препаратов: поступательное повышение суточной дозы лекарства, позволяет обеспечить эффективность лечения без проявления побочного действия. Постепенное увеличение суточной дозы на протяжении продолжительных курсов применения, приводит к адаптации лабораторных животных разных видов к токсическим дозам препаратов. Такой подход позволяет добиться полной деструкции всех элементов метацестоды и обеспечивает радикальный терапевтический эффект.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Черникова, Евгения Анатольевна, 2005 год

1. Абуладзе К. И. К вопросу о классификации тениат. // Материалы научной конференции, посвященной 40 летию Московской ветеринарной академии. - М. - I960.- С.66.

2. Абуладзе К. И. О номенклатуре тениатозов. // Материалы 5-ой научной конференции по инфекционным и инвазионным заболеваниям сельскохозяйственных животных.- М.- 1959 г.-С.46.

3. Абуладзе К. И. Основы цестодологии. Т.IV. Тениаты — ленточные гельминты животных и человека и вызываемые ими заболевания.- М.Наука 1964

4. Анохин П. К. Принципиальные вопросы общей теории функциональных систем. // Принципы системной организации функций. М.: Наука - 1973. - С.5 - 62

5. Антигельминтное средство. Патент РФ на изобретение № 2195280 2002 г

6. Астафьев Б.А. и др. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М„ 2000. - С. 309-318.

7. Астафьев Б.А., Яроцкий Л.С., Лебедева М.Н. Экспериментальные модели паразитозов в биологии и медицине. М., Наука, 1989. - С.41-123

8. Бахур А. Б. Системные идеи в современной инженерной практике (интегративно-функциональный подход к исследованию сложных систем). М.: Пров-пресс, 2000 - 57 с.

9. Безопасность работы с микроорганизмами III и IV групп па-тогенности и гельминтами: Санитарные правила (СП 1.2.73199) М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минзрава России - 1999. -107 с.

10. Беклемишев В. Н. Биоцеиологические основы сравнительной паразитологии. М., Наука - 1970.- 499 с.

11. Беклемишев В. Н. Об общих принципах организации жизни. //Бюлл. МОИП. т. LXIX. вып. 2., 1964

12. Беляков В. Д. Проблемы саморегуляции паразитарных систем и механизмы развития эпидемического процесса // Вестник АМН СССР 1993 - № 5 с. 3 - 9

13. Беляков В. Д., Голубев Д. В., Каминский Г. Д., Тец В. В. Саморегуляция паразитарных систем.- JL, Медицина. -1987- 240 с.

14. Бессонов А. С. Альвеолярный эхинококкоз и гидати-доз.- М. 2003. - 335 с.

15. Бессонов А. С. Тениаринхоз цистицеркоз. - М. -1999,- 302 с.

16. Бессонов А.С., Ястреб В.Б. «Идентификация штаммов Echinococcus granulosus по развитию вторичных ларвоцист у мышей» // Тр. Всерос. ин-та гельминтол. 1992. - Т.31.- С. 31-38

17. Беэр С. А. , Ройтман В. А. Паразитарные системы: понятия, концепции, структуры. Свойства, функции в экосистемах. //В сб. Успехи общей паразитологии.- М.: Наука-2004.-С.273 317.

18. Беэр С. А., Завойкин В. Д.Трематодозы // Эпидемиологический процесс как социоэкологическая система / Под ред. Б. Л. Черкасского. М.: ЦНИИЭ МЗ СССР, 1986. -С. 78 88

19. Богданов А. А. Всеобщая организационная наука (Тек-тология).- М.: Экономика, 1989. -36 с.

20. Бор Н. Моделирование в биологии. М., Иностранная литература, 1963. - 256 с

21. Вернадский В. И. Размышления натуралиста.- М.: «Наука», 1975.

22. Винер Н. Кибернетика.- М.: «Советское радио», 1968

23. Воинственский М. А. Системный отбор и его роль в эволюции: естественный и искусственный отбор с позиций общей теории систем. / Киев. Институт зоологии. НАН Украины, 1996.- 30 с.

24. Волох Ю. А. Эхинококкоз и альвеококкоз человека.-Фрунзе, 1965. 156 с.

25. Волощук С.Д. «О существовании разных штаммов эхинококка на территории УССР» // Тез. докл. 9-й науч. конф. Укр. об-ва паразитол-в. 1980.- 4.1. - С. 130-131

26. Горский Ю. М. Основы гомеостатики. -М.: Из-во ИГЭФ., 1998. 53 с.

27. Гранович А. И. Моллюски и трематоды как компоненты паразитарных систем: Автореф. Дис. д-ра биол. наук. -СПб., 2000

28. Гранович А. И. Паразитарные системы и структура популяций паразитических организмов // Паразитология.-1996. -Т.30- № 4 С. 343 - 356

29. Догель В. А., Общая паразитология. JL: Изд — во ЛГУ, 1962. - 464 с

30. Доклиническое изучение антигельминтной активности фармакологических средств. // Ведомости фармакологического комитета. 1998.- № 4. - С.23 - 32

31. Дрынов И. Д., Малышев Н. А., Сергиев В. П. Основные понятия эпидемиологии развивающаяся система взглядов.-М.: «П-ЦЕНТР»., 2002. - С.88 - 120, 178 - 181

32. Евланов А. В. Основные факторы коэволюции в паразитарной системе (на примере лещ Digramma interrupta) // Эволюция паразитов: Материалы Первого Всесоюз. Симпоз. (Тольятти, 16 - 19 окт. 1990 г.).- Тольятти, 1991. - С. 73 -77.

33. Иммунология. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. М.: Мир, 2000. - С. 335 - 360.

34. Исаков С.И., Сафронов М.Г. «Штаммы эхинококков и альвеококков в Якутии. Эпизоотология и профилактика болезней животных в условиях Якутии», СО РАСХН, Новосибирск, 1984.- С. 49-52.

35. Коваленко Ф.П. «Джунгарские хомячки экспериментальная модель альвеококкоза и эхинококкоза» // Мед. пара-зитол. и паразитарн. болезни. - 1976. - № 2. - С. 226-227.;

36. Коваленко Ф.П. «Поиск новых лабораторных моделей эхинококкоза и альвеококкоза» // Тез. докл. III республ. съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Ереван, 1983. С. 124-126.

37. Коваленко Ф.П. «Экспериментальные модели эхинококкозов: оптимизация и применение в разработке новых методов диагностики, профилактики и лечения эхинококкозов человека и животных». Дисс.д.м.н. М., 1998. - 69 с.

38. Коваленко Ф.П. и др. «Способ моделирования ларвального альвеококкоза» А.с. СССР № 991485 // Бюл. «Открытия и изобретения».- 1983.- № 3. С. 238.

39. Коваленко Ф.П. и др. «Экспериментальный имагиналь-ный многокамерный эхинококкоз золотистых хомяков» // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1990.- № 6. - С. 4143

40. Коваленко Ф.П., Кротов А.И., Новикова Н.Н. «Заражение лабораторных животных вторичным альвеококкозом путем внутрибрюшинного введения ацефалоцист Alveococcusmultilocularis» // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни.-1979.- № 1. С. 84-86.

41. Контримавичус В. Л., Ашрашкевич Г. И. (1982), Паразитарные системы и их значение в популяционной биологии гельминтов // Паразитология.- 1982. Т. 16 - № 3, С.177 -187.

42. Краснощеков Г. П. Паразитарные системы: воспроизводство популяций паразита и их биоценологические взаимодействия. Институт экологии волжского бассейна, Тольятти. 1996 - 67с

43. Краснощеков Г. П. Паразитарные системы: Среда обитания и особенности адаптации паразитов. Тольятти. 1996 а. - 50 с.

44. Краснощеков Г. П., Розенберг Г. С. Принципы устойчивости биологический систем // Проблемы устойчивости биологических систем. М.: Наука, 1992. - С.40 - 51

45. Кротов А. И., Коваленко Ф. П. Методы моделирования ларвального альвеолярного эхинококкоза. //Эхинококкозы (методы исследований, лечение, профилактика). Под ред. Яроцкого Л. С. М. Министерство культуры СССР, 1990 -С. 221 - 228

46. Кротов А.И. «К вопросу о подвидах и штаммах представителей рода Echinococcus Rudolphi, 1801» // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1979. - № 6. - С. 22-26.

47. Кротов А.И. «Основы экспериментальной химиотерапии гельминтозов». М., Медицина, 1973. - С. 210

48. Кротов А.И., Коваленко Ф.П. «Физиология личинок цестод отряда Cyclophillidea braun, 1900 (обзор литературы)» // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1974.- № 5. - С. 587-594

49. Kuznetsov M.I. et al. «Epizootological, biological and morphological differences in hydatidosis in Uzbekistan and in the western regions of the USSR» // Helmintol. Abstr. 1980.-V. 49. - Ab. No. 5214.

50. Курбанбердыев К. К. Эхинококкоз печени. Ашхабад-Ылымю, 2001.- 197 с.

51. Лукашенко Н. П. Альвеококкоз (альвеолярный эхинококкоз).- М.: «Медицина», 1975. с.327

52. Лысенко А. Я., Владимова М. Г., Кондрашин А. В., Майори Дж. Клиническая паразитология. Женева:ВОЗ, 2002. - С.483 - 498

53. Ляпунов А. А. Теоретические проблемы кибернетики. -М., 1961.- 214 с.

54. Маленков А. Г. Гомеостаз и конвариантная репродукция: (об основаниях теоретической биологии) // В сб. Онтогенез, эволюция, биосфера. М., Наука, 1989. - С.15 - 30

55. Малышев Н. А., Дрынов Г. И., Дрынов И. Д., Сергиев В. П. Системное представление кризисных состояний при инфекциях. М.: «П-ЦЕНТР», 2003. - 200 с.

56. Парин В. В., Баевский Р. М. Введение в медицинскую кибернетику. М.: Прага, 1966. - 297 с.

57. Петров А. М. К обнаружению возбудителя альвеолярного эхинококкоза Echinococcus multilocularis у домашних идиких животных в СССР. // Бюллетень научно-технической информации ВИГИС.- М., 1958. в.З. С.36,

58. Путягин В. П. Клиника и оперативное лечение эхинококковой болезни легких. Дисс.канд.мед. наук. М.,1958

59. Сабгайда Т. П. Паразитарная система трехдневной малярии: Математическое и информационное моделирование.- М.:Агат-мед, 2001 173 с

60. Сергиев В. П. Актовая речь. Болезни человека как отражение межвидовой борьбы. М: Издательский дом «Русский врач», 2003. - 56 с.

61. Сетров М. И. Организация биосистем. Методологический очерк организации живых систем. Д.: Наука. - 1971

62. Скрябин К. И., Шульц Р. С. Гельминтозы человека, т.1.- М., 1931 г

63. Slavyanskaya Т. A. Immunopathology and phenotype characteristics of blood lymphocytes. // International journal on immunorehabilitation. 2004.- v.6 - № 2 - p.235

64. Слепнев H.K. Хозяинная специфичность Echinococcus granulosus от свиней в Белоруссии // Тр. Белорус, науч.-исслед. ин-та эксп. вет. 1975.-Т. 13. - С. 113-116.

65. Сомов Г. П., Литвин В. Ю. Сапрофитизм и паразитизм патогенных бактерий: Экологические аспекты. Новосибирск: Наука, 1988 - 207 с.

66. Сонин М. Д., Бейер С. А., Ройтман В. А.Некоторые биосоциальные аспекты изучения разнообразия паразитических организмов // В сб.: Взаимоотношения паразита и хозяина. М., ИНПА РАН. - 1999. - С.93 - 100

67. Сопрунов, Ф. Ф. Молекулярные основы паразитизма. -М., 1987

68. Супотницкий М. В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. М.: Вузов, кн. - 2000.- 376 с.

69. Тумольская Н. И. Цестодозы. //Качество жизни. -М.:Медицина, 2005 -. № 1(8).- С. 35 44

70. Уркхарт Г. М., Эриур Дж., Дункан Дж., Данн А. М., Дженнингс Ф. В. Ветеринарная паразитология. М.: «АКВАРИУМ ЛТД», 2000. - С.157 -161.

71. Хеммонд П. Теория обратной связи и ее применение. -М.: Физматиздат, 1961, 194 с.

72. Черкасский Б. Л. Эпидемический процесс как система. Сообщение 1. Структура эпидемического процесса. -Ж.микробиол. 1985 - № 3 - С.45 - 51

73. Шайхет Г. X., Жалко-Титоренко В. П. Моделирование эпидпроцесса и химическая кинетика. // Врачебное дело -1968 № 6 - С.17 - 24

74. Шмальгаузен И. И. (1961), Интеграция биологических систем и их саморегуляция. Бюлл. МОИП, - М.:1961 - т.66 - № 2, - С.118 - 133

75. Шульц Р.С. «О некоторых вопросах эпидемиологии эхинококкозов и методах борьбы с ними» // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1962. - Т. 31. - С. 272

76. Энциклопедический словарь медицинских терминов.-М.: «Советская энциклопедия»., 1982. Т.1. 464 с

77. Яроцкий JI. С., Эпидемиолого-эпизоотологические особенности эхинококкозов и методологические основы эпидемиологического надзора за ними. //Эхинококкозы: методы исследований, лечения, профилактики. Под ред. Л. С. Яроцкого. М., 1990 -С. 5-14

78. Яроцкий Л.С., Мартыненко В.Б., Коваленко Ф.П. «Штаммы эхинококков, их роль в эпидемиологии и эпизоотологии эхинококкозов» // Мед. паразитол. и паразитарн. болезни. 1987. - №4. - С. 35-40.

79. Ястреб В.Б. «Морфологические особенности свиного и овечьего штаммов Echinococcus granulosus (Batsch, 1786)» // Бюл. Всес. ин-та гельминтол. 1986. - Вып.44. - С. 67-71

80. Ястреб В.Б., Скворцова Ф.К., Бондарь Л.Ф. «Штаммы Echinococcus granulosus в Молдове» // Тез. докл. науч. конф. Экологобиологические и фаунистические аспекты гельмин-тозов, Ереван 20-22 мая 1991. М., 1991. - С. 130-131.

81. Aguilar X., Fernandezmuixi J., Magarolas R., Sauri A., Vidal F., Richart C. An unusual presentation of secondary pleural hydatidosis. // Eur. Reshir.J. 1998.- V.ll. - P. 243 -245

82. Akhan O., Ozmen M.N.,Dincer A., Sayek I., Gocmen F. Liver hydatid disease: long-term results of percutaneius treatment.// Radiology. 1996. - V.198. - P.259 - 264

83. Ali Khan Z,Siboo R. Pathogenesis and host reponse in subcutanecus alveolar hydatidosis I. Histogenesis of alveolar cyst and a qualitative analysis of the inflammatory infiltrates.// Z. Parasitenkunde. - 1980. - V.62 - N 3. - P.241-254

84. Ali-Khan Z., Siboo R., Gomersall M.,Faucher M. Cysto-lytic events and the possible role of germinal cells in metastasis in chronic alveolar hydatidosis. // Ann. Trop. Med. Parasitol. -1983.- V.ll. P.497 - 512.

85. Ammann R.W., Hirsbrunner R., Cotting J., Steiger U.,Jacquier P.,Eckert J. Recurrence rate after discontinuation of long-term mebendazole therapy in alveolar echinococcosis (preliminary results). // Am.J.Trop.Hyg. 1990. - V.43. - P.506 -515.

86. Anonymous. A collaborative study of echinococcosis by physicians of Alaska and the Soviet Far East. A progress report. // Alaska Medicine. 1991. - V.33. - P.34 - 35

87. Arambulo P. Public health importance of cystic echinococcosis in Latin America. // Acta Trop. 1997. - V.67. - P.113 - 124

88. Arru E., Garippa G., Manger B.R. «fficacy of epsiprantel against Echinococcus granulosus infections in dogs. // Res. Vet. Sci. 1990. - V. 49. - № 3. - P. 378-379.

89. Baron R.W. & Tanner С. E. The effect of immunosuppression on secondary Echinococcus multilocularis infections in mice. // Internation Journal of Parasitology. 1976. - V.6. -P.37 - 42.

90. Bertalanffy L. Von. General System Theory (Foundation, Development, Application). G. Brazillier. N. - Y., 1973;

91. Bortoletti G. & Ferretti G., Ultrastructural aspects of fertile and sterile cysts of Echinococcus granulosus developed in hosts of different species // Int. J. Parasitol. 1978. - V. 8. - P. 421-431

92. Bowles J., Blair D., McManus D. P. Genetic variants within the genus Echinococcus identified by mitochondrial DNA sequencing // Mol. And Biochem. Pfrfsitol. 1992. - V.54. - P. 165 - 174

93. Bowles J., Blair D., McManus D.P. A molecular phylogeny of the genus Echinococcus// Parasitology. 1995. - V.110. -P.317 - 328

94. Bowles J., McManus D. P. Molecular variation in Echinococcus.// Acta Tropica. 1993. - V.53. - P.291 -305

95. Bowles J., McManus D. P. NADH dehydrogenase 1 gene sequences compared for species and stains of the genus Echinococcus // Int. J. Parasitol. 1993 a. - V. 23. - P. 969 - 972

96. Breijo M., Spinelli P., Ferreira A.M., Echinococcus granulosus: An Intraperitoneal Diffusion Chamber Model of Secondary Infection in Mice.//Experimental Parasitology. -1998. N 2.- V.13. - P.270 - 276

97. Cameron T.W.M., Webster G.A. The ecology of hydatido-sis // In: Studies in disease ecology, Washington, D.C.: Am. Geograph. Soc. 1961. - V.2. - P. 141-160.

98. Cameron T.W.M., Webster G.A. The histogenesis of the hydatid cyst (Echinococcus spp.). Part 1. Liver cysts in large mammals // Can. J. Zool. 1969. - V. 47. - P. 1405-1410

99. Clarkson M. Hydatidosis in Britain // Vet. Ann. Bristol. -1981. V. 21. - P. 251-254

100. Cook B. R. The epidemiology of Echinococcus granulosus in Great Britain. // Ann. Trop. Vtd. Parasitol. 1989. - V.83 (1).-P. 51 - 61.

101. Craig P. S., Eckert J., Jenkins D.J., Macpherson C.N.L., Thakur A. Epidemiolody and control of hydatid disease. In: Echinococcus and hydatid disease (eds Thompcon R.C.A., Lym-bery A.J.) Walligford: CAB Int. - 1995. - P. 233 - 244, 286 -288.

102. Czechowski J.,Gustavsson M., Aust-Kettis .Ultrasound investigation during treatment of liver hydatid disease with denzimidazole-carbamates. Ultrason. Pol., - 1992 - V.23 - P.29 -39

103. D'Alessandro A. et al. Echinococcus vogeli in man, with a reiew of polycystic hydatid disease in Colombia and neighboring countries // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1979. - V. 28. - P.303.317 »

104. D Alessandro A. Polycystic echinococcosis in tropical America: Echinococcus vogeli and E. oligartbrus.// Acta Trop. -1997. V.67. - P.43 - 65

105. De Rosa F., Teggi A. Treatment of Echinococcus granulosus hydatid disease with albemdazole //Ann. Trop Med. Parasi-tol. 1990. - V.84. - P.467 - 472

106. De Rycke P.H., Grembergen G. Echinococcus granulosus in cattle and swine // Congreso Mundial de Medic., Vet., Zo-otec. (XIX), Mexico City, 1971. Mexico, 1971. - V. 1. - P.136-139.

107. Deplazes P., Alther P., Tanner I., Tompson R.C.A. Eckert J. Echinococcus multilocularis coproantigen detection by enzyme-linked immunosorbent assay in fox, dog, and cat population. J. Parasitol. 1999. - V. 85- P.l 15 - 121

108. Deve F. Ecinococcose primitive experiventale. Resistance vitale des ocufs du teniaecninocogue. C. R. Soc. Bool. Paris. -1908. № 65. - P. 296

109. Diaz A., Irigoin F., Ferrira F., Sim R.B. Contril of complement activation by the Echinococcus granulosus hydatid cyst. Immunopharmacology. 1999. - V.42. - N 3. - P.91 - 98

110. Digenis G. A., Thorson R.E., Konyalian. Cholesterol biosynthesis and lipid biochemistry in the scolex of Echinococcus granulosus. // J. Pharm. Sci. 1970 - V.59. - P.676 - 679

111. Dreweck C.M., Soboslay P.Т., Schulz-Key H., Gottstain

112. В., Kern P. Cytocine and chemokine secretion by human peripheral blood cells in response to viable Echinococcus multilocularis metacestoda vesicles. // Parasite Immunol. 1999. - V.21 -P.433-438

113. Durie P.H., Riek R.F. The role of the dingo and wallaby in the infestation of cattle with hydatids Echinococcus granulosus (Batsch, 1786) Rudolphi, 1801. in Queensland // Aust. Vet. J. -1952.- V. 28. P. 249-254

114. Eckert J. et al. Efficacy evaluation of epsiprantel (Cestex) against Echinococcus mutilocularis in dogs and cats // Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 2001. - V.114. - № 3-4. - P. 121-126

115. Eckert J. et al. Proliferation and metastasis formation of larval Echinococcus multilocularis. I. Animal model, macro-scopical and histological findings // Z. ParasitKde. 1983. — V. 69. - P. 737-348.

116. Eckert J., Tompson R.C.A. Intrespecific variation of Echinococcus granulosus and related species with emphasis on their infectivity to human. // Acta Trop. 1997. - V. 64. - P. 19— 34

117. FAO 1982. Echinococcosis/ hydatidosis surveillance, prevention and control: FAO/UNEP/WHO guidelines, FAO Animal Production and Health Paper No. 29. Rome: Food and Agriculture Organization of the United Nations. 1982

118. Ferreira F., Irigoin F,Breijo M., Sim R.B, Diaz A. How Echinococcus granulosus Deals with Complement. Parasitology. 2000. - V.16. - N 4. - P.168 - 172

119. Frayha G.J. A study on the synthesis and absorption of cholesterol in hydatid cysts (Echinococcus granulosus). Сотр. Biochem. Physiol.- 1968. V.27. - P.875 - 878

120. Garcia J.I.L., Alonso E., Gonzalezuriarte J., Romano D.R. Evaluation of scolicidal agents in an experimental hydatid disease model. // Eur. Surg. Res. 1997. - V.29. - P.202 - 208

121. Gasser R.B., Xingquan Zhu, McManus D. P. Dideoxy fingerprinting: application to jenotyping of Echinococcus // Int. J. Parasitol. 1998. - V.28. - P. 11775 - 1779.

122. Gasser R.B., Xingquan Zhu, McManus D. P. NADH dehydrogenase subunit 1 sequences compared for nine members of the genus Taenia (Cestoda) // Int. J. Parasitol. 1999. - V. 29.- P. 1965 1970

123. Gebreel A.O., Gilles H.M., Prescott J.E. Studies on the se-roepidemiology of endemic diseases in Libya // Ann. Trop. Med. Parasitol. 1983. - V. 77. - P. 391-397

124. Gemmell et al. The effecH of prasiquantel on Echinococcus granulosus, Taenia hydatigena and Taenia ovis infections in dogs // Rev. Vet. Sci. 1977. - V. 23. - № 1. - P. 121-123

125. Gemmell M. A. Hydatidosis control: a global view. // Aust. Vet. J. 1979. - V.55. - P.118 - 124

126. Gottstein B, Mowatt MR. Sequencing and characterization of an Echinococcus multilocularis DNA probe and its use in the polymerase chain reaction. // Mol. Biochem. Parasitol. 1991.- V. 44(2).- P.183-193.

127. Gottstein B. Molecular epidemiology for Echinococcus multilocularis // The Tenth Int. Cong, of Parasitology, 4-9 Fugust, 2002. Abstracts. - 2002. - P.38.

128. Gottstein В., Eckert J., Fey H. Serological differentiation between Echinococcus granulosus and E.multilocularis infection in man // Z. ParasitKde. 1983. - V. 69. - P. 347-356

129. Gottstein В., Hemphill A. Immunopathology of echinococcosis. Chem. Immunol., 1997. - V.66. - P.177 - 208

130. Graber M., Thai J. A biochemical study of adult and cystic stages of Echinococcus granulosus of human and animal origin from Kenya // Rev. Elev. Med. Vet. Pays Trop. 1980 - V. 33 -P.51-59.

131. Gustavsson I.-L. M. Echinococcus spp. In:Parasites of the Colder Climates/ Edited by Akuffo H., Lider E., Ljungstrom I., Wahlgren M. Taylor & Francis. London and New York. 2003. -P.177 183, 306 - 313

132. Haldane, J. B. S. Disease and evolution. Ric. Scient. Suppl., 1949 V. 18 - P.68 - 76

133. Hatch C., Smyth J.D. Echinococcus granulosus equinus: attempted infection of sheep // Res. Vet. Sci. 1975. - V. 19. - P. 340.

134. Heath D.D. The life cycle of Echinococcus granulosus // In: «Recent advances in hydatid disease», R.W. Brown, J.R. Salisbury, W.E. White (eds.), Victoria, Australia: Hamilton Medical and Veterinary Assotiation. 1973.

135. Heath D.D., Lawrence S.B. Echinococcus granulosus: development in vitro from oncosphere to immature hydatid cyst // Parasitology. 1976. - V. 73. - P. 417-423.

136. Hobbs R.P., Lymbery A.J., Thompson R.C.A. Rostellar hook morphology of Echinococcus granulosus (Batsch,1786) from natural and experimental Australian hosts, and implication for strain recognition. Parasitology. 1990. - V. 101.- P.273-281

137. Hustead S. Т. & Williams J. F., Permeability studies on taeniid metacestodes. Hfrt I. Uptake of proteins by larval stages of Taenia taeniaformis, Taenia crassiceps and Echinococcus granulosus. J. Parasitol.- 1977. V.63. - P.314 - 321.

138. Ishizu H., Uchino J., Sato N., Aoki S., Suzuki K., Kuriba-yashi H. Effect of albendazole on recurrent and residual alveolar echinococcosis of the liver after surgery// Hepatology -1997 Mar -. V. 25 (3) P. 528 - 53 1

139. Jederberg J. Infection diseases as an evolutionary paradigm. Everg.Infet.Dis., 1997 V.3 -№4 - P.417 - 423R

140. Jenkins D.J., Romig T. Efficacy of Droncit Spot-on (praziquantel) 4% w/v against immature and mature Echinococcus multilocularis in cats // Int. J. Parasitol. 2000. - V. 30. -№ 8. - P. 959-962

141. Kamiya M. et al. Characteristic responses of nude mice in angiostrongyliasis and echinococcosis // In Proc. of the Third Int. Workshop on Nude Mice (ed. Reed N.D.). Gustav Fisher, New York. -1982. P. 133-145.

142. Kamiya M., Sato H. Complete life cycle of the canid tapeworm, Echinococcus multilocularis, in laboratory rodents. // FASEB J, Dec. 1990b. V.4. - P.3334 - 3339

143. Kamiya M., Sato H. Survival, strobilation and sexual maturation of Echinococcus multilocularis in the small intestine of golden hamsters // Parasitology. 1990a. - V.100. - P.125-130.

144. Kumaratilake et al. Intraspecific variation in Echinococcus granulosus in Australia // In: Proc. 3rd European Multicollo-quium Parasit., Cambridge, England, Sept 7-13, 1979.

145. Kumaratilake L.M., Thompson R.C.A. A Review of the Taxonomy and Speciation of the Genus Echinococcus Rudolphy 1801. // Z. ParasitKde. 1982. - V. 68. - № 2. - P. 121-146.

146. Lascano E.F. et al. Fine structure of the germinal membrane of Echinococcus granulosus cysts // J. Parasitol. 1975. — V. 61. - P.853-860.

147. Le Riche, Sewell M.M.H. Identification of Echinococcus granulosus strains by enzyme electrophoresis. // Res.Vet.Sci. -1978. V. 25, №2. - P.247-24837

148. Lethbridge R.C. The biology of the oncosphere of cyclo-phyllidean cestodes // Helminthol. Abstr. 1980. - V.49. - P. 59-72.

149. Lubinsky G. The variability of the number of rostellar hooks in two species of Echinococcus from North America // Can. J. Zool. 1960. - V. 38. - P. 605-612.;

150. Luchi S., Vincenti A., Messina F., Parenti M., Scasso A., Campatelli A. Albendazole treatment of human hydatid disease. // Scand. J. Infect.Dis. 1997 - V.29. - P. 165 - 167

151. Lymbery A.J. Genetic diversity, genetic differentiation and speciation // In: Echinococcosis and Hydatid Disease (eds Thompson R.C.A., Lymbery A.J.), Walligford: CAB Int. 1995. - P. 51-87.

152. Macpherson C. N., Suleman M. Experimental infection of the baboon (Papio cynocephalus) with Echinococcus granulosusof camel, sheep and goat origin from Kenya. // J. Helminthol., -1986. V.60. - P.213 - 217

153. Martini E. Wege def Seuchen Ledensgemeinschaft. Stuut-gart. 1936.- V. 96 - P.36

154. Matsuo K. et al. Development and sexual maturation of Echinococcus vogeli in an alternative definitive host, Mongolian gerbil (Meriones unguiculatus) // Acta Trop. 2000. -V.75. - № 3. - P.323-330.

155. Macpherson C.N.L. An active intermediate host role for man in the life cycle of Echinococcus granulosus in Turkana, Kenya // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1983. - V. 32. - P. 397-404.,

156. Macpherson C.N.L. Ecological and experimental evidence of wildlife cycles of Echinococcus spp. In Africa // XXth Int. Congress of Hydatidology, 4-8 June 2001, Kusadasi, Turkey. -2001.- P. 91.

157. McManus D.P., Bryant C. Biochemistry and physiology of Echinococcus. / In:The biology of Echinococcus and Hydatid Disease. (Edited by Thompson R.C.A.). London: George Allen & Unwin.- 1986. - P.114 - 142

158. McManus D.P., Smyth J.D. Differences in the chemical composition and carbohydrate metabolism of Echinococcus granulosus (horse and sheep strains) and E.multilocularis // Parasitol. 1978. - V. 77. - P.103-109

159. McManus D.P., Smyth J.D. Isoelectric focusing of some enzymes from Echinococcus granulosus (horse and sheep strains) and E. multilocularis // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1979. - V.73. - P. 259-265.

160. Mehlhorn H. et al. On the nature of the proglottids of cestodes: a light and electron microscopic study on Taenia, Hy-menolepis and Echinococcus // Z. ParasitKde. 1981. - V. 65. -P. 243-259

161. Mehlhorn H. et al. Proliferation and metastases formation of larval Echinococcus multilocularis. II. Ultrastructural investigations // Z. ParasitKde. 1983. - V. 69. - P. 749-763

162. Morseth D.J. Chemical composition of embryophoric blocks of Taenia hydatigena, Taenia ovis and Taenia pisiformis eggs // Exp. Parasitol. 1966. - V. 18. - P.347-354

163. Morseth D.J. Fine structure of the hydatid cyst and proto-scolex of Echinococcus granulosus // J. Parasitol. 1967. — V. 53. - P.312-325.

164. Movsessian S. O., Nikogosian M., Gevorgian A. Geographical distribution of Echinococcus granulosus and the strans'occurrence in Russian Federation and CIS. / In Main achievements and perspectives of Parasitology development.-2004. P.175 - 183.

165. Nicksch-Rosenegk M. V., Frank В., Lucius R. Discrimination of Echinococcus multilocularis starins be two different molecular biology methods // XVII Inte. Congress of Hydatidol-ogy. Cyprus, 1995. - P.156

166. Nieland M.L. Electronmicroscope observations on the eggs of Taenia taeniaeformis // J. Parasitol. 1968. - V. 54. - P. 957-969.

167. Ortlepp R.J. South African helminths. Part I. //Onderstepoort of Vet. Sci. 1937. - V. 9. - P. 311-366.

168. Pathak K.M.L., Gaur S.N.S. Effect of immunosuppressants and antihistaminics on the development of Taenia solium in golden hamsters // Indian J. of Vet. Med. 1985. - № 5. - P. 10-12

169. Paul M., Stefaniak J. Detection of specific Echinococcus granulosus antigen 5 in liver cyst bioptate from human patients. // Acta trop. 1997. - V.64. - P.65 - 67.

170. Ponce Gordo F., Cuesta Bandera C. Differentiation of Spanish strains Echinococcus granulosus using larval rostellar hook morphometry // Int. J. Parasitol. — 1997a. V.27, № 1. -P. 41-49

171. Ponce Gordo F., Cuesta Bandera C. Echinococcus granulosus: characterization of the Spanish strains in vitro vesicular development // J. Helminthol. 1997b. - V.71, № 1. - P. 61-67.

172. Porretti D-j. Felleisen E., Grimm F., Pfister M., Teuscher F., Zuercher C., Reichen J., Gottstein B. Differential immunodi-agnosis between cystic hydatid disease and other cross-reactive pathologies. //Am.J.Trop.Med.Hyd. 1999. - V.60. - P.193 -198.

173. Posselt A. Sur la nature de l'echinococcus et la differentiation avec l'echinococcuse hydatique.//Cong. Intern. Hath. Сотр. Ahenes.- 1936. P.15.

174. Rausch R. L., Schiller E. L.Studies on the helminth fauna of Alaska. XXV. The ecology and public health significance of Echinococcus sibiricensis Rausch and Schiller. St. Lawrence Island. Parasitol. 1956.- №46.- P.395

175. Rausch R.L. A consideration of intraspecific categories in the genus Echinococcus Rudolphi, 1801 (Cestoda: Taeniidae) // J. Parasitol. 1967. - V. 53. - P. 484-491

176. Rausch R.L. Studies on the helminth fauna of Alaska. XX. The histogenesis of the alveolar larva of Echinococcus spp. // J. Infect. Dis. 1954. - V.94. - P.178-186.

177. Rausch R.L. «Taeniidae» // In: «Diseases transmitted from animals to man», W.F. McCulloch, P.R. Schurrenberger (eds.). Springfield, 111.: Thomas. 1975. - P. 678-707

178. Rausch R.L. Life cycle patterns and geographic distribution of Echinococcus species// In:The biology of Echinococcus and hydatid disease (ed. Tompson R.C.A.) George Allen and Unwin, London. 1986. - P.44 - 80.

179. Rausch R.L., Rausch V.R., D'Alessandro A. Discrimination of the larval stades of Echinococcus oligarthrus (Diesing, 1863) and E.vogeli Rausch and Bernstein, 1972 (Cestoda: Taeniidae) // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1978. - V.40. - № 6. - P. 1195-1202

180. Rausch R.L., Richards S.H. Observations on parasite-host relationships of Echinococcus multilocularis Leuckart, 1863, in North Dakota // Can. J. Zool. 1971. - P. 1317-1330.

181. Rinder H. et al. Limited range of genetic variation in E.multilocularis // J. Parasitol. 1997. - V. 83.- P. 1045-1050

182. Sakamoto T. Electron microscopical observations on the egg of Echinococcus multilocularis // Mem. Fac. Agr. Kago-shima Univ. 1981. - V. 17. - P. 165-174.

183. Sakamoto Т., Sugimira M. Studies on echinococcosis. XXIII. Eleectron microscopical observations on histogenesis of larval Echinococcus multilocularis // Jap. J. Vet. Res. 1970. -V. 18. - P. 131-144.

184. Schantz P.M., Schantz P.M. Echinococcosis // In CRC handbook series in zoonoses, Section C: Parasitic zoonoses, J. Steel (ed.). Boca Raton, Fla: CRC Press. 1982. - V.l. - P. 231-277

185. Schantz P.M., Van den Bossche H., Eckert J. Chemotherapy for larval echinococcosis in animals and humans: report of a workshop // Z. ParasitKde. 1982. - V.67. - P. 5-26

186. Schiller E.L. Studies on the helminth fauna of Alaska. XXVI. Some observations on the cold resistance of eggs of Echinococcus sibiricensis. Rabsch and Schill.// J. Parasitol. -1955. V. 41. - P. 578 - 582

187. Schwabe C.W. Epidemiology of echinococcosis // Bull. WHO. 1968. - V. 39. - P. 131-135.

188. Scott JC, Stefaniak J, Pawlowski ZS, McManus DP. Molecular genetic analysis of human cystic hydatid cases from Poland: identification of a new genotypic group (G9) of Echinococcus granulosus. // Parasitology. 1997. - V.114 (Pt 1). - P. 37-43

189. Slais J. Functional morphology of cestode larvae // Adv. Parasitol. 1973. - V. 11. - P. 395-480

190. Slais J., Vanek M. Tissue reactions to spherical and lobular hydatid cysts of Echinococcus granulosus (Batsch, 1786) // Folia Parasitol. 1980. - V. 27. - P. 135-143.

191. Smyth J.D. Changes in the digestive surface of cestodes during larval/adult differentiation // In: «Functional aspects of parasite surfaces, Taylor & Muller (eds.), Symp. Br. Soc. Parasitol. Oxford: Blackwell Scientific. 1972. - V. 10. - P. 41-70.

192. Smyth J.D. Echinococcus granulosus and Echinococcus multilocularis: in vitro culture of the strobilar stages from pro-toscoleces // Agnew. Parasitol. 1979. - V. 20. - P. 137-147.

193. Smyth J.D. Lysis of Echinococcus granulosus by surface-active agents in bile and the role of this phenomen in determining host-specificity in helminthes // Proc. Roy. Soc., B. 1962. - V.156. - P. 553-572.

194. Smyth J.D. The physiology of cestodes. Edinburgh: Oliver & Boyd, 1969.

195. Smyth J.D., Davies Z. Occurrence of physiological strains of Echinococcus granulosus demonstrated by in vitro culture ofprotoscoleces from sheep and horse hydatid cysts // Int. J. Para-sitol.-1974. V. 4. - P. 443-445.

196. Smyth J.D., Howkins А.В., Barton M. Factors controlling the differentiation of the hydatid organism, Echinococcus granulosus into cystic or strobilar stages in vitro // Nature, London. 1966. - V.213. - Pi 1374-1377

197. Smyth J.D., Miller H.J., Howkins A.B. Further analysis of the factors controlling strobilisation, differentiation and maturation of Echinococcus granulosus in vitro // Expl. Parasit. — 1967. V.21. - P. 31-41

198. Smyth J.D., Smyth M.M. Natural and experimental hosts of Echinococcus granulosus and Echinococcus multilocularis, with comments on the genetics of speciation in the genus Echinococcus // Parasitol. 1964. - V. 54. - P. 493-514.

199. Smyth J.D., Smyth M.M. Self insemination in Echinococcus granulosus in vivo // J. Helminthol. 1969. - V. 43. - P. 383-388.

200. Sweatman G.K. и Williams R.J. Comparative studies on the biology and morphology of Echinococcus granulosus from domestic livestock, moose and reindeer // Parasitol. 1963. - V. 53.-P. 339-390.

201. Thompson R.C.A. The importance of taxonomy in echinococcosis // XIX Int. Congress of Hydatidology. Argentina, 1999. - P. 137 - 145

202. V 216. Thompson R.C.A. Biology and speciation of Echinococcusgranulosus // Aust. Vet. 1979. - V.55. - P. 93-98

203. Thompson R.C.A. Biology and systematic of Echinococcus // In: Echinococcosis and Hydatid Disease (eds Thompcon R.C.A., Lymbery A.J.) Walligford: CAB Int. - 1995. - P. 150.).

204. Thompson R.C.A. Echinococcus and Giardia: variation on a theme // Int. J. Parasitol. 1991. - V.21. - P. 291-297

205. Thompson R.C.A. Growth, segmentation and maturation of the British horse and sheep strains of Echinococcus granulosus in dogs // Int. J. Parasitol. 1977a. - V. 7. - P. 281-285.,

206. Thompson R.C.A. Growth, segmentation and maturation of the British horse and sheep strains of Echinococcus granulosus in dogs // Int. J. Parasitol. 1977a. - V.7. - P. 281-285

207. Thompson R.C.A. The Mongolian gerbil (Meriones ungui-culatus) as a laboratory host for the cystic stage of Echinococcus granulosus of British horse origin // Int. J. Parasitol. -1976. V.6. - P. 505-51 1.

208. Thompson R.C.A., Eckert J. Observations on Echinococcus multilocularis in the definitive host // Z. ParasitKde. 1983. -V.69. - P. 335-345.;

209. Thompson R.C.A. «Biology of Echinococcus spp. Taxonomy.» // Archiv. int. de la hidatid., 18th Int. Cong, of Hydatidol., 1997, Lisboa-Portugal. 1997. - V. 32. - P. 121. 125.

210. Thompson R.C.A., Kumaratilake L.M. Intraspecific variation in Echinococcus granulosus: the Australian situation and perspectives on future // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1982. - V. 76. - P. 13-16.m

211. V 225. Thompson R.C.A., Kumaratilake L.M., Eckert J. Observations on Echinococcus granulosus of cattle origin in Switzerland // Int. J. Parasitol. 1984. - V.14. - P. 283-291.

212. Thompson R.C.A., Lymbery A. J. Echinococcus: biology and strain variation. //J. Parasitol. 1990. - V.4. - P. 457 -470.

213. Thompson R.C.A., Reynoldson J.A., Manger B.R. In vitro and in vivo efficacy of epsiprantel against Echinococcus granulosus // Res Vet Sci. 1991b. - V. 51 (3). - P. 332-334.

214. Thompson R.C.A., Smyth J.D. Attempted infection of the rhesus monkey (Macaca mulatta) with the British horse strain of Echinococcus granulosus // J. Helminthol. 1976. - V. 50. - P. 175-177.

215. Thompson R.C.A., Smyth J.D. Equine hydatidosis: a review of the current status in Great Britain and the results of an epidemiological survey//Vet. Parasitol. 1975. - V. 1. - P. 107127.

216. Venkatesan P. Albendazole. //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1998. - V. 41. - P. 145 - 147

217. Verster A. Hydatidosis in the Republic of South Africa // South African J. Sci. 1962. - V.58. - P. 71-74.

218. Verster A. Review of Echinococcus species in South Africa // Onderstepoort of Vet. Sci. 1965. - V.37. - P. 7-118.

219. Vogel H. On echinococcus multilocularis in Southern Germany II. Development of the larval stages and histopa-thological reactions in common vole, microtus arvalis (author's transl) // Tropenmed. Parasitol. 1977. - V.28. - P. 409-427.

220. Vogel H. Uber den Echinococcus multilocularis Sud-deutschlands. I. Das Bandwormstadium von Stammen menschlicher und tierischer Herkunft // Z. Tropenmed. und Parasitol. 1957. - V.8. - P. 404-456.

221. Vogel H. Wie wachst der Alveolarechinokokkus. // Tropenmed. Parasitol. 1978. - V.29. - P. 1-11.

222. Vogel H. Uber die spezifische Natur und Entwiklung des Alveolar Echinococcus in Europa. // Arch.int.Hydatid. 1957 b. № 16. P. 517.

223. Webster G.A. & Cameron T.W.M. Observations on experimental infections with Echinococcus in rodents // Can. J. Zool. 1961. - V. 39. - P. 877-891

224. WHO 1992. Report of the WHO Workihg Group Meetihg Medicine and Chemotherahy of Alveolar and Cestic Echinococcosis. WHO.CDS.VPH. 1993. - 118 pp.

225. WHO, WHO 1979 // Parasitic zoonoses. Report of WHO expert committee with the participation of FAO. WHO, Geneva, Tech Rep Ser No. 637

226. WHO/ FAO/ UNEP 1981 // Guidelines for surveillance, prevention and control of echinococcosis/ hydatidosis, WHO VPH/ 81.28. Geneva: WHO

227. Williams R.J., Sweetman G.K. On the transmission, biology and morphology of Echinococcus granulosus equinus, a newsubspecies of hydatid tapeworm in horses in Great Britain // Parasitol. 1963. - V.53. - P. 391-407

228. Wilson J.F., Diddams A.C., Rausch R.L. Cystic hydatid disease in Alaska. A review of 101 autochthonous cases of Echinococcus granulosus infection // Am. Rev. Resp. Dis. -1968. V.98. - P. 1-15.

229. Wilson J.F., Rausch R.L. Alveolar hydatid disease. A review of clinical features of 33 indigenous cases of Echinococcus multilocularis infection in Alaskan Eskimos // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1980. - V. 29. - P. 1340-1355

230. Young E. Echinococcosis (hydatidosis) in wild animals of the Kruger National Park // J. South African Vet. Ass. 1975. -V.46. - P. 181-183.

231. Zhang L. (a), Eslami A., Hosseini S. H., McManus D. P. Indication of the presence of two distinct strains of Echinococcus granulosus in Iran by mitochondrial DNA markers // Amer. J. Trop. Med. And Hyg. 1998. - V.59. - P. 171 - 174.

232. Zhang L. (b), Chai J. J., Jiao W., Osman Y., McManus D. P. Mitochondrial genomic markers comfirm the presence of the camel strain ( G6 genotype) of Echinococcus granulosus in north-western China // Parasitology. 1998. - V. 116. - P. 29 -33.