Паранеопластическая полиневропатия у больных раком легкого и молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Королева, Екатерина Сергеевна

• Королева, Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Королева, Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиологические аспекты паранеопластической полиневропатии как части паранеопластического неврологического синдрома при злокачественных опухолях

1.1.1. Историческая справка

1.1.2. Модель патогенеза паранеопластических неврологических дегенераций

1.1.3. Антигенные перестройки опухолевых клеток

1.1.4. Онконевральные антигены

1.1.5. Антионконевральные антитела

1.2. Характеристика паранеопластического неврологического синдрома и паранеопластической полиневропатии

1.2.1. Подострая сенсорная нейронопатия

1.2.2. Подострая моторная нейронопатия

1.2.3. Хроническая сенсорно-моторная полиневропатия

1.2.4. Синдром Исаакса

1.3. Критерии диагноза паранеопластических синдромов

1.4. Параклинические методы исследования при паранеопластической полиневропатии

1.4.1. Методы определения нейрональных аутоантител

1.4.2. Электрофизиологические исследования нервно-мышечного аппарата

1.5. Нейротоксичность противоопухолевой химиотерапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.1.1. Общая характеристика групп больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинический неврологический метод

2.2.2. Клинический онкологический метод

2.2.3. Нейрофизиологический метод

2.2.4. Метод иммуноблоттинга

2.2.5. Методы медицинской статистики

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ПОЛИНЕВРОПАТИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ ОПУХОЛИ И НАЛИЧИЯ / ОТСУТСТВИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ

ХИМИОТЕРАПИИ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИЕЙ

4.1. Сравнительный анализ основных параметров ЭНМГ, зарегистрированных по волокнам п. peroneus и п. suralis, в исследуемых группах онкологических больных

4.2. Общая характеристика результатов электронейромиографии

ГЛАВА 5. ИММУНОБЛОТТИНГ - ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОНКОНЕВРАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОЙ

ПОЛИНЕВРОПАТИЕЙ

5.1. Общая характеристика результатов иммунологического

исследования

Клинические примеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Паранеопластическая полиневропатия у больных раком легкого и молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Паранеопластическая полиневропатия (ППНП) представляет собой часть паранеопластического неврологического синдрома (ПНС), встречается в 3-20% случаев преимущественно рака лёгкого, молочной железы, яичников и желудка, является причиной стойкой нетрудоспособности больных, приводит к снижению качества их жизни, глубокой инвалидизации, и даже смерти, что объясняет целесообразность научного подхода к данной проблеме [Стефансон К. и др., 1997; Шикарова И.Н., 1999; Дворецкий Л.И., 2003; De Beukelaar J. е.а., 2006; Sa G., Correia С. е.а., 2006; Honnorat J. е.а., 2007; Алексеева О.П. и др., 2008; Никифоров A.C., Гусев Е.И, 2008; Dalmau J. е.а., 2008; Dalmau J. е.а., 2010; Шнайдер H.A. и др., 2012].

Несмотря на активное изучение, поражение периферических нервов при злокачественных опухолях продолжает оставаться проблемой со многими нерешёнными вопросами. Это касается не только происхождения и сущности болезни, но и её связи с определенными локализациями рака [Darnell R., Posner J., 2003; Greenlee J., 2004].

Паранеопластический генез имеют 1% всех полиневропатий, не связанных со сдавлением нервов опухолью, метастатическим поражением нервной ткани, побочными эффектами радиотерапии и химиотерапии (XT), а также метаболическими, сосудистыми, гормональными нарушениями или оппортунистическими инфекциями. Заболевание поражает людей не зависимо от пола и возраста, рода профессиональной деятельности, генетических и социальных факторов, а связано лишь с типом злокачественной опухоли, расположенной за пределами нервной ткани [Гусев Е.И. и др., 1999; GrisoldJ., Drlikec М., 1999; Forman А., 2004; Левин О.С., 2006].

Паранеопластическое поражение периферической нервной системы (НС) вызвано иммунологическими процессами, которые провоцируются наличием у клеток опухоли и НС перекрестно реагирующих антигенов. Онконевральные белки, экспрессированные в соматических опухолях, распознаются иммунной системой как чужеродные, поскольку в норме продуцируются исключительно в иммунопривилегированных клетках, таких как нейроны. В результате иммунный ответ против гетероорганных антигенов, то есть антигенов, присущих тканям, не гомологичным опухоли, приводит к выработке нейрональных антител и является вторичным после успешного противоопухолевого иммунитета в результате разрушения опухолевых клеток путем апоптоза и получения доступа к внутриклеточным антигенам (особенно в случае NOVA и Ни протеинов). Онконевральные антигены, «упакованные» в маленькие мембранные тельца, переносятся от умирающих опухолевых клеток к дендритным клеткам, а последние в свою очередь мигрируют в лимфатические узлы и активируют антиген-специфический иммунный ответ. Аутоантитела, циркулирующие в крови и цереброспинальной жидкости, взаимодействуют с теми структурами НС, в которых присутствуют нормальные белки, идентичные нейрональным антигенам, вызывая специфическую дегенерацию HC [Anderson N. е.а., 1987; DalmauJ., Darnell R., 1996; Lang В. е.а., 1996; Banchereau J., SteinmanR., 1998; Posner J., 1999; Филиппов П.П., 2000; Беляков K.M. и др., 2001; Camdessanche J. е.а., 2002; Albert М., Darnell R., 2004; Darnell R., 2004; Белоусов П.В. и др., 2007; Шнайдер H.A. и др., 2011].

Высокая актуальность изучения влияния злокачественных новообразований на НС связана также со своевременной диагностикой рака,

А 1 *

поскольку клиническая симптоматика ПНС предшествует обнаружению первичной опухоли более чем у 50% онкологических больных. Таким образом, клиническое подозрение в данном случае - это основа успешной работы врачей двух специальностей - неврологов и онкологов [Абелев Г.И.,

1997; Takaomi Hanaoka, 1997; Филиппов П.П., 2000; Белоусов П.В. и др., 2007].

Серьёзной проблемой, затрагивающей как качество жизни пациентов с диагнозом рака, так и саму возможность проведения жизненно важного противоопухолевого лечения, на сегодняшний день является такое специфическое системное осложнение ХТ, как нейротоксичность. Большая группа современных высокоэффективных цитостатиков индуцирует клинически значимые, зачастую дозолимитирующие проявления поражения периферической НС, которые требуют модифицирования доз, отсрочки очередных циклов ХТ или прекращения лечения [Hausbeer F., Scblisky R., Bain S., 2006; Чу Э., Де Вита В., 2008; Семенова А.И., 2009].

Механизмы возникновения различных видов нейротоксичности на сегодняшний день окончательно не установлены. Наиболее обоснованным является предположение, что большинство её проявлений, включая периферическую токсическую полиневропатию, есть результат повреждения тубулина - внутриклеточного белка, играющего ведущую роль в обеспечении нормальной физиологии нервной системы. Понимание патогенеза аксональной дегенерации периферических нервных волокон основано на том, что периферические аксоны и дорсальные ганглии не имеют гематоэнцефалического барьера. Это позволяет метаболитам цитостатиков проникать в нервные волокна путём прямой диффузии из окружающей интерстициальной жидкости и аккумулироваться в них, вызывая повреждения не только тубулина, но и кинезина и актина [Quastboff S., Härtung H., 2002; Grotbey A., 2003].

Также остаются нерешёнными вопросы дифференциальной диагностики токсической и паранеопластической природы поражения периферической НС у онкологических пациентов.

Цель исследования. Изучить особенности течения полиневропатии у больных раком молочной железы и мелкоклеточным раком лёгкого, усовершенствовать алгоритмы своевременной диагностики рака с

использованием маркёров паранеопластического неврологического синдрома.

Задачи исследования:

1. В сравнительном аспекте исследовать неврологические нарушения со стороны периферической нервной системы у больных мелкоклеточным раком лёгкого и раком молочной железы при наличии / отсутствии противоопухолевой химиотерапии.

2. Провести оценку данных электронейромиографии периферических нервов конечностей у больных паранеопластической полиневропатией с указанными формами рака в условиях лечения противоопухолевыми препаратами и его отсутствия.

3. Оценить вклад аутоиммунного механизма в патогенез поражения периферических нервов конечностей при мелкоклеточном раке лёгкого и раке молочной железы.

4. Детектировать методом иммуноблоттинга онконевральные антитела в биологическом материале (сыворотке крови), полученном от пациентов, страдающих мелкоклеточным раком лёгкого и раком молочной железы и изучить возможность их использования, в качестве маркеров паранеопластической полиневропатии, с точки зрения дополнительного метода для своевременной диагностики ассоциированных форм рака.

5. Оценить влияние противоопухолевых препаратов на периферическую нервную систему на основе использования клинического и нейрофизиологического методов исследования, а также определения антинейрональных аутоантител.

Научная новизна исследования.. В ходе работы впервые у больных раком молочной железы и мелкоклеточным раком лёгкого, являющихся ассоциированными с паранеопластической полиневропатией формами злокачественных опухолей, в совокупности проанализированы особенности неврологической картины, клинического течения полиневропатии и данные электрофизиологического исследования периферических нервов конечностей

с учётом токсического влияния противоопухолевых препаратов на периферическую нервную систему при условии проведения химиотерапевтического лечения.

Клинические симптомы сенсорно-моторной полиневропатии с симметричным дистальным восходящим характером поражения периферических нервных волокон обнаружены у 93,2% пациентов, страдающих раком молочной железы и мелкоклеточным раком лёгкого. Аксонально-демиелинизирующий тип поражения периферических нервов конечностей по данным электронейромиографии встречался у 73,9% обследуемых с указанными формами рака, у которых была проведена электронейромиография. При этом преимущественно аксонопатия двигательных волокон п. peroneus в совокупности с демиелинизаций чувствительных волокон п. suralis регистрировались у 54,3% обследуемых.

Установлена взаимосвязь между проведением курсов химиотерапии опухоли, характером неврологических симптомов полиневропатии и свойствами биоэлектрических потенциалов периферических нервов нижних конечностей. Анализ клинической картины показал, что под действием метаболитов цитостатиков страдают преимущественно сенсорные нервные волокна с вовлечением в патологический процесс периферических нервов как нижних, так и верхних конечностей, а также имеет место нарастание моторного дефицита. На фоне проведения противоопухолевого лечения, согласно результатам электронейромиографии периферических нервов нижних конечностей, блоки проведения по моторным волокнам п. peroneus у онкологических больных после противоопухолевого лечения встречались чаще (42,1%), чем у первичных пациентов (28,9%), и демиелинизирующий процесс, соответственно, был более ярко выражен. Высокоамплитудный моторный ответ по волокнам п. suralis, ассоциированный с симметричными невропатическими болями в конечностях, присущими токсической полиневропатии, регистрировался исключительно в группе пациентов, получавших противоопухолевую химиотерапию - 3,4%.

В качестве доказательной базы аутоиммунной природы поражения периферических нервов онконевральные антитела были детектированы методом Вестерн Блотт в сыворотке крови 47,9% больных раком молочной железы и мелкоклеточным раком лёгкого, среди которых лидирующее место занимали PNMA2 (Ма2/Та) антитела, встречающиеся преимущественно среди женщин с раком молочной железы. В биологических образцах пациентов с диагнозом «мелкоклеточный рак лёгкого» превалировали IgG к Yo антигенам. Среди нейрональных гликопротеинов, имеющих отношение к развитию паранеопластической полиневропатии, у пациентов данной выборки обнаружены anti-Hu антитела, ассоциированные с мелкоклеточным раком лёгкого, и anti-CV2 антитела, ассоциированные с раком молочной железы.

Установлено, что поражение периферической нервной системы паранеопластического генеза является ключевым моментом в своевременной диагностике рака, поскольку возникает в среднем за 14 месяцев до обнаружения злокачественной опухоли у 69% пациентов, страдающих раком молочной железы и мелкоклеточным раком лёгкого с манифестацией двигательных нарушений в 59,1% случаев. Практически доказано, что отсутствие обнаружения нейрональных аутоантител в биологическом материале онкологических пациентов не исключает диагноза паранеопластической полиневропатии при условии верифицированной малигнизации, наличия клинического синдрома и признаков поражения периферических нервов по данным электронейромиографии.

Практическая значимость. На основании результатов проведенного исследования, можно судить об особенностях течения полиневропатии у больных раком молочной железы и мелкоклеточным раком лёгкого в зависимости от наличия / отсутствия химиотерапевтического лечения, показать диагностическую значимость онконевральных аутоантител у онкологических пациентов. Это позволяет на научной основе объединить диагностику паранеопластической полиневропатии и, ассоциированных с ней

злокачественных опухолей, в неврологии и онкологии на ранних этапах развития заболевания, а также определить характер и объем лечебных мероприятий сразу после установления клинического диагноза.

Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической практике на кафедре неврологии и нейрохирургии СибГМУ Минздрава России и в клинике НИИ онкологии СО РАМН. Результаты исследования и предложенные рекомендации применяются в диагностике паранеопластической полиневропатии, а также в качестве дополнительного метода для своевременной диагностики рака.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для пациентов, страдающих раком молочной железы и мелкоклеточным раком лёгкого характерна сенсорно-моторная форма полиневропатии с симметричным дистальным восходящим характером поражения периферических нервных волокон, клинические симптомы которой возникают минимум за 6 месяцев до диагностики злокачественной опухоли.

2. По данным электронейромиографии, являющегося объективным методом исследования периферической нервной системы, у большинства обследуемых с указанными формами рака установлен аксонально-демиелинизирующий тип поражения периферических нервов конечностей.

3. Онконевральные антитела, как маркеры полиневропатии паранеопластического генеза, ассоциированные с раком молочной железы и мелкоклеточным раком лёгкого, детектированы в сыворотке крови у половины онкологических больных исследуемой выборки.

4. На фоне проведения противоопухолевой химиотерапии преимущественно страдает миелиновая оболочка сенсорных нервных волокон с вовлечением в патологический процесс периферических нервов верхних и нижних конечностей.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на X Всероссийском съезде неврологов с международным

участием (Нижний Новгород, 2012), на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Астана, Республика Казахстан, 2012), на XIII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции с обсуждением смежных вопросов неврологии и офтальмологии «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск - Томск, 2012), на VIII Всероссийском съезде онкологов (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора. Анализ литературы по теме диссертации, планирование исследования, определение цели и задач, выбор методов исследования, проведение клинического, нейрофизиологического и иммунологического блоков настоящей работы, статистический анализ результатов и написание диссертации выполнены лично автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах печатного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 209 работ: 53 отечественных и 156 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 5 5 таблицами.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиологические аспекты паранеопластической полиневропатии как части паранеопластического неврологического синдрома при

злокачественных опухолях

Паранеопластическая полиневропатия (ППНП) - это поражение периферических нервов, связанное с отдаленным, опосредованным влиянием злокачественных неоплазм и отражающее иммунную реакцию организма против опухоли [8, 12, 26, 52].

ППНП является частью паранеопластического неврологического синдрома (ПНС), который включает в себя поражение центральной и периферической нервной системы (НС), нарушение нейромышечной передачи, поражение скелетных мышц и развивается у онкологических больных, как на доклинической, так и на клинической стадиях опухолевого процесса [4, 14, 30, 41, 50, 51, 91, 128, 138].

ПНС встречается в 3-20% случаев главным образом рака лёгкого (РЛ), рака молочной железы (РМЖ), яичников, желудка, тимомы, нейробластомы и овариальной тератомы, является причиной стойкой нетрудоспособности больных, приводит к снижению качества их жизни, глубокой инвалидизации и даже смерти, что объясняет целесообразность научного подхода к данной проблеме Высокая актуальность изучения влияния злокачественных новообразований на НС связана также со своевременной диагностикой рака, поскольку клинические симптомы ПНС предшествуют обнаружению первичного очага малигнизации у 70 % пациентов и позволяют сосредоточиться на поиске определенного типа опухоли. У 75 % таких больных впоследствии получают положительные результаты скрининга на наличие злокачественного опухолевого процесса [43, 51, 108, 109, 113, 148,

153]. Клиническое подозрение в данном случае составляет основу успешной совместной работы онкологов и неврологов [6, 54].

Злокачественные новообразования являются важной медико-социальной проблемой и занимают ведущее место в структуре онкологических заболеваний [3]. PJ1 занимает 1-е место по смертности среди мужчин, как в России, так и в мире в целом. РМЖ занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости женского населения в России. В 2008 г. в Российской Федерации зарегистрировано 52469 новых случаев РМЖ, при этом с 2003 г. прирост заболеваемости РМЖ составил 13,4% [13, 29,35,39, 40, 47, 48].

Известно, что паранеопластический генез имеют 1% всех полиневропатий. ППНП не связана со сдавлением нервов опухолью, метастатическим поражением нервной ткани, побочными эффектами радиотерапии и химиотерапии (ХТ), а также с метаболическими, сосудистыми, гормональными нарушениями или оппортунистическими инфекциями. Заболевание поражает людей не зависимо от пола и возраста, рода профессиональной деятельности, генетических и социальных факторов, а связано лишь с типом злокачественной опухоли, расположенной за пределами нервной ткани. Большинство ученых пришли к заключению, что у больных раком частота возникновения невропатии не увеличивается в тех случаях, когда нет существенной потери массы тела. Отмечалось, что при потере 15% от нормальной массы тела невропатия становится очевидной и её тяжесть коррелирует с увеличением процента потери массы тела [12, 26, 129, 134, 153]. Наиболее частый клинический синдром, как результат опосредованного влияния злокачественных неоплазм на периферические нервные волокна, хроническая сенсорно-моторная полиневропатия с демиелинизаций и аксональной дегенерацией, которая может быть обнаружена электрофизиологическими методами более чем у 50 % онкологических пациентов [9, 12, 83, 115].

1.1.1. Историческая справка

Неврологи признали связь между специфической дегенерацией НС и присутствием рака в теле больного более столетия назад и назвали такие расстройства паранеопластическими неврологическими дегенерациями (ПНД) [15, 44]. Французский врач, профессор М. Auche в 1890 г. первым провел параллель между периферической невропатией и злокачественными новообразованиями. Американский ученый, профессор гарвардского университета D. Danny-Brown в 1948 г. классически описал двух больных с сенсорной невропатией и лёгочной карциномой [62, 84]. В 1949 г. A. Guichard и G. Vignon, обсуждая дифференциальный диагноз у пациентов с многочисленными черепными и корешковыми невропатиями, вызванными метастазами опухоли матки, впервые использовали термин «паранеопластический». При дальнейшем проведение аутопсии у больных, подозрительных в отношении ПНС, в спинном мозге и нервных корешках опухолевых клеток обнаружено не было. Тогда, чтобы выделить особую нозологическую форму полиневропатий, не связанных с непосредственной инвазией опухоли, авторы предложили применять термин «паранеопластический» вместо «неопластический» [108]. Концепцию иммунного ответа при раке предложили L. Thomas и F. Burnet в середине 1950-х годов. Согласно выдвинутой ими гипотезе иммунные механизмы воздействуют на опухолевые клетки, приводя к образованию противоопухолевых антител, которые в свою очередь вызывают повреждение нервных клеток [82]. В 1980-ых годах J. Posner и его коллеги открыли иммунологическую связь между специфической нейрональной дегенерацией и раком, обнаружив у пациентов с ПНД высокий титр антител, циркулирующих в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), которые распознают белки, экспрессированные в клетках опухоли пациентов и в нейронах, подвергающихся дегенерации. Профессор лаборатории молекулярной нейро-онкологии R.Darnell в 1991г. назвал эти белки

онконевральными антигенами и в 1996 г. классифицировал соответственно их биологическим характеристикам в четыре категории [65, 110, 113]. Факт того, что многие паранеопластические нарушения связаны с определенными типами антинейрональных антител находит подтверждение во многих зарубежных исследованиях, в том числе и в работах таких известных ученых, как J. Dalmau, S. Younes-Mhenni, J. Honnorat [108, 126, 161]. В 1995 г. J. Posner впервые дал определение ПНС, которое и сегодня используется в доподлинной формулировке [52]. В 2004 г. F. Graus предложил критерии диагностики паранеопластических неврологических синдромов, принятых впоследствии специальной европейской комиссией по паранеопластическим неврологическим синдромам (Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork) [26, 51, 52, 177].

1.1.2. Модель патогенеза паранеопластических неврологических дегенераций

Паранеопластические неврологические расстройства занимают целую страницу в неврологии. В основе патологии НС лежит нейроиммунный конфликт, обусловленный неопластическим процессом. Связанные с болезнью антитела позволяют идентифицировать антигены, представляющие собой нейрон-специфичные белки, экспрессированные в клетках определенных типов опухолей. Но полное понимание значения иммунного ответа на онконевральные антигены и развивающейся при этом аутоиммунной неврологической болезни до сих пор отсутствует [26, 52].

В настоящее время существует модель патогенеза ПНД, которая имеет ряд особенностей. Во-первых, онконевральные антигены представлены исключительно в иммунопривилегированных клетках, таких как нейроны, и распознаются иммунной системой как чужеродные белки, когда экспрессированы в соматических опухолях. Во-вторых, иммунный ответ против онконевральных антигенов, эктопически экспрессированных в раковых клетках, обеспечивает эффективный опухолевый иммунитет. В-

третьих, у части пациентов с онконевральным антиген-управляемым опухолевым иммунитетом имеются доказательства снижения иммунной толерантности нейронов, вызванные неизвестным механизмом, в силу чего и развивается аутоиммунная неврологическая болезнь. Четвертая особенность модели патогенеза имеет отношение к биологии целевых антигенов и их роли в заболевании. Данный аспект исходит из понимания нейронных функций этих белков, изученных за последние 5 лет с использованием онконевральных антител для клонирования комплиментарных дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК), кодирующих целевые антигены ПНД. Проведенные исследования продемонстрировали, что существуют различные типы онконевральных антигенов, каждый из которых играет специфическую роль в нейронном выживании [65, 87, 110, 112, 113, 208].

В основе поражения НС паранеопластической природы лежат иммунологические процессы, связанные с наличием у клеток опухоли и НС перекрестно реагирующих антигенов [163, 196]. Злокачественные клетки, образовавшиеся из нормальных клеток любой ткани организма кроме нервной, в силу различных причин начинают синтезировать чужеродные для них белки - паранеопластические антигены. В норме подобные нейрональные протеины продуцируются только внутри или на поверхности нейронов. Поэтому, экспрессированные в раковых клетках, локализованных за пределами НС, паранеопластические антигены запускают аутоиммунный ответ, что приводит к продукции онконевральных аутоантител и появлению специфических Т-лимфоцитов. В дальнейшем онконевральные антитела и Т-лимфоциты взаимодействуют с теми структурами нервной системы, в которых присутствуют нормальные белки, идентичные нейрональным антигенам, что влечет за собой повреждение нейронов и развитие того или иного неврологического синдрома [6, 7, 42, 43, 205].

Согласно результатам исследований, проведенных в 1996 г. R. Darnell, иммунитет к онконевральным антигенам является вторичным после выработки успешного противоопухолевого иммунитета в результате

разрушения опухолевых клеток путем апоптоза и получения доступа к внутриклеточным антигенам (особенно в случае NOVA и Ни протеинов). В 2004 г. R. Darnell описал, что маленькие мембранные тельца, в которые апоптотические клетки «упаковывают» свои внутриклеточные антигены, переносят нейрональные белки от умирающих опухолевых клеток к дендритным клеткам, а последние в свою очередь мигрируют в лимфатические узлы и активируют антиген-специфический иммунный ответ. В связи с чем очевидно, что в иммунопатогенез ППНП вовлекаются эффекторные клетки иммунитета [113, 114].

Большинство антител, вырабатываемых против ионных каналов и рецепторов, расположенных на поверхности клеток, являются прямопатогеными. Одного их появления достаточно, чтобы вызвать неврологические нарушения, и иммунитет таких онконевральных антигенов, по-видимому, первичен [42].

Каждый онконевральный протеин играет особую роль в нейронном выживании. Антитела ПНД разрушают функционально опасные эпитопы нейрональных белков, приводя к апоптозу нейронов. Наблюдения ученых показали, что подобный антительный апоптоз может быть необходимым, но не достаточным, чтобы вызвать неврологическую дегенерацию, которая клинически очевидна у людей с ПНС. В 1996г. R.Darnell показал, что лечение, направленное на уменьшение титра антител у пациентов с ПНД, не в состоянии вызвать положительную динамику в течении заболевания, и пассивная передача антитела или иммунизация животных с рекомбинантными белками не в состоянии вызвать болезнь. По этим причинам была изучена роль клеточного иммунного ответа в патогенезе ПНС. Очевидно, что СОБ+Т-клетки узнают и уничтожают клетки-мишени, что обеспечивает иммунный механизм для клинических случаев ПНД. Но присутствие активных Т-клеток в теле недостаточно для развития аутоиммунной неврологической болезни. В 2000 г. М. Albert и его коллеги обнаружили эти клетки в ЦСЖ пациентов, что вероятно и является

необходимым условием для распространенной деструкции нейронов, очевидной в большинстве случаев ПНС [61, 113, 154, 203].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Королева, Екатерина Сергеевна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абелев, Г.И. Дифференцировочные антигены в опухолях -зависимость от канцерогенеза и прогрессии (гипотеза) / Г.И. Абелев // Молекулярная биология. - 2003. - Т.37, № 1. - С. 4-11.

2. Абелев, Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост / Г.И. Абелев//Биохимия. - 2000. - Т. 65, № 1.-С. 27-138.

3. Абелев, Г.И. Что такое опухоль / Г.И. Абелев // Соровский образовательный журнал. - 1997. - № 10. - С. 85-90.

4. Алексеева, О.П. Паранеопластические синдромы в клинике внутренних болезней / О.П. Алексеева, З.Д. Михайлова. - Н. Новгород : Изд-во НГМА, 2008.- 112 с.

5. Бадалян, Л.О. Клиническая электронейромиография: руководство для врачей / Л.О. Бадалян, И.А. Скворцов. - М. : Медицина, 1986. - 368 с.

6. Белоусов, П.В. Онконевральные антитела как инструмент в диагностику злокачественных опухолей и паранеопластических неврологических синдромов / П.В. Белоусов, Ю.В. Шебзухов, С.А. Недопасов // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. -2007.-№2.-С. 6-13.

7. Беляков, K.M. Особенности течения паранеопластических полиневропатий у больных раком молочной железы / K.M. Беляков, A.B. Алясова, A.B. Густов // Матер. X конф. «Нейроиммунология». - 2001. -Т. 2.-С. 49.

8. Болезни нервной системы: руководство для врачей : в 2 т. Т. 1 / ред. H.H. Яхно. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2007. - 744 с.

9. Гехт, Б.М. Практические аспекты клиники и лечения полиневропатий / Б.М. Гехт, Д.М. Меркулова // Неврологический журнал. -1997.-№ 2.-С. 4-9.

10. Гехт, Б.М. Теоретическая и клиническая электронейромиография / Б.М. Гехт. - Ленинград : Наука, 1990. - 230 с.

11. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. - М. : Практика, 1999. - 459 с.

12. Гусев, Е.И. Неврологические симптомы, синдромы, симптомокомплексы и болезни / Е.И. Гусев, Г.С. Бурд, А.С. Никифорова. -М. : Медицина, 1999. - 880 с.

13. Давыдов, М.И. Атлас по онкологии : учеб. пособие для студентов медицинских вузов / М.И. Давыдов, Ш.Х. Ганцева. - М. : МИА, 2008. - 416 с.

14. Дворецкий, JI.И. Паранеопластические синдромы / Л.И. Дворецкий // Consilium medicum. - 2003. - Т. 3. - № 3. - С. 12-18.

15. Иванов, В.А. Исследование мембранных гетероорганных антигенов регенерирующей печени крыс / В.А. Иванов, В.Я. Фель // Цитология.-1979.-Т. 21, № 1.-С. 115-117.

16. Имянитов, Е.Н. Молекулярная генетика в клинической онкологии / Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон // Сибирский онкологический журнал. - 2004. -№ 2/3.-С. 41-47.

17. К оценке изменений антигенной структуры печени крыс после однократного канцерогенного воздействия / В.А. Иванов, Н.К. Белишеа, В.Э. Якобидзе, В.Я. Фель // Цитология. - 1979. - Т. 21, № 7. - С. 836-842.

18. Канцерогенез : руководство / под ред. Д. Г. Заридзе. - М. : Медицина, 2004. - 574 с.

19. Козлова, М.Б. Особенности гормонального профиля у больных первичным раком молочной железы и с рецидивом заболевания и их роль в эффективности химиотерапии / М.Б. Козлова, Е.М. Францианц, Г.А. Неродо // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - № 1/2. - С. 29-33.

20. Команцев, В.Н. Методические основы клинической электронейромиографии : руководство для врачей / В.Н. Команцев, В.А. Заболотных. - СПб : Лань, 2006. - 350 с.

21. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза / Б.П. Копнин // Биохимия. - 2000. - Т. 65, № 1. - С. 5-33.

22. Корман, Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии / Д.Б. Корман. - М. : Практическая медицина, 2006. - 512 с.

23. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний / М.М. Боядзис, П.Ф. Лебоуиц, Дж.Н. Фрейм, Т. Фоджо. - М. : Практическая медицина, 2009. - 983 с.

24. Кулигина, Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы / Е.Ш. Кулигина // Практическая онкология. — 2010. -Т. 11, №4.-С. 203-216.

25. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине: аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик ; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - М. : Практическая медицина, 2011. - 480 с.

26. Левин, О.С. Полиневропатии / О.С. Левин. - М. : МИА, 2006. -

496 с.

27. Медик, В.А. Математическая статистика в медицине : учеб. пособие для вузов / В.А. Медик, М.С. Токмачев. - М. : Финансы и статистика, 2007. - 798 с.

28. Молекулярная биология клетки : пер. с англ. : в 3 т., Т 2. : 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Мир, 539 с.

29. Мукурия, А.Ф. Эпидемиология и профилактика рака легкого / А.Ф. Мукурия, Д.Г. Заридзе // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. -2010.-Т. 21, №3.-С. 3-13.

30. Никифоров, A.C. Частная неврология: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / A.C. Никифоров, Е.И. Гусев. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 767 с.

31. Одинак, М.М. Заболевания и травмы периферической нервной системы: руководство для врачей / М.М. Одинак, С.А. Живолупов. - СПб. : СпецЛит, 2009. - 366 с.

32. Олийниченко, П.И. Справочник по полихимиотерапии опухолей / П.И. Олийниченко, З.П. Булкина, Т.И. Синиборова. - Киев : Здоровья, 2000. -302 с.

33. Пристман, Т.Дж. Практическая химиотерапия злокачественных опухолей / Т.Дж. Пристман ; пер. с англ. под ред. A.M. Гарина. - М. : Практическая медицина, 2011. - 191 с.

34. Противоопухолевая химиотерапия: руководство / под ред. Р.Т. Скил ; пер. с англ. В. С. Покровского. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1032 с.

35. Рак молочной железы у пожилых женщин. Современное состояние проблемы / В.А. Пынзарь, С.И. Емельянов, М.И. Нечушкин, В.А. Уйманов // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2006. - Т. 17. - № 4. - С. 13-18.

36. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н.И. Переводчиковой. - 2-е изд., доп. и перераб. — М. : Практическая медицина, 2005. - 697 с.

37. Савицкий, С.Э. Молекулярно-генетические и клинические аспекты наследственного рака молочной железы / С.Э. Савицкий // Вестник ВГМУ. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 1-15.

38. Семенова, А.И. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение) / А.И. Семенова // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, № 3. - С. 168-176.

39. Семиглазов, В.В. Рак молочной железы / В.В. Семиглазов, Э.Э. Топузов. -М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 172 с.

40. Синкина, Т.В. Современные представления о факторах риска рака молочной железы / Т.В. Синкина, В.Д. Петрова, А.Ф. Лазарева // Вестник ВГМУ. - 2009. - Т. 8. - № 1. - С. 87-93.

41. Стефанссон, К. Неврологические проявления системных неоплазий / К. Стефанссон, Б. Арнасон // Внутренние болезни: в 10 кн. Кн. 5 / под ред. Т.Р Харисона ; пер. с англ. К. Стефанссон, Б. Арнасон. - М. : Медицина, 1997. - С. 569-576.

42. Тюряева, И.И. Опухолевые антигены / И.И. Тюряева // Цитология. - 2008. - Т. 50, № 3. - С. 189-209.

43. Филиппов, П.П. Паране.опластические антигены и ранняя диагностика рака / П.П. Филиппов // Соровский образовательный журнал. -2000.-Т. 6, №9.-С. 25-30.

44. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М. : Медиа Сфера, 2004. - 352 с.

45. Химиотерапия злокачественных новообразований : под ред. Э. Чу, В. Де Вита ; пер. с англ. под ред. В.А. Ананича. - М. : Практика, 2008. - 447 с.

46. Химиотерапия опухолевых заболеваний: краткое руководство / под ред. Н.И. Переводчиковой. - М. : Практическая медицина, 2000. - 392 с.

47. Чиссов, В.И. Руководство по онкологии / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. - М. : МИА, 2008. - 840 с.

48. Чойнзонов, Е.Л. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в регионе Сибири и Дальнего Востока. Состояние онкологической службы и пути ее решения / Е.Л. Чойнзонов, Е.Ф. Писарева, Н.В. Чердынцева // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - Т. 115, № 2. - С. 41-47.

49. Чумаков, П.М. Функции гена р53: выбор между жизнью и смертью / П.М. Чумаков // Биохимия. - 2000. - Т. 65, № 1. - С. 34-47.

50. Шикарова, И.Н. Паранеопластические синдромы / H.H. Шикарова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1999.-Т. 6, №9.-С. 25-30.

51. Шнайдер, H.A. Клиническая гетерогенность паранеопластического неврологического синдрома / H.A. Шнайдер, Ю.А. Дыхно, В.В. Ежикова // Сибирский онкологический журнал. - 2011. -Т. 45, № 3 - С. 82-90.

52. Шнайдер, Н.А. Паранеопластическая полиневропатия: дефиниция, этиопатогенез, диагностика / Н.А. Шнайдер, Е.А. Кантимирова // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - Т. 61, № 1. - С. 12-16.

53. Шнайдер, Н.А. Структура и частота встречаемости паранеопластического неврологического синдрома при онкопатологии органов грудной клетки / Н.А. Шнайдер, А. Дыхно, В.В. Ежикова // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - Т. 49, № 1. - С. 63-70.

54. A case of occult breast cancer with paraneoplastic polyneuropathy / T. Hanaoka, Fujimori, K. Shingu et al. // Breast Cancer. - 1997. - Vol. 4, N 3. - P. 187-191.

55. A case of paraneoplastic syndrome improved following chemoradiotherapy for lung cancer / M. Tashima, K. Kamakari, H. Ishikawa et al. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. - 2003. - Vol. 41, N 3. - P. 219-222.

56. A case of spontaneous regression of small cell lung cancer with progression of paraneoplastic sensory neuropathy / S. Hirano, Y. Nakajima, E. Morino et al. // Lung Cancer. - 2007. - Vol. 58, N 2. - P. 291-295.

57. A case report of paraneoplastic neurological syndrome associated with occult breast cancer / T. Kawasoe, Y. Yamamoto, Y. Okumura, H. Iwase // Breast Cancer. - 2006. - Vol. 13, N 2. - P. 202-204.

58. A hippocampal protein associated with paraneoplastic neurologic syndrome and small cell lung carcinoma / K. Sakai, M. Gofuku, Y. Kitagawa et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - Vol. 199, N 3. - P. 1200-1208.

59. A new superinvasive in vitro phenotype induced by selection of human breast carcinoma cells with the chemotherapeutic drugs paclitaxel and doxorubicin / S.A. Glynn, P. Gammeii, M. Heenan et al. // Br. J. Cancer. - 2004. -Vol. 91.-P. 1800-1807.

60. Alarcon-Segovia, D. Broken dogma: penetration of autoantibodies into living cells / D. Alarcon-Segovia, A. Ruiz-Arg.uelles, L. Llorente // Immunol. Today.- 1996.-Vol. 17, N4.-P. 163-164.

61. Albert, M.L. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class I-restricted CTLs / M.L. Albert, B. Sauter, N. Bhardwaj // Nature. -1998.-Vol. 392.-P. 86-89.

62. Albert, M.L. Paraneoplastic neurological degenerations: keys to tumors immunity / M.L. Albert, R.B. Darnell // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. -P. 36-44.

63. Altaha, R. Paraneoplastic neurologic syndrome associated with occult breast cancer: a case report and review of literature / R. Altaha, J. Abraham // Breast. J. - 2003. - Vol. 9, N 5. - P. 417-419.

64. Analisis of human small lung cancer differentiation antigens using a panel of rat monoclonal antibodies / S.T. Rosen, J. Mulshine, F. Guttitta et al. // Cancer Res. - 1984-Vol. 44.-P. 2052-2061.

65. Anderson, N.E. Autoimmune pathogenesis of paraneoplastic neurological syndromes / N.E. Anderson, J.M. Cunningham, J.B. Posner // Crit. Rev. Neurobiol. - 1987. - Vol. 3, N 3. - P. 245-299.

66. Antibodies diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome / L. Bataller, M.R. Rosenfeld, F. Graus et al. // Ann. Neurol. - 2003. - Vol. 53, N 3. -P. 347-353.

67. Antibodies to recoverin induce apoptosis of photoreceptor and bipolar cells in vivo / G. Adamus, M. Machnicki, H. Elerding et al. // J. Autoimmun. -1998.-Vol. 11, N5.-P. 523-533.

68. Antibodies to Zic4 in paraneoplastic neurologic disorders and small cell lung cancer / L. Bataller, D.F. Wade, F. Graus et al. // Neurology. - 2004. -Vol. 62, N 5. - P. 778-782.

69. Antibody-positive paraneoplastic neurological syndromes: value CT and PET for tumor diagnosis / R. Linke, M. Schroeder, H. Thomas, V. Raymond // Neurology. - 2004. - Vol. 63. - P. 282-286.

70. Antic, D. ELAV tumor antigen, Hel-Nl, increases translation of neurofilament M mRNA and induces formation of neurites in human

teratocarcinoma cells / D. Antic, N. Lu, J.D. Keene // Genes. Dev. - 1999. - Vol. 13, N4.-P. 449-461.

71. Antic, D. Embryonic lethal abnormal visual RNA-binding proteins involved in growth, differentiation, and posttranscriptional gene expression / D. Antic, J.D. Keene // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - V. 61, N 2. - P. 273-278.

72. Antic, D. Messenger ribonucleoprotein complexes containing human ELAV proteins: interactions with cytoskeleton and translational apparatus / D. Antic, J.D. Keene // J. Cell Sci. - 1998. - Vol. 111. - P. 183-197.

73. Anti-Hu antibodies in patients with small-cell lung cancer: association with complete response to therapy and improved survival / F. Graus, J. Dalmau, R. Rene et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15, N 8. - P. 2866-2872.

74. Anti-Hu antibody neuropathy: a clinical, electrophysiological, and pathological study / C.J. Oh, Y. Gurtekin, E.G. Dropcho et al. // Clin. Neurophysiol. - 2005. -Vol. 116,N l.-P. 28-34.

75. Anti-Hu associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuropahy: a clinical study of 71 patients / J.O. Dalmau, F. Graus, M.K. Rosenblum, J.B. Posner // Medicin (Baltimore). - 1992. - Vol. 71. - P. 5972.

76. Anti-Hu- associated paraneoplastic sensory neuropathy and breast cancer / S. Bechich, F. Graus, A. Arboix et al. // J. Neurol. - 2000. - Vol. 247, N 7. -P. 552-553.

77. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. A clinical study of 71 patients / J. Dalmau, F. Graus, M.K. Rosenblum, J.B. Posner // Medicine (Baltimore). - 1992. - Vol. 71. - P. 5972.

78. Antinuclear antibodies define a subgroup of paraneoplastic neuropathies: clinical and immunological data / M. Tschernatsch, E. Stolz, M. Strittmatter et al. // J. Nurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2005. - Vol. 76. - P. 1702-1706.

79. Anti-Ri: an antibody associated with paraneoplastic opsoclonus and breast cancer / F. Luque, H. Furneaux, R. Ferziger et al. // Ann. Neurol. - 1991. -Vol. 29, N3.-P. 241-251.

80. Antoin, J.C. Paraneoplastic peripheral neuropathy / J.C. Antoin // Rev. Neurol. (Paris).-2008.-Vol. 164, N 12.-P. 1068-1072.

81. Antoin, J.C. Paraneoplastic peripheral neuropathy / J.C. Antoin, J.P. Camdessanche // Rev. Neurol. (Paris). - 2004. - Vol. 160, N 2. - P. 188-198.

82. Antoine, J.C. Carcinoma associated paraneoplastic peripheral neuropathy in patients with ad without anti-onconeural antibodies / J.C. Antoine, J.F. Mosnier, L. Absi // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 67. - P. 714.

83. Antoine, J.C. Paraneoplastic anti-CV2 antibodies react with peripheral nerve and are associated with a mixed axonal and demyelinating peripheral neuropathy / J.C. Antoine, J. Honnorat, J.P. Camdessanche // Ann. Neuron. - 2001. -Vol. 49.-P. 214-221.

84. Antoine, J.C. Paraneoplastic peripheral neuropathy due to solid cancers / J.C. Antoine, J. Honnorat // Rev. Prat. - 2008. - Vol. 58, N 17. - P. 18901891.

85. Apost-transcriptional regulatory mechanism restricts expression of the paraneoplastic cerebellar degeneration antigen cdr2 to immune privileged tissues / J.P. Corradi, C.W. Yang, J.C. Darnell et al. // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17, N 4. -P. 1406-1415.

86. Autoantibodies in paraneoplastic syndromes associated with small-cell lung cancer / N. Anderson, M. Rosenblum, F. Graus et al. // Neurology. - 1988. -Vol. 38,N9.-P. 1391-1398.

87. Banchereau, J. Dendritic cells and the control of immunity / J. Banchereau, R.M. Steinman // Nature. - 1998. - Vol. 392. - P. 245-252.

88. Bataller, L. Paraneoplastic neurologic syndromes: approaches to diagnosis and treatment / L. Bataller, J. Dalmau // Semin. Neurol. - 2003. - Vol. 23.-P. 215-224.

89. Becher, B. Brainimmune connection: immuno-regulatory properties of CNS-resident cells / B. Becher, A. Prat, J.P. Antel // Glia. - 2000. - Vol. 29. - P. 293-304.

90. Bernal S.D. Membrane antigen in small cell carcinoma of the lung defined by monoclonal antibody SMI / S.D. Bernal, J.A. Speak // Cancer Res. -1984.-Vol. 44.-P. 265-270.

91. BeukelaarDe, J.W. Managing paraneoplastic neurological disorders / J.W. De Beukelaar, P.A. Sillevis Smitt // Oncologist. - 2006. - Vol. 11, N 3. - P. 292-305.

92. Block, M.S. Lack of FDG uptake in small cell carcinoma associated with ANNA-1 positive paraneoplastic autonomic neuropathy / M.S. Block, R. Vassallo // J. Thorac. Oncol. - 2008. - Vol. 3, N 5. - P. 542-544.

93. Buchanan, T. An ultrastructural study of retinal photoreceptor degeneration associated with bronchial carcinoma / T. Buchanan, T. Gardiner, D. Archer // Am. J. Ophthalmol. - 1984. - Vol. 97, N 3. - P. 277-287.

94. Buckanovich, R.J. Nova, the paraneoplastic Ri antigen, is homologous to an RNA-binding protein and is specifically expressed in the developing motor system / R.J. Buckanovich, J.B. Posner, R.B. Darnell // Neuron. - 1993. - Vol. 11, N4.-P. 657-672.

95. Buckanovich, R.J. The neuronal RNA binding protein Nova-1 recognizes specific RNA targets in vitro and in vivo / R.J. Buckanovich, R.B. Darnell // Mol. Cell. Biol. - 1997. - Vol. 17, N 6. - P. 3194-3201.

96. Buckanovich, R.J. The onconeural antigen Nova-1 is a neuronspecific RNA-binding protein, the activity of which is inhibited by paraneoplastic antibodies / R.J. Buckanovich, Y.Y. Yang, R.B. Darnell // J. Neurosci. - 1996. -Vol. 16, N3,-P. 1114-1122.

97. Burd, C.G. Conserved structures and diversity of functions of RNA binding proteins / C.G. Burd, G. Dreyfuss // Science. - 1994. - Vol. 265. - P. 615621.

98. Burnet, F.M. Immunological aspects of malignant disease / F.M. Burnet//Lancet. - 1967. -Vol. 1. - P. 1171-1174.

99. Cancer-associated retinopathy (CAR syndrome) with antibodies reacting with retina, optic-nerve and cancer cells / C.E. Thirkill, R.C. Fitzgerald, A.M. Sergott et al. // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 321, N 23. - P. 1589-1594.

100. Cerebrospinal fluid study in paraneoplastic syndromes / D. Psimaras, A.F. Carpentier, C. Rossi, P.N.S. Euronetwork // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2010.-Vol. 81.-P. 42-45.

101. Chan, K.H. ANNA-3 anti-neuronal nuclear antibody: marker of lung cancer-related autoimmunity / K.H. Chan, S. Vernino, V.A. Lennon // Ann. Neurol.-2001.-Vol. 50,N3.-P. 301-311.

102. Cisplatin neurotoxicity: the relationship between dosage, time and platinum concentration in neurologic tissues, and morphologic evidence of toxicity / R.V. Gregg, J.M. Molepo, V.J. Monpetit et al. // J. Clin. Oncol. - 1992. - Vol. 10. -P. 795-803.

103. Clinical toxicities encountered with paclitaxel (Taxol) / E.K. Rowinsky, E.A. Eisenbauer, V. Cbaudbry et al. // Semin. Oncol. - 1993. -Vol. 20.-P. 1-15.

104. Cloning of a brain protein identified by autoantibodies from a patient with paraneoplastic cerebellar degeneration / E. Dropcho, Y. Chen, J. Posner, L. Old // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1987. - Vol. 84, N 13. - P. 4552-4556.

105. Cloning of a leucinezipper protein recognized by the sera of patients with antibody-associated paraneoplastic cerebellar degeneration / H. Fathallah-Shaykh, S. Wolf, E. Wong // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88, N 8. -P. 3451-3454.

106. Crystal structures of Nova-1 and Nova-2 K-homology RNAbinding domains / H.A. Lewis, H. Chen, C. Edo et al. // Structure. - 1999. - Vol. 7. - P. 191-203.

107. Dalmau, J. Paraneoplastic syndromes of the nervous system / J. Dalmau, F. Graus // Cancer of the nervous system / ed. J.S. Loeffler. - Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1997. - P. 674-700.

108. Dalmau, J. Paraneoplastic syndromes of the CNS / J. Dalmau, M.R. Rosenfeld // Lancet Neurol. - 2008. - Vol. 7, N 4. - P. 327-340.

109. Dalmau, J. Update on paraneoplastic neurologic disorders / J. Dalmau, M.R. Rosenfeld // Oncologist. - 2010. - Vol. 15, N 6. - P. 603-617.

110. Dalmau, J.O. Paraneoplastic syndromes / J.O. Dalmau, J.B. Posner // Arch. Neurol. - 1999. - Vol. 56, N 4. - P. 405-408.

111. Darnell, J.C. Cdr2, a target antigen of naturally occurring tumor immunity, is widely expressed in gynecologic tumors / J.C. Darnell, M.L. Albert, R.B. Darnell // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, N 8. - P 2136-2139.

112. Darnell, R.B. Immunologic complexity in neurons / R.B.Darnell // Neuron. - 1998. - Vol. 21, N 5. - P. 947-950.

113. Darnell, R.B. Onconeural antigens and the paraneoplastic neurologic disorders: at the intersection of cancer, immunity, and the brain / R.B. Darnell // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - P. 4529-4536.

114. Darnell, R.B. Paraneoplastic neurologic disorders / R.B.Darnell // Arch. Neurol. - 2004. - Vol. 61.-P. 30-32.

115. Darnell, R.B. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system / R.B. Darnell, J.B. Posner // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. - P. 1543-1554.

116. Darnell, R.B. The importance of defining the paraneoplastic neurologic disorders / R.B. Darnell // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340, N 23. -P. 1831-1833.

117. Detection of a gangliosid antigens associated with small cell lungs carcinomas using monoclonal antibodies directed against fiicosyl-GMl / O. Nilsson, F.T. Brezicka, J. Holmgern et al. // Cancer Res. - 1986. - Vol. 46. - P. 1403-1407.

118. Detection of the anti-Hu antibody in the serum of patients with small cell lung cancer-a quantitative Western blot analysis / J. Dalmau, H.M. Furneaux, R.J. Gralla et al. // Ann. Neurol. - 1990. - Vol. 27, N 5. - P. 544-552.

119. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy / F.H. Hausbeer, R.L. Scblisky, S. Bain et al. // Semin. Oncol. - 2006. - Vol. 33, N 1. - P. 15-49.

120. Diagnostic accuracy of different immunological methods for the detection of antineuronal antibodies in paraneoplastic neurological syndromes / M. Tampoia, A. Zucano, A. Antico et al. // Immunol. Invest. - 2010. - Vol. 39. -P. 186-195.

121. Digre, K. Opsoclonus in adults: report of three cases and review of the literature / K. Digre // Arch. Neurol. - 1986. - Vol. 43, N 11. - P. 1165-1175.

122. Doxorubicin-paclitaxel: a safe regimen in terms of cardiac toxicity in metastatic breast carcinoma patients. Results from EORTC multicenter trial / L. Biganzoli, T. Cufer, P. Bruning et al. // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - P. 40-45.

123. Dropcho, E.J. Neurologic paraneoplastic syndromes / E.J. Dropcho // J. Neurol. Sci. - 1998. - Vol. 153. - P. 264-278.

124. ELAV protein HuA (HuR) can redistribute between nucleus and cytoplasm and is upregulated during serum stimulation and T cell activation / U. Atasoy, J. Watson, D. Patel, J.D. Keene // J. Cell Sci. - 1998. - Vol. 111. - P. 3145-3156.

125. Farrugia, M.E. Paraneoplastic limbic encephalitis / M.E. Farrugia, D.J. Simpson, K.M. Kurian // Clin. Neurol. Nuerosurg. - 2005. - Vol. 107, N 2. -P. 128-131.

126. FDG-PET improves tumor detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes / S. Younes-Mhenni, M.F. Janier, L. Cinotti et al. // Brain. -2004.-Vol. 127, N 10.-P. 2331-2338.

127. Finster, J. Atypical paraneoplastic syndrome associated with anti-Yo antibodies / J. Finster, A. Bodenteic, M. Drlicek // Clin. Neuropathol. - 2003. -Vol. 22.-P. 137-140.

128. Fong, C.S. Recent advance in immunological tests in paraneoplastic neurological syndrome / C.S. Fong // Acta Neurol. Taiwan. - 2005. - Vol. 14, N 1. -P. 29-35.

129. Forman, A.D. Peripheral neuropathy and cancer / A.D. Forman // Curr. Oncol. Rep. -2004. - Vol. 6, N 1. - P. 20-25.

130. Generation and immunohistochemical characterization of human monoclonal antibodies to mammary carcinoma cells / A. Imam, M. Drushella, C.R. Taylor, Z.A. Tokes // Cancer Res. - 1985. - Vol. 45. - P. 263-271.

131. Grabowski, P.J. Genetic evidence for a Nova regulator of alternative splicing in the Brain / P.J. Grabowski // Neuron. - 2000. - Vol. 25, N 2. - P. 254256.

132. Graus, F. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients / F. Graus, F. Keime-Guibert, R. Rene // Brain. - 2001. -Vol. 124.-P. 1138-1148.

133. Greenlee, J.E. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes / J.E. Greenlee // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. -Vol. 75.-P. 1090.

134. Grisold, W. Paraneoplastic neuropathy / W. Grisold, M. Drlikec // Curr. Opin. Neurol. - 1999. - Vol. 12. - P. 617-625.

135. Grotbey, A. Oxaliplatin-safety profile: neurotoxicity / A. Grotbey // Semin. Oncol. -2003. - Vol. 30, N 15. - P. 5-13.

136. Hausbeer, F.H. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy / F.H. Hausbeer, // The chemotherapy source book / ed. M.C. Perry. - 4th ed. -Philadelphia : Lippincott Williams&Wilkins, 2008. - Chapter 24. - P. 234-245.

137. Hel-Nl: an autoimmune RNA-binding protein with specificity for 30 uridylate-rich untranslated regions of growth factorm RNA's / T.D. Levine, F. Gao, P.H. King et al. // Mol. Cell. Biol. - 1993. - Vol. 13, N 6. - P. 3494-3504.

138. Honnorat, J. Paraneoplastic neurological syndromes / J. Honnorat, J.C. Antoine // Orphanet J. Rare Dis. - 2007. - Vol. 2. - P. 22.

139. Hu antigens: reactivity with Hu antibodies, tumor expression, and major immunogenic sites / G.T. Manley, P.S. Smitt, J. Dalmau, J.B. Posner // Ann. Neurol. - 1995.-Vol. 38, N l.-P. 102-110.

140. HuD, a paraneoplastic encephalomyelitis antigen, contains RNA binding domains and is homologous to Elav Sex-lethal / A. Szabo, J. Dalmau, G Manley et al. // Cell. - 1991. - Vol. 67, N 2. - P. 325-333.

141. Immunomodulatory treatment trial for paraneoplastic neurological disorders / S. Vernino, B.P. O'Neill, R.S. Marks et al. // Neuro Oncol. - 2004. -Vol. 6.-P. 55-62.

142. Improvement of neurologic symptoms after chemoradiotherapy in a patient with small cell lung cancer associated with paraneoplastic neurologic syndrome / A. Saijo, H. Doi, T. Urata et al. // Nihon Kokjuki Gakkai Zasshi. -2009. - Vol. 47, N 1. - P. 37-41.

143. Isolation of a complementary DNA clone encoding an autoantigen recognized by an anti-neuronal antibody from a patient with paraneoplastic cerebellar degeneration / K. Sakai, D.J. Mitchell, T. Tsukamoto, L. Steinman // Ann. Neurol. - 1990. - Vol. 28, N 5. - P. 692-698.

144. Keene, J.D. Why is Hu where? Shuttling of early-response-gene messenger RNA subsets / J.D. Keene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - V. 96.-P. 5-7.

145. Keltner, J. Photoreceptor degeneration. Possible autoimmune disorder / J. Keltner, A. Roth, R. Chang // Arch. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 101, N 4. - P. 564-569.

146. Koushika, S.P. ELAV, a Drosophila neuron-specific protein, mediates the generation of an alternatively spliced neural protein isoform / S.P. Koushika, M.J. Lisbin, K. White // Curr. Biol. - 1996. - Vol. 6, N 12. - P. 1634-1641.

147. Koushika, S.P. The neuron-enriched splicing pattern of Drosophila erect wing is dependent on the presence of ELAV protein / S.P. Koushika, M. Soller, K. White // Mol. Cell. Biol. - 2000. - Vol. 20, N 5. - P. 1836-1845.

148. Lang, B. Autoimmunity to Ion-channels and Other Proteins in Paraneoplastic Disorders / B. Lang, A. Vincent // Curr. Opin. Immunol. - 1996. -Vol. 8.-P. 865-871.

149. Mai, a novel neuron- and testis-specific protein, is recognized by the serum of patients with paraneoplastic neurological disorders / J. Dalmau, S.H. Gultekin, R. Voltz et al. //Brain. - 1999. - Vol. 122. - P. 27-39.

150. Mallecort, C. Paraneoplastic neuropathies / C. Mallecort, J.Y. Delattre // Presse medicale. - 2000. - Vol. 29, N 8. - P. 447-452.

151. Mammalian ELAV-like neuronal RNA-binding proteins HuB and HuC promote neuronal development in both the central and the peripheral nervous systems / W. Akamatsu, H.J. Okano, N. Osumi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. -

1999. - Vol. 96. - P. 9885-9890.

152. Manual Clinical Oncology / ed. D.A. Casciato. - New York.: Lippincont Williams & Wilkins A Wolters Kluwer Company, 2004. - 755 p.

153. Multiple paraneoplastic syndromes occurring in the same patient: clinical, imaging and neuro-pathological documentation / G. Sa, C. Correia, M. Pires, G. Lopes // Acta Med. Port. - 2006. - Vol. 19, N 6. - P. 489-493.

154. Musunuru, K. Paraneoplastic neurologic disease antigens: RNA-Binding Proteins and Signaling Proteins in Neuronal Degeneration / K. Musunuru, R.B. Darnell // Annu. Rev. Neurosci. - 2001. - Vol. 24 - P. 239-262.

155. Nobile-Orazio, E. Other dysimmune neuropathies / E. Nobile-Orazio, F. Terenghi // Continuum. - 2003. - Vol. 9, N 6. - P. 56-85.

156. Nova-1 regulates neuron-specific alternative splicing and is essential for neuronal viability / K.B. Jensen, B.K. Dredge, G. Stefani et al. // Neuron. -

2000.-Vol. 25, N3.-P. 359-371.

157. Okano, H.J. A hierarchy of Hu RNA binding proteins in developing and adult neurons / H.J. Okano, R.B. Darnell // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17, N 9. -P. 3024-3037.

158. Onconeural and antineuronal antibodies in patients with neoplastic and non-neoplastic pulmonary pathologies and suspected for paraneoplastic

neurological syndrome / S. Michalak, S. Cofta, A. Piatek et al. // Eur. J. Med. Res. -2009.-Vol. 14.-P. 156-161.

159. Onconeural antibodies in sera from patients with various types of tumours / S.E. Monstad, A. Knudsen, H.B. Salvesen et al. // Cancer Immunol. Immunother. - 2009. - Vol. 58.-P. 1795-1800.

160. Onconeural antibodies: Improved detection and cinical correlations / A. Storstein, S.E. Monstad, M. Haugen et al. // J. Neuroimmunology. - 2011. -Vol. 232.-P. 166-170.

161. Onconeural antybodies and tumor type determine survival and neurological symptoms in paraneoplastic neurological syndromes with Hu or CV2/CRMP5 antibodies / J. Honnorat, S. Cartalat-Carel, D. Ricard et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2009. - Vol. 80, N 4. - P. 412-416.

162. Opsoclonus, myoclonus, ataxia, and encephalopathy in adults with cancer: a distinct paraneoplastic syndrome / N.E. Anderson, C. Budde-Steffen, M.K. Rosenblum et al. // Medicine (Baltimore). - 1988. - Vol. 67, N 10. - P. 100109.

163. Palma, J.A. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy associated with metastatic malignan melanoma of unknown primary origin / J.A. Palma, S. Martin-Algarra // J. Neurooncol. - 2009. - Vol. 94, N 2. - P. 279281.

164. Paraneoplastic cerebellar degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients / K. Peterson, M.K. Rosenblum, H. Kotanides, J.B. Posner // Neurology. - 1992. - Vol. 42, N 10. - P. 1931-1937.

165. Paraneoplastic chronic demyelinating neuropathy and Lambert-Eaton myasthenic syndrome associated with multiple anti-neural antibodies and small cell lung cancer / C. Rozsa, A. Vincent, Z. Aranyi et al. // Ideggyogy. Sz. - 2008. -Vol. 61, N9/10.-P. 325-328.

166. Paraneoplastic demyelinating neuropathy, subacute sensory neuropathy, and anti-Hu antibodies: clinicopathological study of an autopsy case /

J.C. Antoine, J.F. Mosnier, J. Honnorat et al. // Muscle Nerve. - 1998. - Vol. 21, N 7.-P. 850-857.

167. Paraneoplastic neurological antibodies, a laboratory experience / A.R. Karim, R.G. Hughes, J.B. Winer et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2005. - Vol. 1050-P. 274-285.

168. Paraneoplastic neurological disorders in breast cancer / G. Gatti, S. Simsek, A. Kurne et al. // Breast. - 2003. - Vol. 12, N 3. - P. 203-207.

169. Paraneoplastic neurological syndrome accompanied by severe center hypoventilation and expression of anti-Hu antibodies in patients with small cell lung cancer / N. Funaguchi, Y. Ohno, J. Endo et al. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi.- 2008. -Vol. 46, N4.-P. 314-318.

170. Paraneoplastic neurological syndrome and small cell lung cancer in a patient positive for anti-Hu antigen / Y. Koyama, K. Miyashita, M. Anzai et al. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. - 2003. - Vol. 41, N 1. - P. 35-38.

171. Paraneoplastic neurological syndromes and breast cancer. Regression of paraneoplastic neurological sensorimotor neuropathy in a patients with metastatic breast cancer treated with capecitabine: a case study and mini-review of the literature / A.M. Minisini, G. Pauletto, P. Bergonzi, G. Fasola // Breast Cancer Res. Treat. - 2007. - Vol. 105, N 2. - P. 133-138.

172. Paraneoplastic peripheral neuropathy associated with anti-Hu antibodies. A clinical and electrophysiological study of 20 patients / J.P. Camdessanche, J.Ch. Antoine, J. Honnorat et al. // Brain. - 2002. - Vol. 125. -P. 166-175.

173. Partial characterization of the Purkinje cell antigens in paraneoplastic cerebellar degeneration / J. Cunningham, F. Graus, N. Anderson, J.B. Posner // Neurology. - 1986.-Vol. 36, N9.-P. 1163-1168.

174. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing / M.G. Rosenfeld, J.J. Mermod, S.G. Amara et al. //Nature. - 1983.-Vol. 304-P. 129-135.

175. Prospectiv randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer / S. Cban, K. Friedricbs, D. Noel et al. // J. Clin. Oncol. - 1999.-Vol. 17, N8.-P. 2341-2354.

176. Quasthoff, S. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy / S. Quasthoff, H.P. Hartung // J. Neurol. - 2002. - Vol. 249. - P. 9-17.

177. Recommended diagnostic criteria of paraneoplastic neurological syndromes / F. Graus, J.Y. Delattre, J.C. Antoin et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psichiatry.-2004.-Vol. 75.-P. 1135-1140.

178. Recoverin: a calcium sensitive activator of retinal rod guanylate cyclase / A.M. Dizhoor, S. Ray, S. Kumar et al. // Science. - 1991. - Vol. 251. - P. 915-918.

179. Recoverin: a potent uveitogen for the induction of photoreceptor degeneration in Lewis rats / G. Adamus, H. Ortega, D. Witkowska, A. Polans // Exp. Eye Res. - 1994. - Vol. 59, N 4. - P. 447-455.

180. Ritzinhtaler, T. Paraneoplastic chorea and behavioral disorders in patients with anti-CV2 /CRMP5 antibodies and two different tumors / T. Ritzinhtaler, J.M. Verret, J. Honnorat. // Rev. Neurol. (Paris). - 2010. - Vol. 166, N 1. - P. 90-95.

181. Role of anti-recoverin autoantibodies in cancer-associated retinopathy / G. Adamus, J. Guy, J.L. Schmied et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1993. -Vol. 34.-P. 2626-2633.

182. Role of the acylated amino terminus of recoverin in Ca2C-dependent membrane interaction / A.M. Dizhoor, C.K. Chen, E. Olshevskaya et al. // Science. - 1993. - Vol. 259. - P. 829-832.

183. Rosenfeld, M. Paraneoplastic syndromes and progressin motor dysfunctions / M. Rosenfeld, J.B. Posner // Semin. Neurol. - 1993. - Vol. 13. - P. 291-298.

184. Sensory neuropathy and small cell lung cancer, antineuronal antibody that also reacts with the tumor / F. Graus, K.B. Elkon, C. Cordon-Cardo, J.B. Posner // Amer. J. Med. - 1986. - Vol. 80. - P. 45-52.

185. Sequence-specific RNA binding by a Nova KH domain: implications for paraneoplastic disease and the fragile X syndrome / H.A. Lewis, K. Musunuru, K.B. Jensen et al. // Cell. - 2000. - Vol. 100, N 3. - P. 323-332.

186. Sioka, C. Paraneoplastic neurologic syndromes and the role of PET imaging / C. Sioka, A. Fotopoulos, A.P. Kyritsis // Oncology. - 2010. - Vol. 78, N

2.-P. 150-156.

187. Small cell lung cancer associated with anti-Hu antibody-positive paraneoplastic neurological syndrome / K. Kuronuma, K. Nishiyama, S. Murakami et al. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. - 2000. - Vol. 38, N 2. - P. 148-152.

188. Small cell lung cancer assotiated with anti-Hu paraneoplastic sensory neuropathy and peripheral nerve micro vasculitis: case report and literature review / J. Ansari, N. Nagabhushan, R. Syed et al. // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). - 2004. -Vol. 16, N 1. - P. 71-76.

189. Small cell lung carcinoma presenting as collapsing response-mediating protein (CRMP)-5 paraneoplastic optic neuropathy / R. Sheorajpanday, H. Slabbinck, V. Van De Sompel et al. // J. Neuroophtalmol. - 2006. - Vol. 26, N

3.-P. 168-172.

190. Smitt, P.S. Paraneoplastic peripheral neuropathy / P.S. Smitt, J.B. Posner // Baillieres Clin. Neurol. - 1995. - Vol. 4, N 3. - P. 443-468.

191. Sodhi, M. Small cell carcinoma with paraneoplastic polyneuropathy and tumor embolization: a case report and literature review / M. Sodhi, J.K. Stoller // Respiration. - 2010. - Vol. 79, N 1. - P. 77-80.

192. Spectrum of paraneoplastic neurologic disorders in women with breast and gynecologic cancer / J. Rojas-Marcos, A. Rousseau, F. Keime-Guibert et al. // Medicine (Baltimore). - 2003. - Vol. 82, N 3. - P. 216-223.

193. Stich, O. Absence of paraneoplastic antineuronal antibodies in sera of 145 patients with motor neuron disease / O. Stich, B. Kleer, S. Rauer // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2007. - Vol. 78. - P. 883-885.

194. Subacute sensory neuropathy associated with squamous cell carcinoma of the lung:a case report / Y. Noto, K. Shiga, J. Fujinami et al. // Rinsho Shinkeigaku. - 2009. - Vol. 49, N 8. - P. 497-500.

195. Systemic and antineuronal autoantibodies in patients with paraneoplastic neurological diseases / J.W.B. Moll, H. Hooijkaas, B.C.M. van Goorbergh et al. // J Neurol. - 1996. - Vol. 243, N 1. - P. 51-56.

196. Tanaka, K. A study on pathomechanisms of paraneoplastic neurologic syndrome / K. Tanaka // Rinsho Shinkeigaku. - 2001. - Vol. 41, N 12. - P. 11501152.

197. The cytoplasmic Purkinje antigen cdr2 downregulates Myc function: implications for neuronal and tumor cell survival / H.J. Okano, W.Y. Park, J.P. Corradi, R.B. Darnell // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13, N 16. - P. 2087-2097.

198. The expression of the Hu (paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy) antigen in human normal and tumor tissues / J. Dalmau, H.M. Furneaux, C. Cordon-Cardo, J.B. Posner // Am. J. Pathol. - 1992. - Vol. 141, N4.-P. 881-886.

199. The neuronal nuclear antigen recognized by the human anti-Ri autoantibody is expressed in central but not peripheral nervous system neurons / F. Graus, G. Rowe, J. Fueyo et al. // Neurosci. Lett. - 1993. - Vol. 150, N 2. - P. 212-214.

200. The pattern and diagnostic criteria of sensory neuropathy: a case-control study / J.P. Camdessanche, G. Jousserand, K. Ferraud et al. // Brain. -2009.-Vol. 132.-P. 1723-1733.

201. The tetranucleotide UCAY directs the specific recognition of RNA by the Nova KH3 domain / K.B. Jensen, K. Musunuru, H.A. Lewis et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA . - 2000. - Vol. 97, N 11. - P. 5740-5745.

202. Three-dimensional structure and stability of the KH domain: molecular insights into the fragile X syndrome / G. Musco, G. Stier, C. Joseph et al. // Cell. - 1996. - Vol. 85, N 2. - P. 237-245.

203. Tumor-specific killer cells in paraneoplastic cerebellar degeneration / M.L. Albert, J.C. Darnell, A. Bender et al. // Nat. Med. - 1998. - Vol. 4, N 13. - P. 1321-1324.

204. Vedeler, C.A. Paraneoplastics neurological syndromes / C.A. Vedeler, J.C. Antoine, B. Giometto // European handbook of neurological management / eds. N.E. Gilhus, M.P. Barnes, M. Brainin. - 2nd ed. -Oxford (UK): Wiley-Blackwell, 2011.-Vol. l.-P. 447-457.

205. Voltz, R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update on diagnosis, pathogenesis, and therapy / R. Voltz // Lancet Neurol. - 2002. - Vol. 1. -P. 294-305.

206. Vurgese, Th. A study of paraneoplastic syndrome patterns in patients with bronchogenic carcinoma / Th. Vurgese, S. Bahl, O. Mapkar // Bahrain medical bulletin. - 2005. - Vol. 27, N 4. - P. 34-39.

207. Wakamatsu, Y. Sequential expression and role of Hu RNA-binding proteins during neurogenesis / Y. Wakamatsu, J.A. Weston // Development. -1997. - Vol. 124, N 17. - P. 3449-3460.

208. Whitney, K.D. Autoimmunity and neurological disease: antibody modulation of synaptic transmission / K.D. Whitney, J.O. McNamara // Annu. Rev. Neurosci.- 1999,-Vol. 22.-P. 175-195.

209. Yang, Y.Y.L. The neuronal RNA binding protein Nova-2 is implicated as the autoantigen targeted inPOMA patients with dementia / Y.Y.L. Yang, G.L. Yin, R.B. Darnell // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95, N22.-P. 13254-13259.