Паллиативные мастэктомии в комплексном лечении больных раком молочной железы IV стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Сухотько, Анна Сергеевна

• Сухотько, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Сухотько, Анна Сергеевна

Оглавление

Введение

Глава 1 .Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2 Характеристика проведенных методов лечения

2.3 Группы пациентов в зависимости от отдаленного метастазирования

2.2.1 Группа пациентов при метастазах в кости

2.2.2 Группа пациентов при метастазах в печень

2.2.3 Группа пациентов при метастазах в легкие

2.2.4 Группа пациентов при сочетанных метастазах

2.4 Клинико-инструментальные методы исследования

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Непосредственные результаты хирургического лечения у больных раком молочной железы IV стадии

3.1. Общая структура послеоперационных осложнений

3.2. Терапевтические осложнения

3.3. Хирургические осложнения

Глава 4. Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы IV стадии

4.1. Общая выживаемость больных

4.2. Отдаленные результаты при метастазах в кости

4.3. Отдаленные результаты при метастазах в легкие

4.4. Отдаленные результаты при метастазах в печень

4.5. Отдаленные результаты при сочетанных метастазах

Глава 5. Обсуждение полученных результатов (заключение)

Выводы

Список литературы

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГТ - гормонотерапия

ДИ - доверительный интервал

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ДРМЖ — диссеминированный рак молочной железы

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ЛУ — лимфатические узлы

МРТ - магнитно-резонансная томография

РМЖ — рак молочной железы

РП — рецепторы прогестеронов

РЧА - радиочастотная термоабляция

РЭ - рецепторы эстрогенов

ПР — полная ремиссия

CT - стабилизация

XT — химиотерапия

4P - частичная ремиссия

АС - (доксорубицин 60мг/м2 + циклофосфамид 600мг/ м2 в/в каждые 3 нед.) CAF - (циклофосфамид 100мг/ м2 внутрь 1-14 дни + доксорубицин 30мг/ м2 в 1 и 8 день + 5-фторурацил 500 мг/ м2 в 1 и 8 дни каждые 4 нед.) CMF - (циклофосфамид 100мг/ м2 внутрь 1-14 дни + метотрексат 40мг/ м2 в 1 и 8 дни + 5-фторурацил 500 мг/ м2 в 1 и 8 дни каждые 4 нед.)

ЕС - (эпирубицин 75 мг/ м2 в 1 день + циклофосфамид 600 мг/ м2 в 1 день каждые 3 нед.)

FAC - (5-фторурацил 500 мг/ м2 + доксорубицин 50мг/ м2 + циклофосфамид 500мг/ м2 каждые 3 нед.)

FDA - (Food and Drug Administration) - управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами

FEC - (5-фторурацил 500 мг/ м2 в 1 день + эпирубицин 50-100мг/ м2 в 1 день + циклофосфамид 500 мг/ м2 в день каждые 3 нед.) Her-2/neu — рецептор к фактору роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Паллиативные мастэктомии в комплексном лечении больных раком молочной железы IV стадии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) на сегодняшний день занимает лидирующее место среди злокачественных заболеваний у женщин во всем мире и составляет одну из наиболее важных медицинских и социально-экономических проблем. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы в разных странах. Наиболее высокая заболеваемость регистрируется в Европе: в Нидерландах — 120 случаев рака молочной железы на 100 тыс. населения, в Дании - 110, в Швеции - 105, во Франции - 103, в Великобритании - 92, в Бельгии и Австрии -по 83 случая [9,40,106]. У женщин, проживающих в странах Азии частота РМЖ в 5 раз ниже, чем у женщин западных стран. По частоте заболеваемости наша страна занимает 28 ранговое место в списке Европейских стран. В западной популяции заболеваемость РМЖ нарастает в основном в постменопаузальном возрасте, в то время как в азиатских странах в основном у женщин моложе 50 лет, т.е. в репродуктивном возрасте [28].

В России средний уровень заболеваемости РМЖ регистрируется на значении 45,75 на 100 тыс. женщин, что составляет 19,7% от всех случаев злокачественных опухолей. Следует отметить, что наблюдают высокий удельный вес больных с поздним выявлением заболевания (ННУстадии), который приближается к 40% из числа взятых под наблюдение с впервые в жизни установленным диагнозом, при этом удельный вес IV стадии не имеет тенденции к снижению и на протяжении многих лет составляет 10%. [11].

В западных странах и США удельный вес пациенток с распространенными формами РМЖ за последние 5 лет заметно снизился в связи с проведением широкомасштабного скрининга этого заболевания. Вместе с тем, в странах Западной Европы и США абсолютное число больных РМЖ с ШВ-ГУ стадиями остается на высоком уровне из-за неуклонно нарастающей заболеваемости, которая в 2,5 раза превышает показатели России [40].

Основными причинами запущенности в России является несвоевременное обращение больных за медицинской помощью (41%), недостаточная онкологическая настороженность врачей (39%), скрытое течение заболевания (20%) [32].

Больные РМЖ IV стадии представляют собой неоднородную клиническую группу. У одних болезнь быстро прогрессирует, поражая жизненно важные органы, приводя через несколько месяцев после выявления метастазов к смерти. У других наблюдается медленное прогрессирование, при этом некоторые пациенты живут без проведения специального лечения более 10 лет. В данном случае диагностика должна основываться на клинико-инструментальных методах, направленных на выявление отдаленных метастазов: рентгенологический метод, компьютерная томография, МРТ, радионуклидное сканирование скелета и печени, сонография органов брюшной полости и малого таза, а также комплекс биохимических исследований. В большинстве случаев больные обращаются за медицинской помощью лишь при появлении вторичных симптомов основного заболевания. Отдаленные гематогенные метастазы чаще всего встречаются в костях (проявляются у 70-80% случаев с возникновением патологического перелома), легких и плевре, печени, головном мозге и др. [6,16,17,22].

Проблема лечения диссеминированного РМЖ (ДРМЖ) приобретает в сложившейся ситуации особую актуальность, так как на сегодняшний день не существует единого стандарта лечения данной категории больных [7].

Лечение больных РМЖ IV стадии носит паллиативный характер, а в ряде случаев симптоматический, поэтому основная задача заключается в максимальном продлении жизни и улучшении ее качества [21,29,115]. При планировании специальной терапии у больных ДРМЖ приоритетом, несомненно, остается системное лечение (химиотерапия, гормонотерапия, в определенных случаях применение таргетных препаратов), которое может быть дополнено локальными методами [10,12,36]. В течение длительного времени существовало мнение, что хирургическое вмешательство при ДРМЖ не только

не повышает общую выживаемость больных, с наличием отдаленных метастазов, а наоборот может стимулировать прогрессирование заболевания [30,37]. Поэтому, хирургическое лечение, у этой группы больных, применяют только для предотвращения и/или устранения местных осложнений (изъявление, распад опухоли, кровотечение) [52,98]. Однако результаты многих ретроспективных исследований свидетельствуют об обоснованности хирургического удаления первичного очага в составе комплексного лечения этой категории больных.

Анализ мировой литературы демонстрирует возрастающий интерес к проблеме лечения больных РМЖ IV стадии. Это связано с накоплением клинических наблюдений и экспериментальных данных об особенностях возникновения и течения различных форм диссеминированного рака молочной железы.

Отсутствие единого подхода к выбору лечебной тактики диссеминированного рака молочной железы диктует необходимость дальнейшего научного исследования для ответа на многие нерешенные вопросы.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является улучшение результатов общей выживаемости у больных генерализованным раком молочной железы с применением хирургического метода в плане комплексного лечения.

Задачи исследования.

1. Определить место паллиативной мастэктомии в комплексном лечении у больных раком молочной железы IV стадии.

2. Оценить эффективность хирургического удаления первичного очага как одного из этапов комплексного лечения в зависимости от локализации отдаленных метастазов.

3. Определить показания к паллиативной мастэктомии на основании полученных результатов.

4. Изучить влияние иммуногистохимических подтипов опухоли на показатели общей выживаемости.

Научная новизна исследования.

Впервые на основании результатов проведенного исследования разработана и научно обоснована тактика лечения больных раком молочной железы IV стадии и определено место хирургического метода в плане комплексного лечения. Изучены особенности клинического течения отдаленного метастазирования в зависимости от различных морфологических форм рака молочной железы. Обоснован дифференциальный подход к использованию хирургического метода у больных раком молочной железы IV стадии в зависимости от количества и локализации отдаленных метастазов. Оценена эффективность комплексного лечения с/без включения хирургического этапа в зависимости от объема опухолевого процесса.

Практическая значимость.

На основании полученных результатов доказана целесообразность хирургического удаления первичного очага у больных раком молочной железы с солитарными и единичными метастазами в кости, легкие и печени, что позволяет добиться увеличения общей выживаемости.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Несмотря на более чем столетний опыт хирургического лечения рака молочной железы, до сих пор тактика лечения этого заболевания остается дискутабельной. Если при локализованных формах «золотым стандартом» признан хирургический метод, то при диссеминированном раке молочной железы вопрос остается открытым [24,92].

В середине прошлого века считалось, что удаление первичного очага у больных раком молочной железы IV стадии нецелесообразно, так как это может стимулировать дальнейший рост метастазов [49,52, 114].

Процесс метастазирования злокачественных опухолей сложен и до конца не изучен. В его основе лежат свойства самих опухолевых клеток, их взаимодействие друг с другом, а также с лимфатической, кровеносной и иммунной системой [33].

В первой половине XX в. существовало 3 теории развития метастазов при РМЖ. Согласно первой теории, известной как теория Холстеда, РМЖ - это локальная болезнь, и опухолевые клетки, отделяясь от первичного очага, следуют в подмышечные ЛУ и только потом в другие органы [47]. Таким образом, эта теория оправдывает агрессивность местного лечения первичной опухоли молочной железы и регионарных ЛУ. Вторая, теория Фишера, утверждает, что РМЖ является системным заболевание, и опухоль метастазирует уже до постановки диагноза, что оправдывает агрессивную системную терапию, нацеленную на элиминацию микрометастазов. Локальная терапия, согласно этой теории, не оказывает существенного влияния на общую выживаемость [47]. Третья теория, описанная как теория Спектрума, в основном представляет совокупность первых двух теорий и предполагает, что ко времени постановки диагноза точный момент метастазирования опухоли неизвестен. Это свидетельствует о важности проведения локального и системного лечения на протяжении всего периода наблюдения пациента [47]. Однако в современной онкологии появляются новые молекулярно-основанные гипотезы относительно развития метастазов РМЖ [57]. Так, J.E.Lang и в.У. ВаЫега сообщают о новых трех гипотезах [37]. Первая, известная как модель параллельного развития, предполагает, что циркулирующие

опухолевые клетки обнаруживаются почти с самого начала канцерогенеза и существуют автономно от первичной опухоли. Эта теория оправдывает хирургическое лечение больных РМЖ IV стадии с интактной первичной опухолью и минимальным количеством метастазов. Согласно второй модели, основанной на профиле генной экспрессии первичной опухоли, способность к метастазированию является генетически предопределенным признаком, который проявляется достаточно рано при развитии опухоли [37]. Третья гипотеза, описанная как модель стволовой клетки РМЖ, заключается в том, что способность к метастазированию имеют специализированные опухоль-инициирующие клетки, что оправдывает терапию, направленную на стволовые клеточные популяции в опухоли, в том числе хирургическое лечение первичного очага [37].

В литературе встречаются другие патофизиологические гипотезы, объясняющие преимущество удаления первичного очага. Одна из самых популярных - это гипотеза о том, что удаление первичного очага приводит к уменьшению общей биологической массы опухоли. Некоторые авторы считают, что это, в свою очередь, может обусловливать увеличение чувствительности к ХТ [35]. В ряде исследований [36-38,40,108] показано, что количество метастатических очагов и число пораженных органов и систем коррелирует с выживаемостью пациенток. Следовательно, авторы сделали вывод о том, что общая биологическая масса опухоли влияет на выживаемость больных РМЖ. Существует и другое мнение, согласно которому метастазирование распространяется как непрерывный процесс. В этом случае радикальное удаление может приводить к ограничению дальнейшего распространения опухолевых клеток из первичного очага в другие органы и системы [39,95]. Вторая гипотеза, обосновывающая целесообразность удаления первичного очага при диссеминированной болезни, посвящена вопросу чувствительности опухоли к ХТ. Некоторые исследователи полагают, что удаление первичной опухоли может делать метастазы более чувствительными к ХТ за счет увеличения опухолевой васкуляризации [40-42,53,68]. Согласно третьей гипотезе, удаление первичной опухоли способствует реактивации иммунной системы и улучшению соматического статуса [57]. Действительно, некоторые опухоли, в том

числе РМЖ, способны индуцировать иммуносупрессию и за счет секреции опухолевыми клетками цитокинов влиять на прогрессирование болезни.

М.1.СатрЬе11 е1 а1 [50] в своем исследовании сообщают о том, что существует взаимосвязь между числом микрометастазов (циркулирующие эпителиальные клетки в костном мозге) и степенью иммуносупрессии.

Е.А.Оаппа е1 а1 [57] на мышиной модели продемонстрировали, что удаление первичной опухоли приводит к реактивации иммунной системы даже при наличии отдаленных метастазов. Исследователи сделали вывод о том, что уменьшение общей биологической массы опухоли увеличивает эффективность иммунотерапии и тем самым оправдывает хирургическое лечение больных ДРМЖ. Возможным аргументом против удаления первичного очага выступает теория опухолевой «спячки». Согласно этой гипотезе удаление первичного очага вызывает пролиферацию клеток в метастазах [51].

Несмотря на многообразии гипотез о метастазировании, недавно в научной литературе была опубликована новая концепция развития опухолей [3,58]. Эти данные ставят под сомнение однонаправленность процесса, в ходе которого клетки, покидающие первичную опухоль (циркулирующие опухолевые клетки -ЦОК), дают начало регионарным и отдаленным метастазам. Экспериментальным методом было доказано, что ЦОК могут возвращаться, чтобы колонизировать первичную опухоль и стимулировать ее рост. Набор генов в опухолевых клетках, необходимый для метастазирования, является органоспецифичным. При инфильтрации и росте в регионарных ЛУ и отдаленных органах ЦОК сталкиваются с такими барьерами, как плотный слой эндотелия в капиллярах и «непривычное микроокружение». Выделяемые опухолью интерлейкины-6 и -8 привлекают ЦОК, которые в свою очередь экспрессируют матриксную металлопротеиназу-1, коллагеназу-1 и фасцин-1. Эти молекулы взаимодействуют с хемокиновым лигандом-1, в результате чего ускоряются рост опухоли, ангиогенез и миграции миелоидных клеток в строму. Исследователи сделали вывод о том, что крупные опухоли могут не только быть источником отдаленных метастазов, но и является

результатом самообсеменения [58]. Следовательно, гипотеза о самообсеменении первичной опухоли оправдывает ее радикальное удаление.

Таким образом, понимание механизма метастазирования РМЖ позволяет углубить наши знания о биологии опухоли и выбрать определенную концепцию лечения пациенток с первично-диссеминированной формой заболевания. Если предложить, что удаление первичного очага оказывает положительное влияние на выживаемость больных, то можно улучшить отдаленные результаты лечения пациенток с ДРМЖ.

У больных РМЖ IV стадии на момент постановки диагноза уже имеются отдалённые метастазы. Гематогенное метастазирование рака молочной железы характеризуется многообразием поражения отдаленных органов и тканей: легких, печени, костей, реже головного мозга, а также яичников и кожи [8,45,83,91].

Лечение больных диссеминированным раком молочной железы представляет одну из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Большинство исследователей считают, что лечение ДРМЖ основываются на системной терапии, направленной на уменьшение или исчезновение отдаленных метастазов. Такой подход призван контролировать первичную опухоль в течение всей оставшейся жизни больных и локальное лечение первичного очага нежелательно. Напротив, другие авторы утверждают, что удаление первичной опухоли совместно с системным лечением улучшает общую выживаемость больных. Существующую концепцию необходимо пересмотреть, потому что увеличение выживаемости пациенток с ДРМЖ, тенденция к уменьшению отдаленных метастазов на фоне эффективного системного лечения и накопленные данные свидетельствуют о том, что локальные методы лечения (хирургическое и ЛТ) первичной опухоли могут быть вполне оправданными. Таким образом, вопрос относительно удаления первичной опухоли у больных ДРМЖ до сих пор остается нерешенным [101,103,110].

Однако со временем стало все больше появляться клинических исследований, доказывающих возможность повышения эффективности лечения ДРМЖ путем включения хирургического метода в комплекс лечебных мероприятий.

Хирургическое вмешательство, направленное на первичную опухоль, может существенно улучшить общую выживаемость (таблица 1) [36].

Таблица 1

Рандомизированные исследования эффективности хирургического лечения первичного очага у больных РМЖ IV стадии__

Авторы Клинические центры Период наблюдения Прогностические факторы Количество пациентов/с хирургией/ без хирургии Общая 5-летняя выживаемость в группах 08(%)

Kahn et al. National cancer database of the American college ofsurgeons 1990-1993 Края резекции, Системное лечение, N пораженных органов 16023/9162/ 6861 КО: 35 Ш: 26 Без операции 17

Gnerlich et al. SEER 1988-2003 в 9734/4578/51 56 С операцией 24 Без операции 12

Bafford et al. Dana Farber Cancer Institute 1998-2005 Б, возраст, количество мтс 147/61/86 С операцией 31 Без операции 19

Shien et al. National Cancer Center Hospital 1962-2007 8 326/160/184 С операцией 33 Без операции16

Blanchard et al. Laboratory of the university of texas health science center 1973-1991 Б, ИГХ статус, количество мтс 395/242/153 С операцией 22 Без операции 7

Fields et al. Washington university medical center 1996-2005 Б, локализация мтс 409/287/222 С операцией 28 Без операции 12

Babiera et al. MD Anderson cancer center 1997-2002 Локорегионарное лечение, размер опухоли, ИГХ статус 224/82/142 С операцией 24 Без операции 12

Hazard et al. Lynn Sage Breast Center 1995-2005 Б 111/47/64 С операцией 29 Без операции 15

Cady et al. Massachusetts General Hospital 1970-2002 Б 622/234/388 Не регистрировалась

Ruiterkamp et al. Eindhoven Cancer Registry 1993-2004 Б, локализация мтс, ИГХ статус, возраст, кол-во мтс 728/288/440 С операцией 26 Без операции 18

Leung et al. Medical College of Virginia Campus of Virginia Commonwealth University 1990-2000 Б, возраст, размер опухоли, системная терапия, ИГХ статус, кол-во мтс 157/52/105 Не регистрировалась

Rapiti et al. Geneva cancer registry 1977-1996 Б, края резекции, размер опухоли 300/127/173 Ш): 27 К1:16 Без операции 12

Le Scodan et al. René Huguenin Cancer Center 1984-2004 RT 581/320/261 С операцией 34 Без операции 21

Б: хирургическое удаление первичной опухоли, ИТ: лучевая терапия, ОБ: общая выживаемость, Ш): негативный края резекции, К1: позитивный край резекции.

Первым крупным исследованием в этом направлении был материал на основе базы данных National Cancer Data Base of Surgeons Commission on Cancer [77]. Авторы проанализировали эффективность локорегионарного и системного лечения у 16000 пациентов с ДРМЖ, зарегистрированных в период с 1990 по 1993гг. Так, S.A. Khan et al в ходе своей работы сообщили об увеличении 3-летней выживаемости у больных РМЖ IV стадии, которым выполнялось удаление первичной опухоли как один из этапов комплексного лечения, по сравнению с неоперированными пациентками. Трехлетняя выживаемость больных, подвергшихся хирургическому лечению и системной терапии (1-я группа), при отсутствии опухолевых клеток в краях резекции достигла 35%, а при их наличии — 26% (р<0,0001). Таким образом, авторы сделали вывод о том, что общая выживаемость зависела от состояния краев резекции, а не от типа оперативного вмешательства (резекция или мастэктомия). Также не обнаружена взаимосвязь между подмышечной лимфаденэктомией и улучшением выживаемости у больных ДРМЖ, возможно из-за того, что подмышечная лимфаденэктомия сопутствовала полному удалению первичной опухоли. Однако данное исследование продемонстрировало, что такие характеристики, как число метастазов, их локализация и объем хирургического вмешательства на первичной опухоли, является важными прогностическими факторами. Радикальное удаление первичного очага снижает риск возникновения летального исхода от РМЖ на 40% (95% ДИ 0,58-0,65).

Аналогичные выводы были получены на основе данных исследования, проведенного в Швейцарии, которое включало 300 пациенток, получавших лечение с 1977 по 1996гг. [97]. В работе изучалась общая выживаемость, преимущества хирургического удаления первичного очага и состояния краев резекции. Пятилетняя выживаемость у группы женщин, подвергшихся хирургическому вмешательству составила 27% при отсутствии опухолевых клеток в краях резекции; с наличием опухолевых клеток в краях резекции — 16%; у женщин с неизвестным статусом краев резекции — 12% и у неоперированных пациенток — 12% (р=0,0002). Общая выживаемость пациенток, у которых в краях

' ' 4 11 » > \ I . к,

резекции были обнаружены опухолевые клетки, не отличается от выживаемости больных, которым удаление первичного очага не выполнялось. Е ЯарШ е1 а1 также оценили результаты операции в 2 группах женщин, с и без подмышечной лимфаденэктомии. Наилучшие результаты были получены в группе больных, которым выполнена мастэктомия с удалением подмышечных ЛУ, хотя это различие не было статистически значимым. Также авторы в своей работе оценили влияние локализации метастазов на общую выживаемость больных. В группах больных с различной локализацией отдаленных метастазов результаты лечения статистически значимо не отличались. В стратифицированном анализе эффект был очевидным только у женщин с метастазами в кости (95% ДИ 0,1-0,4; р=0,001). Таким образом, радикальное удаление первичной опухоли вместе с регионарными лимфатическими узлами способствует увеличению общей выживаемости у больных ДРМЖ, особенно у пациенток с метастазами в кости.

Другое исследование, в котором также изучалось влияние локализации метастазов на общую выживаемость выполнено К.С.Р1еШ е1 а1 [67]. В работу было включено 409 больных ДРМЖ в период с 1996 по 2005гг., из них 187 пациенток подверглись хирургическому удалению первичного очага, а 222 - нет. При распределении больных по возрасту, соматическому статусу, размеру и гистологической структуре опухоли, локализации метастазов оказалось, что медиана выживаемости пациенток, которым выполняли удаление первичного очага, была больше, чем у женщин, не подвергшихся операции: 31,9 мес. по сравнению с 15,4 мес. соответственно (р<0,0001). Также было отмечено, что у больных с метастазами только в кости риск смерти оказался меньше, по сравнению с таковыми в других группах (95% ДИ 2,2-9,49).

В своей работе Ьорег-ТапиеИа Б. е1 а1 проанализировали влияние хирургического удаления первичной опухоли на выживаемость больных ДРМЖ в зависимости от локализации метастазов. Медиана продолжительности жизни в группе оперированных пациенток выше, чем в группе у неоперированных больных (35 против 22 месяцев соответственно, р<0,001). При сравнении выживаемости этих групп в зависимости от локализации метастазов, оказалась, что медиана

У ' '

продолжительности жизни оперированных пациенток с отдаленными метастазами в мягкие ткани или кожу достоверно выше, чем у неоперированных (54 и 20 месяцев соответственно, р<0,004). Таким образом, авторы сделали вывод о том, что удаление первичной опухоли увеличивает общую выживаемость больных ДРМЖ, особенно с метастазами в кожу и мягкие ткани [82].

Таким образом, локализация метастазов имеет большое значение в выборе тактики лечения, что также подтверждено в работе Cady В. et al [49]. Исследователи проанализировали оптимальную последовательность системного и локального лечения у 808 женщин, страдающих раком молочной железы IV стадии. Общая выживаемость пациенток с метастазами в кости, которые на первом этапе получали химиотерапию, была выше, чем у больных, начавшими системное лечение после операции.

Однако в исследовании, проведенном в MD Anderson Cancer Center [37], сообщается о том, что достоверного увеличения общей выживаемости в хирургической группе пациенток не наблюдается. Тем не менее, при анализе выживаемости без прогрессирования в той же группе были получены достоверные данные в пользу ее увеличения. В исследование Babiera G.V. et al вошли 244 больные РМЖ IV стадии. Средняя продолжительность наблюдения составила 33 месяца. В своем многофакторном анализе авторы сделали вывод о том, что размер опухоли, локализация метастазов, применение XT, рецепторный статус опухоли, использование хирургического метода лечения первичной опухоли и регионарного коллектора, являются независимым и достоверным прогностическими факторами для увеличения времени до прогрессирования заболевания (95% ДИ 0,4-0,8).

Практически все авторы на основании многофакторного анализа сообщают о том, что больные, которым выполнено удаление первичного очага, достоверно моложе тех женщин, которые не подвергались хирургическому вмешательству [67,74,81,100,105].

Однако в одном из немногочисленных исследований, проведенным Blanchard D.K et al [43] отмечено, что пациентки, которым выполнялось удаление первичной опухоли, наоборот были старше неоперированных больных. Медиана

продолжительности жизни пациенток (п=242), подвергшихся удалению первичной опухоли, составила 27,1 мес. по сравнению с 16,8 мес. у больных, не получивших хирургическое лечение (п=153). В многофакторном анализе авторы делают вывод о том, что женщины, подвергшиеся к хирургическому удалению первичной опухоли, имеют более благоприятный прогноз заболевания. Кроме того, в большинстве случаев пациентки принадлежали к европеоидной расе, имели малый размер первичной опухоли, меньшее число метастазов, реже - висцеральные и чаще — положительный рецепторный статус.

В работе впетИсЬ е1 а1 [73] также было изучено влияние рецепторного статуса опухоли на общую выживаемость больных, перенесших удаление первичной опухоли. Исследование включало 9734 больных ДРМЖ, наблюдавшихся с 1988 по 2003гг. Авторы отметили, что у группы пациенток (47%), которым выполнялось хирургическое удаление первичного очага, медиана продолжительности жизни оказалась значительно выше и составила 36 месяцев по сравнению с 21 месяцем у больных, не получавших хирургическое лечение (р<0,001). Смертность пациенток, перенесших удаление первичной опухоли в течение периода наблюдения, была ниже, чем смертность больных, не подвергшихся операции. Основными факторами, влияющими на принятие решения о необходимости выполнения операции, явились опухоли с меньшим размером, положительным рецепторным и отрицательным Нег-2/пеи-статусом. Таким образом, удаление первичной опухоли у больных РМЖ IV стадии связано со снижением риска смерти от данного заболевания и увеличением общей выживаемости, особенно у женщин с положительным рецепторным статусом опухоли.

Существует немногочисленное количество отечественных работ, направленных на изучение методов лечения ДРМЖ. Авторы в своих работах рекомендуют использовать комплексные методы лечения больных ДРМЖ, что приводит к увеличению общей выживаемости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сухотько, Анна Сергеевна, 2014 год

Список литературы

1. Аркадьева Т.В., Давидеико И.С., Курзин C.B. Изучение возможности применения комбинации навельбина с доксорубицином и CMF в терапии 1 линии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы// Современная онкология. - 2002.- №2- с.91-92.

2. Артамонова Е.В. Лекарственное лечение метастатического рака молочной железы// Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011.- №4,- с.46-53.

3. Бжадуг О.Б. Иммунологическая характеристика и клиническое значение опухолевых клеток, циркулирующих в периферической крови больных распространенным раком молочной железы// Автореф. дис.канд.мед.наук: 14.00.14/ О.Б. Бжагут. - Москва. - 2007. - с.28.

4. Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Значение таксанов в неоадъювантной терапии рака молочной железы// Современная онкология.-2005.-№1.- с.10-13.

5. Возный Э.К. Эндокринная терапия рака молочной железы (нольвадекс, золадекс, аримидекс). - Москва. - 1999. - с. 17-18.

6. Возный Э.К., Добровольская С.А., Большакова С.А. Специальные клинические ситуации: метастазы в легкие, плевру, печень, головной мозг// Практическая онкология. - 2000. -№2. - с.38-45.

7. Гарин A.M. Сложные ситуации, трудные и спорные вопросы ведения и лечения больных раком молочной железы// Новое в терапии рака молочной железы/ Под редакцией Н.И. Переводчиковой. - Москва. - 1998. - с.67-76.

8. Давыдов М.И., Летягин В.П. Практическая маммология.// М.: Практическая маммология. - 2007. - с.6.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. -2011.-T.22. -№3.-с.172.

Ю.Добровольская Н. Ю. Лекарственная и лучевая терапия в лечении местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы//

Дис.д-ра.мед.наук: 14.00.19.-14.00.14/ Н. Ю. Добровольская - Москва - 2007. - с.30-32.

П.Каприн А. Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году// Москва. - 2014.- с.251.

12.Карабаева Я.Б. Оптимизация методов лечения распространенных форм рака молочной железы// Дис.канд.мед.наук: 14.00.14/ Я.Б. Карабаева - Бишкет. -2009.-c.23.

13.Козлов Д.В. Новые препараты в гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы// Дис.канд.мед.наук: 14.00.14/ Д.В. Козлов - Москва -2002.-c.110.

14.Комчатова H.A. Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в кости// Автореф.дис.канд.мед.наук: 14.01.14/ H.A. Комчатова -Москва-1986.-с.21.

15.Кузнецов A.B., Лактионов К.П., Портной С.М. и др. Возможности хирургического удаления первичного очага при лечении больных диссеминированным раком молочной железы // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2010.- т.21. - № 1с.21 -25.

1 б.Кушлинский Н.Е., Портной С.М., Лактионов К.П. Рак молочной железы// Москва. - 2005. - с. 480.

17.Мамаджанов З.К. Метастатический рак молочной железы (прогноз и результаты лечения)// Автор.дис.канд.мед.наук: 14.00.14./ З.К. Мамаджанов. — Бишкет. - 2007.-с.21.

18.Модников О.П., Родионов В.В., Семенов В.Д. Комплексный подход к лечению костных метастазов у больных раком молочной железы// Материалы V Российской научно-практической онкологической конференции «Модниковские чтения». - 2008. - с.75.

19.Моисеенко В.М. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO)// Москва. - 2013.- с.384.

20.Моисеенко В.М., Орлова P.B. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы// Практическая онкология. -2000.-№2.- с. 19-21.

21.Летягин В.П., Непесов А.К. Современные походы к лечению рака молочной железы// Ашхабад: Ылым. - 1992. - с. 121.

22.Насруллаев М.Н. Комплексное лучевое исследование в диагностике и распространенности опухолей молочной железы// Дис.д-ра.мед.наук: 10.00.14/ М.Н. Насруллаев. - Казань. - 1999. - с.162.

23.Орлова Р.В., Моисеенко В.М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы// Практическая онкология. -2000.-№2.-с. 19-21.

24.Ратиани М.С. Обоснование адекватности и оценка эффективности современных методов лечения молочной железы// Дис.д-ра.мед.наук: 14.0014/ М.С.Ратиани. - Москва. - 1996. - с.35.

25.Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия диссеминированного рака молочной железы в менопаузе: обсуждение 1-2 линии// Материалы VII Российского онкологического конгресса. - Москва. - 2004. -с.46-51.

26.Семиглазова Т.Ю. Возможности преодоления резистентности к «стандартным» программам химиотерапии диссеминированного рака молочной железы с помощью препаратов кселоды и таксотера// Автореф.дис.канд.мед.наук: 14.0014/ Т.Ю. Семиглазова. - Спб.- 2002. - с.52.

27.Стенина М.Б. Гормонотерапия диссеминированного РМЖ// Практическая онкология. - 2000. - №2.- с.12-18.

28.Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет// Практическая онкология. - 2005. - № 1.- с.26-32.

29.Трапезников H.H., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы//М.: Медицина. - 1989. - с.53,69,133-138.

30.Тюляндин С.А. Лечение диссеминированного рака молочной железы: Рак молочной железы// М: Изд-во РАМН. - 2005. - с.ЗЗЗ,348-349.

31.Тюляндин С.А., Носов Д.А., Переводчикова Н.И. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO)// Москва. - 2010.- с. 19,21-22.

32.Чиссов В.И., Солодкий В.А., Пак Д.Д. Скрининг рака молочной железы: история и перспективы// Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2013. - №2. -с.55.

ЗЗ.Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. Онкология. Клинические рекомендации// Москва. - 2008. - с.308-309.

34.Adam R., Aloia Т., Krissat J. et al. Is liver resection justified for patients with hepatic metastases from breast cancer?// Ann. Surg. - 244(6). - 2006. - P.897-907.

35.Andreopoulou E., Hortobagyi G.N. Prognostic factors in metastatic breast cancer: successes and challenges toward individualized therapy// J. Clin. Oncol. - 2008.-26(22).-P.3660-3662.

36.Andre F., Slimane K., Bachelot T. et al Breast cancer with synchronous metastases: trends in survival during a 14-year period// J. Clin. Oncol. - 22(16). -2004. - P.3302-3308.

37.Babiera G.V., Rao R., Feng L. et al Effect of primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stage IV disease and an intact primary tumor// Ann. Surg.Oncol. - 13(6). - 2006. - P.776-782.

38.Badwe R., Parmar V., Hawaldar R. et al. Surgical removal of primary breast tumor and axillary lymph nodes in women with metastatic breast cancer at first presentation: a randomized controlled trial// Presented at 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. - December 10-14. - 2013. - San Antonio. - TX. Abstract S2-02. - See more at: http://www.ondive.com/conference-coverage/sabcs-2013/No-Survival-Benefit-Found-in-LRT-for-Women-Presenting-Wit Metastatic-Breast-Cancer#sthash.XLTV6aMv.dpuf.

39.Baum M., Demicheni R., Hrushesky W. et al. Does surgery unfavourably perturb the «natural history» of early breast cancer by accelerating the appearance of distant metastases?// Eur. J. Cancer. - Vol. 41. - 2005. - P.508-515.

40.Bafford A.C., Burstein H.J., Barkley C.R. et al. Breast surgery in stage IV breast cancer: impact of staging and patient selection on overall survival// Breast Cancer Res. Treat. - (115). - 2009. - P.7-12.

41.Beastron G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: sugge estions for a new method of treatment with illustrative cases// Lancer. -1896. - Vol. 2. - P. 104-107.

42.Bernard-Marty C., Cardoso F., Piccart M.J. Facts and controversies in systemic treatment of metastatic breast cancer// Oncologist. - 2004. - (9). - P.617-32.

43.Blanchard D.K., Shetty P.B., Hilsenbeck S.G. et al. Association of surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients// Ann. Surg. 247(5). - 2008. -P.732-738.

44.Bourgier C., Khodari W., Vataire A.L. et al. Breast radiotherapy as part of loco-regional treatment in stage IV breast cancer patient with oligometastatic disease// Radiother Oncol. - 2010. - Vol. 96(2). - P.199-203.

45.Boyd S. On oophorectomy in cancer of the breast// Br. Med. - 1900. - Vol. 2. -P.l 161-1167.

46.Burg G., Atlas of Cancer of the Skin// New York, London: Churchill Livingstone. - 2000. - P.209-218.

47.Burzykowski T., Buyse M., Piccart-Gebhart M.J. Evaluation of tumor response, disease control, progression-free survival, and time to progression as potential surrogate end points in metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol. - 2008. - 26(12). -1987.-P.1992.

48.Buyse M., Piccart-Gebhart M.J., Burzykowski T. et al. Taxanes alone or in combination with anthracyclines as first-line therapy of patients with metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol. - 26(12). - 2008. - P. 1980-1986.

49.Cady B., Nathan N.R., Michaelson J.S. et al. Matched pair analyses of stage IV breast cancer with or without resection of primary breast site// Annals of Surgical Oncology. - 2008 - Vol. 15(12). - P.3384-3395.

50.Campbell M.J., Scott J., Maeeker H.T. et al. Immune dysfunction and micrometastases in women with breast cancer// Breast Cancer Res. Treat. - 2005. -Vol. 91.-P.163-71.

51.Caras I., Grigorescu A., Stavaru C. et al. Evidence for immune defects in breast and lung cancer patients// Cancer Immunol. Immunother. - 2004. - Vol. 53. -P.l 146-1152.

52.Carmichael A.R., Anderson E.D., Chetty U. et al. Does local surgery have a role in the management of stage IV breast cancer?// Eur. J. Surg. Oncol. - 2003. - 29 (1). -P. 17—19.

53.Cardoso F., Di Leo A., Lohrisch C. et al. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast cancer: what did we learn in the last two decades?//Ann. Oncol. - 2002. - 13(2). - P.197-207.

54.Chia S.K., Speers C.H., D'yachkova Y. et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer// Cancer 110(5).-2007.-P.973-979.

55.Coffey J.C., Wang J. H., Smith M.J. Excisional surgery for cancer cure. Therapy at a cost // Lancer Oncol. - Vol. 4. - 2003. - P.760-768.

56.Coleman R.E. Uses and abuses of bisphosphonates // Annals of Oncology. - Vol. 11.- suppl.3. - 2000. - P.l79-184.

57.Danna E.A., Sinha J., Gilbert M. et al. Surgical removal of primary tumor reverses tumor - induced immunosuppression despite the presence of metastatic disease// Cancer Res. - 2004. - 64(6). - P.2205-11.

58.Dawood S., Broglio K., Valero V. Circulating tumor cells in metastatic breast cancer: from prognostic stratification to modification of the staging system?// Cancer. - 2008. - 113(9). - P.2422-2430.

59.Decker D.A., Ahmann D.L., Bisel H.F. Complete responders to chemotherapy in metastatic breast cancer// Characterization and analysis. JAMA. - 1979. - 242 (19). - P.2075-2079.

60.Dijkstra P.D. "Pathological fracture of long bones due bone metastases". - 2001. -

Chapter2.

1 > . i. i

61.Eckardt J. MD, Kabo, J., Michael PhD. et al. Endoprosthetic Reconstructions for Bone Metastases// Clin. Orthop. Rel. Res. - Vol. (415S). - Supplement October 2003. -P.254-262.

62.Eltachir A., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. Treatment of large and locally advanced breast cancer, using neoadjuvant chemotherapy// Am. J. Surg. - 1998. -Vol. 175. - P.127-32.

63.Ercolani G., Grazi G.L., Ravaioli M. The role of liver resections for noncolorectal, nonneuroendocrine metastases: experience with 142 observed cases// Ann. Surg. Oncol. - 2005. - 12 (6). - P.459-466.

64.Falkson G., Gelman R., Falkson C.L. et al. Factors predicting for response, time to treatment failure, and survival in woman with metastatic breast cancer treated with DAVTH a prospective Eastern Cooperative Oncology Group study// J. Clin. Oncol. - 1991. - Vol.9. - P.2153-2161.

65.Fumoleau P., Cameron D. Future options with capecitabine (Xeloda) in (neo) adjuvant treatment of breast cancer// Semin. Oncol. - 2004. - №5. - P.45-50.

66.Fehm T., Sagalowsky A., Clifford E. et al. Cytogenetic evidence that circulating epithelial cells in patients with carcinoma are malignant// Clin. Cancer Res. -2002.-Vol. 8. - P.2073-84.

67.Field R.C., Jeffe D.B., Trinkaus K. et al Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long-term survival in patients with stage IV breast cancer after controlling for site metastasis// Ann. Surg. Oncol. - 14(12). - 2007. - P.3345.

68.Folkman J. Proceeding: tumor angiogenesis factor// Cancer Res. - 1974. — 34(2). -P.2109-13.

69.Friedel G., Pastorino U., Ginsberg R.J. et al Results of lung metastasectomy from breast cancer: prognostic criteria on the basis of 467 cases of the International Registry of Lung Metastases// Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 22(3). - 2002. - P. 335344.

70.Fritz P., Hensley F.W., Berns C. et al. Long-term results of pulsed irradiation of skin metastases from breast cancer. Effectiveness and sequelae// Strahlenther. Oncol. -2000. - Vol.176-8 -P.368.

71.Gerszten K., Heron D.E., Brufsky A.M. Concurrent bisphosphonates with radionuclide for treatment of osseous metastases in breast cancer// European Journal of Cancer. - Vol 38. - Suppl. 3. - 2002. - P.73.

72.Ghersi D., Wilcken N., Simes R.J. A systematic review of taxane-containing regimens for metastatic breast cancer// Br. J. Cancer. - 2005. - 93(3). - P.293- 301.

73.Gnerlich J., Jeffe D.B., Deshpande A.D. et al. Surgical removal of the primary tumor increases overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER dataII Ann. Surg. Oncol. - 14(8). - 2007. - P.2187-2194.

74.Hazard H.W., Gorla S.R., Scholtens D. et al. Surgical resection of primary tumor in stage breast cancer and survival// Cancer. - 2008. -Vol. 113(8). - P.2011-2019.

75.Jackisch C. HER-2-positive metastatic breast cancer: optimizing trastuzumab-based therapy// Oncologist. - 2006. - 11(1). - P.34-41.

76.Kang Y., Siegel P.M., Shu W. et al. A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone// Cancer Cell. - 2003. - 3(6). - P.537-49.

77.Khan S.A. Does resection of an intact breast primary improve survival in metastatic breast cancer?// Oncology. - 2007. - 21(8). - P.924-931.

78.Khan S., Desborough S., Eberle B. et al. Re-Irradiation of painful bone metastases of patients treated within RTOG 0433 / NCIC SC.20 Study protocol// Institute for Radio-Onkologie, Kantonsspital Aarau AG.

79.Lang J.E., Babiera G.V. Locoregional resection in stage IV breast cancer tumor biology, molecular and clinical perspectives// Surg. Clin. North Am. — 2007. -87(2). -P.527-38.

80.Le Scodan R., Stevens D., Brian E. et al. Breast cancer with synchronous metastases: survival impact of exclusive locoregional radiotherapy// J. Clin. Oncol. -27(9).-2009.-P.137-138.

81.Leung A.M., Vu H.N., Nguyen K.A. et al. Effects of surgical excision on survival of patients with stage IV breast cancer// J. Surg. Res. - 2010. - P. 161-83.

82.Lopez-Tarruella S., Puente J., Lluch A. et al. Impact on survival of primary tumor resection in woman with metastatic breast cancer at initial diagnosis// The Alamo Progect. 2011 Breast Cancer Symposium. Abstract nr 3104. Cancer Res. -2009. -Vol.69. - 24suppl.

83.Luksiene Z. Photodynamic therapy: mechanism of action and ways to improve the efficiency of treatment// Medicina (Kaunas). - 2003. - Vol.39(2). - P.l 137-1150.

84.Mang T.S., Allison R. et al. Phase II/III Clinical Study of Tin Ethyl Etiopurpurin (Purlytin) - Induced photodynamic therapy for the treatment of recurrent cutaneous metastatic breast cancer// Cancer. J. Sci. Am. -1998. - Vol. 4.(6). -P.378-384.

85.Mouridsen H., Palshof T., Patterson J. et al. Tamoxifen in advanced breast cancer// Cancer treatment. - Rev.5. - 1978. -P.131-141.

86.Nash C.H., Jones S.E., Moon T.E. et al. Prediction of outcome in metastatic breast cancer treated with adriamycin combination chemotherapy// Cancer. - 1980. - Vol. 46(11). - P.2380-2388.

87.Nielsen O.S. Present status of palliative radiotherapy // European Journal of Cancer. - Vol. 37. - Suppl. 7. - 2001. - P. 279-288

88.Nielsen O.S. Should single fraction be recommended as radiotherapy for all uncomplicated bone metastases? // International Journal of Cancer. - Suppl. 13. -2002.-P.7.

89.01son J.A., Marcom P.K. Benefit or bias? The role of surgery to remove the primary tumor in patients with metastatic breast cancer// Ann. Surg. - 247(5). -2008.-P.739-740.

90.0'Shaughnessy J. Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer// Oncologist. - 2005. - 10(3). -P.20-29.

91.Paget S.A. "Seed and Soil" Theory of Metastatic Dissemination// Clinical and Experimental Medicine. - 2006. - Vol.6. - P.145-149.

92.Piccard M. Treatment of advanced breast cancer: current status// Anticancer drugs. - 1996.-7(2).-P.5-7.

93.Piccart-Gebhart M.J., Burzykowski T., Buyse M. Taxanes alone or in combination with anthracyclines as first-line therapy of patients with metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol. -2008. - 26(12). - P.1980-1986.

94.Pocard M., Salmon R.J. Hepatic resection for breast cancer metastasis. The concept of adjuvant surgery// Bull. Cancer. - 1997. - 84(1). - P.47-50.

95.Hortobagyi G.N., Smith T.L., Legha S.S et al. Multivariate analysis of factors in metastatic breast cancer// J. Clin. Oncol. - 1983. - Vol.1. - P.776-786.

96.Hoskin PJ. Scientific and clinical aspects of radiotherapy in the relief of bone pain // Cancer Surveys. - Suppl 7. - 1988. - P. 69-86.

97.Rapiti E., Verkooijen H.M., Vlastos G. et al. Complete excision of primary breast tumor improves survival of patients with metastatic breast cancer at diagnosis// J. Clin. Oncol. - (24) - 2006. - P.43-49.

98.Rena O., Papalia E., Ruffini E. et al. The role of surgery in the management of solitary pulmonary nodule in breast cancer patients// Eur. J. Surg. Oncol. - 33(5) — 2007. - P.546-550.

99.Rivera E., Holmes F.A., Buzdar A.C. Fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide followed by tamoxifen as adjuvant treatment for patients with stage IV breast cancer with no evidence of disease // Breast J. - 2002. - 8(1) — P.2.

100.Ruiterkamp J., Ernst M.F., van de Poll-Franse L.V. et al. Surgical resection of the primary tumor is associated with improved survival in patients with distant metastatic breast cancer at diagnosis// Eur. J. Surg. Oncol. 35(11). - 2009. -P.l 146—1151.

lOl.Sabel M.S., Hayes D. The explanation behind the observation?// 0ncology-2009. -Vol. 21(8).-P.l-5.

102.Sakamoto Y. Hepatic resection for metastatic breast cancer: prognostic analysis of 34 patients // World J. Surg. - 2005. - 29(4). - P.524 - 527.

103.Schmidt-Kittler O., Ragg T., Daskalakis A., et al. From latent disseminated cells to overt metastasis: genetic analysis of systemic breast cancer progression// Proc. Nat. 1 Acad. Sci. USA. 7 2003. - 100(13). - P.7737-42.

104.Serafini A.N. Therapy of metastatic bone pain. // J. Nucl. Med. - Vol. 6.(42). -2001.-P. 895-906.

105.Shien T., Kinoshita T., Shimizu C. et al. Primary tumor resection improves the survival of younger patients with metastatic breast cancer// Oncol. - (21). - 2009. -P.827-832.

106.Siegel R., Ward E., Brawley O., Jemal A. Cancer statistics. 2011. The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths// CA A Cancer Journal for Clinicians. - 2011. - Vol.61. - № 4. - P.213, 232-234.

107.Singletary S.E., Walsh G., Vauthey J.N. et al. A role for curative surgery in the treatment of selected patients with metastatic breast cancer// Oncologist. - 8(3). — 2003. - P.241-251.

108.Sinha P., Clements V.K., Miller S. et al. Tumor immunity: a balancing act between T cell activation, macrophage activation and tumor-induced immune suppression// Cancer Immunol. Immunother. - 2005. - 54(11). - P.l 137 - 1142.

109.Soran A., Ozbas S., Kelsey S.F. et al. Randomized trialcomparing locoregional resection of primary tumor with no surgeryin stage IV breast cancer at the presentation (ProtocolMF07-01): a study of Turkish Federation of the National Societies for Breast Diseases// Breast J. - 2009. - 15(4). - P.399-403.

llO.Tait C.R., Waterworth A., Loncaster J. et al. The oligometastatic state in breast cancer: hypothesis or reality// Breast. - 2005. - 14(2). - P.87-93.

111 .Teplyakov V., Karpenko V., Sicheva L., et al. "Surgical treatment of metastatic lesion of long bones complicated pathological fractures"// 18th Annual Meeting and 6th Symposium of EMSOS Nurse Group. - May 25-27. - 2005. - Trieste. -Italy.-P. 108.

112.Viadana E., Bross J., .Pickren J. Am Autopsy Study of Some Routes of Dissemination of Cancer of the Breast// Br. J. Cancer. - 27(4). - 1973. - P.336-340.

113.Vlastos G., Smith D.L., Singletary S.E. Long-term survival after an aggressive surgical approach in patients with breast cancer hepatic metastases// Ann. Surg. Oncol. - 2004. - 11(9). - P.869-874.

114.

115.,Vincent M.D., Smith D.L., Singletary S.E. et al. An analysis of possible prognostic feature of long term and short term survivors of metastatic breast cancer// Eur. J. Cancer Clin. Oncol. - 1986. - Vol.11. - P.869-874.

116.Voogd A.S., van Gestel, Ernst M.F. Trends in survival of patients with metastatic breast cancer// Journal of Clinical Oncology. - 23(9). - 2005. - P.2116.

113.Vlastos G., Smith D.L., Singletaiy S.E. Long-term survival after an aggressive surgical approach in patients with breast cancer hepatic metastases// Ann. Surg. Oncol. - 2004. - 11(9). - P.869-874.

114.Vincent M.D., Smith D.L., Singletary S.E. et al. An analysis of possible prognostic feature of long term and short term survivors of metastatic breast cancer// Eur. J. Cancer Clin. Oncol. - 1986. - Vol.11. - P.869-874.

115.Voogd A.S., van Gestel, Ernst M.F. Trends in survival of patients with metastatic breast cancer// Journal of Clinical Oncology. - 23(9). - 2005. - P.2116.