Палиморфизм клинических фенотипов серповидноклеточной болезни в Дагестане тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Байгишиева, Наида Джупаловна

• Байгишиева, Наида Джупаловна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Байгишиева, Наида Джупаловна

СрОЭ - средний объем эритроцита

НЬ - гемоглобин

НЬА - гемоглобин А

НЬА2 - гемоглобин А

HbS - серповидный гемоглобин

HbF - фетальный гемоглобин - мужчины

-женщины

- выкидыш

С^) - аборт

-умершие

-пробанд

- Гетерозиготы по HbS

-Гомозиготы по HbS jj|j -Гетерозиготы по Р-талассемии -Гетерозиготы по -а талассемии

- родственный брак - Г-6ФДГ

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Краткие сведения о структуре и функции гемоглобина.

1.2. Серповидный гемоглобин и серповидноклеточная болезнь.

1.3. Происхождение и распространение СКБ.

1.4. Наследственность и факторы накопления болезни в популяции.

1.5. Серповидноклеточная анемия. Клиническая картина.

1.6. Вазоокклюзионные (болевые) кризы.

1.7. Гематологические кризы.

1.8. Изменения различных органов и систем при СКА.:.

1.9. Сочетание СКА с талассемиями.'.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Материалы.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ КЛИНИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ СКБ.

3.1. Общая характеристика обследованных пациентов.

3.2. Гомозиготная серповидноклеточная анемия (HbSS).

3.3. Носительство гемоглобина S.

3.4. Двойные гетерозиготы по HbS и различным генетическим вариантам та лассемии.

3.5. Гемоглобинопатия 8/бета°-талассемия.

3.6. Гемоглобинопатия 8/бета+-талассемия.

3.7. Гемоглобинопатия S/альфа-талассемия.

3.8. СКБ в сочетании с дефицитом железа.

3.9. Результаты статистического анализа влияния различных факторов крови на фенотипические проявления СКБ и S-талассемий.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Гомозиготная форма болезни - серповидноклеточная анемия.

4.2. Гетерозиготное носительство гемоглобина S.

4.3. Сочетанные гемоглобинопатии - серповидноклеточная анемия и бета-та-лассемии.

4.4. Гемоглобинопатия S/бета0- талассемия.

4.5. Гемоглобинопатия S/бета* талассемия.

4.6. Гемоглобинопатия S/альфа-талассемия.'.

4.7. Сочетание СКБ с дефицитом железа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Палиморфизм клинических фенотипов серповидноклеточной болезни в Дагестане»

Актуальность темы исследования. Гемоглобинопатии (ГП) наследственные заболевания, характеризующиеся качественным (аномальным гемоглобином) или количественным (талассемии) нарушением синтеза гемоглобина.

При некоторых важнейших аномалиях НЬ, возникающих вследствие мутаций в критических участках ДНК, наряду с гемолитической анемией развивается фатальная полиорганная патология. Прежде всего, это относится к таким широко распространенным в мире и клинически важным ГП, как сер-повидноклеточная болезнь (СКБ) и талассемические синдромы. Эта группа заболеваний имеет широкое распространение в мире, и ее проблема включена в программу изучения ВОЗ. 4

Первая является классическим примером так называемых качественных (структурных) ГП, а талассемии относят к количественным нарушениям. Если при СКБ мутация гена приводит к замене одной лишь аминокислоты в бета-глобиновой цепи, то при талассемиях количественно изменяется синтез глобиновых цепей, входящих в состав нормальных НЬ.

Ввиду частого совпадения ареалов распространенности СКБ и талассе-мий следует иметь в виду их сочетанные формы — двойные гетерозиготные (компаундные) состояния.

В настоящее время известно более 600 различных структурно аномальных НЬ и более 100 типов талассемических мутаций (преимущественно бета - цепочечных, причем общее количество носителей этих аномалий (гетеро-зигот) огромно, по расчетным данным от нескольких сот миллионов человек до одного миллиарда).

По данным ВОЗ ежегодно рождаются более 50000 и 80000 детей погибают от СКБ (гомозигот или двойных гетерозигот) в странах Африки, Индии, а также на Ближнем и Среднем Востоке, а количество пораженных тала-ссемиями еще более впечатляет. Например, в регионах Средиземноморья и

Азии ежегодно рождается порядка 100000 детей — больных с не менее угрожающими жизни гомозиготными талассемиями. Поэтому понятно, что эти нозологии, наиболее характерные для детского возраста, включены в специальную программу ВОЗ.

Несмотря на укоренившееся в литературе представление о бессимптомном характере гетерозиготного состояния по HbS, имеется мнение, что оно может иметь симптоматику, являясь, по-видимому, также генетически гетерогенной аномалией с еще не полностью выясненной природой.

Несомненно, что такие лица представляют группу риска, и при определенных условиях у некоторых из них могут возникать выраженные клинические проявления, вероятно связанные с повышенным содержанием HbS. Кроме того, подобные состояния могут быть одной из важных причин материнской и перинатальной смертности. В связи с этим приобретают большое значение семейные и популяционно-генетические исследования с целью выявления гетерозигот и проведения медико-генетического консультирова-ния.

Как* правило, в популяциях риска по важнейшим ГП могут присутствовать индивиды с различными генотипами, приводящими к сочетанным формам выражения клинических фенотипов (4, 7, 23).

Проявления ГП весьма вариабельны - от почти клинически бесим-птомных до крайне тяжелых форм. Как уже упоминалось выше, после талас-семии одним из наиболее клинически значимых наследственных нарушений гемоглобинообразования является серповидноклеточная болезнь, включающая синдромы, обусловленные наличием патологического HbS.

С учетом разнообразия патофизиологических механизмов развития СКВ и ее молекулярной основы - генетически обусловленного синтеза аномального HbS с измененными физико-химическими свойствами, полимеризаций молекул, образованием геля, тактоидов и обретением эритроцитами характерной серповидной формы, представляется возможным определить СКВ также как вторичную эритроцитарную мембранопатию, микроциркуляторную васкулопатию (преимущественно капилляропатию ) и хроническое воспалительное заболевание организма (15).

Доказательства этому положению постоянно наблюдаются при рассмотрении клиники у различных больных. Диагностика СКБ, как и других широко распространенных ГП, на уровне фенотипа основана, помимо учета клиники, физикальных и семейно-генетических данных, влияния локальных средовых факторов, главным образом на базе доступных лечащему-врачу лабораторных исследований:(см. ниже), без которых она вообще невозможна.

Так как происхождение и распространение важнейших ГП тесно связано с этно-географическими и экологическими особенностями популяций риска, то в процессе диагностики их также следует принимать во внимание. Естественно, что на уровне генотипа необходимы специальные молекулярно-генетические исследования, использование которых ограничено.

Трудности диагностики, кроме отсутствия достаточной лабораторной базы и программ скрининга, также обусловлены клиническим полиморфизмом заболеваний и слабой подготовкой врачей в области генетики, молекулярной биологии, биохимии и географической патологии соответствующих регионов:

К настоящему времени имеются достаточно полные данные о распространении важнейших ГП в мире, за исключением некоторых стран в том числе России. Сейчас в связи с обострившейся демографической ситуацией и резким усилением миграционных потоков в нашей стране скрининг населения для выявления наследственной патологии приобретает особую актуальность.

По опыту работы в этом направлении в бывшем СССР мы знаем, что наибольшее распространение талассемии и HbS было выявлено в республиках Закавказья и Средней Азии. Азербайджан был признан наиболее эндемичным очагом этой наследственной патологии, где частоты носительства бета-талассемического гена в среднем по республике составляли 8% популяции, а таковые для Hb S порядка 3%. Научные исследования, проводившиеся в последние десятилетия (9,15,16,20,22,25,26,32) свидетельствуют о том, что ГП S довольно часто встречатся и в Республике Дагестан.

По данным исследований И. А. Шамова и соавторов (1986), в отдельных этнических группах Дагестана отмечено значительное распространение бета-талассемии и СКВ. Наибольшие частоты в обследованных группах выявлены в азербайджанской этнической группе южного Дагестана: из 260 изученных индивидов у 13.8% обнаружена гетерозиготность по бета-талассемии и у 15% - гетерозиготность по HbS.

Важно подчеркнуть, что в этой же популяции часто (в 12, 1%) наблюдалось сочетанное двойное гетерозиготное состояние НЬ S/бета-талассе-мии на фоне незначительных частот дельта-бета — бета и альфа талассемии. Данное наблюдение также подтверждено фактами поступления в клинику РКБ больных — двойных гетерозигот. В то же время больные «чистой» гомозиготной СКА выявлялись весьма редко.

Исследования, проведенные на кафедре под руководством проф. И.А. Шамова, показали, что СКБ встречается в основном у лиц одной из многочисленных этнических групп республики - дагестанских азербайджанцев (10, 22,23,27,31,35,36,39). Среди других этнических групп это заболевание встречается лишь в виде спародических случаев. Отдельные больные в Дагестане были описаны С.В.Колодей и М.Н.Кулагиным в 1979 г., но планомерного исследования распространения и особенностей клинического течения СКБ не проводилось.

В связи с этим, в данной работе клинико-популяционные исследования для изучения частоты и особенностей клинического течения вариантов СКБ проводились нами целенаправленно именно среди представителей указанной этнической группы.

Работа выполнена по плану НИР ГОУ «ДГМА ФАЗ СР». Номер госрегистрации темы 0120071528.

Цель исследования

Изучение особенностей генетико-фенотипических проявлений СКВ и её сочетаний с талассемическими синдромами у дагестанских азербайджанцев с целью разработки программы очищения популяции от болезни.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность СКВ в республике.

2. Определить частоту встречаемости различных генотипов СКВ и со-четанных гемоглобинопатий - S/бета и альфа-талассемий.

3. Разработать программу очищения популяции от СКВ и ее сочетаний с другими гемоглобинопатиями.

Научная новизна исследования

Впервые:

1. Экспедиционно и по обращаемости детально изучена распространенность СКВ в Дагестане.

2. Определен процент гомозиготности по СКВ.

3. Установлена степень и формы сочетания СКВ и талассемий (фенотип S/Thalassemia). 'i

4. Показано, что в Дагестане встречается как бета0, так и бета+ талассемия.

5. Составлена программа борьбы с СКВ для очищения азербайджанской популяции от этой тяжелой наследственной гематологической патологии.

Практическая значимость результатов исследования

1. Использование результатов данной работы первичным звеном здравоохранения позволит существенно улучшить диагностику СКВ, что будет способствовать раннему выявлению и лечению больных и в дальнейшем приведет к снижению числа инвалидов в популяции.

2. Осуществление предложенной программы профилактики позволит повысить знания, молодыми людьми генетических основ болезни, снизить число близкородственных браков, и тем самым способствовать снижению распространенности ее в популяции.

Личное участие автора в получении результатов исследования

1. Автор неоднократно участвовала в экспедициях в Дербентский район, проведении скринингового исследовании населения на СКБ.

2. Провела обширную работу по анализу медицинской документации и клинико-инструментальному обследованию больных.

3. Статистическая обработка полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций проведены лично

Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс

Для диагностики гемоглобинопатий в клиническую практику гематологического отделения Республиканской клинической больницы внедрён комплекс клинико-гематологических и биохимических методик в сочетании с анализом родословных.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе - в лекциях для студентов на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР», о чём имеются акты внедрения.

Они используются также при проведении последипломного обучения интернов, клинических и целевых ординаторов, усовершенствовании врачей-терапевтов и гематологов на ФПК и ППС ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР».

Широкому внедрению результатов исследования в практику послужит изданная в соавторстве монография «Серповидноклеточная болезнь» (Махачкала, 2006, 157 е.), которая значительно улучшит знания врачей по вопросам генеза, диагностики, лечения СКБ и сочетания её с талассемическими синдромами.

Автором разработана и издана «Программа борьбы с гемоглобинопа-тиями в Республике Дагестан» (2006).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гомозиготная форма болезни серповидноклеточная анемия (СКА) встречается у 5% страдающих СКБ лиц азербайджанской популяции Дагестана.

2. Гетерозиготные состояния по HbS (AS или S-trait) в Дагестане, в отличие от некоторых других регионов, протекают с целым рядом клинических симптомов, причину чего еще предстоит уточнить.

3. Среди азербайджанской популяции Дагестана очень широко распространены компаундные состояния по бета цепи: S/бета-талассемии. Они составляют 44% всех больных, из них 21% относится к Б/бета^талассемии, которые имеют выраженную клиническую картину заболевания.

4. У дагестанских азербайджанцев в довольно высоком проценте встречаются двойные гетерозиготные состояния - S/альфа-талассемии. Клиническая картина у таких больных проявляется анемией легкой степени.

5. В отличие от других регионов у дагестанских азербайджанцев СКБ часто сопровождается признаками дефицита железа. Дефицит железа приводит к снижению концентрации гемоглобина в эритроците, что уменьшает риск развития серповидности и смягчает течение болезни.

6. Для снижения частоты встречаемости гемоглобинопатий в дагестанской популяции азербайджанцев необходимо на государственном уровне принятие и реализации программы по ранней антенатальной ДНК диагностике гомозигот по HbS, компаундов типа 8/бета°-талассемий и прерывания такой беременности, а также развернуть широкую санитарно-просветительную работу среди населения, направленную на снижение числа близкородственных браков.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на: 54 научной конференции студентов и молодых ученых ДГМА (Махачкала, 1997); Северо-Кавказской научно-практической конференции «Наука-здравоохранению» (Нальчик, 1999); 55-й научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 65-летию ДГМА (Махачкала, 2000); Научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренней патологии», посвященной 80-летию со дня рождения профессора П.Д.Синицына (Челябинск, 2001); Всероссийской научной конференции: Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, 2002); Международном конгрессе по талассемиям (Баку, 2007). Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научной конференции ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР» (30.06.2007 г., протокол №11).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе одна в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК МОН РФ («Врач», 2001, №9, с.23-24.) и одна монография в соавторстве с проф. И.А.Шамовым («Сер-повидноклеточная болезнь», Махачкала, 2006, 157 е.).

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав: материалы и методы исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения^ выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 39 отечественных и 99 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 12 рисунками, 7 схемами и 9 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Байгишиева, Наида Джупаловна

Выводы

1. В азербайджанской популяции Дагестана уровень гомозигот среди носителей гена HbS достигает 5%, а гетерозигот — 18%.

2. В преобладающем большинстве случаев (77%) качественная гемоглобинопатия S сочетается с носительством количественных гемоглобинопа-тий - бета и альфа-талассемиями.

3. Среди компаундных состояний - S/бета талассемия - у дагестанских азербайджанцев имеются фенотипы как бета0-, так и бета+- талассемий. При этом бета0- утяжеляет, а бета+- смягчает течение болезни.

4. У дагестанских азербайджанцев довольно часто встречаются и двойные гетерозиготные состояния - поражения и бета, и альфа глобиновых генов - S/альфа-талассемии. Такие фенотипы, как правило, значительно снижают тяжесть клинических проявлений ГП S.

Практические рекомендации

1. Всем больным с признаками СКБ, особенно с клиникой гомозигот-ности, необходимо проводить исследование на сочетание её с различными вариантами талассемий, что позволит прогнозировать течение и проводить более адекватное лечение.

2. Больным с проявлениями СКБ в Дагестане, в том числе и СКА, следует определять уровень железа сыворотки крови, что также позволит индивидуализировать лечебные мероприятия.

3. Медицинским работникам районов Республики Дагестан, где проживают азербайджанцы, следует проводить широкую разъяснительную работу по профилктике СКБ, в частности путем пропаганды опасности близкородственных браков, а также браков между носителями данной патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Байгишиева, Наида Джупаловна, 2008 год

1. Алексеев, Г.А. Гемоглобинопатии /Г.А. Алексеев, Ю.Н. Токарев.-М.: Медицина, 1969.- 320 с.

2. Аскерова, Т. А. Выявление и динамическое наблюдение детей с сер-повидноклеточной анемией /Т.А. Аскерова, Б.Р. Кичибеков, Э.К. Багиров // Педиатрия . 1994. - 4. - С. 42-45.

3. Ахмедов, А.Г. Нарушения обмена цинка при гомозиготной бета-та-лассемии / А.Г. Ахмедов, С.Н. Кафарова, Т.А. Мамедова //Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: тезисы докладов Юбилейной конференции.-Баку, 1994.-С. 28.

4. Ахундова, А. М. Талассемии. Баку, 1972. - 182 с.

5. Биохимические методы исследования в клинике /Под ред. А.А. Пок-ровского.-М., 1969.-С.345.

6. Гарькавцева, Р. Ф. О гетерогенности гемоглобинопатий, обнаруженных в Таджикской и Узбекской ССР / Р.Ф. Гарькавцева, Е.К. Гинтер, Е.Н. Сотникова//Республ. науч. конф.- Душанбе, 1976. С. 20-21.

7. Клиническая гематология: Пер. с румын. /Под ред. Берчану Ш.- Бухарест, 1985.

8. Колодей С. В. Талассемия я Дагестанской АССР /С.В. Колодей, А.Ш. Хасаев, М.И. Кулагин //I Республиканская научная конференция. Душанбе, 1976.- С. 80-81.

9. Колодей С. В. Дифференциально-диагностические критерии гемог-лобиноза S/в-талассемия //Проблемы гематологии. 1979. - №6. - С. 11.

10. Кононяченко, В.А. Серповидноклеточная анемия / В.А. Кононяченко, Н.М. Юшкова. -М.: Изд. УДН, 1968.

11. Кононяченко, В.А. Серповидноклеточная аномалия и её клиническое значение / В.А. Кононяченко, Н.М. Юшкова, Т.А. Беркутов, В.М. Соловьев //Материалы Юбилейной научной конференции медицинского факультета УДН. М., 1984. - С. 140.

12. Кононяченко, В.А. Сердечно-сосудистая система при серповиднок-леточной аномалии /В.А. Кононяченко, В.М. Татаркин, Н.В. Волкова //Гемолитические анемии: I Республиканская научная конференция.- Душанбе, 1976.-С.113.

13. Назарли, А. Г. Серповидно-клеточная анемия и её варианты в Азербайджане / А.Г. Назарли, А.Р. Абдуллаев // Проблемы гематологии и переливания крови. 1974. - № 10. - С. 22-26.

14. Наследственные анемии и гемоглобинопатиии /Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлана, Х.Ф. Корраль-Альмонте- М.: Медицина, 1983. 336 с.I

15. Постников, Ю.В. Пренатальная диагностика наследственных гемог-лобинопатий / Ю.В. Постников, Ю.Н. Токарев // Гематология и трансфузио-логия. 1988. - № 1. - С. 39.

16. Селезнёв, С.А. Клинические аспекты микроциркуляции /С.А. Селезнев, Г.И. Назаренко, B.C. Зайцев. JL: Медицина, 1985. - С. 211.

17. Сержан, Дж.Р. Серповидноклеточная болезнь //Гематология и тран-сфузиология. 1991. - № 7. - С.27.

18. Соколов, В. Н. Клинико-рентгенологические параллели при серпо-видноклеточной анемии / В.Н. Соколов, М. Н. Агостиню //Вестник рентгенологии и радиологии. 1992. - №1. - С. 41.

19. Соловьёв, В.М. Клинические проявления серповидноклеточной а -номалии //Рефераты докладов III научной конференции медицинского фа-культата Университета дружбы народов им. П.Лумумбы. М., 1971. - С. 70.

20. Тодоров, Й. Клинические лабораторные исследования в педиатрии /Под ред. Г.Г. Газенко София, 1963. - С.316-317.

21. Токарев, Ю. Н. Генетическая регуляция синтеза гемоглобина человека и её наследственные нарушения //Гемолитические анемии: I Республиканская научная конференция.- Душанбе, 1976. — С. 7-11.

22. Токарев, Ю. Н. Гемоглобинопатия в ДАССР ЯО.Н. Токарев, А.Ш. Хасаев, В.В. Беляев //Гемолитические анемии: I Республиканская научная конференция.- Душанбе, 1976.-. С. 18-19.

23. Токарев, Ю. Н. Важнейшие гемоглобинопатии. Классификация, географическое распространение, генетические основы и принципы диагностики ЛО.Н. Токарев, Г.А. Алексеев, С.В. Колодей //Важнейшие гемоглобинопатии. М., 1979. - С. 24-35.

24. Токарев, Ю. Н. Важнейшие наследственные гемоглобинопатии / Ю.Н. Токарев, В.А. Спивак, Ю.В. Постников //Наследственные анемии и гемоглобинопатии. -М.: Медицина, 1983. С. 137-148.

25. Токарев, Ю. Н. Важнейшие наследственные анемии // Клиническая медицина. 1984.-№ 2.-С. 125-133.

26. Токарев, Ю.Н. Гемоглобинопатии: итоги и перспективы //2 съезд гематология и трансфузиология Азербайджана. Баку, 1990. - С.48-50.

27. Троицкая, О.В. Электрофорез гемоглобинов на ацетилцеллюлозе: Современные методы в биохимии /Под ред. Ореховича В.Н. — М., 1977. — С. 241.

28. Троицкая, О.В. Гемоглобинопатии: учеб. пособие / О.В. Троицкая, Н.М. Юшкова, Н.В. Волкова. -М.: Изд-во РУДН, 1996. 145 с.

29. Троицкая, О. В. Гемоглобинопатии у студентов Российского университета дружбы народов //Клиническая лабораторная диагностика. 1999. -№5.-С. 19-24.

30. Хасаев, А. Ш. Основные формы гемоглобицопатий: методические рекомендации / А.Ш. Хасаев, И.А. Шамов. Махачкала, 1982. - 41 с.

31. Хромосомные (аутосомные) синдромы / Под ред. JI.O. Бадаляна. -М., 1981.-С. 27.

32. Хуцишвили, Г.Э. Серповидноклеточная болезнь и Р-талассемия: клиника, диагностика, лечение. Тбилиси, 1977.

33. Шамов, И.А. Гемоглобинопатии Дагестана / И.А. Шамов, А.Ш. Ха-саев, Х.Э. Казиева.- Махачкала: Дагкнигоиздат, 1986. -174 с.

34. Шамов, И.А. Гемоглобинопатии, обнаруженные в Дагестане и их фенотипические проявления / И.А. Шамов, А.Ш. Хасаев, Х.Э. Казиева. //2 съезд гематологов и трансфузиологов Азербайджана,- Баку, 1990. С. 55-56.

35. Шамов, И.А. География гематологической патологии республики Дагес-тан //Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: тезисы докладов юбил.конф. Баку, 1994. - С. 46-47.

36. Шамов, И. А. Состояние микроциркуляции при СКА /И.А. Шамов, Н. Р. Моллаева // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2004. -№4.-С. 47-51.

37. Шамов, И. А. Состояние микроциркуляции и микроциркуляторного русла у больных серповидноклеточной болезнью: сборник тезисов научной Конференции /И.А. Шамов, Н.Р. Моллаева, Н.Ч. Байгишиева.-Махачкала: ИПЦ ДГМА, 2005.

38. Шамов, И.А. Серповидноклеточная болезнь / И.А. Шамов, Н.Ч. Байгишиева //Врач. 2001. - № 9. - С.23-24.

39. Aderibigbe A., Ologe F.E., Oyejola В.А. Hearing thresholds in sickle cell anemia patients: emerging new trends? //J. Natl. Med. Assoc. 2005. - Vol. -97(8)/-P. 1135-42.

40. Alexander N., Higgs D., Dover G., Serjeant G.R.Are there clinical phe-notypes of homozygous sickle cell disease?//Br. J. Haematol. 2004, - Vol. 126(4).-P. 606-11.

41. Allison A.C. Protection afforded by sickle-cell trait against subtertian malarial infection // Br. Med. J. 1954. -1. - P. 290.

42. Ashcroft M.T., Desai P., Grell G.A. et al. Heights and weights of West Indian children with the sickle cell trait//Ach. Dis. Child. 1978. - Vol. 53. - P. 596.

43. Assanasen C., Quinton R.A., Buchanan G.R. Acute myocardial infarction in sickle cell anemia//J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2003. - Vol. 25(12). - P. 978-81.

44. Ataulfo Gonzalez F., Blazquez C., Ropero P. et al. Grupo de Eritropato-logia. Association of hemoglobinopathy and alpha thalassemia. Study of 45 pa-tients.//Med. Clin. (Bare). 2005 - Vol. - 21; 124(19). - P. 726-9. [Article in Spanish]

45. Ataga K.I., Orringer E.P. Hypercoagulability in sickle cell disease: a curious paradox//Am. J. Med.- 2003.- Vol.15; 115 (9). - P. 721-815.

46. Bertles J.F., Milner P.F.A. Irreversibly sickled erythrocytes: a consequence of the heterogeneous distribution of hemoglobin types in sickle—cell anemia//! Clin. Invest. 1968/ - Vol. 47. - P. 1731.

47. Bertles I. F., Dobler J. Reversible and irreversible sickling: a distinction by electron microscopy//Blood. 1969. - Vol. 33.- P. 884.

48. Blum A., Yeganeh S., Peleg A. et al. Endothelial function in patients with sickle cell anemia during and after sickle cell crises//J. Thrombolysis. 2005 -Vol. - 19(2). - P. 83-6.

49. Brun M., Bourdoulous S., Couraud P.O. et al. Hydroxyurea downregula-tes endothelin-1 gene expression and upregulates ICAM-1 gene expression in cultured human endothelial cells//Pharmacogenomics J. 2003.Vol. 3(4).- P. 215-26.

50. Bunn H.F., Forget B.G., Ranney H.M. Human hemoglobins.Philadel-phia| LondonI Toronto. W. B. Saunders Company, 1977. 432 p.

51. Camargo E.C., Bacheschi L.A., Massaro A.R. Stroke in latin America// Neuroimaging Clin. N. Am. 2005. - Vol. - 15(2). - P. 283-96.

52. Carr M.E. Hand-foot syndrome in a patient with multiple fire ant stings South Med. J. 2004. - Vol. 97(7):707-9

53. Charache S., Page D.L. Infarction of bone marrow in the sickle cell disorders/Ann. Intern. Med. 1967. - Vol. 67. - P. 1195.

54. Chhotray G.P., Dash B.P., Ranjit M. Spectrum of hemoglobinopathies in Orissa, India//Hemoglobin. 2004. - Vol. 28(2). - P. 117-22.

55. Chies S.A.B., Nardi N.B. Sickle cell disease: A chronic inflammatory condition//Med. Hypotheses. 2001. - Vol. 57, №1. - P. 46-50.

56. Chopra R., Al-Mulhim A.R., Al-Baharani A.T. Fibrocongestive splenomegaly in sickle cell disease: a distinct clinicopathological entity in the Eastern province of Saudi Arabia//Am. J. Hematol.- 2005. Vol. - 79(3). - P. 180-6.

57. Condon P.Y., Serjeant G.R. Ocular findings in hemoglobin S disease in Jamaica//Amer. J. Ophtalm. 1972. - Vol. 74. - P. 921.

58. Deisseroth A., Hendrick D. Human a-globulin geneexpression folloving-chromosomqal dependent gene transferinto mouse erytroleukemia cells//Ctkk. — 1978.-Vol.15.-P. 55.

59. Diggs L.W., Sickle cell crises//Amer. J. Clin. Pathol. -1965. Vol. 44.1. P. 1.

60. Diggs L.W. Anatomic lesion in sickle cell disease //Sickle cell disease:

61. Diagnosis. Espinosa, 1976.

62. Duchovni-Silva I., Ramalho A.S. Maternal effect: an additional mechanism maintaining balanced polymorphisms of haemoglobinopathies?//Ann. Hum. Genet. -2003.-Vol.67(Pt 6).-P.538-42.

63. Enosolease M.E., Ejele O.A., Awodu O.A. et al. The influence of foetal haemoglobin on the frequency of vaso-occlusive crisis in sickle cell anaemia pa-tients//Niger. Postgrad. Med. J. 2005. - Vol. -12(2). - P. 102-5.

64. Ergul S., Brunson C.Y., Hutchinson J. et al. Vasoactive factors in sickle cell disease: in vitro evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction//Am. J. Hematol. 2004. - Vol. 76(3). - P. 245-51.

65. Felice A.E., Webber В., Metier A. et al. The association of sickle cell anemia with heterozygous and homozygous a-thalassemia-2: in vitro Hb Chain synthesis//Amer. J. Hematol., 1979. - Vol. 6. - P. 91.

66. Harris J.W. Studies on the destruction of red blood cells/ VIII. Molecular orientation in sickle cell hemoglobin solution//Proc. Soc. Exp. Biol. Med.'- 1950. -Vol. 75.-P 197.

67. Harris V.J., Green L., Seeler R.A. Delayed skeletal maturation in young children with sickle cell anemia//! Pediat. 1976. - Vol. 89. - P. 855.

68. Honig G.R., Koshy M., Mason R.G. et al. Sickle cell syndromes. II. The sickle cell anemia a-thalassemia syndrome//J. Pediatr. - 1978. - Vol. 92. - P. 556.

69. Ingram V.M. A special chemical difference between the globins of normal human and sickle cell anaemia haemoglobins//Nature. 1956. - Vol. 178. - P. 792.

70. Jeffreys A.J.DNA sequence variants in the y-, Y~, S- and g-globin genes of man//Cell. 1979.-Vol. 18.-P. 1.

71. Juwah A.I., Nlemadim E.U., Kaine W. Types of anaemic crises in paedi-atric patients with sickle cell anaemia seen in Enugu, Nigeria//Arch. Dis. Child. 2004. Vol.89(6).-P.572-6.

72. Kedar A., Drane W.E., Shaeffer D. et al. Measurement of cerebrovascular flow reserve in pediatric patients with sicklecell disease//Pediatr. Blood Cancer.- 2005. Vol. - 8; Epub ahead of print.

73. Kellermayer R., Faden H., Grossi M. Clinical presentation of parvovirus В19 infection in children with aplastic crisis//Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. — Vol. 2(12).-P.l 100-1.

74. Kotila T.R., Shokunbi W.A. Haemoglobin F levels in healthy Nigerian adult// West. Afr. J. Med. 2003. - Vol. 22(2). - P. 143-5.

75. Lehman H., Huntsman R.G. Man's Hemoglobins. 2nd ed. Philadelphia. J.B. Lippincot Co.-1974.

76. Letvin et al. Hemoglobin from F to A, and back//New Engl. J. Med. -1984. -Vol. 310, №14.-P. 917-919.

77. Li M., Fogarty J., Whitney K.D., Stone P. Repeated testicular infarction in a patient with sickle cell disease: a possible mechanism for testicular fail-ure//Urology. 2003. - Vol. 62(3). - P.551.

78. Livingstone F.B. Malaria and human polymorphisms//Annu. Rev. Genet.- 1971. — Vol. 5. -P. 33.

79. Livingstone F.B. Data on the abnormal hemoglobin and glucose-6-phosphate dehydroge-nase deficiency in human populations/AJniversity of Michigan, Ann. Arbor. 3. 1967-1973.

80. Lopez R., Shimlzu N., Cooperman J.M. Reccurrent folic acid deficiency in sickle cell disease//Amer. J. Dis. Child. 1973. - Vol. 125. - P. 544.

81. Mac lver J.E., Went L.N., Irvine R.A. Hereditary persistence of foetal haemoglobin: a family study suggesting allelism of the F gene to the S and С haemoglobin genes//Br. J. Haematol. 1961. - Vol. 7. - P. 373.

82. Mc Call I., Moule N., Desai P., Serjeant G. R. Urographic findings in homozygous sickle cell disease//Radiology. 1978. - Vol. 126. - P. 99.

83. Merkel K.H., Ginsberg P.L., Parker J.C., Post M.I. Cerebrovascular disease in sickle cell anemia: a clinical, pathological and radiological correla-tion//Stroke. 1978. - Vol. 9. - P. 45.

84. Мерфи Э.А., Чейз Г.А. Основы медико-генетического консультирования. М.:Медицина. 398 с.

85. Morris C.R., Kato G.J., Poljakovic М. et al. Dysregulated arginine metabolism, hemolysis-associated pulmonary hypertension and mortality in sickle cell disease//JAMA. -2005. Vol. - 6;294(1). - P. 81-90.

86. Moussavou A., Vierin Y., Eloundou-Orima C. et al. Sickle cell disease pain management following the World Health Organization's protocol//Arch. Pedi-atr.- 2004.-Vol. 11(9).-P. 1041-5.

87. Moyano M., Mendez F. Erythrocyte defects and parasitemia density in patients with Plasmodium falciparum malaria in Buenaventura, Colombia//Rev. Panam. Salud. Publica. -2005. Vol. -18(1). - P.25-32.

88. Neel J.V. The inheritance of sickle cell anemia//Science. 1949. - Vol. 110.-P. 64.

89. Neumayr L, Lennette E, Kelly D et al. Mycoplasma disease and acute chest syndrome in sickle cell disease//Pediatrics. 2003. - Vol. 112(1 Pt 1). - P. 87-95.

90. Oh S.E., Kim J.H., Choi C.H. et al. An adult with aplastic crisis induced by human parvovirus В19 as an initial presentation of hereditary spherocyto-sis//Korean J. Intern. Med. 2005. - Vol. -20(1). - P. 96-9.

91. Pardo V., Strauss J., Kramer H. et al. Nephropathy associated with . sickle cell anemia an autologous immune complex nephritis//Amer. J. Med. 1975. -Vol. 59.-P. 650.

92. Patrinos G.P., Samperi P., Lo Nigro L. et al. Evidence for the molecular heterogeneity of sickle cell anemia chromosomes bearing the beta(S)/Benin haplo-type //Am. J. Hematol. 2005. - Vol. - 80(1). P. 79-80.

93. Pauling I., Itano H.A., Singer S.J., Wells I.C. Sickle cell anemia: A molecular disease//Sciance. 1949. - Vol. 110. - P. 543.

94. Perille P. E.,Epstein F. H. Sickling phenomenon produced by hypertonic solutions: a possible explanation for the hyposthenuria of sicklemia//.!. Clin. Invest. 1973. - Vol. 42. - P. 570.

95. Portnoy B.A., Herion J.C. Neurological manifestations in sickle-cell disease with a review of the emphasis on the prevalnce of hemiplegia//Ann. Intern. Med. 1972. - Vol. 76. - P. 643.

96. Powers D.R. Natural history of sickle cell disease. The first ten years//Semin. Hematol. 1975. - Vol. 12. - P. 267.

97. Reynolds J. Roentgenological features of sickle cell disease and related hemoglobinopathies. Springfield, Illinois, Charles C. Thomas. 1965.

98. Robinson M.G., Watson R.I. Pneumococceal meningitis in sickle cell anemia//N. Engl. J. Med. 1966. - Vol. 274. - P. 1006.

99. Samperi P., Bertuna Г., Rossi Г. et al. Sensorineural hearing loss in sickle cell disease patients in Sicily/ZMinerva Pediatr. 2005. - Vol. - 57(5). - P. 285-8.

100. Sarnaik Sh.A., Ballas S.K. Molecular characteristics of pediatric patients with sickle cell anemia and stroke//Amer. S. Hematol. 2001. - Vol.67, №3. -P. 179-182

101. Seeler R.A., Shvoiaki M.Z. Acute splenic sequestration crises (ASSC) in young children with sickle anemia//Clin. Pediatr. 1972. - Vol. 11. - P. 701.

102. Seeler R.A. Non seasonality in sickle-cell crisis//Lancet. - 1973. -Vol. 2.-P. 743.

103. Seeler R.A., Reddl C.U., Kittams D. Diplococcus pneumoniae osteomyelitis: in infant with sickle cell anaemia//Clin. Pediat. 1974. - Vol. 13. - P. 372

104. Serjeant G.R, Serjeant B.E., Milner P.F. The irreversibly sickled cell; a determinant of haemolysis in sickle cell anemia//Brit. J. Haematol. 1969. - Vol. 17.-P. 527.

105. Serjeant G.R., Aschroft M.T. Shortening of the digits in sickle anemia. A sequela of the hand-foot syndrome//Trop. Georg. Med. 1971. - Vol. 23. - P. 341.

106. Serjeant G.R. Sickle cell anemia: clinical features in adulthood and old age. Sickle Cell Disease Diagnosis, Management, Education and Research., (ed. by H. Abramson, J.F. Bertles, and D.L. Wethers). - 1973. - P. 252. Mosby, St. Louis.

107. Serjeant G.R. Leg ulceration in sickle cell anemia//Arch. Intern. Med. -1974.-Vol. 133.-P. 690.

108. Serjeant G.R. Fetal hemoglobin in homozygous sickle cell dis-ease//Clin.J. Haematol. 1975. - Vol. 4. - P. 109.

109. Serjeant G.R., Serjeant B.E., Mason K. Heterocellular hereditary persistence of fetal haemoglobin and homozygous sickle cell desease/ZLancet. 1977. -Vol l.-P. 795.

110. Serjeant B.E., Mason K.P., Serjeant G.R. The development of haemoglobin A and sickle cell disease//Br. J. Haematol. 1978. - Vol. 39. - P. 259.

111. Serjeant GR, Loy LL, Crowther M. et. al. Outcome of pregnancy in homozygous sickle cell disease.// Obstet Gynecol. 2004. Vol. 103(6) . - P. 127885.

112. Sheehey T.W. Sickle cell hepatopathy//South Med. J. 1977. - Vol. 70.- P. 533.

113. Simmons A. Technical hematology. 3-d ed. Philadelphia -Toronto. -1980.-574 p.

114. Smith-Whitley K., Zhao H.,Hodinka R. L. et al. Epidemiology of human parvovirus В 19 in children with sickle cell disease//Blood. 2004. - Vol.103.- P. 422-427.

115. Smits H.L., Oski F.A., Brody J.I. The.hemolytic crisis of sickle cell disease: the role of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency//!. Pediat. -1969.-Vol. 74.-P. 544.

116. Steen R.G., Xiong X., Langston J.W., Helton K.J. Brain injury in children with sickle cell disease: prevalence and etiology//Ann. Neurol. 2003. - Vol. 54(5).-P.564-72.

117. Steinberg M.H., Adams J.G., Dreiling B.J. Alpha thalassaemia in adults with sickle-cell trait //Br. J. Haematol.- 1975. Vol. 30. - P. 31.

118. Steinberg M.H., Dreiling B.J. Clinical, hematologic and biosynthetic studies in sickle cell-beta-thalassemia: a comparison with sickle cell anemia//Am. J. Hematol. 1976. - Vol. 1 . - P. 35.

119. Taylor C., Carter F., Poulose J. et al.Clinical presentation of acute chest syndrome in sickle cell disease//Postgrad. Med. J. 2004. - Vol.80(944).- P.346-9.

120. Уиллоуби M. Детская гематология. Перевод с английского. М.: Медицина, 1981.

121. Van Enk A., Long A., White J.M. et al. Benign obstetric history in women with sickle cell anaemia associated with a-thalassemia//Brit. J. Med.1972.-Vol. 4.-P. 524.

122. Walmer P.S., Eckman J.R., Wick T.M. Inflammatory mediators promote strong sickle cell adherence to endothelium under venular flow condi-tions//Am. J. Hematol. 2003. - Vol. - 73(4). - P. 215-24.

123. Wang H., Laslett L.J., Richman C.M., Wun T. Acute myocardial infarction in hemoglobin SC disease//Ann. Hematol. 2004. - Vol. 83(10). - P. 6224.

124. Weatherall D.J., Clegg J.B. The Thalassemia Syndromes. Oxford. Blackwell, 1981.- 500 p.

125. Williams T.N., Mwangi T.W., Wambua S. et al. Sickle cell trait and the risk of Plasmodium falciparum malaria and otherchildhood diseases//J. Infect. Dis. -2005. Vol. -1; 192(1). - P. 178-86.

126. Wong W.Y., Powars D.R. Overt and incomplete (silent) cerebral infarction in sickle cell anemia:diagnosis and management//Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2005. - Vol. - 19(5). - P 839-55.

127. Zorrilla A., Guasch A. The importance in determining the level of albuminuria in sickle cell patients//Ethn. Dis. 2005. - Vol. - 15(3 Suppl 4): - P. 480.

128. Г.Р. м 19 69 2,4 23 95,8 28,9 20,0 4,2 67 85.5 55.6 29,9 0 6,8 3,2 90,0 32,2 30

129. М.В. м 12 59 2,4 22 91,6 24,1 6,9 1,8 5 35,91 32,01 3,9 0 15,33 1,34 83,9 8,9 26,8

130. А.И. ж 34 76 3,85 36,0 93,5 19,6 4,3 4,6 12 56,4 46,2 10,2 0 12,8 2,93 85,9 8,25 21,1

131. Х.Д. м 10 80,0 3,5 32,7 93,0 22,7 7,3 3,2 25 0 18,5 1,07 79,3 24,4

132. А.Э. ж 24 63 2,40 22,0 91,0 26,0 7,8 3,7 20 29,97 25,6 4,27 0 18,2 2,51 80,1 7,6 28,6

133. М ± м 20 ± 4,8 69,4 ± 3,4 2,91 ± 0,28 27,1 ± 2,6 92,9 ± 0,75 24,2 ± 1,3 9,2 ± 2,4 3,5 ± 0,4 25,8 ± 9,7 45,9 ± 10,2 14,3 ± 2,9 2,1 ± 0,37 83,8 ± 1,72 14,2 ± 5,1 26,1 ± 1,4а