Ответная реакция организма крыс первого и второго поколений на хроническое воздействие кадмия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.08, кандидат биологических наук Фролова, Наталья Александровна

• Фролова, Наталья Александровна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Фролова, Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Физико-химические свойства кадмия и источники поступления в окружающую среду.

1.2. Метаболизм кадмия в организме млекопитающих.

1.2.1. Трансплацентарный переход кадмия.

1.3. Механизмы цитотоксического действия кадмия.

1.4. Индукция металлотионеинов в организме млекопитающих и их функции.

1.5. Биологические эффекты кадмия в организме млекопитающих.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика подопытных животных и схема проведения экспериментов.

2.2. Расчет и обоснование доз кадмия.

2.3. Методы исследования.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Ответная реакция организма крыс первого поколения (¥1), подвергнутых хроническому воздействию нитрата кадмия в антенатальный и в течение 30 суток постнатального периода развития.

3.2. Ответная реакция организма крыс первого поколения (Р^, подвергнутых хроническому воздействию нитрата кадмия в антенатальный и в течение 365 суток постнатального периода развития.

3.3. Ответная реакция организма крыс второго поколения (Р2), подвергнутых хроническому воздействию нитрата кадмия в антенатальный и в течение 365 суток постнатального периода развития.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ответная реакция организма крыс первого и второго поколений на хроническое воздействие кадмия»

Актуальность темы. Технический прогресс приводит к загрязнению биосферы тяжелыми металлами, в частности кадмием. Главными источниками поступления кадмия в окружающую среду являются предприятия по добыче и переработке цветных и черных металлов, тепловые электростанции (ТЭС), транспорт, машиностроительная, химическая и сельскохозяйственная промышленности, жилищно-коммунальные комплексы [Goering P.L., 1994]. В последние годы в высокотехнологичных производствах используют нанопорошки сульфида, селенида и теллурида кадмия, которые могут вносить существенный вклад в общее загрязнение биосферы [Klaine S J.et al., 2008].

В промышленно развитых районах концентрация кадмия превышает допустимые нормативы в десятки раз, а около мощных источников выброса - в сотни и тысячи раз. Высокие уровни токсичных веществ регистрируют в радиусе 1-2 км от ТЭС, рудников и 2-5 км от металлургических комбинатов, а также на расстоянии 50-100 м от автомагистралей [Оценка и регулирование., 1996]. В сточных водах свинцово-цинковых и машиностроительных заводов содержание кадмия составляет 1,5-5,0 и 1,0-6,0 мг/л, соответственно [Грушко Я.М., 1979]. Ненормированное внесение в почву в качестве удобрений осадков сточных вод также приводит к избыточному накоплению металла [Черных Н.А. и др., 1999]. В целом, глобальная годовая эмиссия кадмия из природных источников (пыль, лесные пожары, извержения вулканов) составляет 840 т [Nriagu J.O., 1979], а в результате хозяйственной деятельности человека - 7200 т [Мур Дж. В. и Рамамурти С., 1987].

ТЧ U »»

В организм млекопитающих кадмии поступает в основном с кормом и водой. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия металла отмечают высокую общую токсичность, эмбриотоксичность, генотоксичность и канцерогенность [Fernandez E.L. et al., 2003; Godt J. et al., 2006; Jàrup L., 2002; Jiang G. et al., 2008; Joseph P., 2009; Lau A.T.Y. and Chiu J.F., 2007; Valko M. et al., 2006; Waalkes M.P. et al., 1999; Wang L. et al., 2008]. Токсическое действие кадмия характеризуется нарушением структурно-функционального состояния клеток периферической крови и тканей органов, что в конечном итоге приводит к их гибели. В качестве одного из механизмов цитотоксического действия ионов металла рассматривают активацию процесса свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) [Franko R. et al., 2009; Kara H. et al., 2005; Thijssen S. et al., 2007; Yang M.S. et al., 2008]. Вместе с тем в клетках органов кадмий индуцирует синтез металлотионеинов, которые связывают ионы металла и действуют как ловушка для свободных радикалов [Beattie J.H. et al., 2005; Brako E.E. et al, 2002; Klaassen C.D. et al, 2009; Lynes M.A. et al., 2006; Miler E.A. et al, 2010; Park J.D. et al., 2001; Sabolic 1. et al., 2010].

Основные закономерности ответной реакции организма млекопитающих получены при воздействии кадмия в больших дозах. Данные о биологических эффектах металла в малых дозах практически отсутствуют. Продемонстрирована высокая кумулятивная способность металла и возможность его попадания в ткани плода через плацентарный барьер, что может негативно влиять на состояние здоровья потомства в ряду поколений. В связи с этим актуальность исследования хронического воздействия кадмия в малых дозах не вызывает сомнений.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось изучение ответной реакции организма крыс первого и второго поколений на хроническое воздействие кадмия.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи: • оценить количество эритроцитов и лейкоцитов в периферической крови; содержание металлотионеинов (МТ) в органах и малонового диальдегида (МДА) в плазме и эритроцитах, а так же синтез ДНК в тимоцитах крыс первого поколения (Fi), подвергнутых хроническому воздействию кадмия в антенатальный и в течение 30 суток постнатального периода развития;

• исследовать вышеперечисленные показатели у крыс первого и второго поколений, подвергнутых хроническому воздействию кадмия в антенатальный и в течение 365 суток постнатального периода развития.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При хроническом воздействии кадмия в антенатальный и в течение 365 суток постнатального периода онтогенеза в организме крыс первого поколения формируются как адаптивно-защитные, так и негативные реакции.

2. Ответная реакция организма крыс второго поколения (Б2) при хроническом воздействии нитрата кадмия в антенатальный и в течение 365 суток постнатального периода онтогенеза характеризуется развитием негативных реакций.

3. Формирование адаптивно-защитных и/или негативных реакций при хроническом поступлении нитрата кадмия с питьевой водой в организм крыс зависит от концентрации металла и длительности его поступления.

Научная новизна. Впервые показано, что ответная реакция организма крыс и Р2), подвергнутых хроническому воздействию нитрата кадмия в антенатальный и постнатальный периоды онтогенеза, характеризуется развитием адаптивно-защитных и/или негативных реакций.

Установлено, что хроническое воздействие нитрата кадмия в антенатальный и в течение 30 суток постнатального периода развития (молочное вскармливание) оказывает негативное влияние на крыс первого поколения (Б]) в начальные сроки исследования. Обнаруженные изменения носили обратимый характер.

Хроническое воздействие нитрата кадмия в антенатальный и в течение 365 суток постнатального периода онтогенеза приводит к развитию адаптивно-защитных реакций организма крыс (Б0 на 120-е сутки исследования, которое проявляется активацией синтеза ДНК в тимоцитах, увеличением содержания металлотионеинов в печени и снижением уровня МДА в эритроцитах периферической крови. Последующее поступление металла с питьевой водой в концентрациях 0,05 и 0,1 мг/л в организм характеризуется формированием негативных реакций на клеточном уровне: отмечали ингибирование синтеза ДНК в тимоцитах и увеличение уровня МДА в эритроцитах периферической крови.

У крыс второго поколения (Р2), подвергнутых хроническому воздействию кадмия в антенатальный и в течение 365 суток постнатального периода онтогенеза, наблюдали развитие только негативных реакций как на клеточном уровне (ингибирование синтеза металлотионеинов в клетках в печени и почках), так и в системе кроветворения (снижение количества лейкоцитов в периферической крови).

Формирование адаптивно-защитных и/или негативных реакций при хроническом поступлении нитрата кадмия с питьевой водой в организм крыс (Р] и Р2) зависит от концентрации металла и длительности его поступления.

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые экспериментальные данные об ответной реакции организма крыс (Р, и Р2) линии "Вистар" при хроническом поступлении нитрата кадмия с питьевой водой в концентрациях 0,05 и 0,1 мг/л. Результаты позволяют понять молекулярно-клеточные механизмы действия кадмия и оценить степень реальной опасности металла при длительном хроническом воздействии на млекопитающих.

Данные диссертационной работы можно использовать при разработке санитарно-гигиенических нормативов и проведении экологического мониторинга. сельскохозяйственных животных"(2005-2009 гг.), с личным вкладом в получении экспериментальных данных не менее 80%. Частично экспериментальные исследования выполнены при финансовой поддержке правительства Калужской области и Российского фонда фундаментальных исследований (Гранты № 02-0496026; № 04-04-97217; № 09-04-97539). Автор принимал участие в постановке и проведении экспериментов, проводил статистическую обработку данных, анализировал и описывал полученные результаты, сформулировал основные положения и выводы.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международной научно-производственной конференции "Актуальные проблемы ветеринарной патологии и морфологии животных", посвященной 100-летию со дня рождения профессора Авророва А.А. Воронеж, 2006; 3rd International Conference in Lithuania "Metals in the environment". Vilnius, 2006; в научных трудах КФ МСХА имени К.А. Тимирязева. Калуга, 2006; "Актуальные проблемы экологии и природопользования", посвященной 50-летию РУДН Москва, 2010.

Материалы диссертационной работы, удостоены премии: Министерства экономического развития Калужской области по итогам конкурса научных работ молодых ученых (Калуга, 2006); Всероссийской общественной организации токсикологов за научно-исследовательскую работу среди молодых ученых (Москва, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в перечень периодических научных и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК РФ для публикаций основных результатов диссертационного исследования.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методик исследования, трех разделов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 109 машинописных страницах, иллюстрирована 2 таблицами и 36 рисунками. Список литературы содержит 176 источников, из которых 43 принадлежат отечественным и 133 иностранным авторам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Фролова, Наталья Александровна, 2012 год

1. Алфимов М.В., Разумов В.Ф. Доклад рабочей группы "Индукция нано-систем и наноматериалов" // Российские нанотехнологии. - 2007. - Т.2. - №1 - 2. - С.12 - 25.

2. Андрианова Е.Е. Влияние радионуклидов цезия и стронция на токсико-кинетику кадмия в организме животных: Автореф. дис. . канд. биол. наук. -М: ВНИИВСГЭ. 2004. - 22с.

3. Булдаков Л.А., Москалев Ю.И. Проблемы распределения и экспериментальной оценки допустимых уровней 137Cs, 90Sr и 106Ru. М.: Атомиздат. -1968.- 259с.

4. Бурлакова Е.Б., Михайлов В.Ф., Мазурик В.К. Система окислительно-восстановительного гомеостаза при радиационно-индуцируемой нестабильности генома // Радиационная биология. Радиоэкология. 2001. - Т.41. - №5. - С.489 - 499.

5. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии. 1985. - Т.54. - №9. - С. 1540 -1558.

6. Вельтищев Ю.Е., Фокеева В.В. Экология и здоровье детей. Химическая экопатология // Рос. вест, перинат. и педиат. Прилож. к журналу. 1996. - 57с.

7. Водиченска Ц.С., Диноева С.К. Изучение влияния кадмия на развитие экспериментального атеросклероза при его поступлении в организм с питьевой водой // Гигиена и санитария. 1982. - №6. - С.57 - 59.

8. Гончаренко М.С., Латинова A.M. Метод оценки перекисного окисления липидов // Лабораторное дело. 1985. - №1. - С.60 - 61.

9. Грушко Я.М. Вредные неорганические соединения в промышленных сточных водах: Справочник. Ленинград: Химия. - 1979. - 160с.

10. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. и др. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в экспериментах // Киев: Вища школа. Головное издательство. 1983. - 383с.

11. Золотарева Н.В., Скрипниченко И.И. Содержание и распределение тяжелых металлов (свинца, кадмия, ртути) в почвах Европейской части СССР // В сб.: Генезис, плодородие и мелиорация почв. Пущино. 1980. - С.77 - 90.

12. Кадмий: Экологические аспекты (Гигиенические критерии состояния окружающей среды 135). ВОЗ. Женева. 1994.

13. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарии // Кондрахин И.П., Курилов Н.В., Малахов А.Г. М.: Агропромиздат. - 1985. - 287с.

14. Корнеев H.A., Сироткин А.Н. Основы радиоэкологии сельскохозяйственных животных. М.: Энергоатомиздат. - 1987. - 208с.

15. Котеров А.Н., Филиппович И.В. Радиобиология металлотионеинов // Радиационная биология. Радиоэкология. 1995. - Т.35. - Вып.2. - С. 162 - 180.

16. Крышталь O.A. Блокирующее действие ионов кадмия на кальциевый входящий ток в мембране нервной клетки // Доклады АНСССР. 1976. -Т.231. - №4. - С.1003 - 1005.

17. Куценко С.А. Основы токсикологии. СПб: ООО "Издательство Фолиант". - 2004. - 720с.

18. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для биол. спец. вузов -4-изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк. - 1990. - 352с.

19. Ликутова И.В., Белова Е.А. Специфическое действие кадмия при пероралыюм поступлении в организм с водой // Гигиена и санитария. 1987. -№6. - С.70 - 72.

20. Мур Дж. В., Рамамурти С. Тяжелые металлы в природных водах. М.: Мир. - 1987. - 285с.

21. Мушина Е.В. Изучение совместного биологического действия свинца и кадмия в эксперименте на животных//Гигиена и санитария. 1989. - №9. - С.89 - 90.

22. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов: Перевод с английского / Под редакцией X. Зигель., А. Зигель. М.: Мир. - 1993. - 368с.

23. Осипов А.Н., Григорьев М.В., Сыпин В.Д. и др. Влияние хронического воздействия кадмия и у-излучения в малых дозах на генетические структуры мышей // Радиационная биология. Радиоэкология. 2000. - Т.40. - №4. - С.373 -377.

24. Оценка и регулирование качества окружающей природной среды // Под ред. А.Ф. Порядина и А.Д. Хованского. М.: Изд. дом "Прибой". - 1996. -350с.

25. Практикум по иммунологии: Учеб. Пособие // Под ред. И.А. Кондратьевой, В.Д. Самуилова. М.: МГУ. - 2001. - 224с.

26. Рейли К. Металлические загрязнения пищевых продуктов: перевод с английского. Под редакцией И.М. Скурихина. М.: Агропромиздат. - 1985. -184с.

27. Сает Ю.Е., Раевич Б.А., Янин Е.П. и др. Геохимия окружающей среды. М.: - 1990. - 335с.

28. Скулачев В.П. В своем межмембранном пространстве митохондрия таит "белок самоубийства", который выйдя в цитозоль, вызывает апоптоз // Биохимия. 1996. - Т.61. - Вып.11. - С.2060 - 2063.

29. Скулачев В.П. Снижение внутриклеточной концентрации 02 как особая функция дыхательных систем клетки//Биохимия. 1994. - Т.59. - Вып. 12. -С.1910- 1912.

30. Стежка В.Ф., Дмитруха Н.Н, Покровская Т.Н. и др. К Вопросу об им-мунотоксическом действии соединений тяжелых металлов // Современные проблемы токсикологии. 2003. - №1. - С.4 - 11.

31. Учватов В.П., Золотарева Б.Н. Тяжелые металлы в геохимическом ландшафте Калужских засек // В сб.: Тяжелые металлы в окружающей среде. -Пущино. 1996.-С.89-91.

32. Хольнов Ю.В., Чечев В.П., Камынов Ш.В. и др. Характеристики излучений радиоактивных нуклидов применяемых в народном хозяйстве. Справочник. М.: Атомиздат. - 1980. - 375с.

33. Черных Н.А., Милащенко Н.З., Ладонин В.Ф. Экотоксикологические аспекты загрязнения почв тяжелыми металлами. М.: Агроконсалт. - 1999. -176с.

34. Черных Н.А., Челтыгмашева И.С., Баева Ю.И. Загрязнение почв тяжелыми металлами и качество растениеводческой продукции // Вестник РУДН. Сер. Экология и безопасность жизнедеятельности. 2003. - №9. - С. 179 - 185.

35. Шевченко А.С., Симонова З.А., Шевченко Т.С. Изменение ДНК-синтезирующей активности в лимфоцитах периферической крови облученных животных//Радиобиология. 1991. - Т.31. - Вып.1. - С.137 - 139.

36. Ягунов А.С., Токалов С.В., Потявина Е.В. и др. Сочетанные эффекты пролонгированного действия у-излучения и ионов тяжелых металлов на систему кроветворения крыс // Радиационная биология. Радиоэкология. 2006. -Т.46. - №1. - С.23-26.

37. Alia A., Saradhi P.P. Suppression in mitochondrial electron transport is the prime cause behind stress induced proline accumulation // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1993. - V.193. - №1. - P.54 - 58.

38. Andreoli S.P. Reactive oxygen molecules, oxydant injury and renal disease // Ped. Nephrol. 1991. - №5. - P.733 - 742.

39. Andrews G. K., Bittel D., Dalton T. et al. New insights into the mechanisms of cadmium regulation of mouse et metallothionein -I gene expression // Metallothionein IV. Ed. C. Klaassen. Basel: Birkhauser Verlag. 1999. - P.227 - 232.

40. Anke M., Henning A., Shneyder H.J. et al. The influence of the toxic element cadmium on the metabolism and health of animals and human // Math, naturwiss. Unterr. 1976. - R.25. - P.241 - 261.

41. Barr M. The teratogenicity of cadmium chloride in two stocks of Wistarrats //Teratology. 1973. - V.7. - P.237 - 242.

42. Bauer G. Reactive oxygen and nitrogen species: efficient, selective and interactive signals during intercellular induction of apoptosis // Anticancer Res. -2000. -V.20. P.4115 -4139.

43. Beattie J.H., Owen H.L.H., Wallace S.M. et al. Metallothionein overexpression and resistance to toxic stress // Toxicology letters. 2005. - V.157. -1.1. - P.69-78.

44. Bernard A.M., Lauwerys R., Gengoux P. Characterization of the proteinuria induced by prolonged oral administration of cadmium in female rats // Toxicology. 1981. - V.20. - P.345 - 357.

45. Bozonet S.M., Findlay V.J., Day A.M. et al. Oxidation of eukaryotic 2-Cys peroxiredoxin is a molecular switch controlling the transcriptional response to increasing levels of hydrogen peroxide // J. Biol. Chem. 2005. - V.280. - №24. -P.23319- 23327.

46. Brzoska K., Szumiel I. Signalling loops and linear pathways: NF-kB activation in response to genotoxic stress // Mutagenesis. 2009. - V.24. - P.l - 8.

47. Burdon R.H., Gill V., Rice-Evans C. Free radicals and the regulation of mammalian cell proliferation // Free Radical Res. Commun. 1990. - V.ll. - P.65 -76.

48. Burlakova E.B., Krashakov S.A., Khrapova N.G. The role of tocopherols in biomembrane lipid peroxidation // Membr. Cell. Biol. 1998. - V.12. - P. 173 -211.

49. Casalino E., Sblano C., Calzaretti G. et al. Acute cadmium intoxication induces alpha-class glutathione S-transferase protein synthesis and enzyme activity in rat liver // Toxicology. 2006. - V.217. -1.2 - 3. - P.240 - 245.

50. Chan D.C. Mitochondria: dynamic organelles in disease, aging and development I I Cell. 2006. - V. 125. - P. 1241 - 1252.

51. Chavez E., Briones R., Michel B. Evidence for the involvement of dithiol groups in mitochondrial calcium transport: studies with cadmium // Arch. Biochem. Biophys. 1985. - V.242. - № 2. - P.493 - 497.

52. Chernoff N. Teratogenic effects of cadmium in rats // Teratology. 1973. -V.8. -P.29-32.

53. Cherukuri P., Gannon C.J., Leeuw T.K., et al. Mammalian pharmacokineticsof carbon nanotubes using intrinsic near-infrared fluorescence // PNAS. 2006. -V.103. - №.50. - P.18882 - 18886.

54. Cifone M.G., Alesse E., Procopio A. Effect of cadmium on lymphocyte activation // Biochem. Biophys. Acta. 1989. - V. 1011. - №1. - P.25 - 32.

55. Cirkt M., Tichy M. Excretion of cadmium through bile and intestinal wall in rats // British Journal Industrial Medicine. 1974. - V.134. - P. 134 - 139.

56. Curtin J.F., Donovan M., Cotter T.G. Regulation and measurement of oxidative stress in apoptosis // J. Immunol. Methods. 2002. - V.265. - P.49 - 72.

57. De Moor J.M., Koropatnick J. D. Metals and cellular signaling in mammalian cells // Cell. Mol. Biol. 2000. - V.46. - №2. - P.367 - 381.

58. Dunn M.A., Blalock T.L., Cousins R.J. Metallothionein // Prioc. Soc. Exp. Biol. Med. 1987.-V.185.-P.107- 119.

59. Eaton D.L., Toal B.F. Evaluation of the Cd/Hemoglobin affinity assay for the rapid determination of metallothionein in biological tissues // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1982. - V.66. - P. 134 - 142.

60. Elinder C., Pannone M. Biliary excretion of cadmium//Environ. Health Perspect. 1979. - V.28. - P.123 - 126.

61. Elsenhans B., Strugala G.J., Schafer S.G. Small-intestinal absorption of cadmium and the significance of mucosal metallothionein // Hum. Exp. Toxicol. -1997. V. 16. - № 8. - P.429-434.

62. Ferm V.H., Carpenter S.J. The relationship of cadmium and zinc in experimental mammalian teratogenesis // Lab. Invest. 1968. - V.18. - P.429 - 432.

63. Fernandez E.L., Gustafson A., Anderson M. et al. Cadmium-induced in apoptotic gene expression levels and DNA damage embryos are blocked by zinc // Toxicological Sciences. 2003. - V.76. - P. 162 - 170.

64. Forman H.J., Torres M. Signaling by the respiratory burst in macrophages // IUBMB Life. 2001. - V.51. - P.365 - 371.

65. Fowler B.A. Mechanisms of kidney cell injury from metals // Envir. Health Persp. 1992. - V.100. - P.56 - 63.

66. Fowler B.A., Hindebrand C.E., Kojima Y. et al. Nomenclature of metallothionein // Exp. Suppl. 1987. - V.52. - P. 19 - 22.

67. Franco R., Sánchez-Olea R., Reyes-Reyes E.M. et al. Environmental toxicity, oxidative stress and apoptosis: Ménage á Trois // Mutation Research. -2009. V.674. - P. 3 - 22.

68. Friberg L., Piscator M., Nordberg G., et al. Cadmium in the environment. 2nd ed. Cleveland. Ohio. CRC Press. 1974. - 248p.

69. Friberg L., Kjellstrôm T., Nordberg G. et al. Cadmium in the environment. III. A toxicological and epidemiological appraisal, Washington, DC, US Environmental Protection Agency, Office of Research and Development. 1975. -217p.

70. Friberg L., Nordberg G.F., Vouk B.V. Handbook on the Toxicology of Metals. Amsterdam: Elsevier North-Holland - Biomed. Press. - 1979. - 687p.

71. Fritz R., Bol J., Hebling U. et al. Compartment-dependent management of H202 by peroxicomes // Free Radie. Biol. Med. 2007. - V.42. - №7. - P. 1119 - 1129.

72. Godt J., Scheidig F., Grosse-Siestrup C. et al. The toxicity of cadmium andresulting hazards for human health // Journal of Occupational Medicina and Toxicology. 2006.-V.l.-№22.-P.l -6.

73. Goering P.L., Waalkes M.P., Klaasen C.D. Toxicology of metals: Biochemical effects. In Handbook of Experimental Pharmacology (R.A. Goyer and M.G. Cherian, Eds), Springer-Verhg. New York. - 1994. - P. 189 - 214.

74. Gonick H.C. Pathophysiology of human proximal tubular transport defects //Klin. Wochenschr. 1983. - V.60. - №19. - P. 1201 -1211.

75. Goyer A. Environmentally related diseases of the urinary tract // Med.Clinics of Nord America. 1990. - V.74. - №2. - P.377 - 389.

76. Goyer RA, Cherian MG. Toxicology of Metals: Biochemical Aspects, Handbook of Experimental Pharmacology. New York: Springer-Verlag. - 1995. -V.115. - P.189 - 213.

77. Harman A.W., Maxwell M.J. An evalution of the role of calcium in cell injury // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. - V.35. - P. 129 - 144.

78. HSDB. Hazardous Substances Database. National Library of Medicine.2003.

79. Hurley L.S., Gowan J., Swenerton H. Teratogenic effects of short-term and transitory zinc deficiency in rats // Teratology. 1971. - V.4. - P. 199 - 204.

80. Hussain T., Shukla G.S., Chandra S.V. Effects of cadmium on superoxide dismutase and lipid peroxidation in liver and kidney of growing rats: In vivo and in vitro studies // Pharmacol. Toxicol. 1987. - V.60. - P.355 - 358.

81. IARC Beryllium, Cadmium, Mercury and Exposures in the Glass Manufacturing Industry. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, vol. 58. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. - 1993. - 444p.

82. Inesi G. Mechanism of calcium transport // A. Rev. Physiol. 1985. - V.47. -P.573 -601.

83. Ishizu S., Minami M., Suzuki A.et al. An experimental study of teratogenic effect of cadmium. Ind. Health. 1973. - V.l 1. - P.127 - 139.

84. Jackson A.L., Loeb L.A. The contribution of endogenous sources of DNA damage to the multiple mutations in cance // Mutation Research. 2001. -V.477. -P.7-21.

85. Jacquillet C., Barbier O., Rubera I. et al. Cadmium causes delayed effects on renal function in the offspring of cadmium-contaminated pregnant female rats // Am J Physiol Renal Physiol. 2007. - V.293. - P. 1450 - 1460.

86. JahnR., Lang T., SudhofT.C. Membrane fusion//Cell. 2003. - V.l 12.- P.519 533.

87. Jârup L. Cadmium overload and toxicity // Nephrol Dial Transplant. 2002.- V.17. -P.35 -39.

88. Jeong S.H., Habeebu S.S.M., Klaassen C.D. Cadmium decreases gap junctional intercellular communication in Mouse liver // Toxicological Sciences. -2000. V.57. -P.156- 166.

89. Jiang G., Xu L., Song S. et al. Effects of long-term low-dose cadmium exposure on genomic DNA methylation in human embryo lung fibroblast cells // Toxicology. 2008. - V.244. - P.49 - 55.

90. Johnson J., Moehlenkamp J.D., Chu W., Bittel D., Andrews G.K. Activation of mouse metallothionein I promoter by cadmium in human neuroblastoma cells // Metallothionein IV. Ed. C. Klaassen. - Basel: Birkhauser Verlag. - 1999. - P.233 - 236.

91. Joseph P. Mechanisms of cadmium carcinogenesis // Toxicol Appl Pharmacol. 2009. - V.238. -1.3. - P.272 - 279.

92. Kahn-Kirby A.H., Danrzker L.M., Apicella A.J. et al. Specific polyunsaturated fatty acids drive TRPV-dependent sensory signaling in vivo // Cell.2004. V.l 19. - P.889 - 900.

93. Kara H., Karata§ F., Canatan H. Effect of single dose cadmium chloride administration on oxidative stress in male and female rats // Turk. J. Vet. Anim. Sci.2005. V.25. - P.37 - 42.

94. Karin M. Metallothioneins: proteins in search of function // Cell. 1985. -V.41. -P.9- 10.

95. Kesseler A., Brand M.D. Localisation of the sites of action of cadmium on oxydative phosphorilation in potato tuber mitochondria using top-down elasticity analisis // Eur. J. Biochem. 1994. - V.225. - P.897 - 906.

96. Khan A.U., Wilson T. Reactive oxygen species as cellular messenger //Chemistry. Biology. 1995. - V.2. - P.437 - 445.

97. Kim D.W., Kim K.Y., Choi B.S. et al. Regulation of metal transporters by dietary iron, and the relationship between body iron levels and cadmium uptake // Arch Toxicol. 2007. - V.81. -1.5. - P.327 - 34.

98. Klaassen C.D., Kotsonis F.N. Biliary excretion of cadmium in the rat, rabbit and dog // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1977. - V.41. - P. 101 - 112.

99. Klaassen C.D., Liu J., Diwan B.A. Metallothionein protection of cadmium toxicity // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2009. - V.238. -1.3. - P.215 - 20.

100. Klaine S.J., Alvarez P.J.J., Batley G.E. et al. Nanomaterials in the environnment: behavior, fate, bioavailability and effects // Environmental Toxicology and Chemistry. 2008. - V.27. - №9. - P.1825 - 1851.

101. Kojima Y., Kagi J. Metallothionein // Trends. Biochem. Sci. 1978. - V.3. - №4. - P.90 - 93.

102. Koropatnick J., Leibbrand M., Cherian M. G. Organ-specific metallothionein induction in mice by x irradiation // Radiat. Res. 1989. - V.l 19. -P.356 - 365.

103. Kuester R.K., Waalkes M.P., Goering P.L. et al. Differential hepatotoxicity induced by cadmium in Fischer 344 and Sprague-Dawley rats // Toxicological Sciences. 2002. - V.65. - P. 151 -159.

104. Lau A.T.Y., Chiu J.F. The possible role of cytokeratin 8 in cadmium-induced adaptation and carcinogenesis // Cancer Res. 2007. - V.67. - P.2107 - 2113.

105. Lauwerys R., Bernard A. Preclinical detection of nephrotoxicity: description of the test and appraisal of their health significance // Toxicol. Lett. -1989.-V.46.-P.13 -29.

106. Leal R.B., Posser T., Rigon A.P. et al. Cadmium stimulates MAPKs and Hsp27 phosphorylation in bovine adrenal chromaffin cells // Toxicology. 2007. -V.234. -P.34-43.

107. Llewellyn T. O. Cadmium. (Materials Flow). U.S. Department of Interior, Bureau of Mines Information Circular 9380. 1994.

108. Lowry O.H., Rosebrough N.G., Farr A.E. et al. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. - V. 193. - P.265 - 275.

109. Lynes M.A., Zaffuto K., Unfricht D.W. et al. The physiological roles of extracellular metallothionein // Exp. Biol. Med. 2006. - Y.231. - P. 1548-1554.

110. Malis C.D., Bonventre J. Susceptibility of mitochondrial membrans to calcium and reactive oxygen species: implication for ishemic and toxic tissue damage // Pros. Clin. Biol. Res. 1988. - V.282. - P.235 - 259.

111. Martel J., Marion M., Denizenu F. Effect of cadmium on membrane potential in isolated rat hepatocytes // Toxicol. 1990. - V.60. - P. 161 - 172.

112. Miler E.A., Nudler S.I., Quinteros F.A. et al. Cadmium induced-oxidative stress in pituitary gland is reversed by removing the contamination source // Human and Experimental Toxicology. 2010. - V. 29. - P.873-880

113. Miller R.K. Placental transfer and function. The interface for drugs and chemicals in the conceptus. In: Fabro S. and Scialli A.S., ed. Drug and chemical action in pregnancy. New York. Basel. Marcel Dekker. Inc. 1986. - P. 123 - 152.

114. Nomiyama K. Experimental studies on animals: in vivo experiments. In: Tsuchiya, K. Cadmium studies in Japan: a review. Amsterdam. Oxford. New York. Elsevier Science Publishers. 1978. - P.47 - 86.

115. Nomiyama K. Studies concerning cadmium metabolism and the etiology of poisoning // Tokyo. Japan Public Health Association. 1974. - P.53 - 59.

116. Nomiyama K., Nomiyama H., Nomura M. Effects of dietary cadmium on rhesus monkeys // Environ. Health Perspect. 1979. - V.28. - P.223 - 243.

117. Nriagu J.O. Global inventery of natural and antropogenic emissions of trance metals to the atsmosphere // Nature. 1979. - V.279. - P.409 -411.

118. Orrenius S., McCoukey D.J., Bellomo G. Role of Ca in toxic cell killing // Trends Pharmacol. Sci. 1989. - Y.10. - P.281 - 285.

119. Palmiter R.D. The elusive function of metallothioneins // Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 1988. - V.95. - P.8428 - 8430.

120. Parizek J. Vascular changes at sites of oestrogen biosynthesis produced by parenteral injection of cadmium salts: the destruction of placenta by cadmium salts. J. Reprod. Fertil. 1964. - V.7. - P.263 - 265.

121. Park J.D., Cherrington N.J., Klaassen C.D. Intestinal absorption of cadmium is associated with divalent metal transporter 1 in rats // Toxicological Sciences. 2002. - V.68. - P.288 - 294.

122. Petering D.H., Fowler B.A. Metabolism of cadmium, zinc and copper intherat kidney: the role of metallothionein and other binding sites // Env. Health. Perspect. 1986. - V.65. - P.217 - 224.

123. Pinot F., Kreps S.E., Hainaut P. et al. Cadmium in the environment: Sourse, mechanisms of biotoxicity and biomarkers // Rev. Environ. Health. 2000. -V.15.-P.299-323.

124. Plachy J. Cadmium. In: Minerals Yearbook 2002. U.S. Department of interior, U.S. Geological Survey. 2002.

125. Prasada R. Effect of intraperitoneal cadmium administration on mitochondrial enzymes in rat tissue // Toxicology. 1983. - V.27. - P.81 - 87.

126. Rhee S.C., Chae H.Z., Kim K. Peroxiredoxins: a historical overview and speculative preview of novel mechanisms and emerging concept in cell signaling // Free Radie. Biol. Med. 2005. - V.38. - № 2. - P.1543 - 1552.

127. Sabolic I., Breljak D., Skarica M. et al. Role of metallothionein in cadmium traffic and toxicity in kidneys and other mammalian organs. // Biometals. -2010. V.28. - №5. - P.897-926.

128. Samarawickrama G.P., Webb M. Acute effects of cadmium on the pregnant rat and embryo-fetal development. Environ. Health Perspect. 1979. -V.28. - P.245 - 249.

129. Sarkar S., Bhatnagar D., Poonam Y. Cadmium-induced lipid peroxidation in rat livers slice: a possible involvement of hydroxyl radicals // Toxicology in vitro. -1994. V.8. - №6. - P.1239 - 1242.

130. Sato M., Bremmer I. Oxygen free radicals and metallothionein // Free Radical Biol. Med. 1993. - V.14. - P.325 - 337.

131. Schaich K.M. Metals and lipid oxidation. Contemporary issues // Lipids. -1992. V.27. - № 3. - P.209 - 218.

132. Schroeder H.A., Mitchener M. Toxic effects of trace elements on thereproduction of mice and rats // Arch, environ. Health. 1971. - V.23. - P. 102 - 106.

133. Shen Z., Wu W., Hazen S.L. Activated leukocytes oxidatively damageDNA,RNA and the nucleotide pool through Halide-dependent formation of hydroxyl radical // Biochemistry. 2000. - V.39. - P.5474 - 5482.

134. Shi S., Hudson F.N., Botta D. et al. Over expression of glutamate cysteine ligase increases cellular resistance to H202 induced DNA single-strand breaks // Cytometry A. - 2007. - V.71. - №9. - P.686 - 692.

135. Shimoda R., Achanzar W.E., Qu W. et al. Metallothionein is a potential negative of apoptosis // Toxicological Sciences. 2003. - V.73. - P.294 - 300.

136. Shimoda R., Nagamine T., Takagi H. et al. Induction of apoptosis in cells by cadmium: quantitative negative correlation between basal or inducedmetallothionein concentration and apoptotic rate // Toxicological Sciences. 2001. -V.64. - P.208 - 215.

137. Sonawane B.R., Nordberg M., Nordberg G.F. et al. Placental transfer of cadmium in rats: influence of dose and gestational age // Environ. Health. Perspect. -1975.-V.12.-P.97- 102.

138. Stohs S.J., Bagchi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ions // Free Radical Biology Medicine. 1995. - V.18. - P.321 - 336.

139. Suzuki Y. Cadmium metabolism and toxicity in rats after long-term subcuta-neous administration // J. Toxicol. Environ. Health. 1980. - V.6. - P.469 -482.

140. Thevenod F., Friedmann J.M. Cadmium-mediated oxidative stress in kidney proximal tubule cells induces degradation of Na+ -K+ -ATPase through proteasomal and endo-/lysomal proteolytic partways // FASEB J. 1999. - V.13. -P. 1751 - 1761.

141. Thijssen S., Cuypers A., Maringwa J. et al. Low cadmium exposure triggers a biphasic oxidative stress response in mice kidneys // Toxicology. 2007. -V.236.-P.29-41.

142. TRI01. Toxic Chemical Release Inventory 2001. Data contained in the Toxic Chemical Release Inventory (TRI). U. S. Environmental Protection Agency Office ofEnvironmental Information. 2003.

143. Tsuchiya K., Sugita M. A mathematical model for deriving the biological half-life of a chemical //Nord Hyg Tidskr. 1971. - V.52. - №2. - P.105 - 110.

144. Uribe A., Chavez E., Jimenez M. et al. Characterization of Ca transportin

145. Valko M., Rhodes Cj., Moncol J. et al. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer // Chem Biol Interact. 2006. - V.10. -1.1. -P.l -40.

146. Valverde M., Trejo C., Rojas E. Is the capacity of lead acetate and cadmiumchloride to induce genotoxic damage due to direct DNA-metal interaction // Mutagenesis. 2001. - V. 16. - P.265 - 270.

147. Veal E.A., Day A.M., Morgan B.A. Hydrogen peroxide sensing and signaling // Mol. Cell. 2007. - V.26. - №1. - P.l - 14.

148. Viarengo A., Nicotera P. Possible role of Ca2+ in heavy metals cytotoxicity // Comp. Biochem. Physiol. -1991. V.100. - №1 - 2. - P.81 - 84.

149. Wang L., Azad N., Kongkaneramit L. et al. The fas death signaling pathway connecting reactive oxygen species generation and flice inhibitory protein down-regulation // J. Immunol. 2008. - V.180. - P.3072 - 3080.

150. Wang H., Zhang Q., Cai B. et al. Solution structure and dynamics of human metallothionein -3(MT-3) // FEBS Letters. 2006. - V.580. - P.795 - 800.

151. Wardeska J.G., Viglione B., Chasteen N.D. Metal ion complexes of apoferritin. Evidence for initial binding in the hydrophilic channels // J. Biol.Chem. -1986.-V.261.-P.6677-6683.

152. Webb M., Kain K. Function of metallothionein // Biochem. Pharmacol. -1982.- V.31.-№2.-P.137- 142.

153. Yang M.S., Li D., Lin T. et al. Increase in intracellular free/bound NADP.H as a cause of Cd-induced oxidative stress in the HepG2 cells // Toxicology. -2008.-V.247.-P.6-10

154. Yang P.M., Chiu S.J., Lin L.Y. Differential effects of salen and manganese-salen complex (EUK-8) on the regulation of cellular cadmium uptake and toxicity // Toxicological Sciences. 2005. - V.85. - P.551 - 559.

155. Zager R.A. Mitochondrial free radical production induced lipid peroxidation during myohemoglobinuria // Kidney Int. 1996. - V.49. - №3. - P.741 -751.

156. Zglinicki T.Y., Edwall C., Östlund E. et al. Very low cadmium concentration stimulate DNA synthesis and cell growth // Journal of Cell Science. -1992.-V.103.-P.1073- 1081.

157. Zhang Y., Marcillat O., Giulivi C. et al. The oxidative inactivation of mitochondrial electron transport chain components and ATPase // J. Biolog. Chemistry. 1990. - V.265. - №27. - P. 16330 - 16336.

158. Zmijevsky J.W., Landar A., Watanabe N. et al. Cell signaling by oxidized lipids and the role of reactive oxygen species in the endothelium // Biochem. Soc. Trans. 2005. - V.33. - P. 1385 - 1389.