Оценка тяжести состояния и эффективности интенсивного лечения больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Осипов Артем Алексеевич

• Осипов Артем Алексеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Осипов Артем Алексеевич

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Оценка состояния больных (обзор литературы)

1.1 Значение оценки состояния больных в реаниматологии

1.2 Определение и традиционная классификация тяжести состояния

1.3 Методы количественной оценки состояния больных в реаниматологии

1.3.1 Клинические шкалы оценки состояния

1.3.2 Полиорганная недостаточность — как общее проявление

критического состояния и объект анализа при оценке тяжести

состояния

1.3.3 Низкомолекулярные фенилкарбоновые кислоты — кандидатные

маркеры для оценки эффективности лечения больных в

критических состояниях

1.3.3.1 Клиническое значение фенилкарбоновых кислот в реаниматологии

1.3.3.2 Эндогенные пути образования фенилкарбоновых кислот

1.3.3.3 Микробный источник фенилкарбоновых кислот в

организме человека

1.3.3.4 Значение функции органов детоксикации в накоплении фенилкарбоновых кислот во внутренней среде организма

1.4 Значение объективной оценки состояния у больных с хирургическими заболеваниями органов брюшной полости

ГЛАВА 2. Клинические наблюдения и методы исследования

2.1 Клинические наблюдения

2.2 Клиническое обследование, лабораторные и инструментальные исследования

2.3 Измерение концентраций фенилкарбоновых кислот в сыворотке

крови

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. Связь концентраций фенилкарбоновых кислот в

сыворотке крови с тяжестью состояния больных

3.1 Связь нарушения функции жизненно важных систем

органов с концентрациями ФКК в сыворотке крови

3.2 Анализ особенностей метаболического профиля ФКК у больных с выявленными бактериально-воспалительными осложнениями

и без инфекционного процесса

3.3 Анализ особенностей метаболического профиля ФКК в группах больных с перфорацией кишечника и острой непроходимостью кишечника

3.4 Анализ возрастно-половых особенностей метаболического профиля фенилкарбоновых кислот при острых хирургических заболеваниях

Глава 4. Прогноз течения критических состояний у больных с

острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости

4.1 Особенности метаболического профиля ФКК у больных с

различным исходом течения критических состояний

4.2 Прогностическая значимость повышения в крови уровня фенилкарбоновых кислот

ГЛАВА 5. Оценка эффективности интенсивного лечения по

динамике концентраций фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови

5.1 Особенности динамики ФКК у больных с различным течением критических состояний

5.2 Разработка метода оценки эффективности интенсивного лечения по динамике ФКК в сыворотке крови

5.3 Клинические наблюдения 87 Заключение 90 Выводы 95 Практические рекомендации 97 Список литературы

Список сокращений

АД — артериальное давление

ГХ-МС — газовая хроматография-масс-спектрометрия

ГХ-ПИД — газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектированием

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ИВЛ — искусственная вентиляция лёгких

КОС — кислотно-основное состояние

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОНК — острая непроходимость кишечника

ОР — отделение реаниматологии

п-ГФМК — пара-гидроксифенилмолочная кислота

п-ГФУК — пара-гидроксифенилуксусная кислота

ПК — перфорация кишечника

ППК (англ. AUC — area under ROC- curve) — площадь под ROC-кривой

ПОН - полиорганная недостаточность

ПТИ - протромбиновый индекс

ФКК — фенилкарбоновые кислоты

ФМК — фенилмолочная кислота

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЦВД — центральное венозное давление

ШКГ — шкала комы Глазго

APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) — система острой физиологии и оценки хронического здоровья

MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome ) — синдром полиорганных нарушений

NAD (Nicotinamide adenine dinucleotide) — никотинамидадениндинуклеотид, ко-фермент

SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) — система последовательной оценки органной недостаточности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка тяжести состояния и эффективности интенсивного лечения больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости»

Введение

Оценка тяжести состояния больных является неотъемлемой частью лечебно-диагностического процесса в отделениях реаниматологии. На её основе определяют группы риска и прогноз течения критических состояний, осуществляют оценку эффективности и качества оказываемой медицинской помощи. Формализация тяжести состояния больных является необходимым инструментов при планировании и проведении медицинских исследований. В связи с чем, разработка точных и практичных способов оценки тяжести состояния больных в процессе интенсивного лечения является важной задачей анестезиологии-реаниматологии [11, 15, 17, 34, 49, 120, 152, 169].

К настоящему времени сформировались два подхода к решению этой задачи — разработка и совершенствование многопараметрических шкал тяжести состояния и поиск отдельных биохимических маркеров, на основе которых возможна разработка более простых, однопараметрических способов оценки тяжести состояния и прогнозирования течения критических состояний [1, 21, 24, 30, 48, 50, 56, 126, 141, 153]. Кроме практической задачи, связанной с объективизацией тяжести состояния, поиск новых биомаркеров позволяет решать такие фундаментальные задачи, как раскрытие механизмов развития полиорганной недостаточности и закономерностей танатогенеза. На основе получаемых данных в последующем возможна разработка новых технологий в лечении.

Ранее в работах российских исследователей неоднократно сообщалось о диагностической значимости фенилкарбоновых кислот (ФКК) [3, 10, 12, 19, 54, 102, 127].

В 2012 году показано, что у больных с осложнённым течением послеоперационного периода после плановых кардиохирургических операций в сыворотке крови повышена концентрация низкомолекулярных фенилкарбоновых кислот: фенилмолочной (ФМК), п-гидроксифенилмолочной (п-ГФМК) и п-гидроксифенилуксусной (п-ГФУК) кислот. Выжившие больные и больные с

неблагоприятным исходом различались по уровню ФМК и п-ГФМК в сыворотке крови. При этом наиболее высокие концентрации ФКК были зарегистрированы у больных в состоянии сепсиса, что свидетельствует о потенциальной возможности использовать ФКК в качестве диагностических показателей бактериально-воспалительных осложнений в кардиохирургии [7]. В 2013 году опубликованы данные об изменении концентрации ФКК у пострадавших с черепно-мозговой травмой. Показано, что у выживших пострадавших суммарная концентрация ФКК в течение пяти суток после травмы не превышала физиологических значений. Однако у больных с неблагоприятным исходом этот показатель в среднем в 3 раза превышал концентрацию ФКК здоровых доноров крови, достигая максимального значения в день смерти [40]. В 2014 году опубликованы результаты американского исследования, целью которого было выявление в сыворотке крови метаболитов — предикторов летального исхода. По результатам этого исследования можно заключить, что метаболиты ароматических аминокислот (п-ГФМК и ФМК) могут быть использованы в качестве прогностических биомаркеров [141]. Кроме того, в ряде экспериментальных исследований показан дозозависимый эффект ФКК на клеточное дыхание, функцию митохондриальных ферментов, фагоцитоз и способность лейкоцитов продуцировать активные формы кислорода [2,53, 63,83], что свидетельствует о непосредственном участии ФКК в механизмах развития критических состояний.

Таким образом, фенилкарбоновые кислоты, как показатели тяжести состояния представляют большой интерес для клинического использования в реаниматологии. Однако вопрос о надёжности ФКК для оценки состояния больных в сравнении с общепризнанными клиническими шкалами остаётся не изученным. Также не исследована возможность использовать изменение концентраций ФКК в сыворотке крови для оценки тяжести состояния больных в динамике.

Для решения поставленных вопросов в качестве объекта исследования

выбрана одна из наиболее сложных для диагностики и лечения категория больных

— больные с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости,

6

осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника [43, 45]. По данным литературы отдельных исследований по изучению диагностической ценности ФКК у данной категории больных ранее не проводилось.

Цель исследования:

Улучшить оценку состояния больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости путём разработки и внедрения в клиническую практику определения фенилкарбоновых кислот (ФКК)

Задачи исследования:

1. Выявить связь тяжести состояния и органных дисфункций с уровнем фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости;

2. Оценить целесообразность использования фенилкарбоновых кислот для диагностики бактериально-воспалительных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями брюшной полости;

3. Изучить прогностическую значимость фенилкарбоновых кислот у больных с перфорацией и острой непроходимостью кишечника в сопоставлении с многопараметрическими шкалами APACHE II и SOFA;

4. Разработать критерий оценки эффективности интенсивного лечения на основе динамики фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови.

Научная новизна

Впервые показано, что у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника, уровень фенилкарбоновых кислот (ФМК, п-ГФУК, п-ГФМК, ^ЭФКК) в сыворотке крови отражает тяжесть состояния. Установлено, что у этой категории больных однопараметрический критерий тяжести состояния на основе п-ГФМК не уступают по точности многопараметрическим шкалам APACHE II и SOFA.

Дополнительное к бальной оценке шкалы APACHE II определение сывороточного уровня ФМК позволяет повысить точность прогнозирования неблагоприятного исхода у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.

Доказано, что изменение суммарной сывороточной концентраций ФКК (АС^3ФКК, %) отражает динамику состояния больных. Данный показатель может быть использован в качестве критерия оценки эффективности интенсивного лечения больных. Впервые получено доказательство, что у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости динамика суммарной концентрации ФКК в сыворотке крови является более точным биохимическим критерием эффективности интенсивного лечения в сравнении с клиренсом лактата (АСлактат, %).

Доказано, что наличие бактериально-воспалительных осложнений у больных с острыми хирургическими заболеваниями брюшной полости отражает уровень ФМК и п-ГФМК в сыворотке крови, что позволяет рекомендовать данные биохимические показатели использовать для разработки новых дифференциально-диагностических критериев, а также для мониторинга эффективности лечения бактериально-воспалительных процессов.

Новизна полученных данных подтверждена патентами на изобретение.

Практическая значимость

На основании полученных данных разработан метод комплексной оценки состояния больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника, на основе ФКК. Метод включает оценку тяжести состояния и риска летального исхода при поступлении в отделение реаниматологии после экстренных полостных операций по уровню п-ГФМК (чувствительность модели 87,5%, специфичность 85,3%) и оценку эффективности интенсивного лечения по динамике суммарной концентрации ФКК в первые трое суток (чувствительность модели 86,7%, специфичность 73,3%). Разработанный метод в сравнении с клиническими шкалами APACHE II и SOFA является менее трудоемким и более экономичным.

Для наиболее точного прогнозирования исхода критических состояний у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости предложена модель, включающая бальную оценку шкалы APACHE II и уровень ФМК в сыворотке крови (при пороговом значении >0,23 чувствительность модели составляет 91,7% при специфичности 85,3%).

Для внедрения в практику разработанного метода комплексной оценки состояния больных на основе ФКК в клинических условиях апробирована новая методика измерения уровня ФКК в сыворотке крови, адаптированная для использования в клинических лабораториях. Получено Свидетельство № 01.00225/205-38-15 о государственной аттестации методики измерения, выданное ФГУП «Всероссийский научно-исследовательский институт метрологической службы» от 07 августа 2015 г..

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненных перфорацией и острой непроходимостью кишечника, уровень фенилкарбоновых кислот (ФМК, п-ГФУК, п-ГФМК) в сыворотке крови отражает тяжесть состояния.

2. Уровень п-ГФМК в сыворотке крови может быть использован в качестве информативного и практичного критерия тяжести состояния у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.

3. Дополнительное определение сывороточного уровня ФМК позволяет повысить точность прогнозирования течения критических состояний с использованием шкалы APACHE II.

4. Мониторинг суммарной концентрации ^ЭФКК в сыворотке крови позволяет объективно оценить эффективность интенсивного лечения больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.

Глава 1. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ

1.1 Значение оценки состояния больных в реаниматологии

Разработка точных и практичных способов оценки тяжести состояния больных в процессе интенсивного лечения является важной задачей анестезиологии-реаниматологии. На её основе осуществляется выделение групп риска и выстраивается система очередности оказания медицинской помощи, оценивается качество и эффективность оказываемой медицинской помощи, осуществляется прогнозирование летального исхода и продолжительности лечения, а также фармакоэкономическая стандартизация. Точная оценка состояния больных является необходимым инструментов при планировании и проведении медицинских исследований. В историческом аспекте формализация тяжести состояния позволяет проследить динамику эффективности лечения в ходе развития медицинских технологий [11, 15, 17, 34, 49, 120, 152, 169].

1.2 Определение и традиционная классификация тяжести состояния

Тяжесть состояния может быть определена как интегральный показатель нарушения функций жизненно важных систем органов и потенциала их восстановления в ответ на лечение [154].

Традиционно выделяют три качественные градации тяжести состояния больного: удовлетворительное, средней тяжести и тяжёлое состояние [28,36]. С развитием реаниматологии актуальным стало лечение больных в тех состояниях, которые ранее считались необратимыми [32]. В связи с чем, логичным стало выделение крайне-тяжелого и терминального состояния, а также состояния клинической смерти и постреанимационных изменений («постреанимационная болезнь») [38, 41]. В классификации операционно-анестезиологического риска, рекомендованной Московским научным обществом анестезиологов-реаниматологов (МНОАР) удовлетворительным считается состояние больного без соматических заболеваний и системных расстройств, а терминальное — определено, как состояние, сопровождающееся выраженными явлениями декомпенсации функции жизненно важных органов и систем.

К настоящему времени сформировались два подхода в формализации тяжести состояния больных — разработка и совершенствование многопараметрических шкал и поиск отдельных биохимических маркеров тяжести состояния, на основе которых возможна разработка более практичных, однопараметрических способов оценки состояния [1, 21, 24, 30, 48, 50, 56, 126, 141, 153].

1.3. Методы количественной оценки состояния больных в реаниматологии 1.3.1 Клинические шкалы оценки состояния

Для формализации тяжести состояния больных предложено использовать клинические шкалы. Среди них наибольшее распространение получили: система острой физиологии и оценки хронического здоровья (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation — APACHE), упрощенная шкала острой физиологии (Simplified Acute Physiology Score — SAPS), система последовательной оценки органной недостаточности (Sequential Organ Failure Assessment — SOFA), шкала полиорганной дисфункции (Multiple Organ Dysfunction Score — MODS) [152]. Клинические шкалы тяжести состояния разделяют на прогностические, или шкалы оценки риска развития неблагоприятного исхода (APACHE, SAPS, Mortality Probability Model (MPM)) и шкалы органной дисфункции, используемые для оценки эффективности лечения (SOFA, MODS, Logistic Organ Dysfunction (LOD) model).

В прогностических шкалах учитывается изменение различных физиологических параметров, а также преморбидный фон, включая возрастной фактор, как независимый предиктор исхода лечения. История развития систем прогнозирования в медицине насчитывает более 150 лет, когда Флоренс Найтингейл провела сравнительный анализ исходов лечения в различных лечебно-профилактических учреждениях с целью оценки их эффективности [17, 140].

В основе шкал для динамической оценки тяжести состояния заложен

принцип оценки функции жизненно важных органов и систем органов.

13

Прогностические шкалы обычно включают большое число переменных и характеризуются более сложным расчётом конечной оценки (Таблица 1.1).

Таблица 1.1

Сравнительная характеристика клинических шкал тяжести состояния [154]

Прогностические шкалы Шкалы оценки нарушений функций жизненно важных систем органов

Примеры шкал APACHE, SAPS SOFA, MODS

Цель прогноз, летальность, стратификация групп риска больных описание, динамика состояния, оценка эффективности лечения

Трудоёмкость расчета сложный расчёт, большое число переменных относительно простой расчёт, небольшое число переменных

Тип переменных, включаемых в шкалу любые, с обязательным включением возраста и преморбидных характеристик, также возможна калибровка шкалы для разных классов заболеваний и регионов использования Только показатели органных дисфункций, валидизированные в разных группах больных

Кратность применения однократно, при поступлении при поступлении и далее ежедневно

Клиническому внедрению шкалы предшествует ретроспективный этап разработки, заключающийся в отборе параметров, включаемых в структуру шкалы, и этап валидизации, или этап проверки разработанной модели на практике [111]. С момента появления первого варианта шкалы APACHE в 1981 году [106] прошло более 30 лет, на протяжении которых происходило непрерывное совершенствование систем оценки состояния больного (Таблица 1.2).

Таблица 1.2

Развитие системы оценки состояния больных на основе многопараметрических шкал [152]

APACHE SAPS APACHE II APACHE III SAPS II SAPS III APACHE IV

Год публикации 1981 1984 1985 1991 1993 2005 2006

Число стран-участниц 1 1 1 1 12 35 1

Число отделений реаниматологии 2 8 13 40 137 303 104

Число больных 705 679 5815 17440 12997 16784 110558

Принцип выбора переменных группа экспертов множественная логистическая регрессия

категории переменных

Возраст + + + + + + +

Путь поступления - - - + - + +

Хирургический статус - - + + + + +

Преморбидный статус + - + + + + +

Физиологические переменные + + + + + + +

Основной диагноз - - + + - + +

Общее число переменных 34 14 17 26 17 20 142

Усилия исследователей направлены на повышение точности (дискриминантной способности) шкал [115]. При этом должен достигаться разумный компромисс между степенью точности шкалы и её сложностью. Другими важными требованиями к разрабатываемым моделям оценки состояния является доступность для анализа демографических, клинических, лабораторных и инструментальных параметров, включаемых в систему оценки.

Результатом развития системы оценки APACHE стало появление в 1985 году шкалы APACHE II [105]. Сравнительно небольшое число анализируемых параметров и хорошая воспроизводимость результатов сделали данную систему оценки тяжести состояния одной из самых востребованных и валидизированных в мире. Позднее, в 1991 году был разработан третий вариант системы APACHE —

15

APACHE III, а в 2006 году появилась шкала APACHE IV. Обе шкалы обладают лучшей прогностической точностью, однако из-за большего числа оцениваемых параметров получили меньшее распространение. Практически одновременно со шкалой APACHE II в 1984 году во Франции была разработана система оценки SAPS, использующая 14 переменных. Последующий вариант шкалы SAPS (SAPS II) был разработан на восемь лет позднее APACHE II и с методической точки зрения должен был иметь значимое преимущество за счет применения нового статистического подхода в отборе анализируемых параметров — метода множественной логистической регрессии. Однако на практике обе шкалы обнаруживают схожую мощность в прогнозировании исхода лечения [122; 126]. Достоинством шкалы APACHE II является её лучшая калибровка в сравнении с APACHE III и системой оценки SAPS, позволяющая сопоставлять с большей надежностью результаты, полученные в разных отделениях реаниматологии [115]. Однако в целом ни одна из широко распространенных прогностических шкал не позволяет точно прогнозировать индивидуальный риск развития неблагоприятного исхода, что также подтверждает актуальность темы исследования [147].

Наиболее валидизированные шкалы динамической оценки функции систем органов (SOFA и MODS) не претерпели изменений с момента разработки [120; 155]. При выборе критериев органной дисфункции авторы руководствовались следующими принципами: критерий должен быть простым и объективным (не зависящим от трактовки эксперта), прямым в измерении (не расчетным), доступным (распространённым и экономически выгодным), критерий должен изменяться непрерывно (не дискретно), отражать динамику нарушения/восстановления функции (при ухудшении функции значение критерия должно изменяться однонаправленно), критерий должен быть специфичен оцениваемой функции, критерий должен быть чувствительным и универсальным для разных групп больных, отражать острое нарушением функции системы органов и не должен быть связан с лечебным вмешательством [120] (Таблица 1.3).

Таблица 1.3

Сравнительная характеристика клинических шал MODS и SOFA [120, 155]

Шкала MODS Шкала SOFA

Год публикации 1995 1996

Принцип выбора переменных обзор литературы и логистическая регрессия группа экспертов

Переменные, включенные для оценки органной дисфункции

Нервная система ШКГ ШКГ

Сердечно-сосудистая система расчет по формуле на основе ЧСС, ЦВД и среднего артериального давления среднее артериальное давление и дозировка катехоламинов

Функция почек креатинин сыворотки креатинин сыворотки и объем суточного диуреза

Дыхательная система индекс оксигенации индекс оксигенации (± ИВЛ)

Система крови число тромбоцитов число тромбоцитов

Функция печени общий билирубин сыворотки общий билирубин сыворотки

Шкала MODS разработана и валидизирована в отделении реаниматологии хирургического профиля, шкала SOFA — на более широкой группе больных хирургического и терапевтического профиля. Клинические шкалы динамической оценки функции систем органов также являются удобным инструментом для описания структуры синдрома полиорганной дисфункции у больных в критических состояниях [156]. Клинический опыт продемонстрировал способность судить об эффективности лечения больных по динамике оценки обеих шкал [84, 120]. Сравнительный анализ двух динамических шкал оценки тяжести состояния показал равную мощность обеих моделей в прогнозировании исхода лечения. Однако шкала SOFA имела преимущество в сравнении со шкалой

MODS по точности критерия оценки нарушений функции сердечно-сосудистой системы [137].

1.3.2 Полиорганная недостаточность — как общее проявление критического состояния и объект анализа при оценке тяжести состояния

Шкалы органной дисфункции по своей структуре являются количественным выражением одной из важнейших концепций реаниматологии — полиорганной дисфункции (в России более часто используется термин — полиорганная недостаточность) [120, 155]. Актуальным данный синдром сделало развитие жизнесохраняющих технологий, более того, в определённой степени развитие полиорганной дисфункции можно считать «ятрогенным» расстройством [67, 119].

В настоящее время не существует единого понимания механизмов развития полиорганной дисфункции. Согласно теории системного воспаления, господствующей более 20 лет, ключевую роль в прогрессировании полиорганной дисфункции играют иммунокомпетентные клетки и эндотелиальные клетки, высвобождающие про- и антивоспалительные цитокины, активные формы кислорода и оксид азота (NO) [33, 67, 80, 88, 149, 167]. Предполагается, что индукторами полиорганной дисфункции в разной степени выступают гипоксия, метаболическая дезорганизация и бактериальные экзометаболиты [9, 27, 44, 135]. Но в независимости от природы и определения данного расстройства, существуют неоспоримые факты, свидетельствующие о крайней важности контроля и лечения полиорганной дисфункции [120, 168]. Известным определением полиорганной дисфункции является следующее: синдром полиорганной дисфункции — это потенциально обратимое нарушение функции двух и более систем органов, вызванных острым, жизнеугрожающим патологическим процессом (Таблица 1.4)

Таблица 1.4.

Зависимость летальности больных от числа систем органов, вовлеченных в патологический процесс [120].

Число систем Счёт по шкале MODS (Среднее ± стандартное отклонение)

органов с Число Число Летальность

функциональной больных смертей (%)

недостаточностью *

0 396 3 0,8 2,8±1,8

1 177 12 6,8 6,4±2,2

2 61 16 26,2 10,1±2,2

3 33 16 48,5 13,4±1,5

4 16 11 68,8 16,6±2,1

5 6 5 83,3 19,2±1,3

6 3 2 66,7 22,3±1,7

* степень нарушения функции системы органов соответствует оценке >3 при оценке по шкале MODS для любой из 6 анализируемых систем.

Термин «дисфункция» с более широким значением пришёл на смену термину «недостаточность», т.к. по мнению исследователей в лучшей степени описывает непрерывность процесса и потенциальную обратимость нарушенных функций систем органов. Понятие «дисфункция» включает в себя понятие «недостаточность», как характеристики крайней степени нарушения функции органов, с необходимостью её частичного или полного искусственного замещения [44, 92, 120].

В отличии от прогностических шкал шкалы оценки полиорганной дисфункции за 20 лет не претерпели изменений. Наиболее вероятным объяснением может быть появлением в клинической практике отдельных доступных биохимических маркеров тяжести состояния: лактат [69, 95, 107,], прокальцитонин [16, 162, 143], Т№-а^а [161], «средние молекулы» [13], дефицит оснований (ВЕ) [145] и другие. Их появлению и актуализации послужил прогресс в осознании универсальности механизма развития полиорганной дисфункции при критических состояниях.

Поиску биологически активных и клинически значимых молекул способствовало развитие высокопроизводительных технологий анализа (high-throughput technologies) [93].

Среди большого числа биохимических соединений особенное внимание исследователей в последние десятилетия привлечено к лактату. К настоящему времени лактат, как биохимический показатель сохранил свою актуальность при сравнении с другими хорошо изученными биохимическими маркерами и эволюционировал до критерия, который используется в качестве ориентира в лечения больных [60, 68, 163, 110]. В международной медицинской практике появился специальный термин, обозначающий изменение концентрации лактата при её оценке в динамике — lactate clearance (клиренс лактата) [82, 118, 57, 59, 103, 122]. Однако по данным крупных ретроспективных исследований ROC-анализ для показателя «клиренс лактата» продемонстрировал невысокую эффективность: в исследовании, включавшем 5041 больного для показателя «клиренс лактата, ммоль/л» как предиктора госпитальной летальности площадь под ROC-кривой составила только 0,534 (p<0,05), для аналогичного показателя, выраженного в процентах «клиренс лактата, %» — 0,558 (p<0,05) [132]. У больных в состоянии сепсиса клиренс лактата как дополнительный критерий эффективности лечения (цель лечения в основной группе - снижение концентрации лактата на 10% от исходного в течение первых 6 часов) также не продемонстрировал преимуществ в сравнении с показателем ScvO2 (сатурация венозной крови; цель лечения в группе сравнения - значение ScvO2 > 70%) — различий в летальности в группах не получено [98] Схожие результаты были получены и в другом аналогичном исследовании [95].

Таким образом, направление поиска биомаркеров тяжести состояния больного и оценки эффективности комплексного лечения больных в критических состояниях остается актуальным [58, 72, 109, 141, 153]. Кроме практической задачи, связанной с объективизацией тяжести состояния, поиск новых биомаркеров позволяет решать фундаментальные задачи, такие как раскрытие

механизмов развития полиорганной дисфункции и закономерностей танатогенеза.

20

На основе получаемых данных в последующем возможна разработка новых технологий в лечении.

1.3.3 Низкомолекулярные фенилкарбоновые кислоты — кандидатные маркеры для оценки эффективности лечения больных в критических состояниях

1.3.3.1 Клиническое значение фенилкарбоновых кислот в реаниматологии

В 2007 году методом газовой хроматографии (ГХ-МС) установлено, что в сыворотке крови больных с пневмонией и сепсисом повышена концентрация группы низкомолекулярных ароматических соединений — фенилкарбоновых кислот (ФКК): пара-гидроксифенилмолочной (п-ГФМК) пара-гидроксифенилуксусной (п-ГФУК) и фенилмолочной (ФМК) кислот [102]. В 2012 году показано, что у больных в кардиохирургии с осложнённым течением раннего послеоперационного периода в сыворотке крови повышена концентрация п-ГФУК, п-ГФМК и ФМК. Максимальные концентрации ФКК зарегистрированы у больных с сепсисом с неблагоприятным исходом: статистически значимые различия между умершими и выжившими больными получены для ФМК и п-ГФМК. Во всех группах больных максимальный вклад в суммарную концентрацию ФКК обусловливали два метаболита — п-ГФМК и п-ГФУК [7].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осипов Артем Алексеевич, 2016 год

Список литературы

1. Арзуманян, В. М. Эффективность шкал оценки тяжести состояния и сверхмедленные биопотенциалы в прогнозе летальности у реанимационных больных: дис. ... канд.мед.наук: 14.00.37 / Арзуманян В.М. - Ростов-на-Дону, 2007. - 120 с.

2. Бедова А. Ю. Фенилкарбоновые кислоты при бактериальных воспалительных процессах: дис. ... канд. биол. наук: 14.03.03 / А. Ю. Бедова. - Москва, 2015. - 93 с.

3. Белобородова, Н. В. Хромато-масс-спектрометрическое определение низкомолекулярных ароматических соединений микробного происхождения в сыворотке крови больных сепсисом / Н. В. Белобородова, А. С. Архипова, Д.М. Белобородов и соавт. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 2. - С. 3-6.

4. Белобородова, Н. В. Биологические свойства некоторых низкомолекулярных ароматических микробных метаболитов, ассоциированных с сепсисом / Н. В. Белобородова, А. А. Осипов, А. Ю. Бедова // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - № 7-8. - С. 36-49.

5. Белобородова, Н. В. Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организме человека / Н. В. Белобородова, А. С. Ходакова, И. Т. Байрамов, А. Ю. Оленин // Биохимия. - 2009. - № 12. - С. 1657-1663.

6. Белобородова, Н. В. Нормальный уровень сепсис-ассоциированных фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови / Н.В. Белобородова, В.В. Мороз, А.А. Осипов и соавт. // Биохимия. - 2015. - Т. 80. - № 3. - С. 449-455.

7. Белобородова, Н. В. Происхождение и клиническое значение низкомолекулярных фенольных метаболитов в сыворотке крови человека / Н. В. Белобородова, А. Ю. Оленин, А. С. Ходакова соавт. // Анестезиология и реаниматология. - 2012. - № 5. - С. 37-41.

8. Белобородова, Н. В. Экзометаболиты некоторых анаэробных микроорганизмов микрофлоры человека / Н. В. Белобородова, И. Т.

99

Байрамов, А. Ю. Оленин, Н. И. Федотчева // Биомедицинская химия. -2011. - № 1. - С. 95-105.

9. Белобородова, Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях / Белобородова Н.В. // Общая реаниматология. - 2012. - № 4. - С. 42-54.

10. Бокерия, Л. А. Инфекция в кардиохирургии / Л. А. Бокерия, Н. В. Белобородова - М., 2007. - 572 с.

11. Брюсов, П. Г. Прогнозирование в медицине катастроф / П. Г. Брюсов, Г. И. Назаренко, В. Н. Жижин - Томск: изд-во Том. Ун-та, 1995. - 240 а

12. Воробьев, А. А., Анаэробная инфекция и сепсис - инновационные подходы к диагностике и прогнозу / А. А. Воробьев, А. Ю. Миронов, В. Г. Истратов, В. Н. Французов // Вест. акад. мед.-техн. наук. - 2010. - № 1 (4). - С. 15-21.

13. Гирш, А. О. Информативность показателей эндотоксикоза у больных сахарным диабетом с разлитым гнойным перитонитом / А. О. Гирш, В. Т. Долгих, В.Н. Лукач и соавт. // Общая реаниматология. - 2005. - Т. 1. - № 6. - С. 44-48.

14. Григорьев, Е. В. Дифференцированная интенсивная терапия распространенного перитонита и абдоминального сепсиса / Е. В. Григорьев, Ю. А. Чурляев // Общая реаниматология. - 2005. - Т. 1. - № 3. - С. 36-40.

15. Гридчик, И. Е. Клинико-экономическая оценка интенсивной терапии больных абдоминальным сепсисом: дис. ... д-ра. мед наук: 14.00.37 / И.Е. Гридчик - Москва, 2005. - 215 с.

16. Дмитриева, И. Б. Биомаркеры прокальцитонин и белок s100p в клинико-лабораторном моиторинге при критических состояниях новорожденных / И. Б. Дмитриева, Н. В. Белобородова, Е. А. Черневская // Общая реаниматология. - 2013. - Т. 9. - № 3. - С 58-65.

17. Дьяченко, В. Г. Качество в современной медицине. / В. Г. Дьяченко -Хабаровск: Изд-во Дальневосточного государственного медицинского университета, 2007. - 490 с.

18. Ерюхин, И. А. Перитонит и абдоминальный сепсис / И. А. Ерюхин, С. А. Шляпников, И. С. Ефимова // Инфекции в хирургии. - 2004. - Т. 2. - № 1. - С. 2-8.

19. Истратов, В. Г. Хроматография и хромато масс спектрометрия в диагностике острой пострезекционной печеночной недостаточности / В. Г. Истратов, Н. А. Назаренко, В. С. Рузавин и соавт. // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - № 4. - С. 9-12.

20. Карпун, Н. А. Пути оптимизации газообмена у хирургических больных с острым повреждением лёгких и/или респираторным дистресс-синдромом / Н. А. Карпун, В. В. Мороз, А. П. Симоненко и соавт. // Общая реаниматология. - 2006. - Т. 2. - № 4. - С. 60-66.

21. Козлов, И. А. Повышенный уровень натрийуретического пептида В-типа (КТ-ргоВМР) как фактор риска у кардиохирургических больных / И. А. Козлов, И. Е. Харламова // Общая реаниматология. - 2010. - Т.6. -№ 1- С. 49-55.

22. Косовских, А. А. Кругляков функциональное состояние микроциркуляции кишечника при разлитом перитоните / А. А. Косовских, С. Л. Кан, Ю. А. Чурляев и соавт. // Общая реаниматология. - 2012. - Т. 8. - № 2. - С. 33-37.

23. Костюченко, К. В. Прогнозирование исходов хирургического лечения распространенного перитонита: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.27 / К. В. Костюченко. - Ярославль, 2009. - 226 с.

24. Кричевский, Л.А. Ранняя диагностика критических постперфузионных расстройств кровообращения / Л. А. Кричевский, В. Ю. Рыбаков, О. Г. Гусева, А. Ю. Лямин, И. Е. Харламова, А. И. Магилевец // Общая реаниматология. - 2012. - № 3. - С. 25-30.

25. Кузин, М. И. Хирургические болезни / М. И. Кузин, О. С. Шкроб - М.: Медицина, 2015. - 784 с.

26. Ланг, Т. А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Ланг Т. А., Сесик М. пер. с англ. под ред. В. П. Леонова - М.: Практическая медицина, 2011. - 480 с.

27. Мазуркевич, Г. С. Шок. Теория, клиника, организация противошоковой помощи / Г. С. Мазуркевич, С. Ф. Багненко - СПб.: Политехника, 2004. -539 а

28. Мелентьева, А.С. Пропедевтический алгоритм системного обследования больного и оформления учебной истории болезни в терапевтической клинике. Методические указания для студентов П-1У курсов / под ред. А.С. Мелентьева, Г. Ю. Голубевой. - М.: ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, 2011. - 40 а

29. Мороз, В. В. Оптимизация ПДКВ у больных с острым респираторным дистресс-синдромом, вызванным прямыми и непрямыми повреждающими факторами / В. В. Мороз, А. В. Власенко, В. Н. Яковлев, В. Г. Алексеев // Общая реаниматология. - 2012. - Т. 8. - № 3.

- С. 5-13.

30. Мороз, В. В. Предикторы кардиальных осложнений операций на органах брюшной полости и малого таза у больных пожилого и старческого возраста. / В. В. Мороз, О. Р. Добрушина, Е. П. Стрельникова, А. Н. Корниенко, Е.П. Зинина // Общая реаниматология. - 2011. - Т. 7. - № 5.

- С. 26-31.

31. Мороз, В. В. Разработка и адаптация к условиям клинической лаборатории методик газохроматографического определения фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови / В. В. Мороз, Н. В. Белобородова, А. Ю. Бедова и соавт. // Журнал аналитической химии. -2015. - Т. 70. - № 4. - С. 418-425.

32. Мороз, В. В. Фундаментальные проблемы реаниматологии (избранное). Исторические аспекты и общие вопросы реаниматологии/ под ред. В. В. Мороза - М.: ФГБНУ «НИИОР», 2014 - 334 с.

33. Мороз, В. В. Фундаментальные проблемы реаниматологии (избранное). Детоксикация и дезинтоксикация. Интенсивная помощь в акушерстве и неонатологии / под ред. В.В. Мороза. - М.: ФГБНУ «НИИОР», 2015 -287 с.

34. Мороз, В. В. Шкалы оценки тяжести и прогноза в клинике интенсивной терапии / В.В. Мороз, И.О. Закс, Г.Н. Мещеряков // Вест. интенс. Терапии. 2004. - № 4. - С. 3-6.

35. Муравьев, К. А. Причины летальных исходов от болезней органов пищеварения в стационарах хирургического профиля в Российской Федерации, Северо-Кавказском федеральном округе и Ставропольском крае в динамике за 10 лет / К. А. Муравьев, Д. Н. Сергеев // Соц. аспекты здоровья населения. - 2011. - № 3. - С. 11.

36. Мухин, Н.А. Пропедевтика внутренних болезней: учебник / Н.А. Мухин, В.С. Моисеев. - 2-е изд., М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. - 848 с.

37. Наследов, А. IBM SPSS Statistics 20 и AMOS: профессиональный статистический анализ данных / А. Наследов - СПб.: Питер, 2013. - 416 с.

38. Неговский, В. А. Основы реаниматологии / В. А. Неговский - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1975. - 361 с.

39. Осипов, А. А. Особенности метаболического профиля сепсис-ассоциированных фенилкарбоновых кислот у больных в критических состояниях с тяжелым повреждением миокарда / А. А. Осипов, А. Ю. Бедова // Тезисы докладов XVI Всероссийской конференции с международным участием "Жизнеобеспечение при критических состояниях". - М., 2014. - 61 с.

40. Осипов, А. А. Участие метаболитов микробиоты в развитии критического состояния у пострадавших с черепно-мозговой травмой /

A. А. Осипов, А. В. Власенко, Е. А. Черневская и соавт. // Медицинский алфавит. Неотложная медицина. - 2013. -Т. 4. - № 26. - С. 12-15.

41. Приказ Комитета по здравоохранению Ленинградской области от 1 октября 2007 г. № 269 «Об организации анестезиологической и реаниматологической помощи в лечебно-профилактических учреждениях Ленинградской области» [Электронный ресурс] // Система «Консультант Плюс». URL: http: //base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=SPB;n=87042 (дата обращения: 14.11.2015).

42. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14.09.2001 г. № 364. (ред. от 06.06.2008) «Об утверждении порядка медицинского обследования донора крови и ее компонентов» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 31.10.2001 N 3009) [Электронный ресурс] // Система «Консультант Плюс». URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_33916 (дата обращения: 14.11.2015).

43. Рябов, Г. А. Критические состояния в хирургии / Г. А. Рябов // М.: Медицина, 1979. - 320 с.

44. Рябов, Г. А. Синдромы критических состояния / Г. А. Рябов - М.: Медицина, 1994. - 368 с.

45. Савельев, В. С. Перитонит. Практическое руководство / Под ред.

B. С. Савельева, Б. Р. Гельфанда, М. И. Филимонова - М.: Литтерра, 2006. - 208 с.

46. Сопрунова, О. Б. Штаммы-десутрукторы нефтяных углеводородов / О. Б. Сопрунова, М. А. Клюянова // Вестник Астраханского государственного технического университета. - 2007. - № 1 (36). - С. 180-183.

47. Сорокин, А. C. Построение скоринговых карт с использованием модели логистической регрессии / А. C. Сорокин // Науковедение. - 2014. -№ 2, - С. 1-29.

48. Сотников, А. В. Шкала APACHEII и ее модификация для оценки состояния детей, перенесших полихимиотерапию / А. В. Сотников, В. Г. Поляков, А. И. Салтанов // Сибирский онкологический журнал. - 2014. -№ 1 - С. 37-40.

49. Спиридонова, Е. А. Прогнозирование развития тромбоэмболии легочной артерии в ургентной клинической практике / Е. А.Спиридонова, Л. Л. Стажадзе, М.Б.Базарова, М. В. Денисова // Тромбоз гемостаз и реология. - 2013. - № 4. - С. 8-12.

50. Стаканов, А. В. Прогностическая ценность шкал в определении летальности у пациентов с различным уровнем постоянного потенциала при острой толстокишечной непроходимости. / А. В. Стаканов, Л. Н. Зиборова, Е. А. Поцелуев, Т. С. Мусаева, И.Б. Заболотских // Общая реаниматология, 2012.- Т. 8. - № 3. - С. 36-41.

51. Таблицы распределений [Электронный ресурс] // Электронный учебник по статистике. URL: http://www.statsoft.m/home/textbook/modules/sttable.html#chi. (дата обращения: 15.11.2015).

52. Тарифы на медицинские услуги. Тарифное соглашение на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2015 год [Электронный ресурс] // Сайт Московского городского фонда Обязательного медицинского страхования. URL: http://www.mgfoms.ru/medicinskie-organizacii/tarifi (дата обращения: 15.11.2015).

53. Федотчева, Н.И. Влияние микробных метаболитов фенольной природы на активность митохондриальных ферментов / Н.И. Федотчева Е.Г. Литвинова, А. А. Осипов, А. Ю. Оленин, В. В. Мороз, Н. В. Белобородова // Биофизика. - 2015, Т. 60 - № 6 - С. 1118-1124.

54. Французов, В. Н. Сепсис у больных анаэробной неклостридиальной инфекцией мягких тканей. Диагностика, лечение и организация

105

специализированной медицинской помощи: дис....д-ра мед. Наук: 14.00.27 / В. Н. Французов. - Москва, 2008. - 233 с.

55. Хорошилов, С. Е. Влияние экстракорпоральной детоксикации на уровень ароматических микробных метаболитов в сыворотке крови при сепсисе / С.Е. Хорошилов, Н. В. Белобородова, А.В. Никулин, А.Ю. Бедова // Общая реаниматология, 2015 - Т. 11 - № 5 - С. 6-14.

56. Шабанов, А. К. Динамика уровня прокальцитонина при развитии нозокомиальной пневмонии у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в отделении реанимации / А. К. Шабанов, М. Ш. Хубутия, Г. В. Булава, Н. В. Белобородова, А. Н. Кузовлев, О. А. Гребенчиков, Д. А. Косолапов, М. И. Шпитонков // Общая реаниматология. - 2013. - Т. 9. -С. 11-17

57. Abramson, D. Lactate clearance and survival following injury /D. Abramson, T.M. Scalea, R. Hitchcock et al. // J. Trauma. - 1993. - Vol. 35. - № 4. - P. 584-588.

58. Akkose, S. Relationships between markers of inflammation, severity of injury, and clinical outcomes in hemorrhagic shock / S. Akkose, A. Ozgurer, M. Bulut et al. // Adv. Ther. - 2007. - Vol. 24. - № 5. - P. 955-962.

59. Arnold, R. C. Multicenter study of early lactate clearance as a determinant of survival in patients with presumed sepsis / R. C. Arnold, N. I. Shapiro, A. E. Jones et al. // Shock. - 2009. - Vol. 32. - № 1. - P. 35-39.

60. Aslar, A. K. Admission lactate level and the APACHE II score are the most useful predictors of prognosis following torso trauma / A. K. Aslar, M. A. Kuzu, A. H. Elhan et al. // Injury. - 2004. - Vol. 35. - № 8. - P. 746-752.

61. Bakkeren, J. A. Organic aciduria in hypoxic premature newborns simulating an inborn error of metabolism / J. A. Bakkeren, R. C. Sengers, J. M. Trijbels, P. H. Engels // Eur. J. Pediatr. - 1977. - Vol. 127. - № 1. - P. 41-47.

62. Barrowman, M. M. Phenylglyoxylate decarboxylase and phenylpyruvate decarboxylase from Acinetobacter calcoaceticus / M. M. Barrowman, C. A. Fewson // Current Microbiology. - 1985. - Vol. 12. - № 4. - P. 235-239.

63. Beloborodova, N. Effect of phenolic acids of microbial origin on production of reactive oxygen species in mitochondria and neutrophils / Beloborodova N., Bairamov I., Olenin A., Shubina V., Teplova V., Fedotcheva N. //J. Biomed. Sci. - 2012. - Vol. 19. P. 1-9.

64. Beloborodova, N. Tyrosine metabolism disorder and the potential capability of anaerobic microbiota to decrease the value of aromatic metabolites in critically ill patients / N. Beloborodova, V. Moroz, A. Osipov et al. // Crit. Care. - 2014. - Vol. 18. - № Suppl. 2. - P. 60.

65. Beloborodova, N. V. Anaerobic Microorganisms from Human Microbiota Produce Species-Specific Exometabolites Important in Heath and Disease / N. V. Beloborodova, I. T. Bairamov, A. Y. Olenin et al. // Global Journal of Pathology and Microbiology. - 2013. - № 1. - P. 43-53.

66. Beppu Y. Patent «Medicinal composition, food or drink having effect on enhahcing parasympathetic nervous activity» US 8492442 B2 United States / Beppu Y., Tsuruoka N., Komura H., Nagai K. Suntory Holdings Limited. -Filed: Mar. 28, 2008, published: Jul. 23, 2013.

67. Bone, R. C. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. / R. C. Bone; R. A. Balk; F. B. Cerra et al. // Chest. - 1992. -Vol. 101. - № 6. - P. 1644-1655.

68. Braun, N. Procalcitonin or lactate clearance, or both, for risk assessment in patients with sepsis? Results from a prospective US ICU patient cohort / N. Braun, P. Schuetz, R. Baruti, D. Amin. // Critical Care. - 2015. - Vol. 19. -Suppl. 1. - P. 59.

69. Cady, L. D. Jr. Quantitation of severity of critical illness with special reference to blood lactate / L. D. Jr. Cady, M. H. Weil, A.A. Afifi et al. // Crit. Care Med. - 1973. - Vol. 1. - № 2. - P. 75-80.

70. Carr, F. P. Phenylalanine metabolism in isolated rat liver cells. Effects of glucagon and diabetes. / F. P.Carr, C.I . Pogson // Biochem J. - 1981. Vol. 198 - № 3-P. 655-660.

71. Chalmers, R. A. Measurement of 4-hydroxyphenylacetic aciduria as a screening test for small-bowel disease / R. A. Chalmers, H. B. Valman, M. M. Liberman // Clin. Chem. - 1979. - Vol. 25. - № 10. - P. 1791-1794.

72. Cho, S.Y. Biomarkers of Sepsis / S. Y. Cho, J. H. Choi // Infect. Chemother. -2014. - Vol. 46. - № 1. - P. 1-12.

73. Crow, K. E. Human liver cytosolic malate dehydrogenase: purification, kinetic properties, and role in ethanol metabolism / K. E. Crow, T. J. Braggins, M. J. Hardman // Arch. Biochem. Biophys. - 1983. - Vol. 225. - № 2. - P. 621-629.

74. Curtius, H. C. The use of deuterated phenylalanine for the elucidation of the phenylalanine-tyrosine metabolism / H. C. Curtius, J. A. Vollmm, K. Baerlocher // Clin. Chim. Acta. - 1972. - № 37. - P. 277-285.

75. David, J. C. Decarboxylation to tyramine: a major route of tyrosine metabolism in mammals / J. C. David, W. Dairman, S. Udenfriend // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1974. - Vol. 71. - № 5. - P. 1771-1775.

76. Davis, B.A. Plasma concentrations of p- and m-hydroxyphenylacetic acid and phenylacetic acid in humans: gas chromatographic-high-resolution mass spectrometric analysis / B.A. Davis, D.A. Durden, A.A. Boulton // J. Chromatogr. - 1982. - Vol. 230. - № 2. - P. 219-230.

77. Dawson, A. G. Oxidation of cytosolic NADH formed during aerobic metabolism in mammalian cells / A.G. Dawson // Trends Biochem. Sci. -1979. - Vol. 4. - № 8. - P. 171-176.

78. Dellinger, R. P. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012 / R. P. Dellinger, M. M. Levy, A. Rhodes et al. // Intensive Care Med. - 2013. - Vol. 39. - № 2. - P. 165-228.

79. Durden, D. A. Identification and distribution of beta-phenylethylamine in the rat / D.A. Durden, S. R. Philips, A. A. Boulton // Can. J. Biochem. - 1973. -Vol. 51. - № 7. - P. 995-1002.

80. El-Menyar, A. Organ Dysfunction Syndrome (MODS): Is It Preventable or Inevitable? / A. El-Menyar, H. Al Thani, El R. Zakaria et al. // International Journal of Clinical Medicine. - 2012. - № 3. - P. 722-730.

81. Exner, M. p-Hydroxyphenylacetaldehyde, the major product of tyrosine oxidation by the activated myeloperoxidase system can act as an antioxidant in LDL / M. Exner, E. Alt, M. Hermann // FEBS Lett. - 2001. - Vol. 490. -№ 1-2. - P. 28-31.

82. Falk, J. L. Delayed lactate clearance in patients surviving circulatory shock / J. L. Falk, E. C. Rackow, J. Leavy et al. // Acute Care. - 1985. - Vol. 11. - № 3-4. - P. 212-215.

83. Fedotcheva, N. I. Toxic effects of microbial phenolic acids on the functions of mitochondria/ Fedotcheva N. I., Kazakov R. E., Kondrashova M. N., Beloborodova N. V. // Toxicol Lett. - 2008. - Vol.180 - № 3 - P. 182-188.

84. Ferreira, F. L. Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients / F. L. Ferreira, D. P. Bota, A. Bross et al. // JAMA. -2001. - Vol. 286 - № 14 - P. 1754-1758.

85. Friedrich, C. A. Biochemical and genetic identity of alpha-keto acid reductase and cytoplasmic malate dehydrogenase from human erythrocytes / C. A. Friedrich, R. E. Ferrell, M. J. Siciliano, G. B. Kitto // Ann. Hum. Genet. -1988. - Vol. 52. - № 1. - P. 25-37.

86. Friedrich, C. A. The reduction of aromatic alpha-keto acids by cytoplasmic malate dehydrogenase and lactate dehydrogenase / C. A. Friedrich, D. C. Morizot, M. J. Siciliano, R. E. Ferrell // Biochem Genet. - 1987. - Vol. 25. -№ 9-10. - P. 657-669.

87. Gopalakrishna, Y. Biosynthesis of beta-phenethyl alcohol in Candida guilliermondii / Y. Gopalakrishna, T.K. Narayanan, G.R. Rao // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1976. - Vol. 69. - № 2. - P. 417-422.

88. Groeneveld, P. H. Nitric oxide (NO) production correlates with renal insufficiency and multiple organ dysfunction syndrome in severe sepsis / P.H. Groeneveld, K. M. Kwappenberg, J. A. Langermans et al. // Intensive Care Med. - 1996. - Vol. 22. - № 11. - P. 1197-1202.

89. Hazen, S. L. p-Hydroxyphenylacetaldehyde is the major product of L-tyrosine oxidation by activated human phagocytes. A chloride-dependent mechanism for the conversion of free amino acids into reactive aldehydes by myeloperoxidase / S. L. Hazen, F. F. Hsu, J.W. Heinecke // J. Biol. Chem. -1996. - Vol. 271. - № 4. - P. 1861-1867.

90. Healey, M. A. Complications in Surgical Patients / M. A. Healey, S. R. Shackford, T. M. Osler et al. // Arch. Surg. - 2002. - Vol. 137. - № 5. - P. 611-618.

91. Hirose, T. Altered balance of the aminogram in patients with sepsis - The relation to mortality / K. Shimizu, H. Ogura, O. Tasaki, T. Hamasaki et al // Clin Nutr. - 2014. - Vol. 33 - № 1 - P. 179-182.

92. Holzheimer, R. G. Surgical Treatment Evidence-Based and Problem-Oriented. / René G Holzheimer and John A Mannick. - Munich: Zuckschwerdt. - 2001. - P. 84.

93. Hsiao, A. High-throughput biology in the postgenomic era / A. Hsiao, M. D Kuo // Journal of vascular and interventional radiology. - 2009. - Vol. 20. -Suppl. 7. - P. S488-S496.

94. Jakobson, T. Postoperative complications and mortality after major gastrointestinal surgery / T. Jakobson, J. Karjagin, L. Vipp et al. // Medicina (Kaunas). - 2014. - Vol. 50. - № 2. - P. 111-117.

95. Jansen, T. C. Association between blood lactate levels, Sequential Organ Failure Assessment subscores, and 28-day mortality during early and late intensive care unit stay: a retrospective observational study / T. C. Jansen, J. van Bommel, R. Woodward et al. // Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 37. - № 8. - P. 2369-2374.

96. Jansen, T. C. Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial / T. C. Jansen, J. van Bommel, F. J. Schoonderbeek et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010.

- Vol. 182. - № 6. - P. 752-761.

97. Jenner A. M., Human fecal water content of phenolics: The extent of colonic exposure to phenolic compounds / A. M. Jenner, J. Rafter, B. Halliwell // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - № 38. - P. 763-772.

98. Jones, A. E. Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial /A. E. Jones, N. I. Shapiro, S. Trzeciak et al. // JAMA. - 2010. - Vol. 303. - № 8. - P. 739-746.

99. Jones, D. P. Metabolic hypoxia: accumulation of tyrosine metabolites in hepatocytes at low pO2 / D.P. Jones, H.S. Mason // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1978. - Vol. 80. - № 3. - P. 477-483.

100. Jones, M. R. Phenylalanine metabolism in uremic and normal man / M. R. Jones, J. D. Kopple, M. E. Swendseid // Kidney Int. - 1978. - Vol. 14. - № 2.

- P. 169-79.

101. Khan, S. Evaluation of hyperbilirubinemia in acute inflammation of appendix: a prospective study of 45 cases / S. Khan // Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2006. -Vol. 4 - № 3 - P. 281-289.

102. Khodakova, A. Microbial metabolites in the blood of patients with sepsis /

A. Khodakova, N. Beloborodova // Critical Care. - 2007. - Vol. 11. - Suppl. 4. - P. 5.

103. Kim, Y. A. Early blood lactate area as a prognostic marker in pediatric septic shock / Y. A. Kim, E. J. Ha, W. K. Jhang, S. J. Park // Intensive Care Med. -2013. - Vol. 39. - № 10. - P. 1818-23.

104. Kitagawa, T. Hepatorenal tyrosinemia / T. Kitagawa // Proc. Jpn. Acad. Ser.

B. Phys. Biol. Sci. - 2012. - Vol. 88. - № 5. - P. 192-200.

105. Knaus, W. A. APACHE II: a severity of disease classification system / W. A. Knaus, E. A. Draper, D. P. Wagner, J. E. Zimmerman // Crit. Care Med. -1985. - Vol. 13. - № 10. - P. 818-829.

106. Knaus, W. A. APACHE-acute physiology and chronic health evaluation: a physiologically based classification system / W. A. Knaus, J. E. Zimmerman, D. P. Wagner et al. // Crit. Care Med. - 1981. - Vol. 9. - № 8. - P. 591-597.

107. Kompanje, E. J. The first demonstration of lactic acid in human blood in shock by Johann Joseph Scherer (1814-1869) in January 1843 / E. J. Kompanje, T. C. Jansen, B. van der Hoven, J. Bakker // Intensive Care Med. -2007. - Vol. 33. - № 11. - P. 1967-1971.

108. Ktsoyan, Zh. A. Profiles of microbial fatty acids in the human metabolome are disease-specific / Zh. A. Ktsoyan, N. V Beloborodova, A. M Sedrakyan, G. A. Osipov, Z. A. Khachatryan, D. Kelly, G. P. Manukyan, K. A. Arakelova, A. I. Hovhannisyan, A. Y. Olenin, A. A. Arakelyan, K. Ghazaryan, R. I. Aminov // Frontiers in Microbiology Cellular and Infection Microbiology, 2011. - Vol. 1 - Article 148 - C. 1-9.

109. Kumar, M. Biomarkers of diseases in medicine. Current Trends in Science / M. Kumar, S.K. Sarin // Platinum Jubilee Special. - 2009. - Vol. 70 - P. 403417.

110. Lange, H. Usefulness of plasma lactate concentration in the diagnosis of acute abdominal disease / H. Lange, R. Jackel // Eur. J. Surg. - 1994. - Vol. 160. -№ 6-7. - P. 381-384.

111. Le Gall, J. R. The use of severity scores in the intensive care unit / J.R. Le Gall // Intensive Care Med. - 2005. - Vol. 31. - № 12. - P. 1618-1623.

112. Levine, S. Z. A defect in the metabolism of tyrosine and phenylalanine in premature infants. I. Identification and assay of intermediary products / S. Z.Levine, E. Marples, H. H. Gordon // J. Clin. Invest. -1941. - Vol. 20. - № 2. - P. 199-207.

113. Levine, S. Z. A defect in the metabolism of tyrosine and phenylalanine in premature infants. Ii. Spontaneous occurrence and eradication by vitamin C / S. Z. Levine, H. H. Gordon, E. Marples // J. Clin. Invest. - 1941. - Vol. 20. -№ 2. - P. 209-219.

114. Liebich, H. M. Gas chromatographic profiling of phenolic acids in urine of patients with cirrhosis of the liver / H. M. Liebich, A. Pickert // Journal of Chromatography. - 1985. - Vol. 338. - № 1. - P. 25-32.

115. Livingston, B. M. Assessment of the performance of five intensive care scoring models within a large Scottish database / B. M. Livingston, F. N. MacKirdy, J. C. Howie et al. // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28. - № 6. - P. 1820-1827.

116. Manna, S. K. UPLC-MS-based urine metabolomics reveals indole-3-lactic acid and phenyllactic acid as conserved biomarkers for alcohol-induced liver disease in the Ppara-null mouse model / S. K. Manna, A. D. Patterson, Q. Yang et al. // J. Proteome Res. - 2011. - Vol. 10. - № 9. - P. 4120-4133.

117. Manna, S.K. Application of mass spectrometry-based metabolomics in identification of early noninvasive biomarkers of alcohol-induced liver disease using mouse model / S. K. Manna, M. D. Thompson, F.J. Gonzalez // Adv. Exp. Med. Biol. - 2015. - № 815. - P. 217-238.

118. Marik, P. E. Lactate clearance as a target of therapy in sepsis: A flawed paradigm / P. E. Marik, R. Bellomo // OA Critical Care. - 2013. - Vol. 1. - № 1. - P. 3.

119. Marshall, J. C. Critical illness is an iatrogenic disorder / J.C. Marshall // Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 38. - Suppl. 10. - P. S582-S589.

120. Marshall, J. C. Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome / Marshall J.C., Cook D. J., Christou N.V. et al. // Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 23. - № 10. - P. 1638-1652.

121. McLean, A. Enzymes involved in phenylalanine metabolism in the human foetus and child / A. McLean, M. J. Marwick, B. E. Clayton // J. Clin. Pathol. - 1973. - Vol. 26. - № 9. - P. 678-683.

122. McNelis, J. Prolonged lactate clearance is associated with increased mortality in the surgical intensive care unit / J. McNelis, C. P. Marini, A Jurkiewicz et al. // Am. J. Surg. - 2001. - Vol. 182. - № 5. - P. 481-485.

123. McNelis, J. A comparison of predictive outcomes of APACHE II and SAPS II in a surgical intensive care unit / J. McNelis, C. Marini, R. Kalimi et al. //Am. J. Med. Qual. - 2001. - Vol. 16. - № 5. - P. 161-165.

124. Minarik, P. Malate dehydrogenases-structure and function / P. Minarik, N. Tomaskova, M. Kollarova, M. Antalik // Gen. Physiol. Biophys. - 2002. -Vol. 21. - № 3. - P. 257-265.

125. Mitnitski, A. Age-related frailty and its association with biological markers of ageing / A. Mitnitski, J. Collerton, C. Martin-Ruiz et al. // BMC Med. - 2015. - № 13. - P. 161.

126. Moreno, R. Outcome prediction in intensive care: results of a prospective, multicentre, Portuguese study / R. Moreno, P. Morais // Intensive Care Med. -1997. - Vol. 23. - № 2. - P. 177-186.

127. Moroz, V. Microbial phenylcarboxylic acids as potential participants of sepsis induced organ dysfunction / V. Moroz, N. Beloborodova, A. Osipov, A. Vlasenco, Y. Sarshor, E. Chernevskaya, M. Getsina, A. Bedova // 24th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Spain. On-line library ECCMID 2014: R003.

128. Moviat, M. Contribution of various metabolites to the "unmeasured" anions in critically ill patients with metabolic acidosis / M. Moviat, A. M. Terpstra, W. Ruitenbeek et al. // Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 36. - № 3. - P. 752758.

129. Mrochek, J. E. Monitoring phenylalanine-tyrosine metabolism by highresolution liquid chromatography of urine / J. E. Mrochek, S. R. Dinsmore, D. W. Ohrt // Clin. Chem. - 1973. - Vol. 19. - № 8. - P. 927-936.

130. Musrati, R. A. Malate dehydrogenase: distribution, function and properties / R. A. Musrati, M. Kollarova, N. Mernik, D. Mikulasova // Gen. Physiol. Biophys. - 1998. - Vol. 17. - № 3. - P. 193-210.

131. Muting, D. Urinary p-hydroxyphenyllactic acid as indicator of hepatic encephalopathy in patients with hepatic cirrhosis / D. Muting, H. Wuzel, L.

Bucsis, H. J. Flasshoff // The Lancet. - 1985. - Vol. 326. - № 8468. - P. 1365-1366.

132. Nichol A. Dynamic lactate indices as predictors of outcome in critically ill patients / A. Nichol, M. Bailey, M. Egi et al. // Critical Care. - 2011. - Vol. 15. - № 5. - R242.

133. Nishida, T. Postoperative hyperbilirubinemia after surgery for gastrointestinal perforation / T. Nishida, N. Fujita, T. Megawa, M. Nakahara, K. Nakao // Surg Today. - 2002. - Vol. 32 - № 8 - P. 679-684.

134. Niwa, T. A gas chromatographic-mass spectrometric assay for nine hydroxyphenolic acids in uremic serum / T. Niwa, T. Ohki, K. Maeda et al. // Clin. Chim. Acta. - 1979. - Vol. 96. - № 3. - P. 247-254.

135. Osterbur, K. Multiple organ dysfunction syndrome in humans and animals / K. Osterbur, F. A. Mann, K. Kuroki, A. DeClue // J. Vet. Intern. Med. - 2014. - Vol. 28. - № 4. - P. 1141-1151.

136. Ozban, M. The analysis of scoring systems predicting mortality in geriatric emergency abdominal surgery / Murat Ozban, Onur Birsen, Mahmut §enel, Akin Ozden, Burhan Kabay // Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. - 2015. - Vol. 21 - № 3 - P. 182-186.

137. Peres Bota, D. The Multiple Organ Dysfunction Score (MODS) versus the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score in outcome prediction / D. Peres Bota, C. Melot, F. Lopes Ferreira et al. // Intensive Care Med. -2002. - Vol. 28. - № 11. - P. 1619-1624.

138. Petersen, C. D-lactic acidosis. Nutr. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 20. - № 6. -P. 634-645.

139. Ploder, M., Serum phenylalanine in patients post trauma and with sepsis correlate to neopterin concentrations / M. Ploder, G. Neurauter, A. Spittler, K. Schroecksnadel, E. Roth, D. Fuchs // Amino Acids. - 2008. - Vol. 35 -№ 2 -P. 303-307.

140. Rapsang, A. G. Scoring systems in the intensive care unit: A compendium / Amy Grace Rapsang and Devajit C. Shyam // Indian J Crit Care Med. 2014 -18 (4) - P. 220-228.

141. Rogers, A. J. Metabolomic Derangements Are Associated with Mortality in Critically Ill Adult Patients / A. J. Rogers, M. McGeachie, R. M. Baron, L.Gazourian, J. A. Haspel, et al. // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - № 1. - P. 1-7.

142. Roth, K. Beta-methylcrotonic aciduria associated with lactic acidosis / K. Roth, R. Cohn, J. Yandrasitz et al. // J. Pediatr. - 1976. - Vol. 88. - № 2. - P. 229-235.

143. Schuetz, P. Procalcitonin decrease over 72 hours in US critical care units predicts fatal outcome in sepsis patients / P. Schuetz, P. Maurer, V. Punjabi et al. // Critical Care. - 2013. - Vol. 17. - № 3. - R115.

144. Sheedy, J. R. Increased d-lactic Acid intestinal bacteria in patients with chronic fatigue syndrome. / J. R. Sheedy, R. E. Wettenhall, D. Scanlon, P. R. Gooley, D. P. Lewis, N. McGregor et al // In Vivo. - 2009. - Vol. 23- № 4 -P. 621-628.

145. Smith, I. Base excess and lactate as prognostic indicators for patients admitted to intensive care / I. Smith, P. Kumar, S. Molloy // Intensive Care Med. -2001. - Vol. 27. - № 1. - P. 74-83.

146. Sniderman, K. L. Tyrosinemia Type I. GeneReviews® [Электронный ресурс] / K. L. Sniderman, C. Trahms, C.R. Scott // Seattle (WA): University of Washington - 2006 [updated 2014] URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1515/ (дата обращения 15.11.2015).

147. Suter, P. Predicting outcome in ICU patients / P. Suter, A. Armaganidis, F. Beaufils et al. // Intensive Care Med. - 1994. - Vol. 20. - № 5. - P. 390-397.

148. Thibault, A. A phase I and pharmacokinetic study of intravenous phenylacetate in patients with cancer / A. Thibault, M. R. Cooper, W.D. Figg, et al. // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - № 7. - P. 1690-1694.

149. Tsukamoto, T. Current theories on the pathophysiology of multiple organ failure after trauma / T. Tsukamoto, R. S. Chanthaphavong, H. C. Pape // Injury. - 2010. - Vol. 41. - № 1. - P. 21-26.

150. Vente, J. P. Plasma-amino acid profiles in sepsis and stress / J. P. Vente, M. F. von Meyenfeldt, H. M. van Eijk, C. L. van Berlo, D.J. Gouma, C. J. van der Linden, and P. B. Soeters // Ann Surg. - 1989. - Vol. 209 - № 1 - P. 5762.

151. Vessey, D. A. Characterization of the CoA ligases of human liver mitochondria catalyzing the activation of short- and medium-chain fatty acids and xenobiotic carboxylic acids / D. A. Vessey, M. Kelley, R. S. Warren // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1428. - № 2-3. - P. 455-462.

152. Vincent, J. L. Clinical review: scoring systems in the critically ill / J.L. Vincent, R. Moreno // Crit. Care. - 2010. - Vol. 14. - № 2. - P. 207.

153. Vincent, J. L. Diagnostic and prognostic markers in sepsis / J. L. Vincent, M. Beumier // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2013. - Vol. 11. - № 3. - P. 265275.

154. Vincent, J. L. Severity of illness / Vincent J. L., Bruzzide Carvalho F. // Semin. Respir. Crit. CareMed. - 2010. - Vol. 31. - № 1. - P. 31-38.

155. Vincent, J. L. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine / J.L. Vincent, R. Moreno, J. Takala et al. // J. Intensive Care Med. - 1996. -Vol. 22. - № 7. - P. 707-710.

156. Vincent, J. L. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study. Working group on "sepsis-related problems" of the European Society of Intensive Care Medicine / J. L. Vincent, A. de Mendon?a, F. Cantraine et al. // Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 26. - № 11. -P. 1793-1800.

157. Weinstein,J. R. The aging kidney: physiological changes / J. R. Weinstein, S. Anderson // Adv Chronic Kidney Dis. - 2010. - Vol. 17 - № 4 - P. 302-307.

158. Wendell, W. W., Reduction of aromatic a-keto acids by lactic dehydrogenase isozymes and aromatic a-keto acid reductase / W. W. Wendell and G. Z. Vincent // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1968. - Vol. 151 - № 1 - P. 627-637.

159. Williams, R. A. Phenylketonuria: an inborn error of phenylalanine metabolism / R. A. Williams, C. D. Mamotte, J. R. Burnett // Clin. Biochem. Rev. - 2008. - Vol. 29. - № 1. - P. 31-41.

160. Wojtczak, A. B. Is monoamine oxidase activity in the outer mitochondrial membrane influenced by the mitochondrial respiratory state? / A. B. Wojtczak, D. Brdiczka, L. Wojtczak // Biochim. Biophys. Acta. - 1995. -Vol. 1229. - № 2. - P. 249-255.

161. Yousef, A. A. The predictive prognostic values of serum TNF-a in comparison to SOFA score monitoring in critically ill patients / A. A.Yousef, G. A. Suliman // Biomed. Res. Int. - 2013. - № 2013. - P. 1-6.

162. Zampieri, S. Procalcitonin as prognostic marker of mortality / S. Zampieri, P. Bettonte, M. Ortolani1 et al. // Critical Care. - 2013. - Vol. 17. - Suppl. 2. -P. 29.

163. Zhang, Z. Lactate clearance is a useful biomarker for the prediction of all-cause mortality in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis / Z. Zhang, X. Xu // Crit. Care Med. - 2014. - Vol. 42. - № 9. - P. 2118-2125

164. Zhu L. Effect of beta-phenyl lactic acid on platelet aggregation, thrombosis, and plasma cAMP content / L. Zhu, Y. D. Shao, J. Y. Wang, D. L. Lin, C. L. Gu, Li et al.// Zhongguo Yao Li Xue Bao, - 1988. - Vol. 9 - № 3 - P. 249251.

165. Zhu, L. Effects of sodium beta-3,4-dihydroxyphenyl lactate and beta-phenyl

lactic acid on prostacycline and thromboxane A2 contents in the plasma of

rabbits after coronary artery occlusion / Zhu L., Shao Y. D., Dai H. J., Dong J.

C., Xue F. // Zhongguo Yao Li Xue Bao. -1986. - Vol. 7 - № 6 - P. 533-536.

118

166. Zweig, M. H. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine / Zweig M. H., Campbell G. // Clin Chem. - 1993. - Vol. 39 - № 4 - P. 561-577.

167. Шевченко, Ю.Л. Системный воспалительный ответ при экстремальной хирургической агрессии / Ю.Л. Шевченко, Ю.И. Гороховатский, О.А. Азизова, М.Н. Замятин - М.: РАЕН, 2009 - 273 с.

168. Данилов, И.А. Полиорганная недостаточность: состояние проблемы и современные методы лечения с использованием низкопоточных мембранных технологий / И.А. Данилов, А.М. Овечкин // Общая реаниматология. - 2011. - Т.7 -№ 6 - С. 66-71

169. Звягин, А.А. Разработка системы объективной оценки тяжести состояния больных с хирургической инфекцией / А.А. Звягин, А.М. Светухин, С.Ю. Слепнев, А.И. Курочкина // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - №2 - С. 34-38