Оценка стволовых клеток аденокарциномы толстой кишки с позиции прогноза заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ерохина Алина Артуровна

• Ерохина Алина Артуровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ерохина Алина Артуровна

Введение

Глава 1. Современные представления о популяции стволовых клеток аденокарциномы толстой кишки и ее влиянии на прогноз заболевания (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология колоректального рака

1.2. Морфологические основы прогнозирования отдаленных результатов лечения больных раком толстой кишки

1.3. Роль популяции стволовых опухолевых клеток в канцерогенезе и

прогрессировании колоректальной аденокарциномы

Глава 2. Характеристика клинического материала и методов

исследования

2.1. Общая характеристика пациентов, структура исследования

2.1.1. Клиническая характеристика больных локализованной формой рака толстой кишки (группа 1)

2.1.2. Клиническая характеристика больных с отдаленными метастазами колоректального рака (группа 2)

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Рутинное патологоанатомическое исследование

2.2.2. Иммуногистохимический метод исследования

2.2.3. Программа мониторинга больных

2.2.4. Общие понятия и классификации

2.2.5. Статистическая обработка данных

Глава 3. Особенности иммунофенотипа стволовых опухолевых клеток при различных стадиях колоректального рака

3.1. Иммуногистохимическая характеристика стволовых опухолевых клеток при локализованной форме рака толстой кишки

3.2. Иммуногистохимическая характеристика стволовых опухолевых клеток при метастатической форме рака толстой кишки

3.3. Резюме

Глава 4. Иммуногистохимическая характеристика стволовых клеток аденокарциномы толстой кишки у больных различного возраста

4.1. Особенности популяции стволовых опухолевых клеток у пациентов молодого и среднего возраста

4.2. Особенности популяции стволовых опухолевых клеток у пациентов пожилого и старческого возраста

4.3. Резюме

Глава 5. Влияние иммунофенотипа стволовых опухолевых клеток на отдаленные результаты лечения больных раком толстой кишки

5.1. Выживаемость больных локализованным раком толстой кишки в зависимости от иммунофенотипа стволовых опухолевых клеток

5.2. Выживаемость больных метастатическим раком толстой кишки в зависимости от иммунофенотипа стволовых опухолевых клеток

5.3. Прогнозирование онкологической эффективности циторедуктивных операций у больных 1Уа стадией рака толстой кишки на основании иммунофенотипа

стволовых опухолевых клеток

Обсуждение результатов исследования

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка стволовых клеток аденокарциномы толстой кишки с позиции прогноза заболевания»

Актуальность темы исследования

В настоящее время колоректальный рак (КРР) занимает лидирующие позиции по показателям заболеваемости и смертности в общей структуре онкологической патологии среди всего населения нашей планеты (Bray F. et al., 2018; Ferlay J., 2020; Захаренко А.А. и соавт., 2017). Ежегодно в мире регистрируется около двух миллионов новых случаев КРР, при этом в большинстве развитых стран наблюдается устойчивая тенденция к увеличению этого показателя (Sung H. et al., 2021; Chhikara B.S. et al. 2023; Сазонов А.А. и соавт., 2016).

Несмотря на активное развитие хирургической онкологии, внедрение новых схем химиотерапевтического лечения, летальность при КРР остается высокой. Каждый год в мире умирает около одного миллиона больных раком толстой кишки, что составляет почти 10% в структуре мировой онкологической смертности (Ferlay J., 2020; Чирский В.С. и соавт., 2022). Аналогичная ситуация наблюдается и в нашей стране, где более 13% летальных исходов от прогрессирования злокачественных новообразований приходится на долю КРР (Аксель Е.М., 2017; Заридзе Д.Г. и соавт., 2018; Каприн А.Д. и соавт., 2021).

Морфологическое исследование аденокарциномы толстой кишки остается важнейшим инструментом, позволяющим верифицировать диагноз и осуществить обоснованный выбор лечебной тактики (Ковтун Д.П., 2019). Необходимо отметить, что на протяжении последних лет наблюдается не только расширение протокола гистологического исследования КРР, но и активное внедрение новых методов определения потенциала его агрессивности (Раскин Г.А., 2014). В связи с этим, важнейшим направлением в улучшении результатов лечения больных раком толстой кишки, несомненно, является изучение молекулярно-биологических свойств опухоли, в частности с помощью иммуногистохимического (ИГХ) исследования, что позволяет уточнить потенциал ее агрессивности и более обоснованно подойти к выбору лечебной тактики (Майстренко Н.А. и соавт.,

2019). Однако сведения о клинической и диагностической значимости многих иммуногистохимических маркеров на сегодняшний день остаются противоречивыми.

Таким образом, изучение молекулярно-биологических свойств аденокарциномы толстой кишки с помощью метода ИГХ на сегодняшний день является важной научно-практической задачей. В этой связи оценка иммунофенотипа стволовых опухолевых клеток (СОК) как наиболее значимой с позиции канцерогенеза и метастазирования популяции представляется одним из перспективных направлений ее решения. По мнению ряда авторов, именно СОК могут инициировать рост опухоли в первичном и во вторичных очагах (Пучинская М.В., 2016; Fanali С et а1., 2014). Следует отметить, что современная концепция канцерогенеза подразумевает, что тотальное уничтожение злокачественной опухоли возможно только при устранении ее стволовоклеточной популяции (Нефедова Н.А. и соавт., 2015; Ершов В.А., 2020). Вместе с тем СОК очень малочисленны, трудно идентифицируемы, обладают высокой степенью изменчивости и нестабильности с возможным переходом в другие формы клеток и обратно (Раскин Г.А., 2014). В связи с этим имеется множество трудностей в поиске ИГХ маркеров, подтверждающих принадлежность опухолевой клетки к клону стволовых и обладающих высокой чувствительностью и специфичностью. Кроме того, данные исследований о влиянии предлагаемых стволовоклеточных маркеров на прогноз КРР остаются противоречивыми.

Степень разработанности темы исследования

За последние десятилетия, как в отечественной, так и в зарубежной медицинской литературе опубликованы немногочисленные работы, посвященные поиску маркеров стволовых клеток аденокарциномы толстой кишки (Федянин М.Ю. и соавт., 2015; Атт1 S. et а1., 2014; Мипго МЛ. et а1., 2018). Однако приводимые в них данные о влиянии иммунофенотипа СОК на показатели выживаемости пациентов весьма противоречивы (Раскин Г.А., 2014; Уегшаш Ь. et а!., 2020; Яшаее М. et а!., 2021). Исследования, посвященные оценке

прогностической значимости ИГХ маркеров стволовых раковых клеток, носят единичный характер и, как правило, основаны на анализе небольшой выборки клинических случаев (Mohammed S.Y. et al., 2019).

В настоящее время опубликован ряд работ, посвященных митотической активности стволовых раковых клеток, однако приводимые в них данные не позволяют однозначно судить о влиянии их пролиферации на биологическое поведение опухоли (Раскин Г.А., 2014; Liu G. et al., 2014; Gisina A.M. et al., 2019). Кроме того, в доступной медицинской литературе недостаточно освещены особенности иммунофенотипа СОК при разных стадиях КРР, а также у пациентов различных возрастных групп (Vermani L. et al., 2020; Ehteram H. et al. 2022).

Таким образом, несмотря на высокий интерес к популяции СОК аденокарциномы толстой кишки, исследования, посвященные изучению их молекулярно-биологических свойств, носят малочисленный характер. При этом данные о влиянии иммунофенотипа стволовых раковых клеток на агрессивность неопластического процесса весьма противоречивы, что свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения данной проблемы.

Цель исследования

Определить особенности иммунофенотипа стволовых опухолевых клеток аденокарциномы при локализованной (IIa-b) и метастатической (IVa) формах колоректального рака у пациентов различного возраста и оценить их влияние на прогноз заболевания.

Основные задачи исследования

1. Уточнить особенности иммунофенотипа стволовых опухолевых клеток при локализованной (IIa-b) и метастатической (IVa) формах колоректального рака.

2. Изучить особенности иммунофенотипа стволовых клеток аденокарциномы толстой кишки у пациентов различного возраста.

3. Оценить выживаемость больных раком толстой кишки в зависимости от иммунофенотипа стволовых опухолевых клеток при локализованной (IIa-b) и метастатической (IVa) формах заболевания.

4. Разработать прогностическую модель для определения онкологической эффективности циторедуктивных операций при ^а стадии колоректального рака на основании оценки иммунофенотипа стволовых опухолевых клеток.

Научная новизна исследования

Диссертационная работа представляет собой комплексное исследование, направленное на решение социально важной задачи - совершенствование диагностики новообразований толстой кишки, которая реализуется в рамках современной концепции междисциплинарного развития патологической анатомии и клинической онкологии.

Впервые с помощью иммуногистохимического метода изучены молекулярно-биологические свойства стволовых опухолевых клеток у больных раком толстой кишки различных возрастных групп. Продемонстрировано влияние возрастного фактора на определенные особенности их иммунофенотипа.

С помощью методики двойного иммуногистохимического окрашивания уточнена структура стволовых опухолевых клеток, при этом установлено, что удельный объем их пролиферирующего клона относительно всей клеточной популяции аденокарциномы толстой кишки крайне мал. Учитывая малочисленность СОК, впервые в рамках настоящей работы использовано понятие ИПСК (индекс пролиферации стволовых клеток), которое отражает долю пролиферирующих клеток только в стволовоклеточной популяции.

Проведен сравнительный анализ молекулярно -биологических свойств аденокарциномы толстой кишки у больных с локализованной и метастатической формами заболевания, в ходе которого установлена прямая связь между стадией колоректального рака и индексом пролиферативной активности стволовых клеток, а также уровнем экспрессии рецептора к хемокинам CXCR4, что

позволило обосновать общность данных показателей с позиции интегральной оценки распространенности онкологического процесса.

Продемонстрировано, что реакция с антителом к гистону НИК.Ъ является одним из перспективных иммуногистохимических методов идентификации популяции стволовых клеток и изучения их пролиферативных свойств.

С помощью статистического анализа установлено наличие значимой связи между отдаленными результатами лечения больных колоректальным раком и такими показателями иммунофенотипа новообразования, как индекс пролиферативной активности стволовых опухолевых клеток и экспрессия рецептора к хемокинам CXCR4.

Разработана прогностическая модель для оценки эффективности циторедуктивных операций при ГУа стадии КРР (патент на изобретение № RU 2764372 а от 29.03.2021 г.).

Теоретическая и практическая значимость

Определение особенностей пролиферативной активности стволовых опухолевых клеток в рамках иммуногистохимического исследования аденокарциномы толстой кишки позволяет уточнить молекулярно -биологические свойства данной клеточной популяции, которые играют важную роль в обеспечении механизмов канцерогенеза и прогрессирования неопластического процесса.

Оценка индекса пролиферативной активности стволовых опухолевых клеток и уровня экспрессии рецептора к хемокинам CXCR4 позволяет охарактеризовать потенциал агрессивности аденокарциномы толстой кишки, поэтому результаты иммуногистохимического исследования данных маркеров могут использоваться в качестве дополнительных диагностических критериев при выборе лечебной тактики.

Применение в клинической практике разработанной методики прогнозирования онкологической эффективности циторедуктивных операций у больных ГУа стадией колоректального рака позволяет уточнить показания к

хирургическому лечению у этой непростой и многочисленной категории пациентов, что является залогом улучшения непосредственных и отдаленных результатов их лечения.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование основано на использовании общенаучных и специальных методов познания и применении широкого спектра традиционных и современных морфологических методов исследования, а также на обработке полученных данных с применением методов статистического анализа. В рамках настоящей работы выполнено исследование операционного материала от 67 пациентов в возрасте от 34 до 85 лет, оперированных по поводу рака толстой кишки. Выборка разделена на исследуемые группы в зависимости от стадии онкологического процесса и возраста пациентов. С помощью иммуногистохимического метода проводилась оценка пролиферативной активности опухоли и стволовоклеточного компонента, потенциала метастазирования путем определения рецепторов к хемокину 4 типа (CXCR4), симметричности митоза стволовых клеток с помощью выявления гистона Н2К.Ъ. На проведение диссертационного исследования получено разрешение независимого этического комитета при Военно -медицинской академии им. С.М. Кирова (протокол №265 от 28 июня 2022 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Иммунофенотип стволовых опухолевых клеток у пациентов с локализованной и метастатической формами колоректального рака различен, что подтверждается результатами сравнительного анализа, которые свидетельствуют о более высоких показателях удельного объема пролиферирующих клеток в пуле стволовых (ALDH1+Ki67+), экспрессии рецепторов к хемокинам 4 типа (CXCR4+), а также частоты асимметричных митозов (Б2А.7+) при IV а стадии заболевания.

2. Иммунофенотип стволовых опухолевых клеток аденокарциномы толстой кишки зависит от возрастного фактора. У пациентов молодого и среднего

возраста удельный объем СОК статистически значимо больше, чем у пациентов пожилого и старческого возраста.

3. Индекс пролиферации стволовых опухолевых клеток, экспрессия рецепторов к хемокинам 4 типа (CXCR4) и гистона НИК.Ъ являются перспективными маркерами для определения прогноза онкологического процесса при КРР, поскольку их значения коррелируют с выживаемостью пациентов как при Па-Ь, так и при ]Уа стадиях заболевания.

4. Разработанная прогностическая модель, основанная на оценке ИПСК и экспрессии рецепторов к хемокинам 4 типа (CXCR4), позволяет прогнозировать онкологическую эффективность циторедуктивных операций при ГУа стадии рака толстой кишки и может быть использована в клинической практике для уточнения лечебной тактики у больных метастатическим КРР.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным количеством выборки пациентов (67 случаев), а также использованием современных методов морфологического и статистического исследования, анализом и сопоставлением клинических и морфологических данных.

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на: Всероссийской конференции, посвященной 160-летию кафедры патологической анатомии ВМедА им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2019), Конкурсе работ молодых патологоанатомов Российского общества патологоанатомов, представленных на соискание премии им. М.М. Руднева (Санкт-Петербург, 2020), Заседаниях Российского общества патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2021), Всероссийской конференции, посвященной 80-летию Центральной патологоанатомической лаборатории МО РФ ВМедА им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2022), VIII Петербургском Международном онкологическом форуме «Белые ночи 2022» (Санкт-Петербург, 2022), VI съезде Российского общества патологоанатомов (Новосибирск, 2022), Конференции

«Вопросы морфологии XXI века: инновационные технологии в исследованиях, диагностике, преподавании» (Санкт-Петербург, 2022).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор непосредственно собирала первичный материал, проводила анализ данных литературы по выбранной теме исследования, оценку микропрепаратов с обзорной и иммуногистохимической окраской, морфометрию, самостоятельно осуществляла статистическую обработку полученных результатов, формулировала цели, задачи и выводы исследования. Доля участия автора в сборе информации - 100%, проведении и интерпретации исследований - 80%, в обобщении результатов исследования - 90%.

Публикации

По теме исследования за период с 2019 по 2023 г. опубликовано 12 работ, из них 4 в журналах из списка, рекомендованного ВАК, а также получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация представлена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, библиографического указателя (включающего 42 отечественных и 118 зарубежных источника). Исследование иллюстрировано 17 таблицами, 82 рисунками.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОПУЛЯЦИИ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК АДЕНОКАРЦИНОМЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ И ЕЕ ВЛИЯНИИ НА ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология колоректального рака

Колоректальный рак (КРР) является одним из самых распространенных новообразований среди населения нашей планеты, занимая в общей структуре онкологических заболеваний второе место среди женщин, после карциномы молочной железы, и третье место у мужчин, уступая только раку легкого и предстательной железы (Wild C.P. et al., 2020). В 2020 г. данный диагноз был установлен у 1931590 пациентов, что составило 10% от всех впервые зарегистрированных онкологических заболеваний (Ferlay J., 2020).

Немаловажно, что на протяжении последних десятилетий фиксируется устойчивая тенденция прироста заболеваемости КРР, что, по мнению авторов, связано как с увеличением потенциала диагностических возможностей, так и с возрастающим влиянием факторов риска развития данной патологии. Одним из них является глобальное старение населения в большинстве стран мира, поскольку риск возникновения данного заболевания увеличивается с возрастом, достигая максимальных значений в промежутке 65-70 лет (Хавинсон В.Х. и соавт., 2015; Kunitake H. et al., 2010). Как следствие, около 70% пациентов, страдающих КРР, являются лицами пожилого и старческого возраста (Майстренко Н.А., 2016; Kim J.H., 2015). Другими причинами, способствующими росту заболеваемости раком толстой кишки, являются характерные для населения индустриально развитых стран особенности современного образа жизни: гиподинамия, диета с преобладанием красного мяса, животных жиров и дефицитом растительной пищи, а также курение. Неслучайно, распространенность КРР среди иммигрантов и их потомков быстро достигает уровня той страны, куда они переезжают (O'Keefe S. et al., 2015).

В нашей стране КРР также занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости. В 2020 г. новообразования толстой кишки были впервые выявлены у 77213 пациентов. Как следствие, удельный вес больных КРР среди всего контингента онкологических пациентов в РФ составил 12,6% у мужчин и 13,5% у женщин, что соответствует 3 и 2 месту по заболеваемости для каждой гендерной группы соответственно. Примечательно, что показатель общей заболеваемости (среди обеих гендерных групп) за 2020 г. в России достиг 13,1 % и по этому критерию КРР занимает первое место среди всех злокачественных новообразований (Каприн А.Д. и соавт., 2021; Ferlay J., 2020).

Высокая социальная значимость рака толстой кишки подтверждается и показателями смертности. Так, в структуре мировой онкологической летальности за 2020 г. КРР занял второе место после рака легкого (Ferlay J., 2020). Аналогичная ситуация наблюдается и в нашей стране, где более 13% летальных исходов от прогрессирования злокачественных новообразований приходится на долю КРР (Заридзе Д.Г. и соавт., 2018; Каприн А.Д. и соавт., 2021 ).

Несмотря на внедрения современных методов диагностики и разработку скрининговых программ, проблема позднего выявления КРР остается нерешенной (Хатьков И.Е. и соавт., 2016; Евсютина Ю.В. и соавт., 2019; Altobelli E. et al., 2019). Более трети пациентов на момент постановки первичного диагноза уже имеют отдаленные метастазы, а местнораспространенные формы заболевания регистрируются у 20-25% больных (Wang X. et al., 2019). Таким образом, поздняя диагностика КРР является одной из основных причин высокого уровня смертности при данной патологии.

В Российской Федерации заболеваемость и смертность при КРР варьирует в зависимости от региона, при этом в Северо-Западном Федеральном Округе и в Санкт-Петербурге фиксируется весьма неблагоприятная обстановка. В частности, средний показатель заболеваемости КРР в нашей стране составляют 25-26 на 100 тысяч населения, в тоже время в Северо-Западном регионе и в Санкт-Петербурге его величина достигает 30 и 34,5 соответственно (Аксель Е.М. и соавт., 2014; Каприн А.Д. и соавт., 2019). Похожие различия отмечаются в отношении

стандартизованного показателя смертности, который в Санкт-Петербурге составляет 17,5, превосходя средние значения по России и Москве (14,3, и 13,91 соответственно) (Давыдов М.И. и соавт., 2015).

Таким образом, на сегодняшний день КРР занимает лидирующие позиции по распространенности и смертности среди всех злокачественных новообразований, что наряду с тенденциями неуклонного роста заболеваемости и поздней диагностики обуславливает его высокую актуальность и социальную значимость.

1.2. Морфологические основы прогнозирования отдаленных результатов лечения больных раком толстой кишки

Прогноз в медицине (греч. лроууюац — предвидение) - это научно обоснованное предположение о течении и исходе болезни, основанное на знаниях о закономерностях развития патологических процессов (Большая Медицинская Энциклопедия, 1977-88). Под данным термином может подразумеваться прогноз болезни как нозологической формы (общий прогноз) или индивидуальный прогноз пациента, который строится с учетом как общего прогноза, так и особенностей конкретного больного (например, возраст, пол, коморбидность и др.). В онкологии прогноз заболевания определяется степенью злокачественности опухоли, то есть ее биологическим поведением, которое характеризуется способностью нарушать жизнедеятельность организма пациента вплоть до полного его уничтожения (Пожариский И.Ф., 1916).

Принципы гистологической злокачественности впервые были сформулированы в 1920 г. A.C. Broders (Broders A.C., 1920). В его работах была описана возможность определения способности опухоли к метастазированию при помощи микроскопического метода исследования (Rankin, F.W. et al., 1928). На сегодняшний день стадирование и характеристика прогноза онкологического заболевания определяется системой TNM, которая основана как на клинико-

инструментальных данных, так и на результатах морфологических исследований. В процессе рутинной микроскопии колоректальной аденокарциномы проводится определение таких влияющих на прогноз заболевания признаков, как глубина инвазии в стенку кишки, число пораженных лимфатических узлов, опухолевые депозиты, состояние краев резекции, наличие феномена почкования опухоли, лимфоваскулярной и периневральной инвазии, степень дифференцировки опухоли. Однако отсутствие унифицированных подходов к выявлению указанных факторов, высокая роль субъективизма при их оценке, а также частая морфологическая гетерогенность опухолей и наличие участков некроза нередко нивелируют диагностическую ценность данных исследований для клинической практики (Константинов А.С., 2021). Как следствие, при лечении больных, имеющих одинаковую стадию заболевания согласно системе TNM, регистрируются значимо различающиеся отдаленные результаты. В то же время, аденокарциномы с низкой степенью гистологической дифференцировки могут иметь благоприятный прогноз в зависимости от генетического профиля (Ковтун Д.П., 2019).

Представленные выше закономерности свидетельствуют о том, что гистологическое исследование не позволяет получить исчерпывающие сведения о потенциале агрессивности опухоли. Исходя из этого, необходим поиск новых методик для оценки биологического поведения аденокарциномы толстой кишки. Благодаря внедрению ИГХ исследования появилась возможность оценивать молекулярно-биологические свойства опухоли, что вывело морфологическую диагностику новообразований на новый уровень развития (Антонов М.В., 2011).

В настоящее время применяются такие молекулярно-биологические виды исследования опухолей, как полимеразная цепная реакция (ПЦР), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и геномное секвенирование нового поколения. Эти методы позволяют обнаружить изменения в генах клеток опухоли и определить наиболее эффективную тактику лечения, а также осуществлять раннее профилактическое выявление генных мутаций, ответственных за развитие наследственных раков у здоровых пациентов. Однако на сегодняшний день

имеется проблема воспроизводимости молекулярно -генетических и ИГХ тестов: отмечается, что частота несоответствия результатов анализа в разных лабораториях может достигать 26% (Трякин А.А. и соавт., 2018). Это может быть связано как с особенностями технического оснащения и используемых реактивов от различных фирм, так и с внутриопухолевой гетерогенностью новообразований, особенно при проведении таргетной терапии (Ковтун Д.П., 2019). Например, применение антител против эпидермального фактора роста при аденокарциноме толстой кишки может способствовать появлению мутаций, которые не встречаются в опухолях у нелеченых пациентов (Coleman R.L. et al., 2017).

Не подлежит сомнению, что в настоящее время ИГХ стала важнейшим инструментом в комплексной морфологической оценке аденокарциномы толстой кишки. При этом одним из наиболее изученных и клинически значимых прогностических маркеров является уровень микросателлитной нестабильности (англ. microsatellite instability) (Ковтун Д.П., 2019). Данный феномен, наблюдающийся при наследственном неполипозном КРР (синдроме Линча), характеризуется потерей генов репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (англ. mismatch repair) (Svrcek M. et al., 2019). Такой вариант КРР имеет лучший прогноз по сравнению с другими формами аденокарциномы толстой кишки. Для скрининга синдрома Линча широко используется иммуногистохимический метод с антителами к генам репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (MLH1, PMS1, PMS2, MSH2, MSH6), чувствительность которого составляет приблизительно 93%, а специфичность - около 100% (Shia J., 2015; Colle R. et al., 2017). Таким образом, определение уровня микросателлитной нестабильности является на сегодняшний день наиболее широко используемым ИГХ методом изучения биологического поведения наследственного неполипозного КРР, который имеет лучший прогноз по сравнению с другими формами аденокарциномы толстой кишки.

В некоторых работах приводятся противоречивые сведения о прогностической значимости белка Her2 (human epidermal growth factor receptor-2) в клетках аденокарцином толстой кишки. J.S. Pyo et al. сообщили о связи уровня

Нег2 и вероятности диссеминации новообразования по данным обзора результатов 13 исследований (Руо J.S. et а1., 2016). Однако метаанализ на основе 18 работ, проведенный S.W. Wu et а1., продемонстрировал отсутствие связи между выработкой Нег2, полом, локализацией, степенью дифференцировки, стадией новообразования и лимфогенным метастазированием (Wu S.W. et а1., 2015).

До конца неизвестно прогностическое значение уровня пролиферативной активности для новообразований толстой кишки. В последнее время в онкологической практике широкое распространение получили ИГХ методы оценки этого показателя, основанные на определении ядерных белков пролиферации, в частности, протеина Ш67, который является продуктом гена МК167, модулирующего активную фазу клеточного цикла. Наиболее часто в рутинной практике пролиферативная активность опухоли определяется на основании оценки иммуногистохимической реакции с антителами к белку Ш67 (Рар Ъ. et а1., 2015). Подсчет фигур митозов при исследовании материала со стандартной обзорной гистологической окраской не может в полной мере отразить выраженность пролиферативной активности новообразования, так как непосредственно митоз (М-фаза) длится относительно недолго. В связи с этим индекс пролиферативной активности, определенный ИГХ методом с помощью антитела к белку Ю67, имеет более высокие значения, чем аналогичный показатель, полученный при подсчете фигур митозов в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином (K1egsmann М. et а1., 2016). Однако точная интерпретация результатов ИГХ исследования пролиферативной активности часто затрудняется в связи с выраженным положительным окрашиванием Ю67 в перифокальном и внутриопухолевом воспалительном клеточном инфильтрате, а также распространенным в клинической практике неспециализированных учреждений дефектом фиксации препаратов (Ковтун Д.П., 2019).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ерохина Алина Артуровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулаев, М.А. Применение малоинвазивных методов в лечении метастазов колоректального рака в печени (обзор литературы) / М.А. Абдулаев, Е.В. Напольская, М.Ю. Цикоридзе [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2016. -Т. 138, № 5. - С. 109-114.

2. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2014. - № 2. - С. 145-146.

3. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований желудочно -кишечного тракта / Е.М. Аксель // Сибирский онкологический журнал. - 2017. -Т.16, №3. - С. 5-11.

4. Антонов, М.В. Значение молекулярно-биологических маркеров при лечении больных колоректальным раком таргетными препаратами: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2011. - 21 с.

5. Афанасьев, С.Г. Циторедуктивные операции (Нужно ли удалять первичную опухоль? Где предел разумной циторедукции?) / С.Г. Афанасьев, А.Ю. Добродеев // Практ. онкология. - 2014. - Т. 15, № 2. - С. 93-95.

6. Большая Медицинская Энциклопедия: в 30-ти томах. 3-е изд. - Москва: Советская энциклопедия, 1977-88.

7. Вартанян, А.А. Терапия, направленная на стволовую клетку опухоли: надежды и возможности / А.А Вартанян, К.А. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. - 2016. - T. 15, № 4. - С. 8-17.

8. Виноградова, Т.В. Раковые стволовые клетки: пластичность против терапии / Т.В. Виноградова, И.П. Чернов, Г.С. Монастырская [и др.] // Acta Naturae. -2015. - Т. 7, № 4. - С. 53-63.

9. Давыдов, М.И. Динамика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в России / М.И. Давыдов, Д.М. Максимович, Д.Г. Заридзе // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - М. - 2015. - Т.26. - С. 1-5.

10. Евсютина, Ю.В. Наиболее эффективные стратегии скрининга колоректального рака / Ю.В. Евсютина, О.М. Драпкина // Профилактическая медицина. - 2019. - Т. 22, № 1. - С. 105-108.

11. Ершов, В.А. Морфогенез цервикальной неоплазии, ассоциированной с вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска: Дисс. .. .док. мед. наук. - СПб., 2020. - С. 55-56.

12. Заридзе, Д.Г. Динамика заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них в России / Д.Г. Заридзе, А.Д. Каприн, И.С. Стилиди // Вопросы онкологии. - 2018. - Т.64, №5. - С. 578-591.

13. Захаренко, А.А. Мультидисциплинарный подход в лечении больного осложненной формой рака прямой кишки и текущего инфаркта миокарда / А.А. Захаренко, И.В. Шлык, Д.В. Овчаренко [и др.] // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2017. - Т. 176, №. 2. - С. 115-118.

14. Златник, Е.Ю. Возможная роль стволовых опухолевых клеток в процессах метастазирования колоректального рака / Е.Ю. Златник, О.И. Кит, И.А. Новикова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 6. - С. 28.

15. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (Заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. М: МНИОИ им. П.А. Герцена; филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019, 15 с.

16. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (Заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. М: МНИОИ им. П.А. Герцена; филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021, 69 с.

17. Карпенко, Д.В. Роль эпигенетических модификаций ДНК и гистонов в лечении онкогематологических заболеваний / Д.В. Карпенко, Н.А. Петинати, Н.И. Дризе, А.Е. Бигильдеев // Гематология и трансфузиология. - 2021. - Т. 66, № 2. -С. 263-279.

18. Ковтун, Д.П. Патоморфологические прогностические критерии колоректального рака II стадии: Дисс. .канд. мед. наук. - СПб., 2019. - 37 с.

19. Константинов, А.С. Прогнозирование отдаленных метастазов при локализованных формах колоректального рака: Дисс. ...канд. мед. наук. - СПб., 2021. - 27 с.

20. Майстренко, Н.А. Комплексный подход в обосновании хирургической тактики при местнораспространенных формах колоректального рака у пациентов старших возрастных групп / Н.А. Майстренко, В.С. Чирский, А.А. Сазонов, А.А. Ерохина // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2019. - Т. 178, № 2. - С. 38-45.

21. Майстренко, Н.А. Хирургическое лечение больных пожилого и старческого возраста с местно-распространенным раком толстой кишки / Н.А. Майстренко, А.А. Хватов, А.А. Сазонов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2016. - Т. 175. № 4. - С. 24-31.

22. Манихас, Г.М. Клинические рекомендации по лечению колоректального рака у больных пожилого и старческого возраста / Г.М. Манихас, Г.Н. Хрыков, М.Д. Ханевич, М.Х. Фридман // Успехи геронтологии. - 2013. - Т.26, № 3. - С 458- 467.

23. Москалев, А.В. Стволовые клетки и их физиологические эффекты / А.В. Москалев, Б.Ю. Гумилевский, А.В. Апчел, В.Н. Цыган // Вестник Российской Военно-медицинский академии. - 2019. - № 4 (68). - С. 172-180.

24. Нефедова, Н.А. Роль стволовых клеток в канцерогенезе толстой кишки / Н.А. Нефедова, П.Г. Мальков // Онкологическая колопроктология. - 2015. - Т. 5, № 3. - С. 15-24.

25. Орлова, Р.В. Экспрессия хемокинового рецептора CXCR4 в опухолевой ткани как дополнительный фактор прогноза больных раком ободочной кишки / Р.В. Орлова, А.К. Иванова, Г.А. Раскин [и др.] // Фарматека. - 2019. - Т. 26, № 12. - с. 44-49.

26. Пат. 2565548 Российская Федерация, МПК C 12 N 5/02. Способ получения плюрипотентных стволовых клеток / Д.А. Журавлев; заявитель и патентообладатель Журавлёв Дмитрий Андреевич. - № 2014132189/10 ; заявл. 05.08.14 ; опубл 20.10.15.

27. Пожариский, И.Ф. Основы патологической анатомии: выпуск 2. 1 -е изд. / И.Ф. Пожариский. - Ростов на Дону: Типография Т-ва М.И. Гузман, 1916. - 522 с.

28. Попов, Б.В. Введение в клеточную биологию стволовых клеток: учебно -методическое пособие / Б.В. Попов. - СПб.: СпецЛит, 2010. - 319 с.

29. Пучинская, М.В. Раковые стволовые клетки как возможный источник возникновения и прогрессирования опухолей / М.В. Пучинская // Вопросы онкологии. - 2016. - Т. 62, № 1. - С. 14-23.

30. Раскин, Г.А. Морфологическая оценка прогностических и предиктивных факторов при аденокарциноме толстой кишки: Дисс. .док. мед. наук. - СПб., 2014. - 238 с.

31. Раскин, Г.А. Низкий уровень пролиферации - неблагоприятный прогностический признак при аденокарциноме толстой кишки / Г.А. Раскин, С.В. Петров // Казанский мед. ж. - 2014. - Т. 95, № 3. - С. 378-382.

32. Раскин, Г.А. Роль стволовых раковых клеток, хемокинов и их рецепторов в канцерогенезе, рецидивировании и метастазировании опухолей / Г.А. Раскин, Р.В. Орлова, А.Э. Протасова [и др.] // Вопросы Онкологии. - 2013. - № 6. - С. 694-700.

33. Сазонов, А.А. Гериатрические аспекты в онкопроктологии (обзор) / А.А. Сазонов, Н.А. Майстренко // Успехи геронтологии. - 2016. - Т. 29, №2. - С. 269274.

34. Самофалова, О.Ю. Экспрессия ряда молекулярно -биологических маркеров в первичных аденокарциномах толстой кишки и их метастазах в лимфатических узлах / О.Ю. Самофалова, Е.М. Пальцева, Ю.В. Горбачева, П.В. Царьков // Архив патологии. - 2012. №4. С. 12-18.

35. Стукань, А.И. Воспалительное опухолевое микроокружение и пластичность опухолевой клетки в патогенезе колоректального рака / А.И. Стукань, Р.А. Мурашко, В.А. Порханов [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2021. -Т. 10, № 4. - С. 66-74.

36. Трякин, А.А. 20 лет таргетной терапии солидных опухолей. Успехи и неудачи / А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, И.А. Покатаев // Практическая онкология. - 2018. - Т. 19, № 3. - С. 183-199.

37. Федянин, М.Ю. Локализация первичной опухоли толстой кишки: есть ли принципиальные отличия? / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин // Колопроктология. - 2017. - Т.7, №3. - С. 35-48.

38. Федянин, М.Ю. Стволовые опухолевые клетки рака толстой кишки / М.Ю. Федянин, Д.Н. Хмелькова, Т.С. Серебрийская [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2015. - № 4, спецвыпуск 2. - С. 71-81.

39. Филина, А.Б. Роль факторов врожденного иммунитета в процессе опухолеобразования: Дисс. ...канд. мед. наук. - М., 2019. - С. 26-27.

40. Хавинсон, В.Х. Старение в странах с развивающейся экономикой: вызовы и возможности / В.Х. Хавинсон, В.В. Бенберин, О.Н. Михайлова // Управленческое консультирование. - 2015. - Т. 83, № 11. - С. 50-58.

41. Хатьков, И.Е. Современные принципы скрининга, диагностики и терапии колоректального рака / И.Е. Хатьков, А.В. Каграманова, Н.Б. Захаржеская // Терапевтический архив. - 2016. - №2. - С. 90-96.

42. Чирский, В.С. Стволовые клетки опухоли в формировании рецидивов аденокарциномы толстой кишки / В.С. Чирский, А.А. Ерохина, Н.А. Майстренко, А.А. Сазонов // Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время. - 2022. - С.86-89.

43. Altobelli, E. Differences in colorectal cancer surveillance epidemiology and screening in the European region / E. Altobelli, C. Marziliano, L. Rapacchietta [et al.] // Oncology Letters. - 2019. - Vol. 17, N. 2. - P. 2531-2542.

44. Amini, S. The expressions of stem cell markers: Oct4, Nanog, Sox2, nucleostemin, Bmi, Zfx, Tcl1, Tbx3, Dppa4, and Esrrb in bladder, colon, and prostate cancer, and certain cancer cell lines / S. Amini, F. Fardin, M. Jafar, [et al.] // Anat Cell Biol. - 2014. - Vol. 47, N. 1. - P. 1-11.

45. Andrade, F. Polymeric micelles targeted against CD44v6 receptor increase niclosamide efficacy against colorectal cancer stem cells and reduce circulating tumor cells in vivo / F. Andrade, D. Rafael, M. Vilar-Hernandez [et al.] // J. Control Release. -2021. - N. 331. - P. 198-212.

46. Anele, C.C. The association of age with the clinicopathological characteristics and prognosis of colorectal cancer: a UK single-centre retrospective study / C.C. Anele, A. Askari, L. Navaratne [et al.] // Colorectal Dis. - 2020. - Vol. 22, N. 3. - P. 289-297.

47. Antoniou, A. Cancer stem cells, a fuzzy evolving concept: a cell population or a cell property? / A. Antoniou, A. Hebrant, G. Dom [et al.] // Cell Cycle. - 2013. - Vol. 12, N. 24. - P. 3743-3748.

48. Arens, J. Practice advisory for preanesthesia evaluation: a report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Preanesthesia Evaluation / J. Arens // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 96, N. 2. - P. 485-496.

49. Aslam, M.I. Ten years experience of managing the primary tumours in patients with stage IV colorectal cancers / M.I. Aslam, A. Kelkar, D. Sharpe // Int. J. Surg. -2010. - Vol. 8, N. 4. - P. 305-313.

50. Basakran, N.S. CD44 as a potential diagnostic tumor marker / N.S. Basakran // Saudi Med J. - 2015. - Vol. 36, N. 3. P. 273-279.

51. Biterge, B. Histone variants: key players of chromatin / B. Biterge, R. Schneider // Cell Tissue Res. - 2014. - Vol. 356, N. 3. - P. 457-466.

52. Bonnet, D. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell / D. Bonnet, J.E. Dick // Nat. Med. -1997.- Vol. 3 - P. 730-737.

53. Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2018. - T. 68. - №. 6. -C. 394-424.

54. Broders, A.C. Squamous-cell epithelioma of the lip / A.C. Broders // Journal of the American Medical Association. - 1920. - Vol. 74. - Is. 10. - P. 656-664.

55. Bu, P. A microRNA miR-34a-regulated bimodal switch targets Notch in colon cancer stem cells / P. Bu, K.Y. Chen, J.H. Chen [et al.] // Cell Stem Cell. - 2013. - Vol. 12, N. 5. - P. 602-615.

56. Chang, J.T. Sheep, Wolf, or Werewolf: Cancer Stem Cells and the Epithelial-to-Mesenchymal Transition / J.T. Chang, S.A. Mani // Cancer Lett. - 2013. - Vol. 341., № 1. - P. 16-23.

57. Chen, J. Prognostic Value of Cancer Stem Cell Marker ALDH1 Expression in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / J. Chen, Q. Xia, B. Jiang [et al.] // PLoS One. - 2015. - N. 10(12). - e0145164.

58. Chen, K. Understanding and targeting cancer stem cells: therapeutic implications and challenges / K. Chen, Y-H. Huang, J-I. Chen // Acta Pharmacologica Sinica. -2013. - Vol. 34. - P. 732-740.

59. Chen, X. Loss of E-cadherin promotes the growth, invasion and drug resistance of colorectal cancer cells and is associated with liver metastasis / X. Chen, Y. Wang, H. Xia [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, N. 6. - P. 6707-6714.

60. Chhikara, B.S. Global Cancer Statistics 2022: the trends projection analysis / B.S. Chhikara, K. Parang // Chem. Biol. Lett. - 2023. - Vol. 10, N. 1 - P. 1-16.

61. Cohnheim, J.F. Vorlesungen über allgemeine Pathologie / J.F. Cohnheim. - 1882.

- Vol. 1. - P. 737-8.

62. Coleman, R.L. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / R.L. Coleman, A.M. Oza, D. Lorusso [et al.] // Lancet. - 2017.

- Vol. 390, N. 10106. - P. 1949-1961.

63. Colle, R. Immunotherapy and patients treated for cancer with microsatellite instability / R. Colle, R. Cohen, D. Cochereau [et al.] // Bull. Cancer. - 2017. - Vol. 104, N. 1. - P. 42-51.

64. Dallas, M.R. Divergent roles of CD44 and carcinoembryonic antigen in colon cancer metastasis / M.R. Dallas, G. Liu, W.C. Chen [et al.] // FASEB J. - 2012. - Vol. 26, N. 6. - P. 2648-56.

65. Davies, E.J. Origin and maintenance of the intestinal cancer stem cell / E.J. Davies, V. Marsh, A.R. Clark // Mol. Carcinog. - 2011. - N. 50. - P. 254-263.

66. Dindo, D. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cogort of 6336 patients and results of a survey / D. Dindo, N. Demartines, P.A. Clavien // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 240. - P. 205-213

67. Du, C. The expression of chemokine receptors CXCR3 and CXCR4 in predicting postoperative tumour progression in stages I-II colon cancer: a retrospective study / C. Du, Y. Yao, W. Xue [et al.] // BMJ Open. - 2014. - Vol. 4, N. 8. - e005012.

68. Dylla, S.J. Colorectal cancer stem cells are enriched in xenogeneic tumors following chemotherapy / S.J. Dylla, L. Beviglia, I. Park [et al.] // PLoS One. - 2008. -Vol. 3, N. 6. - P. 1-13.

69. Ehteram, H. Expression and Prognostic Significance of Stem Cell Marker CD133 in Survival Rate of Patients with Colon Cancer / H. Ehteram, F. Aslanbeigi, E.G. Khorasani [et al.] // Oncol. Ther. - 2022. - Vol. 10, N. 2. - P. 451-461.

70. Fabian, A. The Hitchhikers Guide to Cancer Stem Cell Theory: Markers, Pathways and Therapy / A. Fabian, G. Vereb, J. Szollosi // Cyt ometry Part A. - 2013. -Vol. 83A. - P. 62-71.

71. Fabrice, A. CXCR4 expression in early breast cancer and risk of distant recurrence / A. Fabrice, X. Weiya, R. Conforti [et al.] // The Oncologist. - 2009. - Vol. 14. - P. 1182-1188.

72. Fanali, С. Cancer stem cells in colorectal cancer from pathogenesis to therapy: controversies and perspectives / С. Fanali, D. Lucchetti, M. Farina [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, N. 4. - P. 923-942.

73. Fedyanin, M. Role of Stem Cells in Colorectal Cancer Progression and Prognostic and Predictive Characteristics of Stem Cell Markers in Colorectal Cancer / M. Fedyanin, A. Popova, E. Polyanskaya [et al.] // Current Stem Cell Research & Therapy. - 2017. - Vol. 12. - P. 19-30.

74. Ferlay J. [et al.] GLOBOCAN 2020 v. 2/0. [электронный ресурс] Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IAR CancerBase N. 10. - (Режим доступа: http://globocan.iarc.fr).

75. Ferrand, F. Impact of primary tumor resection on survival of patients with colorectal cancer and synchronous metastases treated by chemotherapy / F. Ferrand, D. Malka, A. Bourredjem [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49, №1. - P. 90-97.

76. Ganduri, V. Colorectal Carcinoma, Cyclooxygenases, and COX Inhibitors / V. Ganduri, K. Rajasekaran, S. Duraiyarasan [et al.] // Cureus. 2022 -Vol. 30, N. 8. - P. 28579.

77. Ghimire, B. Comparison of Stage and Lymph Node Ratio in Young and Older Patients with Colorectal Cancer Operated in a Tertiary Hospital in Nepal / B. Ghimire, Y.P. Singh, G. Kurlberg, Y. Wettergren // J. Nepal Health Res. Counc. - 2018. - Vol. 16, N. 1. - P. 89-92.

78. Ginestier, C. ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome / C. Ginestier, M.H. Hur, E.C. Jauffret [et al.] // Cell Stem Cell. - 2007. - Vol. 1. - P. 555-567.

79. Gisina, A.M. Proliferative Activity of Colorectal Cancer Cells with Different Levels of CD133 Expression / A.M. Gisina, Y.S. Kim, D.M. Potashnikova [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2019. - Vol. 167, N. 4. - P. 541-545.

80. Giunco, S. Immune senescence and immune activation in elderly colorectal cancer patients / S. Giunco, M.R. Petrara, F. Bergamo [et al.] // Aging. - 2019. - Vol 11, N. 11. - P. 3864-3875.

81. Goita, A.A. Colorectal Cancer: The Contribution of CXCL12 and Its Receptors CXCR4 and CXCR7 / A.A. Goita, D. Guenot // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, N. 7. - P. 1810.

82. Gómez-López, S. Asymmetric cell division of stem and progenitor cells during homeostasis and cancer / S. Gómez-López, R.G. Lerner, C. Petritsch // Cell Mol. Life Sci. - 2014. - Vol. 71, N. 4. - P. 575-597.

83. Hayashi, H. Prognostic value of Ki-67 expression in conversion therapy for colorectal liver-limited metastases / H. Hayashi, T. Beppu, Y. Sakamoto [et al.] // Am. J. Cancer Res. - 2015. - Vol. 5, N. 3. - P. 1225-1233.

84. Holah, N.S. Evaluation of the Role of ALDH1 as Cancer Stem Cell Marker in Colorectal Carcinoma: An Immunohistochemical Study / N.S. Holah, H.A. Aiad, N.Y. Asaad, [et al.] // J. Clin. Diagn. Res. - 2017. - N. 1. - P. 17-23.

85. Hong, I. Expression of the cancer stem cell markers CD44 and CD133 in colorectal cancer: an immunohistochemical staining analysis / I. Hong, S. Hong, Y. Chang [et al.] // Ann Coloproctol. - 2015. - Vol. 31, N. 3. - P. 84-91.

86. Huh, Y.H. Decreased H3K27 and H3K4 trimethylation on mortal chromosomes in distributed stem cells / Y.H. Huh, J.L. Sherley // Cell Death Dis. - 2014. - Vol. 5, N. 12. - P. 1554.

87. Huh, Y.H. Molecular cloaking of H2A.Z on mortal DNA chromosomes during 227 nonrandom segregation / Y.H. Huh, J.L. Sherley // Stem Cells. - 2011. - Vol. 29, N. 10. - P. 1620-1627.

88. Huh, Y.H. Sparse feature selection identifies H2A.Z as a novel, pattern-specific biomarker for asymmetrically self-renewing distributed stem cells / Y.H. Huh, M. Noh, F.R. Burden [et al.] // Stem Cell Res. - 2015. - Vol. 14, N. 2. - P. 144-154.

89. Ismaiel, N.H.S. Detection of Cancer Stem Cells in Colorectal Cancer: Histopathological and Immunohistochemical Study / N.H.S. Ismaiel, W.M. Sharaf, D.O. Helmy [et al.] // Open Access Maced J. Med. Sci. - 2016. - Vol. 4, N. 4. - P. 543547.

90. Iyer, D.N. Linking stemness with colorectal cancer initiation, progression, and therapy / D.N. Iyer, Y. Sin, L. Ng // World J. Stem Cells. - 2019. - Vol. 11, N. 8. - P. 519-534.

91. Jiang, Q. CXCR4 as a prognostic biomarker in gastrointestinal cancer: a metaanalysis / Q. Jiang, Y. Sun, X. Liu // Biomarkers. - 2019. - Vol. 24, N. 6. - P. 510-516.

92. Kahney, E.W. Symmetry from asymmetry or asymmetry from symmetry? / E.W. Kahney, R. Ranjan, R.J. Gleason [et al.] // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 2017. - Vol. 82. - P. 305-318.

93. Karamitopoulou, E. Loss of E-cadherin independently predicts the lymph node status in colorectal cancer / E. Karamitopoulou, I. Zlobec, Es. Patsouris [et al.] // Pathology. - 2011. - Vol. 43, N. 2. - P. 133-137.

94. Khare, T. CXCL12-CXCR4/CXCR7 Axis in Colorectal Cancer: Therapeutic Target in Preclinical and Clinical Studies / T. Khare, M. Bissonnette, S. Khare // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - N. 22. - P. 147371.

95. Kim, J.H. Chemotherapy for colorectal cancer in the elderly / J.H. Kim // World J. of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, N. 17. - P. 5158-5166.

96. Kim, S.H. Cyclooxygenase-2 Expression Is a Predictive Marker for Late Recurrence in Colorectal Cancer / S.H. Kim, B.K. Ahn, S.S. Paik [et al.] // Gastroenterol. Res. Pract. - 2018. - N. 24. - P. 8.

97. Klegsmann, M. What is better/reliable, mitosis counting or Ki67/MIB1 staining? / M. Klegsmann, A. Warth // Transl. Lung Cancer Res. - 2016. - Vol. 5, N. 5. - P. 543546.

98. Korant, A.K. Correlation of lymphovascular invasion and staging in patients undergoing lymphatic mapping for colon cancer / A.K. Korant, V.K. Dhar, G. Johnston [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32 (Suppl. 3). - P. 498.

99. Kunitake, H. Caring for octogenarian and nonagenarian patients with colorectal cancer: what should our standards and expectations be? / H. Kunitake, D.S. Zingmond, J. Ryo // Dis. Colon Rectum. - 2010. - Vol. 53, N. 5. - P. 735-743.

100. Lerner, R.G. A microRNA-operated switch of asymmetric-to-symmetric cancer stem cell divisions / R.G. Lerner, C. Petritsch // Nat. Cell Biol. - 2014. - Vol. 16, N. 3. P. 212-214.

101. Liu, G. Cell morphology in the dormancy and proliferation stage of colorectal cancer stem cells / G. Liu, J. Yu, F. Qian [et al.] // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. - 2014. - Vol. 17, N. 3. - P. 279-283.

102. Lugli, A. Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016. / A. Lugli, R. Kirsch, Y. Ajioka [et al.]. // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2017. - Vol. 30. - Is. 9. - P. 1299-1311.

103. McCabe, L.R. Recent Advances in Intestinal Stem Cells / L.R. McCabe, N. Parameswaran // Curr Mol Biol Rep. - 2017. - N. 3. - P. 143-148.

104. Medema, J.P., Microenvironmental regulation of stem cells in intestinal homeostasis and cancer / J.P. Medema, L. Vermeulen // Nature. - 2011. - Vol. 474. - P. 318-326.

105. Melling, N. High Ki67 expression is an independent good prognostic marker in colorectal cancer / N. Melling, C.M. Kowitz, R. Simon [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2016.

- Vol. 69, N. 3. - P. 209-214.

106. Miyamoto, S. Role of Notch signaling in colon homeostasis and carcinogenesis / S. Miyamoto, D.W. Rosenberg // Cancer Sci. - 2011. - Vol. 102, N. 11. - P. 19381942.

107. Mohamed, S.Y. The Prognostic Value of Cancer Stem Cell Markers (Notch1, ALDH1, and CD44) in Primary Colorectal Carcinoma / S.Y. Mohamed, R.M. Kaf , M.M. Ahmed [et al.] // Journal of gastrointestinal cancer. - 2019. - Vol. 50, N. 4. - P. 824-837.

108. Montgomery, R.K. Mouse telomerase reverse transcriptase (mTert) expression marks slowly cycling intestinal stem cells / R.K. Montgomery, D.L. Carlone, C.A. Richmond [et al.] // Proc. Natl. Ac. Sci USA. - 2011. - Vol. 108, N. 1. - P. 179-184.

109. Morath, I. CD44: More than a mere stem cell marker / I. Morath, T.N. Hartmann, V. Orian-Rousseau // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2016. - N. 81. - P. 166-173.

110. Mukherjee, S. Cancer stem cell division: when the rules of asymmetry are broken / S. Mukherjee, J. Kong, D.J. Brat // Stem Cells Dev. - 2015. - Vol. 24, N. 4. - P. 405416.

111. Munro, M.J. Cancer stem cells in colorectal cancer: a review / M.J. Munro, S.K. Wickremesekera, L. Peng [et al.] // J. Clin Pathol. - 2018. - Vol. 71, N. 2. - P. 110-116.

112. Nanda, N. Role of Cyclooxygenase-2 in colorectal cancer patients / N. Nanda, D.K. Dhawan // Front Biosci (Landmark Ed). - 2021. - Vol. 26, N. 4. - P. 706-716.

113. Newton, L. Colorectal cancer in the young - outcomes following surgical management? / L. Newton, T. Munro, M. Hamid, J. Shabbir // Ann. R. Coll. Surg. Engl.

- 2021. - Vol. 103, N. 9. - P. 661-665.

114. Niknami, Z. Significance of E-cadherin and Vimentin as epithelial-mesenchymal transition markers in colorectal carcinoma prognosis / Z. Niknami, A. Muhammadnejad,

A. Ebrahimi [et al.] // EXCLI J. - 2020. - Vol. 26, N. 19. - P. 917-926.

115. O'Brien, C.A. A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice / C.A. O'Brien, A. Pollett, S. Gallinger [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 106-110.

116. O'Brien, C.A. Cancer stem cells and self-renewal / C.A. O'Brien, A. Kreso, C. Jamieson // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16, N. 12. - P. 3113-3120.

117. O'Keefe, S.J. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans / S.J. O'Keefe, J.V. Li, L. Lahti [et al.] // Nat. Commun. - 2015. - Vol. 28, N. 6. - P. 6342.

118. Ottaiano, A. Prognostic and Predictive Role of CXC Chemokine Receptor 4 in Metastatic Colorectal Cancer Patients / A. Ottaiano, S. Scala, N. Normanno [et al.] // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2020. - Vol. 28, N. 10. - P. 755-760.

119. Pap, Z. Changes in immunoexpression of p53, Ki-67, Ets-1, APAF-1 and PTEN in serrated and conventional colon adenomas / Z. Pap, I.Â. Ilyés, S.L. Mocan [et al.] // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2015. - Vol. 56, N. 4. - P. 1389-1396.

120. Papagiorgis, P.C. Segmental distribution of some common molecular markers for colorectal cancer: influencing factors and potential implications / P.C. Papagiorgis // Tumor Biol. - 2016. - Vol. 37, N. 5. - P. 5727-5734.

121. Peng, L. Prognostic significance of COX-2 immunohistochemical expression in colorectal cancer: a meta-analysis of the literature / L. Peng, Y. Zhou, Y. Wang [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N. 3. - P. 58891.

122. Pitule, P. Immunohistochemical detection of cancer stem cell related markers CD44 and CD133 in metastatic colorectal cancer patients / P. Pitule, M. Cedikova, O. Daum [et al.] // Biomed Res Int. - 2014. - P. 432139.

123. Premack, B.A. Chemokine receptors: gateways to inflammation and infection /

B.A. Premack, Schall T.J. // Nat. Medicine - 1996. - Vol.2. - P.1174-1178.

124. Puglisi, M.A. Colon cancer stem cells: controversies and perspectives / M.A. Puglisi, V. Tesori, W. Lattanzi [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, N. 20. - P. 2997-3006.

125. Pyo, J.S. Clinicopathological significance and diagnostic accuracy of HER2 immunohistochemistry in colorectal cancer: A meta-analysis / J.S. Pyo, G. Kang, K. Park // Int. J. Biol. Markers. - 2016. - Vol. 31, N. 4. - P. 389 - e394.

126. Rankin, F.W. Factors influencing prognosis in carcinoma of the rectum / F.W. Rankin, A.C. Broders // Surg., Gyn. and Obstetrics. - 1928. - Vol. 46. - P. 660-667.

127. Ren, F. CD133: a cancer stem cells marker, is used in colorectal cancers / F. Ren, W. Sheng, X. Du // World J. Gastroent. - 2013. - Vol. 19, N. 17. - P. 2603-2611.

128. Rezaee, M. Clinicopathological Significance of Tumor Stem Cell Markers ALDH1 and CD133 in Colorectal Carcinoma / M. Rezaee, E. Gheytanchi, Z. Madjd [et al.] // Iran J. Pathol. - 2021. - Vol. 16, N. 1. - P. 40-50.

129. Ricci-Vitiani, L. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells / L. Ricci-Vitiani, D.G. Lombardi, E. Pilozzi [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 111-115.

130. Roth, S. Paneth cells in intestinal homeostasis and tissue injury / S. Roth, P. Franken, A. Sacchetti [et al.] // PLoS One. -2012. - N. 7. - P. 38965.

131. Saigusa S. Immunohistochemical features of CD133 expression: association with resistance to chemoradiotherapy in rectal cancer / S. Saigusa, K. Tanaka, Y. Toiyama [et al.] // Oncol Rep. - 2010. - Vol. 24, N. 2. - P. 345-350.

132. Sato, T. Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts / T. Sato, J.H. van Es, H.J. Snippert [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 469. - P. 415-418.

133. Shackleton, M. Normal stem cells and cancer stem cells: similar and different / M. Shackleton // Semin Cancer Biol. - 2010. - Vol. 20, N. 2. - P. 85-92.

134. Shia, J. Evolving approach and clinical significance of detecting DNA mismatch repair deficiency in colorectal carcinoma / J. Shia // Semin Diagn. Pathol. -2015. - Vol. 32, N. 5 - P. 352-361.

135. Shomaf, M. Cyclooxygenase-2 (COX2) gene polymorphisms and the risk of sporadic colorectal cancer and polyps among Jordanian population / M. Shomaf, A.L.

Yousef, N. Ababna, Y. Bobali // Turk. J. Gastroent. - 2015. - Vol. 26, N. 2. - P. 154158.

136. Simon, E. The spatial distribution of LGR5+ cells correlates with gastric cancer progression / E. Simon, D. Petke, C. Boger [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N. 4 -P. 35486.

137. Stillwell, A.P. Meta-analysis of survival of patients with stage IV colorectal cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone / A.P. Stillwell, P.G. Buettner, Y.H. Ho // World J. Surg. - 2010. - Vol. 34, N. 4. - P. 797-807.

138. Sung, H. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2021. - Vol. 71, N. 3. - P. 209-249.

139. Svrcek, M. MSI/MMR-deficient tumor diagnosis: Which standard for screening and for diagnosis? Diagnostic modalities for the colon and other sites: Differences between tumors. / M. Svrcek, O. Lascols, R. Cohen [et al.]. // Bulletin du cancer. -2019. - Vol. 106. - Is. 2. - P. 119-128.

140. Symeonidis, D. Correlation between LGR5 stem cells and location of tumor as well as age, sex and metastasis in colon adenocarcinoma / D. Symeonidis, A. Lazaris, A. Z. Zerbetzoglou [et al.] // J. BUON. - 2020. - Vol. 25, N. 4. - P. 1827-1831.

141. Takeda, K. Expression of LGR5, an intestinal stem cell marker, during each stage of colorectal tumorigenesis / K. Takeda, I. Kinoshita, Y. Shimizu [et al.] // Anticancer Res. - 2011. - Vol. 311 - P. 263-270.

142. Tam, W.L. The epigenetics of epithelialmesenchymal plasticity in cancer / W.L. Tam, R. A. Weinberg // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19, N. 11. - P. 1438-1449.

143. Teijeira, A. Initial afferent lymphatic vessels controlling outbound leukocyte traffic from skin to lymph nodes / A. Teijeira, A. Rouzaut, I. Melero // Front. Immunol.

- 2013. - Vol. 4. - P. 433-439.

144. Tian, H. A reserve stem cell population in small intestine renders Lgr5-positive cells dispensable / H. Tian, B. Biehs, S. Warming [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 478.

- P. 255-259.

145. TNM Classification of Malignant Tumors. J.D. Brierley, M.K. Gospodarowicz, Ch. Wittekind. - New-York: Wiley Blackwell. - 2017. - 208 p.

146. Valent, P. Cancer stem cell definitions and terminology: the devil is in the details / P. Valent, D. Bonnet, R. De Maria [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 12, N. 11. - P. 767-775.

147. van Es, J.H. The Lgr5 intestinal stem cell signature: robust expression of proposed quiescent '+4' cell markers / J.H. van Es, N. Barker, A. van Oudenaarden, [et al.] // EMBO J. - 2012. - N. 31. - P. 3079-3091.

148. Vermani, L. Expression pattern of ALDH1, E-cadherin, Vimentin and Twist in early and late onset sporadic colorectal cancer / L. Vermani, R. Kumar, R.R. Kannan [et al.] // Biomark Med. - 2020. - Vol. 14, N. 14. - P. 1371-1382.

149. Vincent, A. Colon cancer sternness as a reversible epigenetic state: Implications for anticancer therapies / A. Vincent, A. Ouelkdite-Oumouchal, M. Souidi [et al.] // World J Stem Cells. - 2019. - Vol. 11, N. 11. - P. 920-936.

150. Walcher, L. Cancer Stem Cells-Origins and Biomarkers: Perspectives for Targeted Personalized Therapies / L. Walcher, A. Kistenmacher, H. Suo [et al.] // Front Immunol. - 2020. - N. 11. - P. 1280.

151. Wang, J.Y. Silibinin suppresses the maintenance of colorectal cancer stem-like cells by inhibiting PP2A/AKT/mTOR pathways / J.Y. Wang, C.C. Chang, C.C. Chiang [et al.] // J. Cell Biochem. - 2012. - Vol. 113, N. 35. - P.1733-1743.

152. Wang, X. The incidence, associated factors and predictive nomogram for early death in stage IV colorectal cancer / X. Wang, M. Mao, G. Xu [et al.] // International Journal of Colorectal Disease. - 2019. - Vol. 34, N. 7. - P. 1189-1201.

153. WHO Classification of Tumours. Digestive System Tumours. 5th ed. / - Lyon: IARC, 2019. - 635 p.

154. Wild, C.P. World cancer report 2020 / C.P. Wild, E. Weiderpass, B.W. Stewart. -IARC, 2020. - 613 p.

155. Wu, S.W. Does overexpression of HER-2 correlate with clinicopathological characteristics and prognosis in colorectal cancer? Evidence from a metaanalysis / S.W. Wu, C.C. Ma, W.H. Li // Diagn. Pathol. - 2015. - Vol. 10.

156. Xu, C. CXCR4 overexpression is correlated with poor prognosis in colorectal cancer / C. Xu, L. Zheng, D. Li [et al.] // Life Sci. - 2018. - N. 208. - P. 333-340.

157. Yan, K.S. The intestinal stem cell markers Bmil and Lgr5 identify two functionally distinct populations / K.S. Yan, L. A. Chia, X. Li [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2012. - Vol. 109. - P. 466-471.

158. Yu, X. CXCL12/CXCR4 promotes inflammation-driven colorectal cancer progression through activation of RhoA signaling by sponging miR-133a-3p / X. Yu, D. Wang, X. Wang [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 38, N. 1. - P. 32.

159. Zhou, F. Expression and prognostic value of tumor stem cell markers ALDH1 and CD133 in colorectal carcinoma / F. Zhou, Y. Mu , J. Liang, [et al.] // Oncol Lett. -2014. - Vol. 7, N. 2. - P. 507-512.

160. Zhu, B. Evaluation of the correlation of vasculogenic mimicry, ALDH1, KAI1 and microvessel density in the prediction of metastasis and prognosis in colorectal carcinoma / B. Zhu, L. Zhou, L. Yu [et al. ] // BMC Surgey - 2017. - Vol. 17, N. 1. - P. 17-47.