Оценка структуры атеросклеротических бляшек коронарных артерий у больных хронической ишемической болезнью сердца по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования со спектральным анализом радиочастотных данных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Митрошкин, Максим Геннадьевич

• Митрошкин, Максим Геннадьевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Митрошкин, Максим Геннадьевич

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ МЕТОДА ВНУТРИСОСУДИСТОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1.2. ФИЗИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВНУТРИСОСУДИСТОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1.3. ТИПЫ УЛЬТРАЗВУКОВЫХ КАТЕТЕРОВ

1.4. ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ВНУТРИСОСУДИСТОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1.5.НОРМАЛЬНОЕ СТРОЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ И ОСНОВНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ ПРОВОДИМЫЕ ПРИ ВНУТРИСОСУДИСТОМ УЛЬТРАЗВУКОВОМ ИССЛЕДОВАНИИ

1.6.ОЦЕНКА ГЕМО ДИНАМИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ "ПОГРАНИЧНЫХ" СТЕНОЗОВ ПРИ ПОМОЩИ ВНУТРИСОСУДИСТОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1.7. ВНУТРИСОСУДИСТОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ И АНАЛИЗ СОСТАВА БЛЯШЕК

1.8. РОЛЬ ВСУЗИ-ВГ В ИЗУЧЕНИИ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА

1.9. РОЛЬ ЦИРКУ ЛИРУЮЩИХ В КРОВИ БИОМАРКЕРОВ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ИБС

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. КЛИНИКО-АНГИОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

3.2. ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ КЛИНИЧЕСКИМ СТАТУСОМ БОЛЬНЫХ И СОСТАВОМ БЛЯШЕК

3.3 ИЗУЧЕНИЕ СВЯЗИ КЛАССИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА С ХАРАКТЕРИСТИКАМИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПО ДАННЫМ ВСУЗИ-ВГ

3.4 СТЕПЕНЬ СТЕНОЗИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ И СОСТАВ АСБ

3.5. ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТАВА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК

С УРОВНЕМ РАЗЛИЧНЫХ БИОМАРКЕРОВ КРОВИ

3.6. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. ВЛИЯНИЕ КЛАССИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА И КЛИНИЧЕСКОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ НА СОСТАВ БЛЯШКИ

4.2. ВЛИЯНИЕ СТЕПЕНИ СТЕНОЗИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ НА СОСТАВ БЛЯШКИ ПО ДАННЫМ ВСУЗИ-ВГ

4.3. ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТАВА БЛЯШКИ С УРОВНЕМ РАЗЛИЧНЫХ БИОМАРКЕРОВ КРОВИ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений:

АСБ - атеросклеротическая бляшка

ВСУЗИ - внутрисосудистое ультразвуковое исследование

ВГ - виртуальная гистология

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИР - индекс ремоделирования

Ка - кальциноз

КАГ - коронароангиография

ЛКА - левая коронарная артерия

Лп(а) - липопротеид(а)

Мин 1111А - минимальная площадь просвета артерии

ММП - матриксная металлопротеиназа

НС - нестабильная стенокардия

НЧ - некротическая часть

ОА - огибающая артерия

ООБ - общий объем бляшки

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передняя нисходящая артерия

1111А - площадь просвета артерии

ПУИн - патологическое утолщение интимы

Реф СПА - собственная площадь артерии референсного участка

СПА - собственная площадь поперечного сечения артерии

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТИМП - тканевой ингибитор металлопротеиназ

УЗ - ультразвук

ФА - фиброатерома

ФАТК - фиброатерома с тонкой капсулой

ФИ - фиброзный компонент

ФКА - фиброкальцинированная атерома

ФК - функциональный класс

ФЛ - фиброзно-липидный компонент

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛИП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭКГ - электрокардиограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка структуры атеросклеротических бляшек коронарных артерий у больных хронической ишемической болезнью сердца по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования со спектральным анализом радиочастотных данных»

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на постоянно совершенствующиеся методы диагностики и лечения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место среди причин смертности во всем мире. Показатели смертности от ССЗ в России являются одними из самых высоких в мире, при этом ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной. Согласно данным статистики, в России более 7 миллионов человек страдают ИБС, среди которых около 3 миллионов случаев составляют больные со стенокардией напряжения [Заболеваемость взрослого населения России в 2011 году, 2012]. Морфологическим субстратом ИБС в 95% случаев является атеросклероз коронарных артерий [Чазов Е.И., 1997].

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) является современным инвазивным методом исследования, позволяющим выполнять непосредственную визуализацию сосудистой стенки и атеросклероти-ческих бляшек (АСБ), с дальнейшей оценкой их морфологии, измерением площади просвета и диаметра артерии, процента стеноза артерии [Nishimu-ra R.A. et al., 1990; Peters R.J. et al., 1994]. Сочетание ВСУЗИ и коронарной ангиографии (КАГ) позволило преодолеть ограничения последней, существенно дополнив знания об атеросклерозе коронарного русла. Однако, точность оценки состава бляшки при помощи «классического» изображения ВСУЗИ в серой шкале невелика. Имея возможность идентифицировать лишь крупные очаги кальцификации в АСБ и ее общую эхогенность, ВСУЗИ в серой шкале не обладает способностью достоверно дифференцировать состав атером, имеющих гетерогенный состав, богатый фиброзным компонентом и липидными включениями. Результат подобного анализа зачастую зависит от опыта и квалификации исследователя [Peters R.J. et al., 1994; Courtney B.K. et al., 2004]. С появлением метода «виртуальной гистологии» или ВСУЗИ-ВГ, анализирующего ультразвуковой сигнал, используя его амплитудную и частотную характеристику, стало возможным проводить детальную дифференцировку тканевого состава АСБ [König А. et

6

al., 2007]. ВСУЗИ-ВГ обладает высокой точностью и воспроизводимостью при выполнении количественного и качественного анализа атеросклероти-ческого поражения коронарного русла [Moore М.Р. et al. 1998; Nair А. et al., 2002; Prasad A. et al., 2008].

Повышенный сывороточный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛНП), сахарный диабет, гипертония, курение, пол и возраст являются основными факторами риска развития атеросклероза и коронарных событий [Кухарчук В.В. и др., 2009]. Объем, степень распространенности коронарного атеросклероза и состав АСБ также связаны с наличием этих факторов риска [Nicholls S.J., et. al., 2006; Missel E., et al., 2008; Philipp S., et al., 2010]. Тем не менее, данных о взаимосвязи различных факторов риска атеросклероза с составом АСБ недостаточно, в связи с чем данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Наиболее частой причиной развития острого коронарного синдрома (ОКС), является тромбоз коронарной артерии вызванный повреждением АСБ. При этом, именно состав бляшки и активность воспалительного процесса в ней, а не степень стенозирования артерии, определяют риск повреждения и разрыва АСБ с последующим тромбозом артерии [Virmani R. et. al., 2000; Mullenix P.S., et. al., 2005; Hansson G.K., et. al., 2005]. При помощи ВСУЗИ-ВГ in vivo был определен тип АСБ, отличающийся повышенной уязвимостью, обозначенный как «фиброатерома с тонкой капсулой» (ФАТК). Характерными особенностями ФАТК является наличие крупных липидно-некротических очагов в сочетании с критическим истончением фиброзной капсулы бляшки [Burke А.Р., et. al., 1997, 1999; Färb A., et. al., 1996; Virmani R. et. al., 2000;]. Процессы тромбообразования при разрыве могут быть ассоциированы с повышенным уровнем различных биомаркеров и агентов воспаления [Naghavi М., et. al., 2006]. С-реактивный белок (СРБ), матриксные металлопротеиназы 7 и 9 типа (ММП), липопротеид (а) (Лп(а)) являются наиболее перспективными биомаркерами для изучения

так как их повышенное содержание увеличивает риск развития ИБС, а при

7

уже существующей ИБС существенно повышается риск развития сосудистых осложнений, и ухудшается дальнейший прогноз [Terres W. et al., 1995; Kai H. et. al., 1998; Pasceri V. et. al., 2000; Yeh E.T. et. al., 2005; Yaso-jima K. et. al., 2001; Burke A.P. et. al., 2002; Nilsson L. et. al., 2006; Tanindi A. et. al., 2011; Wang K.F. et. al., 2013]. Однако, взаимосвязь между уровнем данных биомаркеров и составом АСБ у больных со стабильной ИБС остается до конца не изученной [Rodríguez-Granillo G.A. et. al., 2005; Otake H. et. al., 2008, Ко Y.G. et. al., 2012].

Таким образом, риск развития коронарных осложнений у больных ЖС обусловлен как воздействием вышеуказанных факторов риска, так и наличием АСБ высокой степени уязвимости, которая обусловлена их составом. При этом связь факторов риска с составом АСБ, и следовательно, со степенью их уязвимости, остается изученным не до конца, в связи с чем с чем исследования в данном направлении имеют актуальное значение.

Целью работы является оценка состава и морфологических особенностей атеросклеротических бляшек коронарных артерий у больных хронической ишемической болезнью сердца по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования со спектральным анализом радиочастотных данных.

1. Сопоставить анализ радиочастотных данных внутрисосудистого ультразвукового исследования с клиническим состоянием больных.

2. Оценить структуру атеросклеротических бляшек коронарных артерий в зависимости от классических факторов риска атеросклероза.

3. Изучить морфологические особенности и состав атеросклеротических бляшек у больных с различной степенью сужения коронарных артерий.

4. Выявить взаимосвязь структурных компонентов атеросклеро-тических бляшек коронарных артерий с уровнем биомаркеров атеросклероза и воспаления.

Научная новизна: Впервые в стране был проведен детальный количественный и качественный анализ атеросклеротического поражения коронарного русла с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования с функцией виртуальной гистологии у больных хронической ИБС. Впервые продемонстрирован сопоставимый состав атеросклеротических бляшек при различном функциональном классе (ФК) стенокардии, разных сроках течения основного заболевания и различной степени стенозирова-ния коронарных артерий. Впервые показана прямая связь между концентрацией ММП-7, 9 типа и объемом некротической части бляшки атеросклеротических бляшек у больных со стабильным течением ИБС.

Результаты работы позволили расширить представления об атеросклеротических процессах, протекающих в сосудистой стенке коронарных артерий, у больных со стабильной ИБС, которым проводится гиполипиде-мическая терапия и коррекция факторов риска, а также получить новые сведения о связи состава АСБ с такими активно изучаемыми биомаркерами как ММП и их тканевыми ингибиторами (ТИМП), СРБ, Jln(a), отражающих течение локальных процессов при атеросклеротическом поражении коронарной артерии.

Практическая значимость: Данное исследование показало, что, несмотря на стабильное течение заболевания, больные ИБС представляют группу высокого риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений, так как у четверти из них выявляются нестабильные АСБ. Это свидетельствует о высоком потенциале ВСУЗИ-ВГ для точной оценки состояния коронарного русла in vivo, а также позволяет рекомендовать данный метод для дальнейшего клинического и научного применения с целью оценки влияния морфологических особенностей АСБ коронарных артерий на клиниче-

ский прогноз у больных хронической ИБС. Информация, полученная при помощи ВСУЗИ-ВГ, позволяет своевременно выявлять уязвимые поражения, что обязывает проводить более интенсивное лечение атеросклероза и ИБС.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История создания метода внутрисосудистого ультразвукового исследования.

ВСУЗИ — инвазивный метод ультразвуковой диагностики, позволяющий получать изображение просвета сосуда и тонких морфологических элементов, образующих его стенку, в норме и при патологии. Самые ранние публикации о применении ВСУЗИ появились в первой половине 60-х годов. Оезгушк! (1960), выполнил интраоперационное ультразвуковое исследование датчиком, расположенным на конце катетера введенного в полости сердца собаки [ОезгупБк! Т., 1960]. В 1963 г. Ото1:о интраоперационно использовал в нутрисосудистое ультразвуково е ска ни-рование внутрисердечных структур [Ото1:о Я., 1963]. На протяжении последующего десятилетия попытки создания ВСУЗИ-систем имеющих практическую ценность, сталкивались с техническими проблемами связанными с качеством обработки сигнала, громоздкостью оборудования и недостаточной гибкостью ультразвуковых датчиков. Благодаря научно-техническому прогрессу, совершенствованию способов усиления и обработки ультразвуковых сигналов, миниатюризации внутрисосудистых ультразвуковых катетеров в начале 70-х годов стало возможным внедрить данный метод в клиническую практику. Первое катетерное ВСУЗИ выполнил Вот в 1972 году с применением датчика собственной конструкции [Вот N. е1 а1., 1972]. Дальнейшим стимулом развития ВСУЗИ явилась эра баллонной ангиопластики коронарных артерий, когда возникла необходимость в получении точной информации о состоянии сосудистой стенки,

характере и локализации атеросклеротического поражения. В конце 80-х

10

годов, благодаря з начительной минитюаризации В СУ ЗИ-датчиков ( до 1 мм в диаметре), стало возможным их интракоронарное применение в клинической практике [Crowley R.J. et al., 1991; Gussenhoven E.J. et al., 1989; Hodgson J.M. et. al., 1990; Mallery J.A. et al., 1990].B России первые ВСУЗИ были выполнены Е.В. Померанцевым в 1992 году при исследовании периферических артерий [Померанцев Е.В. и соавт., 1992 ], В последующем, A.M. Бабунашвили, А.В. Иванов, а также А. В. Иваницкий с соавт. первыми в России провели интракоронарное ВСУЗИ [Иваницкий А.В. и соавт., 1996; Бабунашвили A.M. и соавт., 2001].

1.2 Физические основы внутрисосудистого ультразвукового исследования.

Ультразвуковые (УЗ) волны генерируются специальным пьезокри-сталлом во время прохождения через него электрического тока. На границе биологических тканей с разной плотностью, например жировой и костной, УЗ-волны частично отражаются, изменяя свою амплитуду и частоту. Степень отражения зависит от разницы между плотностями тканей. Например, на изображениях кальцинированных структур за ними часто видна «акустическая тень», возникающая из-за практически полного отражения УЗ-сигнала от очага кальциноза. Проходя через ткани, энергия УЗ-волны, теряется, и только небольшая часть излучаемых УЗ-волн возвращается к датчику. Принятый УЗ-сигнал преобразуется в электрический и передается на специальную консоль, где усиливается и подвергается фильтрации, в дальнейшем из его амплитудной составляющей формируется изображение. УЗ-волны на малом расстоянии от пьезокристалла идут параллельно («ближнее поле», лучшее качество изображения), после чего начинают расходиться («дальнее поле»).

Качество УЗ-изображения зависит от пространственного и контрастного разрешения. Пространственное разрешение — это способность различать мелкие структуры сосуда и структуры за его пределами. В современных системах для проведения ВСУЗИ (20-40 МГц) осевое разрешение

И

составляет 200-100 микрон, боковое разрешение — 250-200 микрон. Под контрастным разрешением понимают распределение оттенков серого отраженного сигнала, так называемый динамический диапазон. При низком динамическом диапазоне изображение состоит из черного и белого цветов с несколькими оттенками серого. Изображение с высоким динамическим диапазоном имеет множество оттенков серого, обладает более плавным градиентом цвета, позволяет детальнее анализировать его структуру.

1.3. Типы ультразвуковых катетеров.

Система для проведения ВСУЗИ состоит из специального катетера со встроенным на его кончике миниатюрным УЗ-датчиком и консоли, где изображение формируется, обрабатывается и показывается. Современные системы для ВСУЗИ могут быть интегрированы в ангиографическую установку.

В настоящее время существуют два типа катетеров для ВСУЗИ: с механическими и электронными датчиками. Катетеры имеют диаметр 2,63,2 Бг (0,9-1,1 мм) и проводятся в коронарную артерию через стандартные направляющие катетеры для эндоваскулярного лечения диаметром 6 Иг. У механического катетера один пъезоэлемент, который вращается гибким приводом со скоростью 1800 об/мин. и имеет рабочую частоту от 30 до 45 МГц. У электронного катетера 64 пьезоэлемента, расположенных по окружности внутри кончика катетера, которые активируются последовательно для создания поперечного изображения сосуда. Этот вид катетеров не имеет механически вращающихся элементов, его рабочая частота составляет 20 МГц. Разрешающая способность выше у катетеров, работающих на высоких рабочих частотах, однако при повышении частоты более 40 МГц снижается глубина проникновения УЗ-волн в ткани.

В целом электронные катетеры легче в использовании, не требуют специальной подготовки перед проведением в артерию, но механические катетеры позволяют получать изображение более высокого качества. Электронные катетеры дают возможность «прокрашивать» кровоток красным

12

цветом, что в сложных случаях облегчает дифференцирование просвета артерии с ее стенкой. С помощью систем с электронным катетером возможно проведение спектрального анализа радиочастотных характеристик отраженного УЗ-сигнала, позволяющего определить качественный и количественный состав атеросклеротической бляшки (фиброзный, фиброзно-жировой, некротический и кальциевый компоненты), что обозначается в литературе термином «виртуальная гистология».

1.4. Осложнения при проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования.

В большинстве исследований применение ВСУЗИ существенно не увеличивало риск диагностического или лечебного вмешательства. В исследовании Hausmann и соавт. было выполнено более 2000 ВСУЗИ, при этом частота транзиторного спазма коронарной артерии во время исследования составила 2,9%, у 0,4% больных имели место тяжелые осложнения (острая окклюзия артерии, диссекция или тромботическая эмболизация). Частота осложнений была выше у больных с ОКС (2,1%) против 0,4% у больных со стабильной ИБС), а также при проведении ВСУЗИ во время эндоваскулярных вмешательств (1,9%) по сравнению с диагностическими исследованиями (0,6%) [Hausmann D. et al., 1995]. В другом многоцентровом исследовании было проведено 718 ВСУЗИ, общая частота осложнений, связанных с исследованием, составила 1,1%, при этом неблагоприятных клинических последствий в дальнейшем не отмечалось [Batkoff В. et al., 1996]. Анализ результатов 7085 ВСУЗИ, проведенных в 51 центре, выявил, что вазоспазм имел место у 3% пациентов. Главные осложнения (диссекция, тромбоз, фибрилляция желудочков и рефрактерный спазм артерии) наблюдались в 10 (0,14%) случаях [Gorge G., 1996]. Проспективное исследование с контрольной КАГ через 12-24 месяца у 525 больных с коронарным атеросклерозом показало, что частота возникновения новых стенозов при первичной КАГ составила 3,6% в артериях, в которых проводилось ВСУЗИ, против 3,9% в артериях, где таковое не выполнялось (р =

13

0,84). При анализе общей частоты прогрессирования коронарного атеросклероза (новые стенозы и прогрессирование прежних) существенной разницы также не было выявлено: 11,6% в артериях с использованием ВСУЗИ и 9,8% в артериях без ВСУЗИ [Оиёёёз А. ег а1., 2005].

Таким образом, проведение ВСУЗИ коронарных артерий сопровождалось низкой частотой осложнений во время исследования и отсутствием прогрессирования атеросклероза в отдаленные сроки.

1.5 Нормальное строение артериальной стенки и измерения, проводимые при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании

В норме стенка коронарной артерии при УЗ-визуализации имеет трехслойную структуру, соответствующую анатомическим оболочкам: интиме, медии и адвентиции. Внутренний слой представлен эхопозитивной интимой, средний — эхонегативной медией, внешний слой — высокоэхо-генной адвентицией (рис. 1).

Рисунок 1. Нормальное строение стенки коронарной артерии.

Обозначения: 1. Адвентиция, дает яркие эхосигналы, состоит из эластиновых и коллагеновых волокон, сливается с периадвентициальной тканью и имеет толщину в 300-500 нм; 2. Медия, дает гипоэхогенный сигнал, состоит из гладкомышечной ткани, четко дифференцируется от интимы и адвентиции, имеет толщину 125 - 350 нм (в среднем 200 нм); 3.

Интима, дает равномерный сигнал высокой плотности, толщина интимы увеличивается с возрастом, к 40 годам составляет 250 нм; 4. просвет артерии, заполненный кровью; 5. Артефакты, обусловленные множественными осцилляциями на поверхности датчика; 6. Ультразвуковой катетер («мертвая зона»).

Толщина интимы в норме составляет 0,25-0,50 мм. Площадь просвета артерии (ППА) рассчитывается после ручной обводки границы интимы и просвета сосуда. Минимальный и максимальный диаметры просвета представляют собой наиболее короткий и длинный отрезки, проведенные через центральную точку просвета артерии. Внешняя граница адвентиции часто не визуализируется, в связи с этим собственная площадь поперечного сечения артерии (СПА) определяется по границе медиа-адвентиция, а точнее, по наружной эластической мембране (рис. 2). Площадь поперечного сечения АСБ определяется как разность между СПА и ППА. Поскольку площадь бляшки включает в себя часть площади, занимаемую медией, ее еще называют «площадь бляшки плюс медиа». Площадь бляшки, разделенная на СПА по наружной эластической мембране, представляет собой степень стеноза артерии по площади поперечного сечения (или площадь бляшки). Этот показатель отличается от аналогичного ангиографического показателя тем, что процент от просвета артерии, занимаемый бляшкой, рассчитывается по одному поперечному сечению без измерений в рефе-ренсном сегменте артерии.

При проведении ВСУЗИ в качестве референсного участка выбирается область с наибольшим внутренним просветом в пределах одного сегмента артерии (не далее чем 10 мм проксимальнее стеноза и в отсутствии крупных ветвей второго порядка). В проксимальном референсном участке определяется собственная площадь артерии (Реф СПА). Индекс ремодели-рования (ИР) рассчитывается по формуле: СПА/Реф СПА. Значение ИР < 0,95 принимается как отрицательное ремоделирование, ИР >1,05 — как

положительное ремоделирование. Промежуточные значения расценивают-

15

ся как отсутствие ремоделирования [Di Mario С. et al., 1998; Mintz G.S. et al., 2001].

1.6 Оценка гемодинамнческой значимости «пограничных» стенозов коронарных артерий при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования

«Пограничные» стенозы являются наиболее часто встречаемым типом поражения коронарного русла. Согласно руководству по коронарной ангиографии и эндоваскулярным вмешательствам американских ассоциаций AHA/ACC/SCAI, к «пограничным» относят поражения со степенью сужения 30-70% по диаметру просвета по данным КАГ [Smith S.С. Jr. et al., 2006]. Принятие решения о необходимости проведения эндоваскуляр-ного лечения этих стенозов бывает непростым и осложняется тем, что пациенты часто не имеют типичной клинической картины стенокардии, либо сомнительные результаты тестов на выявление преходящей ишемии миокарда. Перекрытие проекций артерий друг другом, их извитость, эксцентрические поражения, устьевая локализация стенозов, выраженный каль-циноз — все это может создавать дополнительные трудности при оценке результатов традиционной КАГ. В этих ситуациях ВСУЗИ является дополнительным методом визуализации, позволяющим проводить точные измерения как просвета артерии, так и АСБ, а также оценивать степень сужения артерии.

Проведение ВСУЗИ у больных с ангиографически «пограничными» стенозами относят к показаниям класса 2А (уровень доказательности С): для «исследования потенциально гемодинамически значимого стеноза, который расположен в участке коронарной артерии с затрудненной ангио-графической оценкой» [Smith S.С. Jr. et al., 2006].

Было доказано, что минимальная 1111А (минППА) по данным ВСУЗИ является одним из самых надежных морфометрических показателей в плане оценки гемодинамический значимости стеноза. МинППА напрямую

связана с коронарным резервом кровотока, определяемым с помощью доп-

16

плеровского проводника (г = 0,831, р < 0,001) [Abizaid A.S. et al., 1998]. У 73 больных, обследованных перед эндоваскулярным вмешательством, значение минППА > 4,0 мм с с 89% вероятностью сопровождалось значением резерва коронарного кровотока более 2,0. Оценка стенозов при помощи ВСУЗИ совместно с однофотонной эмиссионной компьютерной томогра-

л

фией, показала, что значение минимальной ППА, равное 4,0 мм , обладает чувствительностью 88% и специфичностью 90% для определения гемоди-намический значимости стеноза [Nishioka T. et al., 1999]. Сопоставление результатов ВСУЗИ и фракционного резерва кровотока проводили в двух исследованиях. Takagi (1999), изучив 51 стеноз (кроме ствола левой коронарной артерии) с использованием ВСУЗИ и определением фракционного резерва кровотока, показал, что ППА менее 3 мм являлась наиболее достоверным показателем гемодинамической значимости стеноза [Takagi A. et al., 1999]. В другом исследовании была выполнена оценка 53 поражений, критериями гемодинамической значимости стеноза по данным ВСУЗИ явились показатель минППА менее 4 мм2 и минимальный диаметр просвета менее 1,8 мм [Briguori С. et al., 2001]. Расхождение результатов в этих работах может быть обусловлено тем, что в них применялись разные препараты для достижения максимальной вазодилатации коронарного русла (папаверин и аденозин), однако лучший клинический прогноз наблюдался у поражений с минимальной ППА более 4 мм [Abizaid A.S. et al., 1999]. Таким образом, критерий в 4 мм выглядит предпочтительным для оценки значимости стеноза. Дополнительным критерием значимости является степень стенозирования ППА более 70% [Briguori С. et al., 2001]. Совокупная оценка сразу по нескольким показателям позволяет повысить точность определения порога гемодинамической значимости [Takagi A. et al., 1999]. Показано, что оценка значимости стеноза с использованием ВСУЗИ может изменить решение в пользу эндоваскулярного лечения примерно в 13% случаев (рис. 2) [Mintz G.S. et al., 1994].

Таким образом, основным критерием гемодинамической значимости стеноза коронарной артерии является минимальная площадь просвета артерии менее 4,0 мм для стенозов, расположенных в проксимальном и среднем сегментах магистральных коронарных артерий. Этот критерий не относится к малым артериям или к широким сегментам, таким как ствол левой коронарной артерии (ЛКА) и венозные шунты.

Рисунок 2. Оценка «пограничного» стеноза при ВСУЗИ.

А) «пограничный стеноз среднего сегмента передней нисходящей артерии, степень стеноза по данным количественной ангиографии составляет 47% по диаметру.

Б) ВСУЗИ: этот же стеноз является гемодинамически значимым,

минимальная площадь просвета артерии (зеленый контур) составляет 3,6

2

ММ .

1.7 Внутрисосудистое ультразвуковое исследование и анализ состава бляшек

ВСУЗИ является важным диагностическим инструментом, используемым для количественной оценки коронарного атеросклероза. Это сделало ВСУЗИ методом выбора при определении эффективности новых интервенционных методов лечения и для разработки новых конструкций стентов, а также в исследованиях, где изучаются прогрессия и регрессия атеросклероза [Nissen S.E. et al., 2001, 2006, 2008]. Тем не менее, точная

оценка структуры бляшки и тем более количественный анализ состава ате-

18

ромы на основании изображения ВСУЗИ в серой шкале не представляются возможными. С применением электронных катетеров для проведения ВСУЗИ и совершенствованием современного программного обеспечения появилась возможность проводить последующую обработку УЗ-сигнала, тем самым преодолевая исходные ограничения метода. В настоящее время наиболее распространенной методикой является ВСУЗИ-ВГ [>Ыг А., е1 а1., 2002, 2007; Кот^ А., е1. а1., 2007].

В основе метода лежит спектральный анализ радиочастотных характеристик отраженного УЗ-сигнала, что обеспечивает формирование подробного изображения состава атеромы. Основной принцип этого метода заключается в том, что для формирования изображения используется не только амплитуда отраженного УЗ-сигнала (как при обычном ВСУЗИ в серой шкале), но и частота отраженной волны. Эти параметры обрабатываются с помощью моделей авторегрессии и преобразования Фурье, затем информация автоматически анализируется согласно заложенной классификации, после чего происходит определение состава бляшки.

При проведении ВСУЗИ-ВГ дифференцируются четыре основных компонента бляшки, которым присваивается соответствующий цветовой код: фиброзный компонент (темно зеленый цвет), фиброзно-липидный компонент (светло-зеленый цвет), некротический компонент (красный цвет), участки кальциноза (белый цвет) (рис. 3).

Достоверность и точность данных, получаемых при ВГ-ВСУЗИ, были верифицированы в ряде работ с помощью патоморфологического исследования. При этом прогностическая точность составила 93,5% для фиброзной части, 94,1% — для фиброзно-липидного компонента, 95,8%) — для некротического ядра и 96,7% — для кальция [Ыази К. е1 а1., 2006; Ыа1г А. е1 а1., 2002; А. е1 а1., 2007].

Словосочетание «виртуальная гистология» в названии метода создает впечатление, что результаты, полученные этим методом, сопоставимы с

гистологическим исследованием. К сожалению, это не так, на начальных

19

этапах разработка ВСУЗИ-ВГ осуществлялась эмпирически: в артериях, полученных после аутопсии, проводили ВСУЗИ, после чего их подвергали патогистологическому исследованию, затем результаты взаимно сопоставлялись.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Митрошкин, Максим Геннадьевич

выводы

1. По результатам внутрисосудистого ультразвукового исследования со спектральным анализом радиочастотных данных у 24% больных со стабильным течением ИБС в коронарных артериях выявляются нестабильные атеросклеротические бляшки - фиброатеромы с тонкой капсулой. Частота выявления нестабильных бляшек не отличается в поражениях с различной степенью стенозирования магистральных коронарных артерий.

2. У больных хронической ИБС по результатам ВСУЗИ с виртуальной гистологией состав атеросклеротических бляшек не зависит от функционального класса стенокардии и давности заболевания.

3. У больных стабильной ИБС старше 55 лет отмечается увеличение кальциноза и уменьшение объема фи брозного компонента в атеросклеротических бляшках коронарных артерий по данным ВСУЗИ с «виртуальной гистологией». Наличие артериальной гипертонии также ассоциируется с уменьшением объема фиброзного компонента бляшки.

4. У больных хронической ИБС, находящихся на длительной терапии статинами, не выявлено взаимосвязи между составом атеросклеро-тической бляшки и концентрацией холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, а также липопротеида(а).

5. У больных со стабильным течением ИБС уровень таких биомаркеров как апобелок В100 и матриксные металлопротеиназы 7 и 9 типа положительно коррелирует с объемом некротической части атеросклеротических бляшек коронарных артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В связи с высокой частотой выявления нестабильных атеросклероти-ческих бляшек в коронарных артериях использование ВСУЗИ со спектральным анализом радиочастотных данных может служить важным дополнительным методом оценки состояния коронарного русла при недостаточной информативности традиционной рентгенконтрастной ангиографии. Оценка прогностической значимости состава атеросклеротических бляшек по данным ВСУЗИ с виртуальной гистологией требует проведения дальнейших исследований.

Определение концентрации апобелка В100 и матриксных металлопро-теиназ 7 и 9 типа может быть использовано в качестве дополнительных факторов, ассоциирующихся с наличием нестабильных атеросклеротических бляшек, и служить основанием для проведения более активной медикаментозной терапии, направленной на снижение риска сердечнососудистых осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Митрошкин, Максим Геннадьевич, 2014 год

Список литературы

1. Бабунашвили A.M., Иванов В.А., Бирюков С.А. Эндопротезирование (стентирование) венечных артерий сердца. - Москва: АСВ, 2001.

2. Заболеваемость взрослого населения России в 2011 году. Статистические материалы, Москва, 2012, Здравоохранение в России 2011. Статистический сборник, Москва, 2011.

3. Иваницкий А.В., Алекян Б.Г., Крюков В.А. и др. Значение внутрисо-судистого ультразвукового исследования в оценке состояния просвета и стенки сосудов при интервенционных радиологических процедурах. Вестн рентгенол. 1996; 5: 26-34.

4. Кухарчук В.В., Сусеков А.В., Зубарева М.Ю. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации IV пересмотр. ВНОК, Москва. 2009.

5. Померанцев Е.В., Воронин В.А., Давыдов С.А. и.др. Первый опыт клинического применения внутрисосудистого ультразвукового сканирования в общей ангиографии. Терапевтический архив. 1992;.12: 1017.

6. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции. Биоорганическая химия, 1998; 24(4): 245-255.

7. Чазов Е.И. Болезни органов кровообращения. Москва: Медицина, 1997.

8. Abizaid A.S., Mintz G.S., Abizaid A., et al. One-year follow-up after intravascular ultrasound assessment of moderate left main coronary artery disease in patients with ambiguous angiograms. J Am Coll Cardiol. 1999; 34(3): 707-715.

9. Abizaid A.S., Mintz G.S., Mehran R., et al. Long-term follow-up after percutaneous transluminal coronary angioplasty was not performed based on

intravascular ultrasound findings: importance of lumen dimensions. Circulation. 1999; 100(3): 256-261.

10. Abizaid A.S, Mintz G.S, Pichard A.D, et al. Clinical, intravascular ultrasound, and quantitative angiographic determinants of the coronary flow reserve before and after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1998; 82: 423-428.

11. Armstrong E.J, Morrow D.A, Sabatine M.S., et al. Inflammatory bio-markers in acute coronary syndromes: part II: acute-phase reactants and biomarkers of endothelial cell activation. Circulation. 2006; 21: 113-117.

12. Armstrong E.J, Morrow D.A, Sabatine M.S., et al. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes: part IV: matrix metalloproteinases and biomarkers of platelet activation. Circulation. 2006; 7: 113-119.

13. Batkoff B, Linker D. Safety of intracoronary ultrasound: Data from a multicenter European registry. Cathet Cardiovasc Diagn. 1996; 38: 238-241.

14. Blankenberg S, Rupprecht H.J, Poirier O, et al. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation. 2003; 107: 1579- 1585.

15. Bom N, Lancée C.T, Van Egmond F.C. An ultrasonic intracardiac scanner. Ultrasonics. 1972; 10(2): 72-76.

16. Briguori C, Anzuini A, Airoldi F, et al. Intravascular ultrasound criteria for the assessment of the functional significance of intermediate coronary artery stenoses and comparison with fractional flow reserve. Am J Cardiol. 2001; 87(2): 136-141.

17. Burke A.P, Farb A, Malcom G.T, et al. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. N Engl J Med. 1997; 336: 1276-1282.

18. Burke A.P, Farb A, Malcom G.T, et al. Plaque rupture and sudden death related to exertion in men with coronary artery disease. JAMA. 1999; 281(10): 921-926.

19. Burke A.P., Kolodgie F.D., Farb A., et al. Healed plaque ruptures and sudden coronary death: evidence that subclinical rupture has a role in plaque progression. Circulation 2001; 103: 934-940.

20. Burke A.P., Tracy R.P., Kolodgie F., et al. Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation. 2002; 105: 2019-2023.

21. Carlier S.G., Mintz G.S., Stone G.W. Imaging of atherosclerotic plaque using radiofrequency ultrasound signal processing. J Nucl Cardiol. 2006; 13: 831-840.

22. Chapman M.J., Huby T., Nigon F., et al. Lipoprotein (a): implication in atherothrombosis. Atherosclerosis. 1994; 110: 69-75.

23. Cicero A.F., Gaddi A. REVERSAL and PROVE-IT: are clinically oriented trials really better than "pure" scientific studies? Int J Cardiol. 2005; 103(3): 235-237.

24. Cieszynski T. Intracardiac method for the investigation of structure of the heart with the aid of ultrasonics. Arch Immunol Ther Exp. 1960; 8: 551557.

25. Cooper J.A., Miller G.J., Humphries S.E. A comparison of the PROCAM and Framingham point-scoring systems for estimation of individual risk of coronary heart disease in the Second Northwick Park Heart Study. Atherosclerosis. 2005; 181: 93-100.

26. Courtney B.K., Fitzgerald P.J. Intravascular ultrasound and tissue characterization. Handbook of the vulnerable plaque. Taylor & Francis, New York and London, 2004. 219-236

27. Crowley R.J., Hamm M.A., Joshi S.H., et al. Ultrasound guided therapeutic catheters: recent developments and clinical results. Int J Card Imaging. 1991; 6(3-4): 145-56.

28. Danesh J., Collins R., Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease: meta-analysis of prospective studies. Circulation. 2000; 102(10): 10821085.

29. Di Mario C, Gorge G, Peters R, et al. Clinical application and image interpretation in intracoronary ultrasound. Study Group on Intracoronary Imaging of the Working Group of Coronary Circulation and of the Subgroup on Intravascular Ultrasound of the Working Group of Echocardiography of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 1998; 19(2): 207-229.

30. Eckart R, Uyehara C, Sry E, et al. Matrix metalloproteinases in patients with myocardial infarction and percutaneous revascularization. J Interv Cardiol. 2004; 17: 27-31.

31. Farb A, Burke A.P, Tang A.L, et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation. 1996; 93(7): 1354-1363.

32. Fassa A.A, Wagatsuma K, Higano S.T, et al. Intravascular ultrasound-guided treatment for angiographically indeterminate left main coronary artery disease: a long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(2): 204-211.

33. Fless G.M, Rolih C.A, Scanu A.M. Heterogeneity of human plasma lipoprotein (a). Isolation and characterization of the lipoprotein subspecies and their apoproteins. Journal of Biological Chemistry. 1984; 259(18): 1147011478.

34. Fox K, Garcia M.A, Ardissino D. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006; 27: 1341-1381.

35. Fukuda D, Shimada K, Tanaka A, et al. Comparison of levels of serum matrix metalloproteinase-9 in patients with acute myocardial infarction versus unstable angina pectoris versus stable angina pectoris. Am J Cardiol. 2006; 97(2): 175-80.

36. Galis Z.S, Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: The good, the bad, and the ugly. Circ Res. 2002; 90: 251 -262.

37. Garcia-Garcia H.M., Goedhart D., Schuurbiers J.C., et al. Virtual histology and remodeling index allow in vivo identification of allegedly high-risk coronary plaques in patients with acute coronary syndromes: a three vessel intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Eurolntervention. 2006; 2: 338-344.

38. Gorge G. Intravascular ultrasound: Safety and indications for use in 7085 consecutive patients studied in 32 centers in Europe and Israel. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 155.

39. Guédès A., Keller P.F., L'Allier P.L., et al. Long-term safety of intravascular ultrasound in nontransplant, nonintervened, atherosclerotic coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(4): 559-564.

40. Gussenhoven E.J., Essed C.E., Lancée C.T., et al. Arterial wall characteristics determined by intravascular ultrasound imaging: an in vitro study. J Am Coll Cardiol. 1989; 14(4): 947-952.

41. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005; 352(16): 1685-1695.

42. Haque N.S., Zhang X., French D., et al. CC chemokine 1-309 is the principal monocyte chemoattractant induced by apolipoprotein(a) in human vascular endothelial cells. Circulation. 2000; 102(7): 786-792.

43. Hartmann M., von Birgelen C., Mintz G.S., et al. Relation between lipoprotein^) and fibrinogen and serial intravascular ultrasound plaque progression in left main coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 2006; 48(3): 446-452.

44. Hausmann D., Erbel R., Alibelli-Chemarin M.J., et al. The safety of intra-coronary ultrasound. A multicenter survey of 2207 examinations. Circulation. 1995; 91: 623-630.

45. Heinrich J., Schulte H., Schonfeld R., et al. Association of variables of coagulation, fibrinolysis and acute-phase with atherosclerosis in coronary and peripheral arteries and those arteries supplying the brain. Thromb Haemost. 1995; 73: 374 - 378.

46. Hodgson J.M, Graham S.P, Savakus A.D, et al. Clinical percutaneous imaging of coronary anatomy using an over-the-wire ultrasound catheter system. Int J Card Imaging. 1989; 4(2-4): 187-193.

47. Hong M.K, Mintz G.S, Lee C.W, et al. Comparison of coronary plaque rupture between stable angina and acute myocardial infarction: a three-vessel intravascular ultrasound study in 235 patients. Circulation. 2004; 110(8): 928-933.

48. Igarashi Y, Aizawa Y, Satoh T, et al. Predictors of adverse long-term outcome in acute myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous transluminal coronary angioplasty with special reference to the admission concentration of lipoprotein (a). Circulation. 2003; 67(7): 605611.

49. Imhof A, Rothenbacher D,. Khuseyinova N, et al. Plasma lipoprotein Lp(a), markers of haemostasis and inlammation, and risk and severity of coronary heart disease. Eur J of Cardiovasc Prev and Rehab. 2003; 10(5): 362-370.

50. Inokubo Y, Hanada H, Ishizaka H, et al. Plasma levels of matrix metallo-proteinase-9 and tissue-inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation of patients with acute coronary syndrome. Am Heart J. 2001; 141: 211-217.

51. Jang I.K, Tearney G.J, MacNeill B, et al. In vivo characterization of coronary atherosclerotic plaque by use of optical coherence tomography. Circulation. 2005; 111(12): 1551-1555.

52. Jasti V, Ivan E, Yalamanchili V, et al. Correlations between fractional flow reserve and intravascular ultrasound in patients with an ambiguous left main coronary artery stenosis. Circulation. 2004; 110(18): 2831-2836.

53. Jialal I, Devaraj S, Singh U. C-reactive protein and the vascular endothelium: implications for plaque instability. J Am Coll Cardiol. 2006; 47(7): 1379-1381.

54. Joseph A., Ackermann D., Talley J.D., et al. Manifestations of coronary atherosclerosis in young trauma victims: an autopsy study. J Am Coll Cardiol. 1993; 22: 459-467.

55. Kai H., Ikeda H., Yasukawa H., et al. Peripheral blood levels of matrix me-talloproteases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 368-372.

56. Kamstrup P.R., Benn M., Tybjaerg-Hansen A., et al. Extreme lipoprotein^) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2008; 117(2): 176-184.

57. Kawaguchi R., Oshima S., Jingu M., et al. Usefulness of virtual histology intravascular ultrasound to predict distal embolization for ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 1641-1646.

58. Kawamoto T., Okura H., Koyama Y., et al. The relationship between coronary plaque characteristics and small embolic particles during coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 1635-1640.

59. Ketelhuth D.F.J., Bäck M.The Role of Matrix Metalloproteinases in Athe-rothrombosis. Curr.Atheroscler. Rep. 2011; 13: 162-169.

60. Ko Y.G., Le V.C., Kim B.H., et al. Correlations between coronary plaque tissue composition assessed by virtual histology and blood levels of bio-markers for coronary artery disease. Yonsei Med J. 2012; 53(3): 508-516.

61. Kolodgie FD, Virmani R, Burke AP, et al. Pathologic assessment of the vulnerable human coronary plaque. Heart. 2004. Vol. 90. P. 1385-1391.

62. König A., Klauss V. Virtual histology. Heart. 2007; 93(8): 977-982.

63. Kragel A.H., Reddy S.G., Wittes J.T., et al. Morphometric analysis of the composition of atherosclerotic plaques in the four major epicedial coronary arteries in acute myocardial infarction and in sudden coronary death. Circulation. 1989; 80: 1747-1756.

64. Kubo T., Matsuo Y., Hayashi Y., et al. High-sensitivity C-reactive protein and plaque composition in patients with stable angina pectoris: a virtual

histology intravascular ultrasound study. Coron Artery Dis. 2009; 20(8): 531-535.

65. Lagrand W.K, Visser C.A, Hermens W.T, et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: More than an epiphenomenon? Circulation. 1999; 100: 96- 102.

66. Loscalzo J. Lipoprotein(a). A unique risk factor for atherothrombotic disease. Arteriosclerosis. 1990; 10(5): 672-679.

67. Mallery J.A, Tobis J.M, Griffith J, et al. Assessment of normal and atherosclerotic arterial wall thickness with an intravascular ultrasound imaging catheter. Am Heart J. 1990; 119(6): 1392-1400.

68. Mann J, Davies M.J. Mechanisms of progression in native coronary artery disease: role of healed plaque disruption. Heart. 1999; 82: 265-268.

69. Matsumoto Y, Daida H, Watanabe Y, et al. High level of lipoprotein(a) is a strong predictor for progression of coronary artery disease. J Atherosc-ler Thromb. 1998; 5: 47-53.

70. Milionis H.J, Winder A.F, Mikhailidis D.P. Lipoprotein (a) and stroke. Journal of Clinical Pathology. 2000; 53(7): 487-496.

71. Mintz G.S, Nissen S.E, Anderson W.D, et al. American College of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Standards for Acquisition, Measurement and Reporting of Intravascular Ultrasound Studies (IVUS). A report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2001; 37(5): 1478-1492.

72. Mintz G.S, Pichard A.D, Kovach J.A, et al. Impact of preintervention intravascular ultrasound imaging on transcatheter treatment strategies in coronary artery disease. Am J Cardiol. 1994; 73(7): 423-430.

73. Mintz G.S, Pichard A.D, Popma J.J, et al. Determinants and correlates of target lesion calcium in coronary artery disease: a clinical, angiographic and intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 268-274.

74. Missel E, Mintz G.S, Carlier S.G. In vivo virtual histology intravascular

ultrasound correlates of risk factors for sudden coronary death in men: re-

85

suits from the prospective, multi-centre virtual histology intravascular ultrasound registry. Eur Heart J. 2008; 29: 2141-2147.

75. Missel E., Mintz G.S., Carlier S.G., et al. Necrotic core and its ratio to dense calcium are predictors of high-risk non-ST-elevation acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2008; 101(5): 573-578.

76. Mizgala H.F., Gray L.H., Ferris J.A., et al. Coronary artery luminal narrowing in the young with sudden unexpected death: a coroner's autopsy study in 350 subjects age 40 years and under. Can J Cardiol. 1993; 9: 33- 40.

77. Moore M.P., Spencer T., Salter D.M., et al. Characterisation of coronary atherosclerotic morphology by spectral analysis of radiofrequency signal: in vitro intravascular ultrasound study with histological and radiological validation. Heart. 1998; 79(5): 459-467.

78. Mooser V., Marcovina S.M., Wang J., et al. High plasma levels of apo(a) fragments in Caucasians and African-Americans with end-stage renal disease: implications for plasma Lp(a) assay. Clinical Genetics. 1997; 52(5): 387-392.

79. Morita Y., Himeno H., Yakuwa H., et al. Serum lipoprotein(a) level and clinical coronary stenosis progression in patients with myocardial infarction: re-revascularization rate is high in patients with high-Lp(a). Circulation. 2006; 70(2): 156-162.

80. Motta M., Giugno I., Bosco S., et al. Serum lipoprotein(a) changes in acute myocardial infarction. Panminerva Medica. 2001; 43(2): 77-80.

81. Mullenix P.S., Andersen C.A., Starnes B.W. Atherosclerosis as inflammation. Ann Vase Surg. 2005; 19(1): 130-138.

82. Myers G.L., Christenson R.H., Cushman M., et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice guidelines: emerging biomarkers for primary prevention of cardiovascular disease. Clin Chem. 2009; 55(2): 378-384.

83. Naghavi M., Falk E., Hecht H.S., et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient. Part III: Executive summary of the Screening for Heart Attack

Prevention and Education (SHAPE) Task Force report. Am J Cardiol. 2006; 98(2A): 2H-15H.

84. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation. 2003; 108(14): 1664-1672.

85. Nair A, Kuban B.D, Tuzcu E.M, et al. Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Circulation. 2002; 106: 2200-2206.

86. Nair A, Margolis M.P, Kuban B.D, et al. Automated coronary plaque characterisation with intravascular ultrasound backscatter: ex vivo validation. Eurolntervention. 2007; 3: 113-120.

87. Nakamura M, Nishikawa H, Mukai S, et al. Impact of coronary artery remodeling on clinical presentation of coronary artery disease: an intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 63-69.

88. Nasu K, Tsuchikane E, Katoh O, et al. Accuracy of in vivo coronary plaque morphology assessment: a validation study of in vivo virtual histology compared with in vitro histopathology. J Am Coll Cardiol. 2006; 47(12): 2405-2412.

89. Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases (Matrixins) in intimai thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol.Rev. 2005; 85: 1-31.

90. Nicholls S.J, Tuzcu E.M, Crowe T, et al. Relationship between cardiovascular risk factors and atherosclerotic disease burden measured by intravascular ultrasound. J Am Coll Cardiol. 2006; 47(10): 1967-1975.

91. Nilsson L, Jonasson L, Nijm J, et al. Increased plasma concentration of matrix metalloproteinase-7 in patients with coronary artery disease. Clin Chem. 2006: 52(8): 1522-1527.

92. Nishimura R.A, Edwards W.D, Warnes C.A, et al. Intravascular ultrasound imaging: in vitro validation and pathologic correlation. J Am Coll Cardiol. 1990; 16: 145-154.

93. Nishioka T., Amanullah A.M., Luo H., et al. Clinical validation of intravascular ultrasound imaging for assessment of coronary stenosis severity: Comparison with stress myocardial perfusion imaging. J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 1870-1878.

94. Nissen S.E. Halting the progression of atherosclerosis with intensive lipid lowering: results from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) trial. Am J Med. 2005; 118(12A): 22-27.

95. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006; 295: 1556-1565.

96. Nissen S.E., Nicholls S.J., Wolski K., et al. Effect of rimonabant on progression of atherosclerosis in patients with abdominal obesity and coronary artery disease: the STRADIVARIUS randomized controlled trial. JAMA. 2008; 299: 1547-1560.

97. Nissen S.E., Yock P. Intravascular ultrasound: novel pathophysiological insights and current clinical applications. Circulation. 2001; 103: 604-616.

98. Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M., et al. Circulating matrix metallopro-teinases and their inhibitors in premature coronary atherosclerosis. Clin Chem Lab Med. 2001; 39: 380-384.

99. O'Rourke R.A., Brundage B.H., Froelicher V.F., et al. American Heart Association Expert Consensus document on electron-beam computed tomography for the diagnosis and prognosis of coronary artery disease. Circulation. 2000; 102: 126-140.

100. Oida K., Takai H., Maeda H., et al. Apolipoprotein(a) is present in urine and its excretion is decreased in patients with renal failure. Clinical Chemistry. 1992; 38(11): 2244-2248.

101. Omoto R. Ultrasonic intravenous sonde. -2-nd reporte. Med Ultrasound. 1963; 1: 1.

102. Otake H, Shite J, Shinke T, et al. Relation between plasma adiponectin, high-sensitivity C-reactive protein, and coronary plaque components in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2008; 101: 1 - 7.

103. Paffen E, DeMaat M.P. C-reactive protein in atherosclerosis: A causal factor? Cardiovasc Res. 2006; 71(1): 30-39.

104. Park J.P, Lee B.K, Shim J.M, et al. Relationship between multiple plasma biomarkers and vulnerable plaque determined by virtual histology intravascular ultrasound. Circ J. 2010; 74(2): 332-336.

105. Pasceri V, Cheng J.S, Willerson J.T, et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation. 2001; 103:2531— 2534.

106. Peters R.J, Kok W.E, Havenith M.G, et al. Histopathologic validation of intracoronary ultrasound imaging. J Am Soc Echocardiogr. 1994; 7: 230241.

107. Philipp S, Bose D, Wijns W, et al. Do systemic risk factors impact invasive findings from virtual histology? Insights from the international virtual histology registry. Eur Heart J. 2010; 31(2): 196-202.

108. Poon M, Zhang X, Dunsky K, et al. Apolipoprotein(a) is a human vascular endothelial cell agonist: studies on the induction in endothelial cells of monocyte chemotactic factor activity. Clinical Genetics. 1997; 52(5): 308313.

109. Prasad A, Cipher D.J, Prasad A, et al. Reproducibility of intravascular ultrasound virtual histology analysis. Cardiovasc Revasc Med. 2008; 9: 71— 77.

110. Pundziute G, Schuijf J.D, Jukema J.W, et al. Head-to-head comparison of coronary plaque evaluation between multislice computed tomography and intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. JACC Cardiovasc Interv. 2008; 1(2): 176-182.

111. Qian J., Maehara A., Mintz G.S., et al. Impact of gender and age on in vivo virtual histology-intravascular ultrasound imaging plaque characterization (from the global Virtual Histology Intravascular Ultrasound [VH-IVUS] registry). Am J Cardiol. 2009;103(9): 1210-1214.

112. Rader D.J., Hoeg J.M., Brewer H.B. Quantitation of plasma apolipoprote-ins in the primary and secondary prevention of coronary artery disease. Ann Intern Med. 1994; 120: 1012-1025.

113. Rdzanek A., Kochman J., Pietrasik A., et al. The prevalence of potentially unstable coronary lesions in patients with coronary artery disease - virtual histology study. Kardiol Pol. 2008; 66(3): 244-250.

114. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D., et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005; 352(1): 20-28.

115. Ridker P.M., Cook N. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Scores. Circulation. 2004; 109(16): 1955-1959.

116. Ridker P.M., Morrow D.A., Rose L.M., et al. Relative efficacy of atorvas-tatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/1: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(10): 1644-1648.

117. Rioufol G., Finet G., Ginon I., et al. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: A three-vessel intravascular ultrasound study. Circulation. 2002; 106: 804-808.

118. Rodríguez-Granillo G.A., Garcia-Garcia H.M., Me Fadden E.P., et al. In vivo intravascular ultrasound-derived thin-cap fibroatheroma detection using ultrasound radiofrequency data analysis. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 2038-2042.

119. Rodríguez-Granillo G.A., McFadden E.P., Valgimigli M. Coronary plaque composition of nonculprit lesions, assessed by in vivo intracoronary ultra-

sound radio frequency data analysis, is related to clinical presentation. Am Heart J. 2006; 151: 1020-1024.

120. Rodriguez-Granillo G.A, Serruys P.W, Garcia-Garcia H.M, et al. Coronary artery remodelling is related to plaque composition. Heart. 2006; 92: 388-391.

121. Rodriguez-Granillo G.A., Serruys P.W, McFadden E.P, et al. First-in-man prospective evaluation of temporal changes in coronary plaque composition by in vivo intravascular ultrasound radiofrequency data analysis: an Integrated Biomarker and Imaging Study (IBIS) substudy. Eurolnterven-tion. 2005; 1(3): 282 -288.

122. Rogers J.H, Wegelin J, Harder K, et al. Assessment of FFR-negative intermediate coronary artery stenoses by spectral analysis of the radiofrequency intravascular ultrasound signal. J Invasive Cardiol. 2006; 18(10): 448-453.

123. Schwartzman R.A, Cox I.D, Poloniecki J, et al. Elevated plasma lipoprotein^) is associated with coronary artery disease in patients with chronic stable angina pectoris. Journal of the American College of Cardiology. 1998; 31(6): 1260-1266.

124. Sipahi I, Tuzcu E.M, Moon K.W, et al. Do the extent and direction of arterial remodelling predict subsequent progression of coronary atherosclerosis? A serial intravascular ultrasound study. Heart. 2008; 94: 623-627.

125. Sipahi I, Tuzcu E.M, Schoenhagen P, et al. Paradoxical increase in lumen size during progression of coronary atherosclerosis: observations from the REVERSAL trial. Atherosclerosis. 2006; 189(1): 229-235.

126. Sluijter J.P, Pulskens W.P, Schoneveld A.H, et al. Matrix metalloprotei-nase 2 is associated with stable and matrix metalloproteinases 8 and 9 with vulnerable carotid atherosclerotic lesions: A study in human endarterecto-my specimen pointing to a role for different extracellular matrix metallo-proteinase inducer glycosylation forms. Stroke. 2006; 37: 235 - 239.

127. Smith S.C. Jr., Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr., et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention—summary article: A. report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (acc/aha/scai writing committee to update the 2001 guidelines for percutaneous coronary intervention). Circulation. 2006; 113: 156-178.

128. St. Goar F.G., Pinto F.J., Alderman E.L., et al. Intravascular ultrasound imaging of angiographically normal coronary arteries: an in vivo comparison with quantitative angiography. J Am Coll Cardiol. 1991; 18(4): 952-958.

129. Stone G.W., Maehara A., Lansky A.J., et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364: 226-235.

130. Surmely J.F., Nasu K., Fujita H., Coronary plaque composition of culprit/target lesions according to the clinical presentation: a virtual histology intravascular ultrasound analysis. Eur Heart J. 2006; 27: 2939-2944.

131. Tabas A., Li H., Brocia M., et al. Lipoprotein lipase and sphingomyelinase synergistically enhance the association of atherogenic lipoproteins with smooth muscle cells and extracellular matrix. A possible mechanism for low density lipoprotein and lipoprotein(a) retention and macrophage foam cell formation. Journal of Biological Chemistry. 1993; 268(27): 2041920432.

132. Takagi A., Tsurumi Y., Ishii Y., et al. Clinical potential of intravascular ultrasound for physiological assessment of coronary stenosis: relationship between quantitative ultrasound tomography and pressure-derived fractional flow reserve. Circulation. 1999; 100(3): 250-255.

133. Tamura A., Watanabe T., Mikuriya Y., et al. Serum lipoprotein(a) concentrations are related to coronary disease progression without new myocardial infarction. British Heart Journal. 1995; 74(4): 365-369.

134. Tanindi A., Sahinarslan A., Elbeg S., et al. Relationship Between MMP-1, MMP-9, TIMP-1, IL-6 and Risk Factors, Clinical Presentation, Extent and

Severity of Atherosclerotic Coronary Artery Disease. Open Cardiovasc Med J. 2011; 5: 110-116.

135. Terres W, Tatsis E, Pfalzer B, et al. Rapid angiographic progression of coronary artery disease in patients with elevated lipoprotein(a). Circulation. 1995; 91(4): 948-950.

136. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E, et al. Risk factors related to carotid intima-media thickness and plaque in children with familial hypercholesterolemia and control subjects. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996; 16(8): 984-991.

137. Tsimikas S, Willerson J.T, Ridker P.M. C-reactive protein and other emerging blood biomarkers to optimize risk stratification of vulnerable patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 47(8): C19-31.

138. Uchida T, Inoue T, Kamishirado H, et al. Prediction of short-term progression or regression of atherosclerotic coronary artery disease by lipoprotein^) a quantitative coronary angiographic study. Angiology. 2003; 54: 641-646.

139. Utermann G, Menzel H.J, Kra H.G, et al. Lp(a) glycoprotein phenotypes. Inheritance and relation to Lp(a)-lipoprotein concentrations in plasma. Journal of Clinical Investigation. 1987; 80(2): 458-465.

140. Valgimigli M, Rodríguez-Granillo G.A, Garcia-Garcia H.M, et al. Distance from the ostium as an independent determinant of coronary plaque composition in vivo: An intravascular ultrasound study based radiofre-quency data analysis in humans. Eur Heart J. 2006; 27: 655-663.

141.Vasan R.S. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation. 2006; 113(19): 2335-2362.

142. Virmani R, Kolodgie F.D, Burke A.P, et al. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000; 20: 1262-1275.

143. Voros S, Joshi P, Qian Z, et al. Apoprotein B, small-dense LDL and impaired HDL remodeling is associated with larger plaque burden and more

noncalcified plaque as assessed by coronary CT angiography and intravascular ultrasound with radiofrequency backscatter: results from the ATLANTA I study. J Am Heart Assoc. 2013; 2(6):e000344.

144. Wang K.F., Huang P.H., Chiang C.H., et al. Usefulness of plasma matrix metalloproteinase-9 level in predicting future coronary revascularization in patients after acute myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2013; 24(1): 23-28.

145. Wilson S.H., Celermajer D.S., Nakagomi A., et al. Vascular risk factors correlate to the extent as well as the severity of coronary atherosclerosis. Coronary Artery Disease. 1999; 10(7): 449-453.

146. Yamada R., Okura H., Kume T., et al. Relationship between arterial and fibrous cap remodeling: a serial three-vessel intravascular ultrasound and optical coherence tomography study. Circ Cardiovasc Interv. 2010; 3(5): 484-490.

147. Yamagishi M., Terashima M., Awano K., et al., Morphology of vulnerable coronary plaque: insights from follow-up of patients examined by intravascular ultrasound before an acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 106-111.

148. Yasojima K., Schwab C., McGeer E.G., et al. Generation of C-reactive protein and complement components in atherosclerotic plaques. Am J Pathol. 2001; 158: 1039-1051.

149. Yeh E.T. High-sensitivity C-reactive protein as a risk assessment tool for cardiovascular disease. Clin Cardiol. 2005; 28(9): 408-412.

150. Yokoya K., Takatsu H., Suzuki T., et al. Process of progression of coronary artery lesions from mild or moderate stenosis to moderate or severe stenosis: a study based on four serial coronary arteriograms per year. Circulation. 1999; 100: 903-909.

151. Zheng M., Choi S.Y., Tahk S.J., et al. The relationship between volumetric plaque components and classical cardiovascular risk factors and the meta-

bolic syndrome a 3-vessel coronary artery virtual histology-intravascular ultrasound analysis. JACC Cardiovasc Interv. 2011; 4(5): 503-510.