Оценка роли полиморфных вариантов генов "эндотелиальной дисфункции" плода в развитии гестоза у матери тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Михайлин, Евгений Сергеевич

• Михайлин, Евгений Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михайлин, Евгений Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и патогенез гестоза.

1.2. Классификация гестоза.

1.3. Формирование представлений о генетической природе гестоза.

1.4. Генетические факторы, связанные с развитием гестоза.

1.4.1. Гены главного комплекса гистосовместимости.

1.4.2. Гены цитокинов и ростовых факторов.

1.4.3. Гены, продукты которых участвуют в регуляции артериального давления.

1.4.3.1. Ген ангеотензин-превращающего фермента.

1.4.4. Гены свертывающей системы крови.

1.4.5. Гены NO-синтетаз.

1.4.6. Гены детоксикации ксенобиотиков.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Обследуемые группы.

2.2. Клинико-лабораторное обследование.

2.3. Молекулярно-биологическое исследование.

2.3.1. Экстракция геномной ДНК из лимфоцитов периферической крови.

2.3.2. Проведение полимеразной цепной реакции.

2.3.3. Электрофорез и визуализация результатов.

2.3.4. Математические методы анализа.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1 Клиническая характеристика групп.

3.2. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов по исследуемым генам у беременных и их плодов от беременных с гестозом и в группе сравнения.

3.2.1.Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов по гену HLA G у беременных и их плодов от беременных с гестозом и в группе сравнения.

3.2.2. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов по гену АСЕ у беременных и их плодов от беременных с гестозом и в группе сравнения.

3.2.3. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов по гену NOS3 у беременных и их плодов от беременных с гестозом и в группе сравнения.

3.2.4. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов по генам GSTT1 и GSTM1 у беременных и их плодов от беременностей с гестозом и в группе сравнения.

3.3. Сравнительный анализ частот встречаемости генотипов матери по исследуемым генам в подгруппах с различными клиническими характеристиками гестоза.

3.4. Сравнительный анализ частот встречаемости генотипов плода по исследуемым генам в подгруппах с различными клиническими характеристиками гестоза.

3.5.Определение фетальной ДНК в кровотоке матери.

4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка роли полиморфных вариантов генов "эндотелиальной дисфункции" плода в развитии гестоза у матери»

Актуальность проблемы. Гестоз занимает лидирующие позиции среди патологии беременности и является одной из актуальных проблем современного акушерства.

В последние годы частота этого заболевания во всем мире увеличивается и составляет от 7 до 22% (Кулаков В.И. и соавт., 2005). В России частота гестоза растет из года в год и достигает 16-22% (Айламазян Э.К. и соавт., 2008). В структуре материнской смертности в РФ данная акушерская патология стабильно занимает 3 место (от 11,8 до 14,8%) (Савельева Г.М. и др., 1992), а каждый четвертый ребенок, родившийся от матери с гестозом, отстает в физическом развитии (Савельева Г.М., 1996; Кулаков В.И., 1998; Мурашко Л.Е., 1999).

Вопросы этиологии, патогенеза, а также диагностики и патогенетической терапии этого заболевания до сих пор остаются недостаточно изученными. В настоящее время существует более 40 теорий гестоза, однако его природа до последнего времени продолжает оставаться неясной. На сегодняшний день большинство ученых в мире пришли к выводу, что ключевым звеном патогенеза гестоза, определяющим его клинические проявления, является эндотелиальная дисфункция (Chappell L., Morgan Т., 2006). Многочисленные исследования указывают на то, что гестоз является генетически обусловленным заболеванием. Согласно последним исследованиям, генетическая составляющая данного заболевания может составлять до 50% всех факторов, влияющих на развитие гестоза (Cnattingius S. et al., 2004). Исследование генов, «функционально неполноценные» варианты которых могут приводить к развитию гестоза, в настоящее время основано на наиболее широко принятой гипотезе эндотелиальной дисфункции. В настоящее время при изучении генетической предрасположенности к данной патологии, основное число работ посвящено исследованию роли полиморфных вариантов генов матери в развитии гестоза. В то же время роль полиморфизма генов плода в развитии заболевания изучена недостаточно. Существуют разные мнения о механизмах генетической предрасположенности к гестозу и вопрос относительно того, полиморфные варианты генов матери или плода в большей мере определяют развитие заболевания, остается открытым. На данную тему опубликованы лишь единичные работы, результаты которых указывают на необходимость дополнительных исследований. Таким образом, выявление взаимосвязи между дисфункцией эндотелия и полиморфизмом генов, ответственных за его функционирование, не только у матери, но и у ее плода, поможет приблизиться к пониманию роли генетического полиморфизма в патогенезе гестоза. Изучение генетической предрасположенности и определение генотипов "риска" позволит заблаговременно выявить пациенток с повышенным риском развития этого заболевания.

Цель работы состоит в оценке влияния полиморфных вариантов генов "эндотелиальной дисфункции" плода на развитие гестоза у матери.

Достижение этой цели предусматривало решение следующих задач:

1. Провести исследование частоты полиморфных вариантов генов HLA-G (Del/Ins 14 п.н. в 8 экзоне), АСЕ (Del/Ins Alu-повтора 287 п.н. в 15 интроне), NOS3 (4 или 5 повторов 27 п.н. в 5 интроне), GST Tl(Del), GST Ml (Del) у беременных с гестозом и у беременных с физиологическим течением беременности.

2. Выявить частоты полиморфных вариантов генов HLA-G (Del/Ins 14 п.н. в 8 экзоне), АСЕ (Del/Ins Alu-повтора 287 п.н. в 15 интроне), NOS3 (4 или 5 повторов 27 п.н. в 5 интроне), GST Tl(Del), GST Ml (Del) у детей, рожденных от беременных с гестозом, и детей, родившихся от беременных с физиологическим течением беременности.

3. Провести сравнительный анализ частот аллелей и генотипов по генам HLA-G (Del/Ins 14 п.н. в 8 экзоне), АСЕ (Del/Ins Alu-повтора 287 п.н. в 15 интроне), NOS3 (4 или 5 повторов 27 п.н. в 5 интроне), GST Tl(Del), GST Ml (Del) между группой беременных с гестозом, здоровыми беременными женщинами и их новорожденными.

4. Провести сравнительный анализ частот генотипов по генам HLA-G (Del/Ins 14 п.н. в 8 экзоне), АСЕ (Del/Ins Alu-повтора 287 п.н. в 15 интроне), NOS3 (4 или 5 повторов 27 п.н. в 5 интроне), GST Tl(Del), GST Ml (Del) в зависимости от клинических проявлений гестоза.

5. Оценить роль рассматриваемых генов матери и плода в развитии гестоза.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Впервые изучены особенности аллельного полиморфизма генов HLA-G (Del/Ins 14 п.н. в 8 экзоне), АСЕ (Del/Ins Alu-повтора 287 п.н. в 15 интроне), NOS3 (4 или 5 повторов 27 п.н. в 5 интроне), GST Tl(Del), GST Ml (Del) беременной женщины и ее плода при гестозе, а также проанализирована ассоциация аллельных вариантов изученных генов с тяжестью течения заболевания.

Впервые показаны достоверные отличия, как между группой беременных с гестозом и группой сравнения, так и между их плодами по частотам аллельных вариантов ряда изученных генов и частотами сочетаний определенных генотипов в системе мать-плод. Впервые продемонстрирована ассоциация некоторых генотипов изученных генов матери и плода с определенными клиническими параметрами у больных с гестозом.

Практическая значимость работы.

Анализ аллельного полиморфизма генов HLA-G (Del/Ins 14 п.н. в 8 экзоне), АСЕ (Del/Ins Alu-повтора 287 п.н. в 15 интроне), NOS3 (4 или 5 повторов 27 п.н. в 5 интроне), GST Tl(Del), GST Ml (Del) беременной женщины можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития и тяжести течения позднего гестоза при настоящей беременности. Анализ генетического полиморфизма генов HLA-G (Del/Ins 14 п.н. в 8 экзоне), АСЕ (Del/Ins Alu-повтора 287 п.н. в 15 интроне), NOS3 (4 или 5 повторов 27 п.н. в 5 интроне), GST Tl(Del), GST Ml (Del) у новорожденного ребенка, рожденного от беременной с гестозом, можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития гестоза при последующих беременностях от того же партнера.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наличие генотипа D/D по гену АСЕ у плода увеличивает риск развития гестоза тяжелой и средней степени у матери.

2. Наличие генотипа 4а/4а по гену NOS3, как у матери, так и у плода увеличивает риск развития гестоза у матери. Наличие сочетания генотипов 4b/4b+4a/4b по гену NOS3 в системе мать-плод ассоциировано с развитием гестоза легкой степени тяжести. Наличие сочетания генотипов 4а/4а+4а/4а по гену NOS3 в системе мать-плод повышает риск развития гестоза тяжелой и средней степени тяжести.

3. Наличие генотипа Ins/Ins по гену HLA G у плода увеличивает риск развития гестоза у матери. Наличие сочетания генотипов Ins/Ins + Ins/Ins по гену HLA G в системе мать-плод увеличивает риск развития гестоза легкой степени тяжести.

4. Сочетание "нулевых" генотипов по генам GST Т1 и GST Ml достоверно чаще встречается у плодов, чем у их матерей при беременностях, протекающих с гестозом.

5. При наличии гестоза ДНК плода достоверно чаще проникает в кровоток матери.

6. Для беременных с наличием гестоза, родивших недоношенных детей, характерным является наличие генотипа матери 4а/4а по гену NOS3. Для беременностей, протекавших с гестозом, при которых артериальная гипертензия возникала до 30 недель, характерным является наличие генотипа плода 4а/4а по гену NOS3.

7. Для беременных с гестозом, при наличии нарушений в маточно-плацентарном кровообращении, характерным является наличие генотипа матери и плода I/D по гену АСЕ и генотипа матери 4b/4b по гену NOS3.

Апробация и внедрение результатов работы в практику.

Результаты работы были представлены на 2 и 3 региональных форумах "Мать и Дитя" (Сочи, 2008; Саратов, 2009), на Всероссийской научно-практической конференции "Амбулаторно-поликлиническая помощь - платформа женского здоровья" (Москва, 2009), на X Юбилейном всероссийском научном форуме "Мать и Дитя" (Москва, 2009).

Диссертация апробирована на научном семинаре акушерского отдела НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН и на городской конференции, посвященной юбилею А.Я. Крассовского (ВМА им. С.М. Кирова).

Основные положения диссертации внедрены в работу акушерского отдела и лаборатории пренатальной диагностики наследственных заболеваний человека НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН.

По материалам диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 1 - в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, клинической характеристики групп, результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 180 источников, из них 152 зарубежный. Диссертация иллюстрирована 52 таблицами и 15 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Михайлин, Евгений Сергеевич

выводы

1. На основании проведенного клинико-лабораторного исследования установлено, что возникновение и прогрессирование гестоза зависит не только от особенностей генотипа матери, но и от особенностей генотипа ее плода.

2. Наличие генотипа 4а/4а по гену NOS3, как у матери, так и у плода, а также наличие генотипа Ins/Ins по гену HLA G у плода увеличивает риск развития гестоза. Наличие генотипа D/D по гену АСЕ у плода, а также наличие сочетания генотипов 4а/4а+4а/4а по гену NOS3 в системе мать-плод увеличивает риск развития гестоза тяжелой и средней степени у матери.

3. При изучении сочетаний "нулевых генотипов" по генам GST Т1 и GST Ml, выявлена их в 5 раз большая частота встречаемости у плодов, чем у их матерей, беременность которых осложнилась гестозом.

4. При сопоставлении клинических проявлений гестоза с генетическим полиморфизмом генов "эндотелиальной дисфункции" выявлена ассоциация определенных аллельных вариантов генов "эндотелиальной дисфункции" с ранним возникновением артериальной гипертензии, нарушениями в маточно-плацентарном кровотоке и преждевременными родами.

5. На основании проведенных исследований доказано, что при гестозе проникновение ДНК плода в кровоток матери происходит в 4 раза чаще, чем при физиологически протекающей беременности.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты проведенных исследований служат основанием для использования в условиях женских консультаций и отделений патологии беременности анализа генетического полиморфизма генов "эндотелиальной дисфункции" в качестве прогностического теста для оценки риска развития гестоза при последующих беременностях от того же партнера.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михайлин, Евгений Сергеевич, 2009 год

1. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика / Айламазян Э.К., Мозговая, Е.В. М.:МЕДпресс информ, 2008.-272с.

2. Айламазян, Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике: руководство / Айламазян Э.К., Новиков Б.Н., Павлова Л.П. СПб.: Н.-Л, 2002.-432с.

3. Адамян, Л.В. Эндометриозы: руководство для врачей / Адамян Л.В., Кулаков В.И.-М.: Медицина, 1998.-320 с.

4. Акушерство. Национальное руководство / Ред. Айламазяна Э.К., Кулакова В.И., Радзинского В.Е., Савельевой Г.М. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1200 с.

5. Баранов, B.C. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину) / Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. СПб.: Интермедика, 2000. -272 с.

6. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме / Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г, Петрова М.А. и др. // Генетика. -2001. Т. 37, №1 — С. 107-111.

7. Гены GSTM1, GSTT1, CYP1A1, CFTR у больных бронхиальной астмой / Сиделева О.Г., Иващенко Т.Э., Орлов А.В. и др. // Материалы 11 национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2001. - С.20.

8. Гомазков, О.А. Эндотелий «эндокринное дерево» / Гомазков О.А. //Природа.-2000.-№5.-С.38-46.

9. Демин, Г.С. Анализ ассоциации полиморфизма генов "сосудистой системы" и "эндотелиальной дисфункции" с развитием преэклампсии : автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 2008.

10. Кулаков, В.И. Введение / Кулаков В.И., Мурашко JI.E. // Актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения гестоза: материалы междунар. симп,- М., 1998.-С.5-7.

11. З.Кулаков, В.И. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза / Кулаков В.И., Мурашко JI.E. // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5. - С. 3-6.

12. М.Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / Кулинский В.И. // Соросовский Образовательный журнал.- 1999.- №1- С. 8-12.

13. Кольман, Я. Наглядная биохимия: пер. с нем. / Кольман Я., Рем К.-Г.-М.: Мир,2000.-469 с.

14. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / Кукес В.Г. М.: Реафарм, 2004.- 144 с.

15. Макацария, А. Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / Макацария А.Д., Бицадзе В.О. М.: РУССО, 2001. - 704 с.

16. Мозговая, Е.В. Диагностика и медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции при гестозе: автореф. дис. .д-ра. мед. наук.-СПб., 2004.

17. Милованов, А.П. Патология системы мать—плацента-плод: Руководство для врачей / Милованов А.П. М.: Медицина, 1999.

18. Митьков, В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Митьков В.В. М.:ВИДАР, 1996. - Т.2. - С.257-275.

19. Новик, А.А. Генетика в клинической медицине: руководство для врачей / Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. -СПб.:ВМедА,2001.-219 с.

20. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / Пальцев М.А., Иванов А.А. М.: Медицина, 1995 - 464с.

21. Савельева, Г.М. Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов / Савельева Г.М., Шалина Р.И., Дживелегова Г.Д. // Акушерство и гинекология. 1992. - № 3. - С. 14-17.

22. Савельева, Г.М. Современные принципы диагностики, лечения и профилактики ОПГ-гестозов / Савельева Г.М. // Проблемы ОПГ-гестозов: сб. научных трудов. Чебоксары, 1996. - С. 80.

23. Секреция фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-1 плацентарными макрофагами in vitro при различных исходах беременности / Павлов О.В., Сельков С.А., Селютин А.В. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999.- Т. 128, №7.- С.97-100.

24. Сиделева, О.Г. Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-запада России: автореф. дис. . канд. биол. наук. СПб.,2002. 19 с.

25. Стрижаков, А.Н. Информативность допплерометрии в прогнозировании возникновения гестозов и синдрома задержки развития плода / Стрижаков А.Н. // Акуш. и гин. 1990. - №7. - С. 1215.

26. Супряга, О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных / Супряга О.М. // Акушерство и гинекология. 1995.- №6.- С. 5-9.

27. А 14 bp deletion polymorphism in the HLA-G gene / Harrison G.A., Humphrey K.E., Jakobsen I.B. et al. // Hum. Mol. Genet. 1993. - Vol.2, N. 12.-P. 2200.

28. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / Frosst P., Blom H.J., Milos R.et al. //Nat. Genet. 1995. -Vol. 10, N. 1.- P. 111-113.

29. A prospective study of several potential biologic markers for early prediction of the development of preeclampsia / Masse J., Forest J.C., Moutquin J.M. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 169, N.3.-P. 501-508.

30. Absence of association between a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and preeclampsia in Japanese women / Kobashi G., Yamada H., Asano T. et al. // Am. J. Med. Genet. 2000. - Vol. 93, N. 2. - P. 122-125.

31. Ап Australian twin study of the genetic basis of preeclampsia and eclampsia / Treloar S.A., Cooper D.W., Brennecke S.P. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 184. - P.374-381.

32. An endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with preeclampsia / Tempfer C.B., Dorman K., Deter R.L. et al. // Hypertens Pregnancy. 2001. - Vol. 20, N. 1. - P. 107-118.

33. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. // J. Clin. Invest. 1990. -Vol. 86, N. 4.-P. 1343-1346.

34. Analysis of different inheritance patterns in preeclampsia/eclampsia syndrome / Arngrimsson R., Bjornsson H., Geirsson R.T. et al. // Hypertens Pregnancy. 1995. - Vol.14.- P.27-38.

35. Analysis of human leukocyte antigen (HLA)-G polymorphism in normal women and in women with recurrent spontaneous abortions / Abbas A., Tripathi P., Naik S. et al. // Eur. J. Immunogenet. 2004. - Vol.31, №6. -P.275-278.

36. Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction / Oike Y., Hata A., Ogata Y. et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96, N. 6. - P. 2975-2979.

37. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction / Arbustini E., Grasso M., Fasani R. et al. // Br. Heart. J. -1995. Vol. 74, N. 6. - P. 584-591.

38. Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism in malignant hypertension / Stefansson В., Ricksten A., Rymo L. et al. // Blood Press. 2000. - Vol. 9, N. 2-3. - P. 104-109.

39. Angiotensin-converting enzyme: new concepts concerning its biological role / Ehlers M.R., Riordan J.F. // Biochemistry. 1989. - Vol. 28, N. 13. -P. 5311-5318.

40. Angiotensinogen and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms among Hispanic patients with preeclampsia / Bashford M.T., Hefler L.A, Vertrees T.W. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2001. -Vol. 184.-P. 1345-1351.

41. Antigenic heterogeneity of human cytotrophoblast and evidence for the transient expression of MHC class I antigens distinct from HLA-G / Shorter S.C., Starkey P.M., Ferry B.L. et al. // Placenta. 1993. -Vol.14.-P.571-582.

42. Arngrimsson, R. Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population / Arngrimsson R., Bjornsson H., Geirsson R.T.// Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990. - Vol.97. - P.762-769.

43. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy / Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R. et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330, N. 23.-P. 1634-1638.

44. Association of the maternal 14-bp insertion polymorphism in the HLA-G gene in women with recurrent spontaneous abortions / Yan W.H., Lin A., Chen X.J. et al. // Tissue Antigens. 2006. - Vol.68, №6. - P.521-523.

45. Austgulen, R. Expression of receptors for tumor necrosis factor in human placenta at term / Austgulen R., Espevik Т., Mecsei R., Scott H. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1992. - Vol. 71, N. 6. - P. 417-424.

46. Autrup, H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response / Autrup H. // Mutat. Res. 2000.- Vol 3, № 1.- C.65-76.

47. Bianchi, D.W. Possible effect of gestational age on the detection of fetal nucleated erythrocytes in maternal blood / Bianchi D.W., Stewart J.E., Garber M.F., Lucotte G., Flint A.F. // Prenat. Diagn. 1991. - Vol. 11, №8. -P. 523-528.

48. Board, P.G. Human muscle glutathione S-transferase (GST-4) shows close homology to human liver GST-1 / Board P.G., Suzuki Т., Shaw D.C. // Biochim Biophys Acta.-1988.-Vol.14. № 3.-P.214-217.

49. Brocklehurst, J.C. Familial eclampsia / Brocklehurst J.C., Ross R. // J. Obstet. Gynaecol. Br. Emp. 1960. - Vol. 67. -P.971.

50. Carosella, E.D. HLA-G revisited / Carosella E.D., Dausset J., Kirszenbaum M. // Immunol. Today. 1996. - Vol.17. - P.407-409.

51. Carreiras, M. Preeclampsia: a multifactorial disease resulting from the interaction of the feto-maternal HLA genotype and HCMV infection / Carreiras M., Montagnani S., Layrisse Z. // Am. J. Reprod. Immunol. -2002. Vol. 48, N. 3. - P. 176-183.

52. Chappell, S. Searching for genetic clues to the causes of pre-eclampsia / Chappell S., Morgan L. // Clin. Sci. 2006. - Vol. 110, N. 4. - P. 443458.

53. Cheeseman, K.H. An introduction to free radical biochemistry / Cheeseman K.H., Slater T.F. // Br. Med. Bull. 1993. — Vol.49. -P.481-493.

54. Cooper, D.W. Genetics of preeclampsia / Cooper D.W., Brennecke S.P., Wilton A.N. // Hypertens. Pregn. 1993. - Vol.12. - P. 1-23.

55. Daher, S. Cytokine genotyping in preeclampsia / Daher S., Sass N., Oliveira L.G., Mattar R. // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. - Vol. 55, N. 2.-P. 130-135.

56. Dekker, G.A. Oxygen free radicals in preeclampsia / Dekker G.A., Kraayenbrink A.A. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol.164. - P.73.

57. Detection of insertion/deletion polymorphism of angiotensin converting enzyme gene in preeclampsia / Zhou N., Yu P., Chen J. et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 1999. - Vol. 16, N. 1. - P. 2931.

58. Elliot, G.T.J. Case 120. Puerperal eclampsia in the eight month extraordinary family history / Elliot G.T.J. New York: Appleton, 1873.

59. Endothelial cell killing by neutrophils: synergistic interaction of oxygen products and proteases / Varani J., Ginsburg I., Schuger L. et al. // Am. J. Pathol. 1989. - Vol.135. -P.435-438.

60. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage / Tempfer C., Unfried G., Zeillinger R. et al. // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16, N. 8. - P. 1644-1647.

61. Endresen, M.J. Increased lipolytic activity of sera from pre-eclamptic women due to the presence of a lysophospholipase / Endresen M.J., Lorentzen В., Henriksen T. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1993. —Vol.53.-P.733-739.

62. Epidermal growth factor in urine of nonpregnant women and pregnant women throughout pregnancy and at delivery / Hofmann G.E., Rao C.V., Brown M.J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. - Vol. 66, N. 1. -P. 119-123.

63. Esterbauer, H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis / Esterbauer H., Wag G., Puhl H. // Br. Med. Bull. 1993. - Vol.49. -P.566-576.

64. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels / Tiret L., Rigat В., Visvikis S. et al. // Am. J. Hum. Genet. -1992. Vol. 51, N. 1. - P. 197-205.

65. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome / Benedetto C., Marozio L., Salton L. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. - Vol. 81, N. 12. - P. 1095-1100.

66. Factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in an East Anglian preeclampsia cohort / O'Shaughnessy K.M., Fu В., Ferraro F. et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33, N. 6. -P. 1338-1341.

67. Factor V Leiden, С > T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia / Grandone E., Margaglione M., Colaizzo D. et al. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77, N. 6. - P. 1052-1054.

68. Frequency of factor V, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in preeclampsia / D'Elia A.V., Driul L.,

69. Giacomello R. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. - Vol. 53, N. 2. -P. 84-87.

70. Friedman, S.A. Pathophysiology of preeclampsia / Friedman S.A., Taylor R.N., Roberts J.M. // Clin. Perinatol. 1991. - Vol. 18, N. 4. - P. 661-682.

71. Ganshirt-Ahlert, D. Fetal DNA in uterine vein blood / Ganshirt-Ahlert D.,Basak N., Aidynli K., Holzgreve W. // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 80, №4.-P. 601-603.

72. Garte, S. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations / Garte S., Gaspari L., Alexandrie A. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - Vol. 10. - P. 1239 - 1248.

73. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17, N. 11. - P. 3147-3153.

74. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women / Chesley L.C., Cooper D.W. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1986. - Vol. 93, N. 9. - P. 898-908.

75. Glutathione S-transferases and esterases in placenta after normal and preeclamptic pregnancies / del Carmen Terrones Saldi'var M., Juarez F.J., Viramontes J.L. et al. // Placenta. 2004. - Vol.25, №4. - P.331-336.

76. Goldstein, D.P. Current management of complete and partial molar pregnancy / Goldstein D.P., Berkowitz R.S. // J. Reprod. Med. 1994. -Vol.39. -P.39-46.

77. Hatagima, A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility / Hatagima A. // Cad. Saude Publica. -2002.-Vol. 18.-P. 357-377.

78. Higgs, G.A. Inhibition of cyclooxygenase and lipoxygenase / Higgs G.A., Vane J.R. // Br. Med. Bull. 1983. - Vol.39. - P.265-270.

79. HLA-G deletion polymorphisms and preeclampsia/eclampsia / Humphrey K.E., Harrison G.A., Cooper D.W. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1995.- Vol.102.-P.707-710.

80. HLA-G*0105N null allele encodes functional HLA-G isoforms / Le Discorde M., Le Danff C., Moreau P. et al. // Biol. Reprod. 2005. -Vol.73, №2. - P.280-288.

81. Holley, A.E. Measuring free radical reactions in vivo / Holley A.E., Cheeseman K.H. // Br. Med. Bull. 1993. - Vol.49. - P.494-505.

82. Hooper, N.M. Angiotensin converting enzyme: implications from molecular biology for its physiological functions / Hooper N.M. // Int. J. Biochem. 1991. - Vol. 23, N. 7-8. - P. 641-647.

83. Humphries, A.W. Arteriosclerotic abdominal aortic aneurysms / Humphries A.W., Dewolfe V.G., Lafevre F.A., Britton R.C. // Postgrad. Med. 1960. - Vol. 28. - P. 236-241.

84. Hypothesis: which plasma factors bring about disturbance of endothelial function in pre-eclampsia? / Arbogast B.W., Leeper S.C., Merrick R.D. et al. // Lancet. 1994. - Vol.343.- P.340-341.

85. Hunley, Т.Е. Nitric oxide and endothelin in pathophysiological settings / Hunley Т.Е., Iwasaki S., Homma Т., Коп V. // Pediatr. Nephrol. 1995. -Vol. 9, N. 2.-P. 235-244.

86. Hviid, T.V. HLA-G allelic variants are associated with differences in the HLA-G mRNA isoform profile and HLA-G mRNA levels / Hviid T.V.,

87. Hylenius S., Rorbye C., Nielsen L.G. // Immunogenetics.'- 2003. Vol. 55, N. 2. - P. 63-79.

88. Hylenius, S. Association between HLA-G genotype and risk of preeclampsia: a case-control study using family triads / Hylenius S., Andersen A.M., Melbye M., Hviid T.V. // Mol. Hum. Reprod. 2004. -Vol. 10, N. 4. - P. 237-246.

89. Hypoxia-induced membrane-bound apoptotic DNA particles: potential mechanism of fetal DNA in maternal plasma / Orozco A.F., Bischoff F.Z., Home C. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. - Vol. 1075. - P. 57-62.

90. Impact of genetic variation of tumor necrosis factor-alpha on gestational hypertension / Chen Y.P., Pfab Т., Slowinski T. et al. // Chin. Med. J. -2006. Vol. 119, N. 9. - P. 719-724.

91. Immunohistochemical localization of transforming growth factor-beta in human implantation sites / Selick C.E., Horowitz G.M., Gratch M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 78, N. 3. - P. 592-596.

92. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease / Diet F., Pratt R.E., Berry G.J. et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94, N. 11. - P. 2756-2767.

93. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy / Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N. et al. //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 9-13.

94. Isolating fetal nucleated red blood cells from maternal blood: the Baylor experience 1995 / Simpson J.L., Lewis D.E., Bischoff F.Z. et al. // Prenat. Diagn. - 1995. - Vol. 15. - P. 907-912.

95. Johnston, C.I. Franz Volhard Lecture. Renin-angiotensin system: a dual tissue and hormonal system for cardiovascular control / Johnston С J. // J. Hypertens. Suppl. 1992. - Vol. 10, N. 7. - P. SI 3-26.

96. Joos, L. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease / Joos L., Pare P., Sanford A. // Swiss med. wkly. 2002. - Vol. 132.-P. 27-37.

97. Katusic, Z.S.Superoxide anion and endothelial regulation of arterial tone / Katusic Z.S., Vanhoutte P.J.M. // Semin. Perinatol. 1991. -Vol.15. -P.30-33.

98. Laisney, V. Human genes for glutation-S-transferases / Laisney V., Gross M.S., Frezal J. //Hum. Genet. 1984. - Vol. 68. -P.221-227.

99. Lie, R.T. Fetal and maternal contributions to risk of preeclampsia: population based study / Lie R.T., Rasmussen S., Brunborg H. // BMJ. 1998. - Vol.316. —P.1343-1347.

100. Lifton, R.P. Molecular mechanisms of human hypertension / Lifton R.P., Gharavi A.G., Geller D.S. // Cell. 2001. - Vol. 104, N. 4. - P. 545556.

101. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis / Lin J., August P. // Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 105, N. 1. - P. 182192.

102. Lipid peroxidation in pregnancy: new perspectives on preeclampsia / Hubel C.A., Robert J.M., Taylor R.N. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1989. Vol.160. - P. 1025-1034.

103. Lockwood, C.J. Increased plasma levels of ED1(+) cellular fibronectin precede the clinical signs of preeclampsia / Lockwood C.J, Peters J.H. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 162. - P.358-362.

104. Loke, Y.W. Immunology of human placental implantation: clinical implications of our current understanding / Loke Y.W., King A. // Mol. Med. Today. 1997.-Vol. 3.-P. 153-159.

105. Lorentzen, B. Fatty acid pattern of esterified and free fatty acids in sera of women with normal and pre-eclamptic pregnancy / Lorentzen В.,

106. Drevon C.A., Endresen M.J., Henriksen T. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1995. -Vol.102. -P.530-537.

107. Lorentzen, B. Fasting serum free fatty acids and triglycerides are increased before 20 weeks of gestation in women who later develop preeclampsia / Lorentzen В., Endresen M.J., Clausen Т., Henriksen T. // Hypertens. Pregn. 1994. -Vol.13. -P.l03-109.

108. Lowenstein, C.J. Nitric oxide: a physiologic messenger / Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. // Ann. Intern. Med. -1994. Vol. 120, N. 3. - P. 227-237.

109. Maternal-fetal flow, negative events, and preeclampsia: role of ACE I/D polymorphism / Mello G., Parretti E., Gensini F. et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 41, N. 4. - P. 932-937.

110. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and preeclampsia / Sohda S., Arinami Т., Hamada H. et al. // J. Med .Genet. -1997. Vol. 34, N. 6. - P. 525-526.

111. Moncada, S. The L-arginine-nitric oxide pathway / Moncada S., Higgs A. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329, N. 27. - P. 2002-2012.

112. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology / Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43, N. 2. - P. 109-142.

113. Mutze, S. Genes and the preeclampsia syndrome / Miitze S., Rudnik-Schoneborn S., Zerres K., Rath W. // J. Perinat. Med. 2008. -Vol.3, №l.-P.38-58.

114. Naber, C.K. Genetics of human coronary vasomotion / Naber C.K., Siffert W., Erbel R., Heusch G. // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 2004. -Vol. 97, N. 3.-P. 255-260.

115. Nakaki, T. Physiological and clinical significance of nitric oxide / Nakaki T. // Keio J, Med. 1994. - Vol. 43, N. 1. - P. 15-26.

116. Nathan, С. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells / Nathan C. //Faseb J. 1992. - Vol. 6, N. 12. - P. 3051-3064.

117. Ness, R.B. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: a hypothesis and its implications / Ness R.B., Roberts J.M. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol.175. -P.l365-1370.

118. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions / Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. etal. //Hypertension. 1994. - Vol. 23, N. 6, Pt 2. - P. 1121-1131.

119. Orhan, H. Circulating biomarkers of oxidative stress in complicated pregnancies / Orhan H., Onderoglu L., Yucel A., Sahin G. // Arch. Gynecol. Obstet. 2003. Vol.267, №4. - P.189-195.

120. Paternal and maternal components of the predisposition to preclampsia / Esplin M.S., Fausett M.B., Fraser A. et al. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.344. - P.867-872.

121. Paternity patterns and risk of preeclampsia in the last pregnancy in multiparae / Robillard P.Y., Hulsey T.C., Alexander G.R. et al. //J. Reprod. Immunol. 1993. - Vol.24. - P. 1-12.

122. Placental trophoblast-derived factors diminish endothelial barrier function / Wang Y., Lewis D.F., Gu Y. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol.89, №5. - P.2421-2428.

123. Plasminogen activator inhibitor type 1 gene is located at region q21.3-q22 of chromosome 7 and genetically linked with cystic fibrosis /

124. Klinger K.W., Winqvist R., Riccio A. et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1987. - Vol. 84, N. 23. - P. 8548-8552.

125. Polymorphism at the glutathione S-transferase. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma / Fryer A.A., Bianco A., Hepple M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. -P. 1437-1442.

126. Polymorphism in the glutathione S-transferase PI gene and risk for preeclampsia / Zusterzeel P.L., Visser W., Peters W.H. et al. // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol.96, N1. - P.50-54.

127. Polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene in women with preeclampsia / Heiskanen J., Romppanen E.L., Hiltunen M. et al. // J. Assist. Reprod. Genet. 2002. - Vol. 19, N. 5. - P. 220-223.

128. Possible involvement of arylamine N-acetyltransferase 2, glutathione S-transferases Ml and T1 genes in the development of endometriosis / Baranova H., Canis M., Ivaschenko T. et al. // Mol. Hum. Reprod.-1999.- Vol.5, N 7. P.636-641.

129. Preeclampsia and serum antibodies to oxidized low-density lipoprotein / Branch D.W., Mitchell M.D., Miller E. et al. // Lancet. -1994. Vol.343.- P.645-646.

130. Prenatal diagnosis using fetal cells isolated from maternal peripheral blood: a review / Steele C.D., Wapner R.J., Smith J.B. et al. // Clin. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 39, №4. - P. 801-813.

131. Prochazka, M. Occurrence of gene mutations in factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase in patients withpre-eclampsia / Prochazka M., Krcova V., Kudela M., Slavik L. // Ceska. Gynekol. 2003. - Vol. 68, N. 3. - P. 162-166.

132. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases / Baranov V., Ivaschenko Т., Bakay B. et al. // Hum. Genet.-1996. -Vol.97, N4.- P.516-520.

133. Prothrombin 20210 G: a mutation and Factor V Leiden mutation in women with a history of severe preeclampsia and (H)ELLP syndrome / van Pampus M.G., Wolf H., Koopman M.M. et al. // Hypertens. Pregnancy. 2001. - Vol. 20, N. 3. - P. 291-298.

134. Purification, characterization and tissue distribution of human class theta glutathione S-transferase Tl-1 / Juronen E., Tasa G., Uuskula M., Pooga M. et al. // Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. - Vol. 39. - P. 2129.

135. Radomski, M.W. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation / Radomski M.W., Palmer R.M., Moncada S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990. Vol. 87, N. 13. - P. 5193-5197.

136. Sargent, I.L. Maternal and fetal immune responses during pregnancy / Sargent I.L. //Exp. Clin. Immunogenet. — 1993. Vol.10. -P.85-102.

137. Sattar, N. Potential pathogenic roles of aberrant lipoprotein and fatty acid metabolism in preeclampsia / Sattar N., Gaw A., Packard С J., Greer I.A. //Br. J. Obstet. Gynaecol. 1996. - Vol.103. - P.614-620.

138. Seidegard, J. Effect of grapefruit juice on urinary 6 beta-hydroxycortisol/cortisol excretion / Seidegard J., Dahlstrom K., Kullberg A. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.-1998.- Vol.25, N 5.- P.379-381.

139. Serhal, P.F. Oocyte donation in 61 patients / Serhal P.F., Craft I.L. // Lancet 1989. - Vol. 1. - P. 1185-1187.

140. Sibai, B.M. Severe preeclampsia in the second trimester: recurrence risk and long-term prognosis / Sibai B.M., Mercer В., Sarinoglu C. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol.165. - P.1408-1412.

141. Skajaa, K. Pre-eclampsia. Etiology-physiopathology-treatment / SkajaaK. //Ugeskr. Laeger. 1993.-Vol. 155, N. 24. -P. 1845-1851.

142. Skidgel, R.A. The broad substrate specificity of human angiotensin I converting enzyme / Skidgel R.A., Erdos E.G. // Clin. Exp. Hypertens.- 1987. Vol. 9, N. 2-3. - P. 243-259.

143. Snyder, S.H. Janus faces of nitric oxide / Snyder S.H. // Nature. -1993. Vol. 364, N. 6438. - P. 577.

144. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene / Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W. et al. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268, N. 23. - P. 17478-17488.

145. Susceptibility to pre-eclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation / Faisel F., Romppanen E.L., Hiltunen M. et al. // Eur. J. Hum. Genet. -2004. Vol. 12, N. 3. - P. 187-191.

146. Sun, Y. Angiotensin converting enzyme and myofibroblasts during tissue repair in the rat heart / Sun Y., Weber K.T. // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1996. Vol. 28, N. 5. - P. 851-858.

147. Sun, Y. Angiotensin-converting enzyme and myocardial fibrosis in the rat receiving angiotensin II or aldosterone / Sun Y., Ratajska A., Zhou

148. Taylor, R.N. Growth factor activity in the blood of women in whom preeclampsia develops is elevated from early pregnancy / Taylor R.N., Heilbron D.C., Roberts J.M. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. -Vol.163. -P.1839-1844.

149. Temporal relationship between the human chorionic gonadotropin peak and the establishment of intervillous blood flow in early pregnancy / Meuris S., Nagy A.M., Delogne-Desnoeck J. et al. // Hum. Reprod. -1995. -Vol.10. -P.947-950.

150. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia / Yamada N., Arinami Т., Yamakawa-Kobayashi K.et al. // J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 45, N. 3.-P. 138-141.

151. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk / ,Staessen J.A., Wang J.G., Ginocchio G. et al. // J. Hypertens. 1997. - Vol. 15, N 12, Pt. 2. - P. 1579-1592.

152. The relationship between thrombophilic mutations and preeclampsia: a prospective case-control study / Yalinkaya A., Erdemoglu M., Akdeniz N. et al. // Ann. Saudi. Med. 2006. - Vol. 26, N. 2.-P. 105-109.

153. Theta, a new class of glutathione transferases purified from rat and man / Meyer D.J., Coles В., Pemble S.E. et al. // Biochem. J. -1991. — Vol.274,№1, Pt. 2.- P.409-414.

154. Trophoblast-derived tumor necrosis factor-alpha induces release of human chorionic gonadotropin using interleukin-6 (IL-6) and IL-6-receptor-dependent system in the normal human trophoblasts / Li Y.,

155. Matsuzaki N., Masuhiro K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. -Vol. 74, N. l.-P. 184-191.

156. Trophoblast deportation in pre-eclamptic pregnancy / Chua S., Wilkins Т., Sargent I. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991. -Vol.98. -P.973-979.

157. Tsukada, T. Evidence of association of the eNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / Tsukada Т., Yokoyama K., Arai T. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998 -Vol.245. -P.190-193.

158. Tuohy, J.F. Pre-eclampsia and trisomy 13 / Tuohy J.F., James D.K. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1992. - Vol.99. - 891-894.

159. Twin mothers, pregnancy hypertension and pre-eclampsia / Thornton J.G., Macdonald A.M. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1999. -Vol.106. -P.570-575.

160. Uotila, J.T. Findings on lipid peroxidation and antioxidant function in hypertensive complications of pregnancy / Uotila J.T., Tuimala R.J., Aarnio T.M. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1993. - Vol.100. - P.270-276.

161. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and preeclampsia / Papazoglou D., Galazios G., Koukourakis M.I. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2004. - Vol. 10, N. 5. - P. 321-324.

162. Walsh, S.W. Lipid peroxidation in pregnancy / Walsh S.W. // Hypertens. Pregn. 1994. - Vol.13. - P.l-31.

163. Wang, X. Microvascular endothelial cell activation is present in the umbilical placental microcirculation in fetal placental vascular disease / Wang X., Athayde N., Trudinger B. //Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. -Vol.190, №3.-P.596-601.

164. Wang, Y. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation / Wang Y., Marsden P.A. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -1995.-Vol. 4, N. l.-P. 12-22.

165. Wang, Y. TNF alpha concentrations and mRNA expression are increased in preeclamptic placentas / Wang Y., Walsh S.W. // J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 32, N. 2. - P. 157-169.

166. Watson, M.A. Human glutathione S-transferase PI polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution / Watson M.A., Steward R.K, Smith G.B. // Carcinogenesis. 1998. -Vol.9. -P.275-280.

167. Wilke, A. Effect of the renin-angiotensin-aldosterone system on the cardiac interstitium in heart failure / Wilke A., Funck R., Rupp H., Brilla

168. C.G. // Basic Res. Cardiol. 1996. - Vol. 91, N 2,Suppl. - P. 79-84.

169. Wilton, A.N. Pre-eclampsia and HLA-DR4 / Wilton A.N., Cooper

170. D.W. // Lancet. 1990. - Vol. 336, N. 8710. - P. 323.

171. Yang, X. Inhibition of inducible nitric oxide synthase in macrophages by oxidized low-density lipoproteins / Yang X., Cai В., Sciacca R.R., Cannon P.J. // Circ. Res. 1994. - Vol.74. - P.318-328.

172. Zhou, Y. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype / Zhou Y., Damsky C.H., Fisher S.J. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.99. - P.2152-2164.

173. Zusterzeel, P.L. Ethene and other biomarkers of oxidative stress in hypertensive disorders of pregnancy / Zusterzeel P.L. Steegers-Theunissen R.P. Harren F.J. // Hypertens. Pregnancy. 2002. - Vol.21, N1. - P.39-49.