Оценка роли NK-клеток в патогенезе многократных репродуктивных потерь раннего срока тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Агнаева Алана Олеговна

• Агнаева Алана Олеговна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Агнаева Алана Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ранние репродуктивные потери. Эпидемиология. Классификация

1.2 Этиопатогенез ранних репродуктивных потерь

1.2.1 Генетические причины

1.2.2 Иммунопатология наступления и развития беременности

1.2.2.1 Аутоиммунные нарушения

1.2.2.2 Аллоиммунные нарушения

1.3 Патогенетическая роль NK-клеток в ранних репродуктивных потерях

1.4 Применение иммуноглобулинов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинико-лабораторные методы исследования

2.2.2 Генетические методы

2.2.3 Иммунологические методы

2.2.4 Работа in vitro

2.2.5 Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика женщин с многократными

репродуктивными потерями

ГЛАВА 4. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС ЖЕНЩИН С МНОГОКРАТНЫМИ РЕПРОДУКТИВНЫМИ ПОТЕРЯМИ68

4.1 Генетические исследования

4.2 Иммунологические исследования

4.3 Течение настоящей беременности

4.4 Терапия при беременности

ГЛАВА 5. РАБОТА IN VITRO

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка роли NK-клеток в патогенезе многократных репродуктивных потерь раннего срока»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Бесплодие и привычное невынашивание беременности -мультифакториальные заболевания, обусловленные схожими

этиопатогенетическими факторами, в связи с чем современные исследователи объединяют их под термином «ранние репродуктивные потери». Согласно данным 2018 г. Российской ассоциации репродукции человека, частота инфертильных браков в нашей стране достигает 24% [29], частота невынашивания беременности - 15-20% [52], в каждом четвертом случае - привычная потеря второй беременности (3-5%) и в каждом десятом - третьей и последующей беременностей (1-2%) [85, 92].

Развитие беременности на ранних сроках более всего подвержено генетическим и иммунологическим факторам. Если генетические аномалии в кариотипе родителей и эмбрионов исключены, на первое место выходят иммунологические нарушения [48, 56].

Несмотря на большой интерес исследователей к данной проблеме, роль иммунологических факторов в генезе репродуктивных нарушений остается не до конца понятной. Среди иммунологических факторов, повышающих риск репродуктивных нарушений, описаны: антифосфолипидные антитела, антитела к аннексину V, протромбину, антиспермальные, антитиреоидные, антитела к ХГЧ, совпадения по HLA локусам II класса у супругов, изменение секреции цитокинов и др. [28, 87, 108, 227].

Один из наиболее актуальных вопросов - это роль NK-клеток (natural killer cells) в генезе репродуктивных нарушений. Данная проблема обсуждается уже более 20 лет - с тех пор как была опубликована работа A. Beer с соавт., в которой было показано, что при планировании беременности уровень NK-клеток в периферической крови коррелирует с репродуктивными потерями и неудачами в протоколах ЭКО [88].

Доказано, что NK-клетки в секреторную фазу цикла и при наступлении беременности мигрируют в эндометрий из периферической крови, где их

количество резко увеличивается [127]. ЫК-клетки в децидуальной оболочке располагаются по ходу ворсин трофобласта и спиральных артерий, им отводится важная роль в регуляции формирования и развития плацентарной ткани [141, 211]. Изучают количество, функциональную активность ЫК-клеток как в периферической крови, так и в эндометрии. Противоречивые данные, полученные в ходе исследований, связаны с различными критериями формирования выборок, методами оценки активности ЫК-клеток, временем забора материала. Так, было показано, что количество ЫК-клеток в эндометрии женщин с репродуктивными неудачами выше, чем у фертильных женщин [72]. Роль ЫК-клеток периферической крови в патогенезе репродуктивных неудач обсуждается. Одним авторам удалось выявить связь между уровнем и активностью ЫК-клеток крови и репродуктивными потерями [88, 113, 132, 191], другим нет [115, 144, 179]. Таким образом, вопрос о необходимости определения уровня и функциональной активности ЫК-клеток до беременности с целью оценки риска репродуктивных неудач, остается открытым.

Учитывая доказанную ассоциацию привычной потери беременности ранних сроков и неудач ЭКО с иммунологическими нарушениями, у таких пациенток изучалась эффективность различных методов иммунотерапии: применение глюкокортикоидов и прогестерона, внутривенных иммуноглобулинов (ВИГ), жировых эмульсий (интралипид), иммуноцитотерапии. По итогам рандомизированных контролируемых исследований по применению ВИГ при ранних репродуктивных потерях были получены противоречивые данные. Так, в одних работах была показана эффективность применения ВИГ у женщин с вторичным ПНБ [232] и неудачами ЭКО [99] на этапе прегравидарной подготовки, в других - нет [189]. Однако, дозы, кратность введения, момент начала терапии (до наступления или во время беременности), показания к терапии (клинико-анамнестические, иммунологические) заметно различались. Эффективность была выше в случае назначения ВИГ на основании иммунологических показателей до наступления беременности. Исследователи предполагают, что положительный эффект ВИГ может быть связан с регуляцией баланса ТЫ/ТЬ2 цитокинов,

увеличением популяции Т-регуляторных лимфоцитов [119], снижением количества и активности МК-клеток [157].

Накопленный опыт применения внутривенных иммуноглобулинов у пациенток с репродуктивными нарушениями говорит о необходимости своевременного и обоснованного назначения иммунотерапии: на прегравидарном этапе на основании показателей иммунологического обследования. Однако, вопрос выбора иммунологического маркера, который мог бы служить критерием назначения и эффективности иммунотерапии, остается открытым.

Цель исследования

Оценить роль МК-клеток в патогенезе репродуктивных потерь раннего срока (привычное невынашивание беременности, неудачи ЭКО) и провести оценку эффективности применения внутривенных иммуноглобулинов.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические особенности супружеских пар с ранними репродуктивными потерями (привычное невынашивание беременности и неудачи ЭКО), а также течение и исходы беременности у этих пациенток.

2. Провести комплексное генетическое обследование пар с ранними репродуктивными потерями: кариотипирование супругов; изучение полиморфизмов генов системы ИЬЛ II класса локусов ЭрЛ1, ЭрВ1, БКВ1; гены наследственной тромбофилии (фактор V, протромбин, фибриноген, ОР 111а, РЛ1 1, ЫТШК).

3. Провести комплексное иммунологическое обследование пар с ранними репродуктивными потерями: антифосфолипидные антитела (антитела к фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте, фосфатидилинозитолу), антитела к протромбину, аннексину, антитела к ХГЧ, субпопуляционный состав лимфоцитов, уровень и активность МК-клеток.

4. Изучить цитотоксическую активность МК-клеток женщин в отношении клеток трофобласта линии JEG-3 в норме и при патологии (привычное невынашивание ранних сроков, неудачи ЭКО).

5. Оценить эффективность применения внутривенных иммуноглобулинов у пациенток с ранними репродуктивными потерями в анамнезе.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что супружеские пары с привычным невынашиванием беременности ранних сроков и неудачами ЭКО имеют сходные клинические, анамнестические, генетические и иммунологические показатели, что позволяет объединить их в единую группу «ранние репродуктивные потери».

Характеристика иммунологической панели женщин с многократными репродуктивными потерями выявила ряд особенностей. У 40% пациенток отклонения по 3 и более тестам: транзиторное повышение уровня антифосфолипидных антител у 21,4% пациенток, высокий титр антител к ХГЧ более чем в 30% случаев, высокая частота ИЬЛ-совпадений в 40% пар.

Впервые показано, что уровень ЫК-клеток, в покое экспрессирующих СЭ107а, значительно повышен у небеременных женщин с неудачами ЭКО, а у женщин с привычным невынашиванием беременности - в норме. После активации количество ЫК-клеток, экспрессирующих СЭ107а, увеличивалось в 19,8 раз у здоровых женщин, в 11,5 раз у женщин с невынашиванием и только в 4,3 раза у женщин с неудачами ЭКО.

Впервые на основании разработанного метода оценки цитотоксической активности ЫК-клеток по взаимодействию с клетками трофобласта линии JEG-3 доказано, что у женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков активность ЫК-клеток повышается в секреторную фазу менструального цикла, в то время как у здоровых фертильных женщин она понижается и соответствует показателям при физиологической беременности при сроке 6/7 недель.

Впервые применение внутривенных иммуноглобулинов у женщин с нарушением активности МК-клеток выявило следующие эффекты: иммуномодулирующий - снижение уровня МК и МКТ-клеток, клинический -повышение частоты наступления беременности у женщин с многократными неудачами имплантации, снижение частоты акушерских осложнений у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Практическое значение исследования

Впервые у пациенток с многократными ранними репродуктивными потерями доказана необходимость расширения объема иммунологического обследования на прегравидарном этапе, которое включает оценку количества и активности МК-клеток в периферической крови.

Показатели функциональной активности МК-клеток, определяемые по экспрессии лизосомального маркера СЭ107а до и после активации, являются критериями для назначения и контроля эффективности иммунотерапии на прегравидарном этапе у женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков и неудачами ЭКО.

Эффективность иммунотерапии оценивается на основании клинического эффекта (увеличение частоты наступления беременности, снижение частоты ранних гестационных потерь и акушерских осложнений) и иммунологического (снижение количества МК и МКТ-клеток периферической крови).

Положения, выносимые на защиту

1. Супружеские пары с привычным невынашиванием беременности ранних сроков и неудачами ЭКО сопоставимы по клинико-анамнестическим данным, частоте генетических и иммунологических отклонений, что позволяет объединить их в одну группу «ранние репродуктивные потери».

2. Степень тяжести репродуктивных нарушений связана с функциональной активности МК-клеток: у пациенток с неудачами ЭКО наблюдалась исходно повышенная активность МК-клеток в состоянии покоя. При ПНБ ранних сроков

потенциал NK-клеток после активации был значительно снижен по сравнению со здоровыми фертильными женщинами. У женщин с привычным невынашиванием беременности повышена цитотоксическая активность NK-клеток периферической крови в отношении клеток трофобласта линии JEG-3 по сравнению со здоровыми фертильными женщинами.

3. Применение иммуноглобулинов на прегравидарном этапе в комплексной терапии у пациенток с ранними репродуктивными потерями оказывает выраженный клинический эффект: увеличивается частота наступления беременности у женщин с многократными неудачами имплантации, снижается частота акушерских осложнений у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы обследования и лечения внедрены и используются в практической работе научно-консультативного отделения, I дородового отделения, отделения ВРТ ФГБНУ «НИИ АГиР им.Д.О.Отта», а также в Центре профилактики и лечения невынашивания беременности при ГБУЗ «Родильный дом №1 (специализированный)» и отделении ВРТ Перинатального центра Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на 22-ом и 24-ом Всемирном конгрессе по дискуссионным вопросам акушерства, гинекологии и бесплодия, Будапешт (2015), Амстердам (2016); III и V Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт-Петербург, 2015, 2017; XVI и XVIII Всероссийском научном форуме Мать и дитя, Москва, 2015, 2017, 2018; VI и IX-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина - взгляд молодых», Санкт-Петербург, 2015, 2018; II общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому

материнству и детству», Санкт-Петербург, 2016; XVI и XVIII Всемирном конгрессе по гинекологической эндокринологии, Флоренция, 2016, 2018; IX региональном научно-образовательном форуме "Мать и Дитя» Сочи, 2016; 2-ом Всемирном конгрессе по привычному невынашиванию беременности, Канны, 2017; Международной конференции по изменениям парадигмы ведения ранних сроков беременности и потери беременности, Лондон, 2019 г.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 19 научных работ, из них 4 - в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых изданий, 3 - Scopus.

Получено 2 патента по предложенному изобретению №2632109 от 02.10.2017г. «Способ определения цитотоксической активности NK-клеток» и №2657433 от 13.06.2018г. «Способ оценки риска невынашивания беременности у женщин с привычным невынашиеванием».

Личное участие автора

Автор самостоятельно проводила обследование, наблюдение и лечение пациенток; анализ медицинской документации, систематизацию и компьютерную обработку полученных результатов. Статистическая обработка была проведена с личным участием автора.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и содержит: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническую характеристику групп обследованных пациентов, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель включает 68 отечественных и 171 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 17 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ранние репродуктивные потери. Эпидемиология. Классификация

Репродуктивные потери, происходящие в естественном цикле и после применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), являются важной медицинской и социальной проблемой. Согласно данным 2018 г. Российской ассоциации репродукции человека, частота инфертильных браков в нашей стране достигает 24% [29]. При этом, частота невынашивания беременности составляет 15-20% [52, 68], в каждом четвертом случае - привычная потеря второй беременности (3-5%) и в каждом десятом - третьей и последующей беременностей (1-2%) [74, 218].

По мнению современных авторов, различия между бесплодием и невынашиванием беременности (НБ) весьма условны - это единый патологический процесс нарушения деторождения различной степени тяжести, обусловленный в каждом отдельном случае индивидуальными причинами: нарушением гаметогенеза, оплодотворения, имплантации или эмбрионального развития [59, 85] (Рисунок 1).

Общепринятое разделение женщин с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) и неудачами ЭКО оспаривает факт зафиксированной биохимической беременности, или доклинической беременности. В этом случае положительный тест на беременность говорит о том, что оплодотворение произошло, но процесс имплантации не завершен, и визуализировать эмбрион не удается. В таких случаях пациенты не отвечают критериям диагноза бесплодия, но в то же время, если клиническая беременность не документирована, пациенты не соответствуют и критериям ПНБ. В некоторых странах официально требуется, чтобы беременность документировалась либо данными ультразвукового, либо гистологического исследования. Таким образом, биохимические потери не включаются в предыдущие неудачи [85, 123].

Рисунок 1 - Общие причины развития патологии при бесплодии и невынашивании беременности (ВаБЫп Л. е1 а1., 2016) [85].

Определение уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в протоколах ВРТ на 12-14 день после переноса эмбрионов имеет большое значение [188, 199]. Показано, что уровень ХГЧ в крови женщины может быть предиктором того или иного исхода цикла ВРТ. Критический уровень ХГЧ крови, который считается рубежом в прогнозировании жизнеспособности беременности - 76 МЕ/мл [182, 199].

Многие исследователи пытались определить значение потери биохимической и клинической беременности. Даже неоднократные потери беременности в первом триместре являются положительным фактором прогноза успеха циклов ВРТ, так же отмечено более высокое качество криоконсервированных эмбрионов у таких пациенток [214]. У женщин с потерей биохимической беременности после ВРТ в анамнезе вероятность наступления клинической беременности в следующем цикле выше, по сравнению с теми, у кого тест на беременность был отрицательный [86].

На данный момент не сформулированным остается определение «многократных или повторных неудач ЭКО». Одни авторы в его основу закладывают количество неэффективных циклов ВРТ [93, 158, 194], другие

дополняют информацией о количестве и качестве перенесенных эмбрионов [104, 159].

Еще в начале 21 века неудачную попытку ЭКО определяли, как отсутствие беременности после переноса 10 и более эмбрионов в полость матки в одном цикле [159]. В настоящее время стандартной стала политика переноса не более 2х эмбрионов, в зависимости от возраста женщины и качества эмбрионов [70]. Позднее, повторные имплантационные потери определяли, как отсутствие наступления беременности после 3х попыток ЭКО при переносе незамороженных эмбрионов в полость матки [158]. Ма^аНоШ с соавт. [159] считают, что этот термин можно применять после 3х циклов ЭКО при условии переноса эмбриона (-ов) хорошего качества. Так же предполагают, что в основе части случаев имплантационных потерь лежат механизмы, сходные с невынашиванием беременности [41].

По результатам систематического обзора, повторные неудачи ЭКО - это отсутствие имплантации, определяемой по уровню ХГЧ в периферической крови на 14 день после переноса эмбрионов после 2 и более последовательных циклов ЭКО, ИКСИ или криопротоколов, когда общее количество эмбрионов не менее 4 (для эмбрионов на стадии дробления) или не менее 2 (для бластоцист), при этом все эмбрионы должны быть хорошего качества и соответствовать стадии дробления [236].

Имеются также некоторые несоответствия и в определении ПНБ. Так, общества акушеров-гинекологов и репродуктологов в Европе определяют ПНБ как последовательную потерю трех и более беременностей до 24 недель [125, 204], в США - 2 потери до 20 недель [112], согласно последним рекомендациям ЕБИКЕ -2 потери до 24 недель [122].

Следует учитывать, что вероятность рождения живого здорового ребенка снижается после каждого следующего случая прерывания беременности. В ретроспективном когортном исследовании с участием 1020 женщин с 2, 3 и более ранними потерями беременности был проведен анализ анамнестических данных, показателей клинико-лабораторного обследования. Показано, что 40% пациенток

имели, по крайней мере, один результат, выходящий за пределы нормальных значений. Примечательно, что такие пациентки встречались с одинаковой частотой среди женщин с двумя, тремя или четырьмя и более потерями [161]. Поэтому в Российской Федерации традиционно к ПНБ относят 2 и более прерывания беременности на сроке до 24 недель [31, 52, 53].

В зависимости от акушерского анамнеза выделяют две формы репродуктивных нарушений: первичную и вторичную. Первичное ПНБ - все беременности завершались выкидышами, вторичное - в анамнезе наряду с выкидышами были пролонгированные до 24 недель беременности, завершившиеся рождением живого ребенка [122, 196]. У женщин, страдающих первичным ПНБ, вероятность выкидыша повышается и составляет 40-45% после третьего самопроизвольного прерывания [13, 45, 52]. Установлено, что если потери беременности предшествовали родам, то прогноз для последующей беременности благоприятный, и наоборот, если потери беременности случились после живорождения [202].

Таким образом, до настоящего времени имеющиеся различия в терминологии влияют на частоту репродуктивных потерь в отдельных странах, результаты клинических исследований, формируют различные подходы к протоколам обследования и терапии у данной категории пациентов.

1.2 Этиопатогенез ранних репродуктивных потерь

Причины бесплодия и ПНБ чрезвычайно разнообразны. Вклад каждой из них зависит от срока гестации. Но чаще всего задействован не один фактор нарушения репродуктивной функции, а несколько, и действуют они либо совместно, либо последовательно по мере наступления и прогрессирования беременности [59]. К одним из главных причин ранних репродуктивных потерь относят генетические и иммунологические.

1.2.1. Генетические причины

К возможным генетическим причинам репродуктивных неудач относят изменения в кариотипе родителей и аномалии эмбриона, возникающие de novo. Еще в начале 80-х гг. отечественными исследователями было показано, что в результате хромосомных и геномных мутаций теряется около 50% всех зачатий у человека [5]. При этом наибольшая частота хромосомных поломок наблюдается у абортусов первого триместра. Следует отметить, что дисбаланс по некоторым хромосомам может приводить к очень ранней гибели зародыша, еще на доимплантационной стадии развития, что затрудняет диагностику и учет данных хромосомопатий [37, 59].

Аномалии в кариотипе родителей являются доказанной, неоспоримой причиной ранних репродуктивных потерь. Частота их может достигать 10% среди пар с репродуктивными неудачами [67, 212]. Тем не менее, клинический опыт показывает, что даже при повторных неудачах ЭКО, потерях беременности с анеуплоидией, кариотип родителей может быть нормальным. Несмотря на то, что спонтанная анеуплоидия плода может встречаться в парах и с 2, и с 3 потерями, последующее увеличение неудач становится все более редким [209].

Bolor с соавт. при исследовании кариотипа в парах с многократными репродуктивными неудачами, сообщили о мутации в гене SYP3, которая была выявлена у двух из 26 пациентов с идиопатическим ПНБ и ни у одной из 150 фертильных пар из группы контроля. Ген SYP3 кодирует белок synaptophysin, который регулирует взаимодействие гомологичных хромосом во время мейоза. Предполагается, что данная мутация способствует неправильному расхождению хромосом при мейозе и приводит к повторным анеуплоидиям у плода при нормальном кариотипе родителей [84, 177].

У большинства абортусов аномалии кариотипа, обусловленные нарушением гаметогенеза у родителей, носят спорадический характер. Однако при ПНБ существенно возрастает частота генетически детерминированных форм хромосомного дисбаланса у эмбрионов. Приблизительно в 2-5% случаев (а это в 10

раз чаще, чем в популяции) репродуктивные потери связаны с родительскими сбалансированными структурными перестройками хромосом, чаще всего сбалансированными реципрокными или Робертсоновскими транслокациями [38, 128]. Сбалансированные транслокации могут передаваться из поколения в поколение фенотипически нормальными носителями, способствуя возникновению спонтанных выкидышей, бесплодия или рождения детей с аномалиями развития. Дополнительные структурные аномалии, связанные с ПНБ, бесплодием включают хромосомные инверсии и мозаичность [160]. Однако к генетическим причинам нарушения процессов репродукции необходимо относить не только изменения в гаметах родителей, но и генетические факторы предрасположенности, которые, взаимодействуя со средовыми, обуславливают развитие целого ряда состояний, в частности тромбофилии и иммунопатологию [67, 160].

Наследственная тромбофилия (НТ) - генетическая предрасположенность к венозной тромбоэмболии, возникающая вследствие генетической «поломки» и изменении функции белка в коагуляционном каскаде [10, 15, 34]. Наиболее значимыми формами НТ являются мутация фактора V Leiden (FVL G1691A), мутация гена протромбина (протромбин G20210A), дефицит белка C (PCD), дефицит белка S (PSD), мутация метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и антитромбина III (AT) [10, 15, 34, 41]. Связь между гиперкоагуляцией и наследственной формой тромбофилии доказана [15, 20], поэтому скрининг беременных женщин с венозной тромбоэмболией в анамнезе применяется практикующими врачами достаточно часто.

Однако необходимость скрининга на НТ среди женщин с ранними репродуктивными неудачами остается спорным вопросом. Многие отечественные специалисты отдают этому нарушению ведущую роль в патогенезе бесплодия и ПНБ [10, 15, 20, 41]. Однако если роль НТ в генезе ПНБ считается доказанной [34, 89], то связь с повторными неудачами ЭКО оспаривается. Некоторые авторы рассматривают нарушение имплантации как проявление ранних эмбриональных потерь [42], другие возражают против того, чтобы переносить все причины и подходы к лечению ПНБ на программы ВРТ [16].

Многие формы НТ распространены среди населения в целом, и большая часть этих женщин без отягощенного акушерского анамнеза [90, 151]. Поэтому обследование на данную патологию не входит в стандарты прегравидарной подготовки у женщин с неудачами ЭКО и ПНБ [44, 122], за исключением определения полиморфизма 020210А протромбина и С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы при ПНБ [43].

Однако, несмотря на отсутствие рекомендаций, при повторяющихся репродуктивных потерях обследование на тромбофилии все же проводится. При этом прегравидарная подготовка и тактика ведения беременности чрезвычайно вариабельна.

1.2.2 Иммунопатология наступления и развития беременности

Максимальное число прерываний беременности происходит в I триместре, причем около 70% до 8 недель [31, 52]. До сих пор принято считать, что спорадическое прерывание беременности на ранних сроках — это проявление естественного отбора: у 60% абортусов диагностируется аномальный кариотип. При этом при повторных потерях частота генетически неполноценных эмбрионов значительно ниже [14]. Согласно данным И.Сагр (2016), нормальный кариотип абортуса является неблагоприятным прогностическим фактором для наступления последующей беременности [92]. И в случае исключение генетических аномалий, на первое место среди причин повторных репродуктивных неудач ранних сроков выходят иммунологические нарушения [48, 56]. Иммунологическое обследование не входит в перечень рекомендованных диагностических лабораторных тестов, за исключением антифосфолипидных антител при ПНБ [43, 44, 122].

За последние 20 лет описано значительное число различных иммунологических факторов, имеющих значение для процессов оплодотворения, имплантации и плацентации. Доказательная база о роли каждого из них в патогенезе репродуктивных неудач только формируется [48] (Таблица 1).

Таблица 1 - Иммунологические маркеры репродуктивных потерь

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агнаева Алана Олеговна, 2020 год

Список литературы

1. Агаджанова, А.А. Основные подходы к комплексной терапии АФС в клинике невынашивания беременности / Акушерство и гинекология. - 1999. - №23(5). - С. 24.

2. Агаджанова, A.A. Опыт применения препарата Гамимун-Н у больных с антифосфолипидным синдромом и привычным невынашиванием беременности / A.A. Агаджанова, В.М. Сидельникова // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 11.

3. Активность естественных киллеров при различных формах невынашивания беременности / В.В. Григорьева, С.А. Сельков, О.В. Шапахова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 1991. - № 4. - С. 26-28.

4. Актуальные вопросы диагностики хронического эндометрита / Г.О. Кливленд, И.В. Ключаров, Р.А. Дзамуков [и др.] // Практическая медицина. - 2016. - № 4-2 (96). - С. 41-46.

5. Алипов, В.И. Репродуктивные потери и хромосомные аномалии / В.И. Алипова, Г.Д. Головачева // Акушерство и гинекология. - 1983. - №1. - С. 38-41.

6. Антитела к гормонам репродуктивной системы как возможный фактор риска неблагоприятного исхода в циклах экстракорпорального оплодотворения / И.В. Менжинская, О.С. Безнощенко, Т.Т. Сароян [и др.] // Акушерство и гинекология. -

2012. - №2. - С. 41-45.

7. Антифосфолипидные антитела, их патогенетическое и диагностическое значение при акушерской патологии / В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева, Н.А. Макацария [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - .№2. - С. 3960.

8. Ассоциация антител к гонадотропинрелизинг-гормону с нарушением репродуктивной функции человека / И.В. Менжинская, Л.В. Ванько, П.А. Кирющенков [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -

2013. - Т.155, №6. - С. 675-678.

9. Аутоантитела к хорионическому гонадотропину человека при привычном невынашивании беременности / И.В. Пономарева, Г.Т. Сухих, Э.Б. Никитин [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии. - 1996. - №4. - С. 450-452.

10. Баймурадова, С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С. М. Баймурадова. - М., 2007. - 46 с.

11. Баркаган, З.С. Принципы лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот, Л.П. Цывкина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 3. - С. 47-51.

12. Бескоровайная, Т. С. Влияние аллелей полиморфных генов системы ИЬЛ II класса, фолатного обмена, гемостаза и детоксикации на репродукцию человека: дис. ... канд. мед. наук / Т.С. Бескоровайная. - М., 2005.- 92 с.

13. Беспалова, О.Н. Генетика невынашивания беременности / О.Н. Беспалова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - № 1. - С.81-95.

14. Беспалова, О.Н. Генетические факторы риска невынашивания беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О.Н. Беспалова. - СПб., 2009. - 41 с.

15. Бицадзе, В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: дис. ... д-ра мед. наук / В. О. Бицадзе. - М., 2004. - 271 с.

16. Боярский, К.Ю. Возможно ли использование методик, применяемых при диагностике и лечении привычного невынашивания беременности, к случаям повторных неудач ЭКО? / К.Ю. Боярский, С.Н. Гайдуков // Репродуктивные технологии сегодня и завтра: материалы XXI Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека. - М., 2011. - С. 137.

17. Гениевская, М.Г. Антитела к фосфолипидам и невынашивание / М.Г. Гениевская, А.Д. Макацария // Вестник Российской ассоциации акушеров гинекологов. - 2000. - № 1. - С. 44-46.

18. Гордеева, Л.А. Влияние неунаследованных родительских НЬА на иммунный ответ у потомства / Л.А. Гордеева, А.В. Шабалдин, А.Н. Глушков // Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8, №5-6. - С. 587-596.

19. Громыко, Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений: обзор литературы / Проблемы репродукции. - 1997. - №4. - С.13-18.

20. Джанджгава, Ж.Г. Клиническое значение выявления тромбофилии у пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО: дис. ... канд. мед. наук / Ж. Г. Джанджгава. - М., 2005. - 120 с.

21. Егорян, Л.С. Иммуноглобулины в профилактике внутриутробных инфекций: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.С. Егорян. - Ростов-на-Дону, 2006. - 21 с.

22. Закурина, А.Н. Плацентарная недостаточность - морфофункциональные параллели / А.Н. Закурина, Д.Э. Коржевский, Н.Г. Павлова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т.59, № 5. - С.51-55.

23. Значение повышенной цитотоксичности естественных киллеров при многократных неудачах экстракорпорального оплодотворения / В.П. Чернышов, И.А. Судома, Б.В. Донской [и др.] // Журнал АМН Украины. — 2010. — Вып. 16. — C. 288-298.

24. Изучение роли HLA-D и CD антигенов при беременности в норме и патологии / Л.П. Алексеев, О.Е. Федорова, Ю.М. Зарецкая [и др.] // Терапевтический архив. - 2004. - №6. - С. 8-15.

25. Иммунохимические свойства аутоантител к хорионическому гонадотропину у женщин с невынашиванием беременности / И.В. Менжинская, М.М. Кашенцева, Л.В. Ванько [и др.] // Иммунология. - 2015. - №1. - С.30-34

26. Исанбаева, Л.М. Современные методы прогнозирования риска развития миомы матки у коренных жительниц Ташкента / Исанбаева Л.М. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т. 12, №3. С. - 8-10.

27. Клинико-иммунологические аспекты ведения женщин с неудачами ВРТ / М.И. Кривонос, М.С. Зайнулина, С.В. Чепанов [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - № 5. - C. 89-94.

28. Клинико-лабораторные характеристики антифосфолипидного синдрома у женщин с отягощенным акушерским анамнезом / Ф.Т. Халимова, А.В. Гулин, Е.В. Малышева [и др.] // Вестник ТГУ. - 2012. - Т. 17, №4. - С. 1285.

29. Клинические рекомендации (протокол лечения): женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). URL:

http://rahr.ru/d pech mat metod/%D0%91%D0%B5%D1%81%D0%BF%D0%BB%D 0%BE%D0%B4%D0%B8%D0%B51.pdf (Дата обращения 25.09.2019г.)

30. Клиническое использование мультиспиральной компьютерной гистеросальпингографии в оценке женского фактора бесплодия / Л.В. Адамян, К.Д. Мурватов, И.С. Обельчак [и др.] // Проблемы репродукции. - 2011. - Т.17, спецвып. - С.27-28.

31. Кошелева, Н.Г. Невынашивание беременности / Н.Г. Кошелева, Т.А. Плужникова // Мир медицины. - 1998. - №11-12. - С.43-46.

32. Кривонос, М.И. Антифосфолипидный синдром и ранние репродуктивные потери / М.И. Кривонос, М.С. Зайнулина, С.А. Сельков // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - № 4. - С. 114-122.

33. Кулаков, В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия / В.И.Кулаков, Б.В.Леонов. - М.: МИА-Пресс, 2000. - 782 с.

34. Макацария А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М.: РУССО, 2001. - 704 с.

35. Михайлова, В.А. Особенности дифференцировки NK-клеток: CD56dim и CD56bright. NK-клетки во время и вне беременности // В.А. Михайлова В.А., К.Л. Белякова, С.А Сельков [и др.] // Медицинская иммунология. - 2017. - Т. 19, №1. -С. 19-26.

36. Михайлова, В.А. Фенотипические и функциональные характеристики NK-клеток при беременности / В.А. Михайлова, С.А. Сельков, Д.И. Соколов // Акушерство и гинекология. - 2011. - №5. - С. 4-9.

37. Назаренко, С.А. Изменчивость хромосом и развитие человека / С.А. Назаренко. - Томск: Издательство ТГУ, 1993. - 200с.

38. Несяева, Е.В. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика / Е. В. Несяева // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 2. -С. 3-7.

39. Опыт применения внутривенного иммуноглобулина в протоколе ЭКО (ЭКО/ICSI) у женщин с бесплодием и носительством антифосфолипидных антител

/ М.И. Кривонос, М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина [и др.] // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2017. - Т.11, №3. - С.11-17.

40. Особенности второй волны инвазии цитотрофобласта у беременных с осложненной и нормально протекающей беременностью / И.М. Ордиянц, А.В. Джабиев, А.А. Джабиева [и др.] // Вестник РУДН. Сер.: Медицина. - 2012. - №6. -С.193-197.

41. Охтырская, Т.А. Имплантационные потери в программах ЭКО: роль наследственной и приобретенной тромбофилии / Т.А. Охтырская, К.А. Яворовская, Т.А. Назаренко // Проблемы репродукции. - 2010. - №2. - С.53-57.

42. Пилипенко, М.А. Значение тромбофилии в формировании ранних эмбрионических потерь при проведении экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.А. Пилипенко. - Омск, 2009. - 23 с.

43. Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1273н "Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при привычном невынашивании беременности" (Зарегистрировано в Минюсте России 19.02.2013 N 27206). URL: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 143885/ (Дата обращения 26.06.2019)

44. Приказ Минздрава России от 30.10.2012 N 556н (ред. от 01.02.2018) "Об утверждении стандарта медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий" (Зарегистрировано в Минюсте России 21.03.2013 N 27823). URL: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 145731/ (Дата обращения 26.06.2019)

45. Причины невынашивания беременности / И. А. Аполихина, М. Г. Шнейдерман, Т. А. Тетерина [и др.] // Гинекология. - 2013. - №15(5). - С.60-65.

46. Прогнозирование эндометрита после кесарева сечения по антигенам системы HLA / Л.И. Анохова, Д.А. Тарбаева, Э.Д. Загородняя [и др.] // Электронный научно-образовательный вестник "Здоровье и образование в XXI веке". - 2008. - Т. 10, № 1. - С. 50-51.

47. Связь системы HLA с развитием и степенью тяжести гестоза / Р.А. Нурутдинова, Л.Е. Мурашко, Г.Т. Сухих [и др.] // НАГ-инфо. - 2006. - №4. - С.16-17.

48. Сельков, С.А. Иммунологические аспекты невынашивания беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С.А.Сельков. - СПб., 1996. - 42 с.

49. Сельков, С.А. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты / С.А. Сельков, Д.И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. 59, №1. - С. 6-9.

50. Сельков, С.А. Иммунорегуляторные эффекты иммуноглобулинов для внутривенного ведения / С.А. Сельков, Д.И. Соколов, С.В. Чепанов // Медицинская иммунология. - 2013. - Т.15, № 1. - С. 5-12.

51. Серова, Л.Д. Иммунологический HLA-статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии: методические рекомендации / Л.Д. Серова, Т.В. Манишкина. - М., 1998. -12 с.

52. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей / В.М.Сидельникова, Г.Т.Сухих. - М.: МИА-Пресс, 2018. -536 с.

53. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. -M.: Триада-Х, 2002. - 304 с.

54. Смирнова, Т.Л. Плацента. Этапы развития / Т.Л. Смирнова // Вестник Чувашского университета. - 2009. - №2. - С.73-79.

55. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом / Г.Т. Сухих, И.В. Пономарева, Ж.А. Городничева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 1998. -№5. - С. 22-26.

56. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.К. Тетруашвили. - М., 2008. - 48 с.

57. Тромбофилии в акушерской практике / М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина, А.С. Глотов [и др.]; ред. Э.К. Айламазян, В.С. Баранов. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 56 с.

58. Ушкалова, Е.А. Проблема нерегламентированного применения иммуноглобулина для внутривенного введения в акушерстве / Е.А. Ушкалова, Е.М. Шифман // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - C. 74-80.

59. Фетисова, И.Н. Наследственные факторы при различных формах нарушения репродуктивной функции супружеской пары: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.Н. Фетисова. - Иваново, 2007. - 38 с.

60. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии / А.Г. Антонов, Н.В. Ашиткова, Т.В. Бирюкова [и др.] // Вопросы практической педиатрии. - 2007. - Т. 2, .№2. - С. 56-64.

61. Функция HLA в репродуктивной системе / Д.А. Тарбаева, Б.И. Кузник, Э.Д. Загородняя [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2009. - №1. - С. 19-32.

62. Чугунова, А.А. Клинико-иммунологическая характеристика беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.А. Чугунова. - СПб., 2012. - 24 с.

63. Шахгулян, Я.Л. Значение HLA-системы в патогенезе привычного невынашивания беременности ранних сроков / Я.Л. Шахгулян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Акушерство и гинекология. - 2006. - №6. - С. 3-6.

64. Ширшев, С.В. Регуляция фенотипического созревания NK и NKT клеток гормонами репродукции / С.В. Ширшев, И.В. Некрасова, Е.Г. Орлова // Вестник Пермского университета. - 2008. - Вып. 9(25). - С. 100-103.

65. Экспериментальное обоснование эндотелиопротекторного эффекта иммуноглобулинов для внутривенного ведения при акушерской патологии / С.В. Чепанов, Д.И. Соколов, Т.Н. Шляхтенко [и др.] // Акушерство и гинекология. -2016. - № 5. - С. 82-89.

66. Экспериментальный тест: определение HLA-гаплотипов из нуклеотидов ДНК-последовательностей с помощью программ HLA*IMP. URL: https: //verenich.wordpress.com/2013/01/28/экспериментальный-тест-определение-hla/ (дата обращения 19.11.2019).

67. Этиологические аспекты репродуктивных потерь / И.И. Иванов, М.В. Черипко, А.А. Могилевская [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2013. - Т.16, №2, ч. 2 (62). - С.181-186.

68. Янбердина, Э.М. Региональные аспекты медико-социальных проблем материнства и детства / Э.М. Янбердин, З.М. Султанаева, Н.Х. Шарафутдинова // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2007. - № 2. - С.18-20.

69. A 25% error rate in serologic typing of HLA-homozygotes / D.F. Lorentzen, K.K. Iwanaga, K.J. Meuer [et al.] // Tissue Antigens. - 1997. - Vol. 50. - P. 359-365.

70. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of heparin and aspirin for women with in vitro fertilization implantation failure and antiphospholipid or antinuclear antibodies / C. Stern, L. Chamley, H. Norris [et al.] // Fertility and Sterility. - 2003. -Vol. 80, № 2. - P. 376-383.

71. A study of HLA-DR and -DQ alleles in 588 patients and 562 controls confirms that HLA DRB1* 03 is associated with recurrent miscarriage / C. Kruse, R. Steffensen, K. Varming [et al.] // Human Reproduction. - 2004. - Vol.19. - P. 1215-1221.

72. Altered phenotype of HLA-G expressing trophoblast and decidual natural killer cells in pathological pregnancies / P.M. Emmer, E.A. Steegers, H.M. Kerstens [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17, N 4. - P. 1072-1080.

73. An increase in the absolute count of CD56dimCD16+CD69+ NK cells in the peripheral blood is associated with a poorer IVF treatment and pregnancy outcome / M.Y. Thum, S. Bhaskaran, H.I. Abdalla [et al.] // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19, N 10. - P. 2395-2400.

74. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases / K. Clifford, R. Rai, H. Watson [et al.] // Human Reproduction. - 1994. - Vol. 9, N 7. - P. 1328 -1332.

75. Analysis of the role of HLA-G in preeclampsia / M. Obrien, J. Dausset, E.D. Carosella [et al.] // Hum. Immunol. - 2000. - Vol. 61, № 11. - P. 1126-1131.

76. Anti-phospholipid antibodies against phosphatidylinositol, and phosphatidylserine are more significant in reproductive failure than antibodies against cardiolipin only / Z.

Ulcova-Gallova, V. Krauz, P. Novakova [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2005. -Vol. 54, № 2. - P. 112-117.

77. Antiphospholipid antibody profile: implications for the evaluation and management of patients / A. Tincani, L. Andreoli, C. Casu [et al.] // Lupus. - 2010. - Vol. 19, №

4. - P. 432-435.

78. Antiphospholipid syndrome / R. Guillermo, M. Crowther, W. Branch [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol.376. - P. 1498 -1509.

79. Antisperm antibodies and in vitro fertilization / H.J. Janssen, B.A. Bastiaans, H.J. Goverde // J. Assist. Reprod. Genet. - 1992. - Vol. 9. - P. 345-349.

80. Association between HLA-DR1 and -DR3 and unexplained repeated miscarriage / O.B. Christiansen, M. Ring, A. Rosgaard [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 1999. - Vol.

5. - P. 249-255.

81. Association between human leukocyte antigen-G genotype and success of in vitro fertilization and pregnancy outcome / T.V. Hviid, S. Hylenius, A. Lindhard [et al.] // Tissue Antigens. - 2004. - Vol. 64, N 1. - P. 66-69.

82. Association of polycystic ovarian syndrome with human leukocyte antigen polymorphism in Korean women / J.J. Kim, K.R. Hwang, S. Shin [et al.] // APMIS. - 2011.

- Vol.119, № 9. - P. 618-625.

83. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. URL: http://atlasgeneticsoncology.org/ (дата обращения 19.11.2019).

84. Azoospermia in patients heterozygous for a mutation in SYP3 / T. Miyamoto, S. Hasuike, L. Yogev [et al.] // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P.1714-1719.

85. Bashiri, A. Recurrent Pregnancy Loss / A. Bashiri, A. Harlev, A. Agarwal. - London: Springer International Publishing, 2016. - 220 p.

86. Bates, G.W. Early pregnancy loss in IVF is a positive predictor of subsequent IVF success / G.W. Bates, E.S. Ginsburg // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 77b № 2. - P.337-341.

87. Beer, A. Is your body baby-friendly? Unexplained infertility, miscarriage and IVF failure - explained / A. Beer, J. Kantecki, J. Reed. - Chicago: AJR Publishing LLC, 2006.

- 500 p.

88. Beer, A.E. Immunophenotypic profiles of peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple failed in vitro fertilization cycles / A.E. Beer, J.Y. Kwak, J. Ruiz // American Journal of Reproductive Immunology. - 1996. - Vol. 35, N 4. - P. 376-382.

89. Bertina, R.M. Molecular risk factor for thrombosis / R.M. Bertina // Thrombosis and Haemostasis. - 1999. - Vol. 82, № 2. - P.601-609.

90. Branch, D.W. The truth about inherited thrombophilias and pregnancy / D.W. Branch // Obstetrics and Gynecology. - 2010. - Vol. 115, N 1. - P.2-4.

91. Carosella, E.D. The tolerogenic interplay(s) among HLA-G, myeloid APCs, and regulatory cells / E.D. Carosella, S. Gregori, J. LeMaoult // Blood. - 2011. - Vol. 118, N 25. - P. 6499-6505.

92. Carp, H. Recurrent Pregnancy Loss / H. Carp. - 2nd ed. - Tel Aviv: CRS Press, 2015. - 456 p.

93. Characterization of a recurrent poor-quality embryo morphology phenotype and zygote transfer as a rescue strategy / N. Sermondade, V. Delarouziere, C. Ravel [et al.] // Reproductive Biomedicine Online. - 2012. - Vol. 24, № 4. - P.403-409.

94. Chek, J. The effect of sera antisperm antibodies on computerized semen analysis / J. Chek, H. Adelson, A. Bollendorf // Arch. Androl. - 1991. - Vol. 27. - P. 61-63.

95. Chong, P.J. Immunology of recurrent spontaneous abortion / P.J. Chong, W.L. Manner, W.T. Ching // The Female Patient. - 1995. - Vol.20. - P.1-4.

96. Choudhury, S.R. Human reproductive failure I: immunological factors / S.R. Choudhury, L.A. Knapp //Hum Reprod Update. - 2001. - Vol.7, N 2. P.113-134.

97. Choudhury, S.R. Human reproductive failure II: immunogenetics and interacting factors / S.R. Choudhury, L.A. Knapp // Hum. Reprod. Update. - 2001. - Vol.7. - P. 135160.

98. Circulating antisperm antibodies in recurrent aborting women / G.J. Haas, K. Ku-bota, J.F. Quebbeman [et al.] // Fertil. Steril. - 1996. - Vol. 45. - P. 209-215.

99. Clark, D.A. Is intravenous immunoglobulin (IVIG) efficacious in early pregnancy failure? A critical review and meta-analysis for patients who fail in vitro fertilization and

embrio transfer (IVF) / D.A. Clark, C.B. Coulam, R.B. Stricker // J. Assist. Reprod. Genet. — 2006. - Vol. 23, N 1. - P. 1-13.

100. Clarke, G.N. Lack of association between sperm antibodies and recurrent spontaneous abortion / G.N. Clarke, H.W. Baker // Fertil. Steril. - 1993. - Vol. 59. - P. 463464.

101. Clifford, K. Endometrial CD56+ natural killer cells in women with recurrent miscarriage: a histomorphometric study / K. Clifford, A.M. Flanagan, L. Regan // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14, N 11. - P. 2727-2730.

102. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success / S. Hiby, J. Walker, K. O'Shaughnessy [et al.] // J. Exp. Med. - 2004. - Vol. 200, N 8. - P. 957-965.

103. Common HLA antigens in couples with repeated abortions / L.Komlos, R. Zamir, H. Joshua [et al.] // Clinical immunology and immunopathology. - 1977. - Vol. 7, № 3.

- P. 330-335.

104. Comparing GnRH agonist long protocol and GnRH antagonist protocol in outcome the first cycle of ART / R. Firouzabadi, S. Ahmadi, H. Oskouian [et al.] // Archives in gynecology and obstetrics. - 2010. - Vol. 281, № 1. - P.81-85.

105. Correlation of asthenozoospermia with increased antisperm cell-mediated immunity in men from infertile couples / D. Dimitrov, V. Urbanek, J. Zverina [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 1994. - Vol. 27. - P. 3-12.

106. Coulam, C.B. Correlation of NK cell activation and inhibition markers with NK cytotoxicity among women experiencing immunologic implantation failure after in vitro fertilization and embryo transfer / C.B. Coulam, R.G. Roussev // J. Assist. Reprod. Genet.

— 2003. — Vol. 20. — P. 58-62.

107. Coulam, C.B. Intravenous immunoglobulin for in-vitro fertilization failure / C.B. Coulam, L.W. Krysa, M. Bustillo // Hum Reprod. 1994. - Vol.9, N 12. - P.2265-2269.

108. Current trends of reproductive immunology practices in vitro fertilization (IVF) -a first world survey using IVF-Worldwide.com / J. Kwak-Kim, A.R. Han, A. Gilman-Sachs [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 69, N 1. - P. 12-20.

109. CXCL12 expression by invasive trophoblasts induces the specific migration of CD16- human natural killer cells / J. Hanna, O. Wald, D. Goldman-Wohl [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 102, N 5. - P. 1569-1577.

110. Daya, S. Intravenous Immunoglobulin Therapy for Recurrent Spontaneous Abortion: A Meta-Analysis / S. Daya, J. Gunby, D.A. Clark // AJRI. - 1998. - Vol. 39. - P. 69-76.

111. Decidual NK cells alter in vitro first trimester extravillous cytotrophoblast migration: a role for INF-gamma / Y. Hu, J.P. Dutz, C.D. MacCalman [et al.] // J. Immunol. -2006. - Vol. 177, N 12. - P. 8522-8530.

112. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss / S. Pfeifer, J. Goldberg, R. Lobo [et al.] // Fertility and Sterility. - 2013. - Vol. 99, № 1. - P.63.

113. Detailed analysis of peripheral blood natural killer cells in women with repeated IVF failure / G. Sacks, Y. Yang, E. Gowen [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. -Vol. 67, N5. - P. 434-442.

114. Di Nisio, M. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis / M. Di Nisio, A.W.S. Rutjes, N. Ferrante [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118, №10. - P. 2670-2671.

115. Distributions of endometrial NK cells, B cells, T cells, and Th2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome following recurrent abortion / T. Michimata, M.S. Ogasawara, H. Tsuda [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 47, N 4. - P. 196202.

116. Divergence of natural killer cell receptor and related molecule in the decidua from the sporadic miscarriage with normal chromosomal karyotype / H. Yamada, S. Shimada, M. Morikawa [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 11, N 6. - P. 451-457.

117. Dosiou, C. Natural Killer Cells in Pregnancy and Recurrent Pregnancy Loss: Endocrine and Immunologic Perspectives / C. Dosiou, L. Giudice // Endocrine Reviews. -2005. - Vol. 26, N 1. - P. 44-62.

118. Effect of female sex steroids on human endometrial CD16neg CD56bright natural killer cells / K. Kitaya, J. Yasuda, T. Nakayama [et al.] // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 79, suppl. 1. - P. 730-734.

119. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on the Th1/Th2 balance in women with recurrent spontaneous abortions / O. Graphou, A. Chioti, A. Pantazi [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2003. - Vol. 49, №1. - P. 21-29.

120. Elevated NK cell cytotoxicity, CD158a expression in NK cells and activated T lymphocytes in peripheral blood of women with IVF failures / V.P. Chernyshov, I.O. Sudoma, B.V. Dons'koi [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 64. — P. 58-67.

121. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome / M.H. Lachapelle, P. Miron, R. Hemmings [et al.] // J. Immunol. - 1996. - Vol.156, № 10. - P. 4027-4034.

122. ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. Recurrent pregnancy loss / Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology, 2017 p.15-19.

123. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion» ASRM pages, Vol.98, 2012.

124. Evidence of gonadal and gonadotropin antibodies in women with a suboptimal ovarian response to exogenous gonadotropin / W.P. Meyer, G. Lavy, A.H. DeCherney [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 75. - P. 795-799.

125. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage / E. Jauniaux, R. Farquharson, O. Christiansen [et al.] // Human Reproduction. - 2006. - Vol. 21, № 9. - P.2216-2222.

126. Expression of intracellular Th1 and Th2 cytokines in women with recurrent spontaneous abortion, implantation failure after IVF/ET or normal pregnancy / S.C. Ng, A. Gilman-Sachs, P. Thaker [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 48. — P. 77-86.

127. Fluctuation of peripheral blood T, B, and NK cells during a menstrual cycle of normal healthy women / S. Lee, J. Kim, B. Jang [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185, N 1. - P. 756-762.

128. Ford, H. Recurrent Pregnancy Loss: Etiology, Diagnosis, and Therapy // H. Ford, D. Schust // Reviews in obstetrics and gynecology. - 2009. - Vol. 2, N 2. - P. 76-83.

129. Fraction of the peripheral blood concentration of CD56+/CD16- /CD3- cells in total natural killer cells as an indication of fertility and infertility / V.I. Michou, P. Ka-navaros, V. Athanassiou [et al.] // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 80, suppl. 2. - P. 691-697.

130. Gomez-Lopez, N. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy / N. Gomez-Lopez, L.J. Guilbert, D.M. Olson // J. Leukoc. Biol. - 2010. -Vol. 88, №4. - P. 625-633.

131. Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical and immunohisto-chemical studies / J.N. Bulmer, L. Morrison, M. Longfellow [et al.] // Hum. Reprod. -1991. - Vol. 6, N 6. - P. 791-798.

132. High levels of NK cells in the peripheral blood of patients affected with anti-phos-pholipid syndrome and recurrent spontaneous abortion: a potential new hypothesis / C. Perricone, C. De Carolis, R. Giacomelli [et al.] // Rheumatology. - 2007. - Vol. 46, N10. - P. 1574-1578.

133. High levels of sperm-associated antibodies impair human spermoolemma interaction after subzonal insemination / J. Wolfe, M. DeAlmeida, B. Ducot [et al.] // Fertil. Steril. - 1995. - Vol.63. - P. 584-590.

134. HLA antigen sharing in Italian couples in which women were affected by gestational trophoblastic tumors / M. Sbracia, F. Scarpellini, M. Mastrone [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1996. - Vol. 35. - P. 252-255.

135. HLA class II alleles confer susceptibility to recurrent fetal losses in Danish women / O.B. Christiansen, K.L. Rasmussen, C. Jersild [et al.] // Tissue Antigens. - 1994. - Vol. 44. - P. 225-233.

136. HLA-DQA1 and HLA-DQB1 haplotypes in aborted fetuses and couples with recurrent spontaneous abortion / T. Steck, K. van der Ven, J. Kwak [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 1995. - Vol. 29, N 2. - P. 95-104.

137. HLA-DQB1 and HLA-DPB1 genotypes in severe preeclampsia / K. Honda, K. Takakuwa, L. Hataya [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 96, № 3. - P. 385-389.

138. HLA-G and immune tolerance in pregnancy / J.S. Hunt, M.G. Petroff, R.H. McIn-tire [et al.] // FASEB J. - 2005. - Vol. 19, № 7. - P. 681-693.

139. HLA-G homodimer-induced cytokine secretion through HLA-G receptors on human decidual macrophages and natural killer cells / C. Li, B.L. Houser, M.L. Nicotra [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2009. - Vol. 106, N 14. - P. 5767-5772.

140. HLA-G truncated isoforms can substitute for HLA-G1 in fetal survival / C. Menier, B. Riteau, J. Dausset [et al.] // Hum. Immunol. - 2000. - Vol. 61. - P. 1118-1125.

141. Immune Cells in the Female Reproductive Tract / S.K. Lee, C.J. Kim, D.J. Kim [et al.] // Immune Network. - 2015. - Vol. 15, N 1. - P. 16-26.

142. Immunochemical and biological characteristics of a human autoantibody to human chorionic gonadotropin and luteinizing hormone / A. Pala, I. Coghi, G. Spampinato [et al.] // Journal Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1988. - Vol. 67, №2 6. - P. 13171321.

143. Immunological causes of recurrent pregnancy loss / O.B. Christiansen, A.M. Kolte, E.C. Larsen [et al.] // Recurrent Pregnancy Loss / eds. A.Bashiri, A.Harlev, A.Agarwal.

- London: Springer International Publishing, 2016. - P. 84.

144. Immunological evaluation of patients with recurrent abortion / S.S. Souza, R.A. Ferriani, C.M. Santos [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol. 56, N1-2. - P. 111121.

145. Immunopathology of the implantation site utilizing monoclonal antibodies to natural killer cells in women with recurrent pregnancy losses / J.Y. Kwak, A.E. Beer, S.H. Kim [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1999. - Vol. 41. - P. 91-98.

146. Immunotherapy for recurrent spontaneous abortion in a Chinese population / H.N. Ho, T.J. Gill, H.J. Hsieh [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1991. - Vol. 25. - P. 1015.

147. Impact of anticardiolipin antibody on the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer / Y.P. Zhong, Y. Ying, H-T. Wu [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011.

- Vol. 66, № 6. - P. 504-509.

148. Increased T helper 1 cytokines responses by circulated T cells are present in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with implantation failures after IVF / J.Y. Kwak-Kim, H.S. Chung-Bang, S.C. Ng [et al.] // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18. — P. 767-773.

149. Infertility caused by HCG autoantibody / F. Amato, G.M. Warnes, C.A. Kirby [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2002. - Vol. 87, № 3. - P. 993-997.

150. Influence of menstrual cycle on NK activity / S.S. Souza, F.A. Castro, H.C. Men-don?a [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2001. - Vol. 50(2). - P. 151-159.

151. Inherited thrombophilia and pregnancy complications revisited / M.A. Rodger, M. Paidas, C. McLintock [et al.] // Obstetrics and Gynecology. - 2008. - Vol. 112, N 2, pt. 1. - P. 320 - 324.

152. Inhibitory receptors sensing HLA-G1 molecules in pregnancy: decidua-associated natural killer cells express LIR-1 and CD94/NKG2A and acquire p49, an HLA-G1-spe-cific receptor / M. Ponte, C. Cantoni, R. Biassoni [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1999. - Vol. 96, N 10. - P. 5674-5679.

153. Interleukin-12 augments cytolic activity of peripheral and decidual lymphocytes against choriocarcinoma cell lines and primary culture human placental trophoblasts / S. Hayakawa, N. Nagai, T. Kanaeda [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1999. - Vol. 41, N 5. - P. 320-329.

154. International consensus statement on an update of the classification for definite an-tiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis, M.D. Lockshin, T. Atsuml [et al.] // Journal of the Thrombosis and Haemostasis. - 2006. - Vol. 4, N 2. - P. 295-306.

155. Intracellular cytokine expression of peripheral blood natural killer cell subsets in women with recurrent spontaneous abortions and implantation failures / F. Fukui, J. Kwak-Kim, E. Ntrivalas [et al.] // Fertil. Steril. — 2008. — Vol. 89. — P. 157-165.

156. Intravenous immunoglobulin treatment for repeated IVF/ICSI failure and unexplained infertility: a systematic review and a meta-analysis / J. Li, Y. Chen, C. Liu [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 70, N 6. - P. 434-447.

157. Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth rate in a Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and expanded CD56(+) cells / M. Moraru, J. Carbone, D. Alecsandru [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol.68, N 1. - P. 75-84.

158. Investigation and current management of recurrent IVF treatment failure in the UK / B.K. Tan, P. Vandekerckhove, R. Kennedy [et al.] // BJOG. - 2005. - Vol. 112, № 6. -P.773-780.

159. Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET / E. Margalioth, A. Ben-Chetrit, M. Gal [et al.] // Human Reproduction. - 2006. - Vol. 21, № 12. - P.3036-3043.

160. Jacobs, P. The origin of numerical chromosome abnormalities / P. Jacobs, T. Hassold // Advances in genetics. - 1995. - Vol.33. - P.101-133.

161. Jaslow, C.R. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses / C.R. Jaslow, J.L. Carney, W.H. Kutteh // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol.93, № 4. - P.1234-1243.

162. Kanzaki, H. Uterine endometrial function / H. Kanzaki. - N.-Y.: Springer, 2016. -61 p.

163. Kitaya, K. Central role of interleukin-15 in postovulatory recruitment of peripheral blood cd16(-) natural killer cells into human endometrium / K. Kitaya, T. Yamaguchi, H. Honjo // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 2932-2940.

164. Klein, J. The HLA system. First of two parts / J. Klein, A. Sato // The New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 343, №10. - P. 702-709.

165. Kumar, D. Recurrent pregnancy loss and infertility: a time for change / D. Kumar, A. Harlev // Austin J. Obstet. Gynecol. - 2018. - Vol. 5, N 1. - P. 1090.

166. Kwak-Kim, J. Clinical implication of natural killer cells and reproduction / J. Kwak-Kim, A. Gilman-Sachs // Am. J. Reprod. Immunol. — 2008. — Vol. 59. — P. 388400.

167. Lack of the appropriate natural killer cell inhibitory receptors in women with spontaneous abortion / M. Varla-Leftherioti, M. Spyropoulou-Vlachou, T. Keramitsoglou [et al.] // Hum. Immunol. - 2005. - Vol.66. - P. 65-71.

168. Lashley, E. Beneficial or harmful effect of antipaternal human leukocyte antibodies on pregnancy outcome? A systematic review and meta-analysis / E. Lashley, T. Meuleman, F.H. Claas // AJRI. - 2013. - Vol. 70, N 2. - P. 87-103.

169. Lee, J.Y. Role of endometrial immune cells in implantation / J.Y. Lee, M. Lee, S.K. Lee // Clin. Exp. Reprod. Med. - 2011. - Vol. 38, N 3. - P. 119-125.

170. Mazumdar, S. Antisperm antibodies: etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment / S. Mazumdar, A.S. Levine // Fertil. Steril. - 1998. - Vol. 70. - P. 799-810.

171. Membrane-bound HLA-G activates proliferation and interferon-gamma production by uterine natural killer cells / A. van der Meer, H.G. Lukassen, M.J. van Lierop [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 10, №3. - P.189-195.

172. Menge, A. Interrelationships among semen characteristics, antisperm antibodies and cervical mucus penetration assays in infertile human couples / A. Menge, O. Beitner // Fertil. Steril. - 1989. - Vol. 51, N 3. - P. 486-492.

173. MHC class II compatibility in aborted fetuses and term infants of couples with recurrent spontaneous abortion / C. Ober, T. Steck, K. Van der Ven [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 1993. - Vol. 25. - P. 195-207.

174. Mirandola, P. Activated human NK and CD8+ T-cells express both TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and TRAIL receptors, but are resistant to TRAIL-mediated cytotoxicity / P. Mirandola, C. Ponti, G. Gobbi [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 104, №8. - P. 2418-2424.

175. Moffet, A. How does the maternal immune system contribute to the development of preeclampsia? / A. Moffet, S.E. Hiby // Placenta. - 2007. - Vol. 28, suppl. A. - P. 5156.

176. Multifactorial etiology of recurrent miscarriage and its scientific and clinical implications / O.B. Christiansen, R. Steffensen, H.S. Nielsen [et al.] // Gynecologic and obstetric Investigation. - 2008. - Vol.66. - P. 257-267.

177. Mutations of the SYP3 gene in women with recurrent pregnancy loss / H. Bolor, T. Mori, S. Nishiyama [et al.] // Am. J. Human Genetics. - 2009. - Vol. 84. - P. 14-20.

178. NKp46 regulates allergic responses / H. Ghadially, A. Horani, A. Glasner [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2013. - Vol. 43, N 11. - P. 3006-3016.

179. No difference in natural killer or natural killer T-cell population, but aberrant T-helper cell population in the endometrium of women with repeated miscarriage / S. Shi-mada, E.H. Kato, M. Morikawa [et al.] // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19, N 4. - P. 10181024.

180. Northern, A.L. Cyclic changes in the concentrations of peripheral blood immune cells during the normal menstrual cycle / A.L. Northern, S.M. Rutter, C.M. Peterson // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1994. - Vol. 207, N 1. - P. 81-88.

181. Parental human leukocyte antigens and implantation failure after IVF / M. Creus, J. Balash, F. Fabregues [et al.] // Hum. Reprod. - 1998. - Vol. 13. - P. 39-43.

182. Parihar, M. Can early hCG levels be a marker for pregnancy outcome in ART cycles? / M. Parihar // South Asian Federation of Obstetrics and Gynecology (JSAFOG). -2009. - Vol. 1, № 3. - P.33-39.

183. Pathogenetic implication of intrleukin-2 expressed in preeclamptic decidual tissues: a possible mechanism of deranged vasculature of the placenta associated with preeclampsia / Y. Hamai, T. Fujii, T. Yamashita [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. -1997. - Vol. 38, N 2. - P. 83-88.

184. Peripheral blood NK cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages / D.W. Park, H.J. Lee, C.W. Park [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63, N 2. - P. 173-180.

185. Peripheral natural killer cytotoxicity and CD56(pos)CD16(pos) cells increase during early pregnancy in women with a history of recurrent spontaneous abortion / P.M. Emmer, W.L. Nelen, E.A. Steegers [et al.] // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15, N 5. - P. 1163-1169.

186. Phenotypic heterogeneity and recycling capacity of natural killer cells in normal human pregnancy / C.D. Gregory, H. Lee, I.V. Scott [et al.] // J. Reprod. Immunol. -1987. - Vol. 11, N 2. - P. 135-145.

187. Placental HLA-G protein expression in vivo: where and what for? / P. Le Bouteiller, C. Solier, J. Proll [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 1999. - Vol. 5. - P. 223233.

188. Poikkeus, P. Serum HCG 12 days after embryo transfer in predicting pregnancy outcome / P. Poikkeus, V. Hiilesmaa, A. Tiitinen // Human Reproduction. - 2002. - Vol. 17, № 7. - P.1901-1905.

189. Porter, T.F. Immunotherapy for recurrent miscarriage (Review) / T.F. Porter, Y. LaCoursiere, J.R. Scott // The Cochrane Library. - 2007. - Issue 4.

190. Post-ovulatory rise of endometrial CD16 (-) natural killer cells: in situ proliferation of residual cells or selective recruitment from circulating peripheral blood? / K. Kitaya, T. Yamaguchi, T. Yasuo [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 76, N 1-2. - P. 4553.

191. Pre-conceptional natural killer cell activity and percentage as predictors of biochemical pregnancy and spontaneous abortion with normal chromosome karyotype / H. Yamada, M. Morikawa, E.H. Kato [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2003. - Vol. 50 N 4. - P. 351-354.

192. Preconceptual natural killer cell activity as a predictor of miscarriage / K. Aoki, S. Kajiura, Y. Matsumoto [et al.] // Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 1340-1342.

193. Pre-implantation endometrial leukocytes in women with recurrent miscarriage / S. Quenby, M. Bates, T. Doig [et al.] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14, N 9. - P. 23862391.

194. Preimplantation genetic screening for aneuploidy of embryos after in vitro fertilization in women aged at least 35 years: a prospective randomized trial / S. Debrock, C. Melotte, C. Spiessens [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93, № 2. - P.364-373.

195. Preparation and properties of serum and plasma proteins. A system for the separation into fractions of the protein and lipoprotein components of biological tissues and fluids / E.J. Cohn, L.E. Strong, J.W. Hugles [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1946. - Vol. 68. - P. 459-475.

196. Primary vs. secondary recurrent pregnancy loss - epidemiological characteristics, etiology, and next pregnancy outcome / E. Shapira, R. Ratzon, I. Shoham-Vardi [et al.] // J. Perinatal Medicine. - 2012. - Vol. 40, № 4. - P.389-396.

197. Progesteron enhances interleukin-15 production in human endometrial stromal cells in vitro / H. Okada, T. Nakajima, M. Sanezumi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.

- 2000. - Vol. 85. - P. 4765-4770.

198. Progesterone directly and indirectly affects perforin expression in cytolytic cells / G. Laskarin, N. Strbo, V. Sotosek [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1999. - Vol. 42, N 5. - P. 312-320.

199. Prognostic signification of a biochemical pregnancy in IVF cycles / L. Weckstein, N. Jacobson, A. Galen [et al.] // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 75, № 4. - P.16.

200. Prospective study showing that antisperm antibodies are not associated with pregnancy losses / J. Simpson, S. Carson, J. Mills [et al.] // Fertil. Steril. - 1996. - Vol. 66. -P. 36-42.

201. Reappraisal of peripheral NK cells in women with recurrent miscarriage / Q. Wang, T.C. Li, Y.P. Wu [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2008. - Vol. 17. - P. 814-819.

202. Recurrent pregnancy loss: what is the impact of consecutive versus non-consecutive losses? / P. Egerup, A.M. Kolte, E.C. Larsen [et al.] // Human Reproduction. - 2016.

- Vol. 31, № 11. - P.2428-2434.

203. Refractoriness to gonadotropin therapy: how to distinguish ovarian failure versus pseudoovarian resistance caused by neutralizing antibodies / M.P. Platia, G. Bloomquist, R.F. Williams, G.D.Hodgen //Fertil. Steril. - 1984. - Vol.42, N 5. - P.779-784.

204. Regan, L. The investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and second-trimester miscarriage / L. Regan, M. Backos, R. Rai. - RCOG Green-top guideline; no. 17. London (UK): RCOG. 2011.

205. Relationship between local anti-sperm antibodies and sperm-mucus interaction in vitro and in vivo / W. Eggert-Kruse, A. Hofsab, E. Haury [et al.] // Hum. Reprod. - 1991.

- Vol. 6. - P. 267-276.

206. Role of NKp46 expression in cytokine production by CD56-positive NK cells in the peripheral blood and the uterine endometrium / M. Yokota, A. Fukui, A. Funamizu [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 69, N 3. - P. 202-211.

207. Roussev, R.G. Natural Killer Cell Functional Activity Suppression By Intravenous Immunoglobulin, Intralipid and Soluble Human Leukocyte Antigen-G / R.G. Roussev,

S.C. Ng, C.B. Coulam // American Journal of Reproductive Immunology. - 2007. - Vol. 57, N 4. - P. 262-269.

208. Sauer, R. Prevalence of antiphospholipid antibodies among women experiencing unexplained infertility and recurrent implantation failure / R. Sauer, R. Roussev, S. Ra-jasingam [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93, № 7. - P. 2441-2443.

209. Schust, A. Recurrent first trimester pregnancy loss: revised definitions and novel causes / A. Schust, D. Schust // Reproductive endocrinology. - 2009. - Vol. 16. - P. 446450.

210. Sewell, WAC. Immunomodulatory action of intravenous immunoglobulins / WAC Sewell, S. Jolles // Immunology. - 2002. - Vol. 107. - P. 387-393.

211. Sharma, S. Natural killer cells and regulatory T cells in early pregnancy loss / S. Sharma // Int. J. Dev. Biol. - 2014. - Vol. 58, N 2-4. - P. 219-229.

212. Shatavi, S.V. Association of Unexplained infertility with gonadotropin and ovarian antibodies / S.V. Shatavi, B. Llanes, J.L. Luborsky // Am. J. Reprod. Immunol. - 2006. -Vol. 56, N 5-6. - P. 286-291.

213. Shulman, S. Sperm antigens and autoantibodies: effects on fertility / S. Shulman // Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. - 1986. - Vol.10, N 3. - P. 82-89.

214. Single top quality embryo transfer as a model for prediction of early pregnancy outcome / D. De Neubourg, J. Gerris, K. Mangelschots [et al.] // Hum. Reprod. - 2004. -Vol. 19, № 6. - P.1476-1479.

215. Sperm motility on postcoital testing correlates with male autoimmunity to sperm / S. Mathur, H. Williamson, M. Baker [et al.] // Fertil. Steril. - 1984. - Vol. 41. - P. 81-87.

216. Starkey, P.M. Variation during the menstrual cycle of immune cell populations in human endometrium // P.M. Starkey, L.M. Clover, M.C. Rees [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1991. - Vol. 39, N 3. - P. 203-207.

217. Status of peripheral blood natural killer cells in women with recurrent spontaneous abortions and infertility of unknown aetiology / E.I Ntrivalas, J.Y. Kwak-Kim, A. Gil-man-Sachs [et al.] // Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 16, N 5. - P. 855-861.

218. Stephenson, M. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples / M. Stephenson // Fertility and Sterility. - 1996. - Vol. 66, N 1. - P. 24-29.

219. Stephenson, M.D. Treatment of repeated unexplained failure with intravenous immunoglobulin: a randomized, placebo-controlled Canadian trial / M.D. Stephenson, M.R. Fluker // Fertil. Steril. — 2000. — Vol. 74, N 6. — P. 1108-1113.

220. Steroid receptor expression in uterine natural killer cells / T. Henderson, P. Saunders, A. Moffet-King [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, N 1. - P. 440-449.

221. Studies on the human leukocyte antigens in patients with polycystic ovary syndrome in a Japanese population - possible susceptibility of HLA-A11 and -DRB1*0403 to patient population with polycystic ovary syndrome / M. Kaibe, K. Takakuwa, H. Mu-rakawa [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. -2006. - Vol. 55, № 4. - P. 301-306.

222. Sukcharoen, N. The effect of autoantibody-bound sperm on in vitro fertilization outcome / N. Sukcharoen, J. Keith // Andrologia. - 1995. - Vol. 27. - P. 281-289.

223. Suppression of natural killer cell activity by monocytes following im munotherapy for recurrent spontaneous aborters / K. Higuchi, K. Aoki, T. Kimbara [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1995. - Vol. 33, N 3. - P. 221-227.

224. Tang, A.W. Natural killer cells and pregnancy outcomes in women with recurrent miscarriage and infertility: a systematic review / A.W. Tang, Z. Alfirevic, S. Quenby // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, N 8. - P. 1971-1980.

225. Templer, S. A blessing and a curse: is high NK cell activity good for health and bad for reproduction? / S. Templer, G. Sacks // Hum. Fertil. - 2016. - Vol. 19, N 3. - P. 166-172.

226. The annexin A5-mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis / J.H. Rand, X.X. Wu, A.S. Quinn [et al.] // Lupus. - 2010. - Vol. 19, № 4. P. 460-469.

227. The effect of antispermal autoantibodies in male or female partners undergoing in vitro fertilization-embryo transfer / K. Pagidas, R. Hemmings, T. Falcone [et al.] // Fertil. Steril. - 1994. - Vol. 62. - P. 363-369.

228. The effect of valacyclovir treatment on natural killer cells of infertile women / D. Thomas, V. Michou, V. Tegos [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2004. - Vol. 51. - P. 248-255.

229. The response of human decidual leukocytes to IL-2 / A. King, R. Wheeler, N.P. Carter [et al.] // Cell Immunol. - 1992. - Vol. 141. - P. 409-442.

230. The use of combined heparin/aspirin and immunoglobulin G therapy in the treatment of in vitro fertilization patients with antithyroid antibodies / G. Sher, G. Maassarani, C. Zouves [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 1998. - Vol. 39, N 4. - P. 223-225.

231. Thorsby, E. A short history of HLA / E. Thorsby // Tissue Antigens. - 2009. - Vol. 74. - P. 101-116.

232. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent miscarriage: a systematic review / B. Hutton, R. Sharma, D. Fergusson [et al.] // BJOG. - 2007. - Vol. 114, N 2. - P. 134-142.

233. Variation in the HLA-G promoter region influences miscarriage rates / C. Ober, C. Aldrich, I. Chevoneva [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol.72. - P. 1425-1435.

234. Vashisht, A. Antiphospholipid syndrome in pregnancy - an update / A. Vashisht, L. Regan // Royal College of Physicians of Edinburg. - 2005. -Vol.35. - P. 337- 339.

235. Wallace, A.E. Extravillous trophoblast and decidual natural killer cells: a remodelling partnership / A.E. Wallace, R. Fraser, J.E. Cartwright // Hum. Reprod. Update. -2012. - Vol. 18, N 4. - P. 458-471.

236. What exactly do we mean by 'recurrent implantation failure'? A systematic review and opinion / L.T. Polanski, M.N. Baumgarten, S. Quenby [et al.] // Reproductive Bio-medicine Online. - 2014. - Vol.28, № 4. - P.409-423.

237. When conventional treatment fails: the role of intravenous immunoglobulin in recurrent pregnancy loss secondary to antiphospholipid syndrome / J. Chay, K. Lust, P. Kubler, L.Callaway // Obstetric Medicine. - 2013. - Vol. 6. - P. 76-79.

238. Witkin, S. Relationship between asymptomatic male genital tract exposure to Chlamydia trachomatis and an autoimmune response to spermatozoa / S. Witkin, I. Kligman, A. Bongiovanni // Hum. Reprod. - 1995. - Vol. 10, N 11. - P. 2952-2955.

239. Yovel, G. The effects of sex, menstrual cycle and oral contraceptives on the number and activity of natural killer cells / G. Yovel, K. Shakhar, S. Ben-Eliyahu // Gynecol. Oncol. - 2001. - Vol. 81, N 2. - P. 254-262.