Оценка результатов интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга в лечении неоперабельных форм ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.26, кандидат наук Нестерук, Юлия Александровна

• Нестерук, Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Нестерук, Юлия Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ....................................................................4

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................6

Глава 1. ТЕРАПИЯ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ БОЛЬНЫХ ИБС -СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И СПОСОБЫ ОЦЕНКИ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные подходы в терапии больных ИБС, которым не показано оперативное лечение..............................................................12

1.2 Скелетные миобласты............................................................15

1.3 Тканеспецифические клетки-предшественники...........................16

1.4 Стволовые клетки периферической крови...................................17

1.5 Стволовые клетки костного мозга.............................................19

1.6 Механизмы действия клеточной терапии....................................29

1.7 Способы оценки результатов лечения, обоснование выбора опросников качества жизни......................................................32

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИХ ОБСЛЕДОВАНИЯ (МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ)

2.1 Дизайн исследования и общая характеристика больных из групп клеточной терапии и групп сравнения.......................................39

2.2 Общая характеристика проведенных методов обследования............40

2.3 Технология получения, подготовки и применения аутологичных мононуклеаров костного мозга для трансплантации.................

2.4 Статистическая обработка полученных данных...........................47

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ИЗ ГРУПП КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ И ГРУПП СРАВНЕНИЯ ЗА ВРЕМЯ НАБЛЮДЕНИЯ (СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ)

3.1 Десятилетняя оценка выживаемости больных ИБС с и без ХСН......49

3.2 Динамика клинических и инструментальных данных больных из групп клеточной терапии и групп сравнения в проспективном наблюдении.........................................................................53

3.3 Динамика качества жизни больных из подгрупп клеточной терапии и подгруппы сравнения в проспективном наблюдении.....................65

3.4Динамика данных суточного мониторинга ЭКГ больных из группы клеточной терапии и группы сравнения через 1 год........................75

3.5 Динамика данных ОФЭКТ и ПЭТ в группе клеточной терапии через

1 год.....................................................................................77

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ...........................................................81

ВЫВОДЫ.......................................................................................87

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................88

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................89

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ — аорто-коронарное шунтирование

АМКМ — аутологичные мононуклеары костного мозга

ВГА — внутренняя грудная артерия

ДИ - доверительный интервал

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЗС — задняя стенка

КАГ — коронарная ангиография

КЖ — качество жизни

КДО — конечно-диастолический объем

КДР — конечно-диастолический размер

КСО — конечно-систолический объем

КСР — конечно-систолический размер

КШ — коронарное шунтирование

ЛЖ — левый желудочек

ЛКА — левая коронарная артерия

Me — медиана

МЖП — межжелудочковая перегородка МКШ — маммаро-коронарное шунтирование МН — митральная недостаточность МРТ — магнитно-резонансная томография ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ОПТ — отношение шансов

ПКА — правая коронарная артерия

ПМЖВ — передняя межжелудочковая артерия

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

РФП — радиофармацевтический препарат

TMJIP — трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация

УВТ — ударно-волновая терапия

ФВ — фракция выброса

ФДГ — фтордезоксиглюкоза

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиография

ЭХОКГ — кардиография

G-CSF — granulocyte colony stimulating factor (гранул оцитарный колониестимулирующий фактор)

FGF — fibroblast growth factor (фактор роста фибробластов)

NYHA — New York Heart Association (Нью-Йоркская сердечная ассоциация) SDF-1 — stromal derived factor 1 (стромальный фактор роста 1) TNF — tumor necrosis factor (фактор некроза опухоли )

VEGF — vascular endothelial growth factor (фактор роста эндотелия сосудов)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка результатов интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга в лечении неоперабельных форм ишемической болезни сердца»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Общая заболеваемость болезнями системы кровообращения неуклонно растет на протяжении последних десятилетий. В 1995 году этот показатель составил 9,2%, в 2000 году - 10%, а 2012 году - 14,2% от зарегистрированных случаев заболевания. Из них, на ишемическую болезнь сердца приходиться 60%. Самая большая первичная заболеваемость была отмечена в Южном, Сибирском и Приволжском федеральном округах. В Северо-Западном федеральном округе в 2011 году этот показатель составил 476,2 человек на 100 тыс. населения [7].

Несмотря на успехи в хирургическом лечении больных ИБС, в частности, пятилетняя выживаемость после операции АКШ — МКШ составляет 92%, а десятилетняя - 81%, отсутствие симптомов стенокардии в течении 5 лет отмечено у 83%, а на протяжении 10 лет — в 63% [14], летальность от болезней системы кровобращения по-прежнему остается на первом месте среди всех причин смертей и составила 55,4% в 2012 году.

Из проблемной категории больных стоит выделить больных с кардиомегалией вследствие ремоделирования миокарда после перенесенного ОИМ и низкой фракцией выброса. Прогноз у этих пациентов остается неблагоприятным - десятилетняя выживаемость после КШ составляет 46% [96]. Вторая группа больных, которая обращает на себя внимание, - больные с рецидивом стенокардии после КШ. Как было показано Loop F.D. и соавторами [85], через 10 лет после операции проходимость шунтов из внутренней грудной артерии составляет 85-95%, в то время как проходимость венозных шунтов — лишь 38-45%. Таким образом, через 10 лет после операции КШ у большинства больных функционирует только артериальный шунт из ВГА, который кровоснабжает переднюю стенку левого желудочка. Зачастую таким больным невозможно выполнить полную реваскуляризацию миокарда методом ангиопластики и стентирования, а показания к повторному КШ строго

определены, это: стенокардия, ограничивающая жизненную активность, рефрактерная к максимальной медикаментозной терапии, если получены объективные доказательства ишемии, и отсутствие функционирующих шунтов [14]. Госпитальная летальность при повторных вмешательствах втрое больше, чем при первичной операции, а вероятность исчезновения симптомов стенокардии и увеличение продолжительности жизни меньше [14]. Потенциальная возможность потери функционирующей ВГА, как ее еще называют «артерии жизни», в процессе повторной операции является значимым отрицательным прогностическим фактором. Увеличение количества кардиохирургических клиник нашего города и оперативной активности за последнее десятилетие [12] способствовало тому, что в настоящее время таких больных становится с каждым годом все больше. Третья группа больных, лечение которых в настоящее время ограничено только медикаментозной терапией, это больные с дистальным поражением коронарных артерий. Операция прямой реваскуляризации миокарда таким больным не показана, а стенокардия в этой группе больных зачастую резистентна к проводимой консервативной терапии.

Для больных с неоперабельными формами ИБС разрабатываются новые методы лечения, в частности: интрамиокардиальная лазерная реваскуляризация, ударно-волновая терапия, клеточная терапия. Последний метод лечения изучается в течение более десяти лет и уже зарекомендовал себя как безопасный и эффективный, однако до сих пор не вошел в широкую клиническую практику. Данная диссертационная работа посвящена возможностям клеточных технологий в решении проблемы лечения больных с неоперабельными формами ИБС.

В клинических исследованиях разрешены к применению различные типы стволовых клеток: костномозговые клетки, клетки периферической крови, отдельные выделенные фракции костного мозга, например, СЭ 34+ или СО 133+, мезенхимальные клетки, размноженные на питательных средах. Также различным может быть способ введения стволовых клеток - интракоронарный

или интрамиокардиальный. В настоящей диссертационной работе речь пойдет об оценке клинических результатов после интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга у больных, которым не показано выполнение прямой реваскуляризации миокарда.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных ИБС, которым не показано выполнение хирургической операции реваскуляризации миокарда, за счет использования клеточной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить динамику клинических и инструментальных данных исследования, а также качества жизни больных ИБС без проявлений ХСН, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии и сопоставить ее с группой сравнения.

2. Оценить динамику клинических и инструментальных данных исследования, а также качества жизни больных ИБС с проявлениями ХСН, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии и сопоставить ее с группой сравнения.

3. Оценить десятилетнюю выживаемость больных ИБС с и без проявлений ХСН, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии и сопоставить ее с группой сравнения.

4. Оценить наличие проаритмогенного эффекта клеточной терапии у больных Р1БС, которым не показано оперативное лечение, при сопоставлении с группой сравнения.

5. Оценить динамику метаболизма и перфузии миокарда у больных после использования клеточной терапии в основной группе.

Научная новизна

1. Проведен сравнительный анализ клинических и инструментальных данных, а также качества жизни больных ИБС с и без проявлений ХСН, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии и сопоставлен с результатами группы сравнения.

2. Впервые оценена десятилетняя выживаемость больных ИБС, которым не показано оперативное лечение, после интракоронарного введения АМКМ в соответствии с группой сравнения.

3. Доказано отсутствие проаритмогенного эффекта после использования клеточной терапии у больных ИБС, которым не показано оперативное лечение.

4. Доказано улучшение перфузии и метаболизма миокарда у больных ИБС после использования клеточной терапии.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют утверждать, что интракоронарное введение аутологичных мононуклеаров костного мозга показано больным ИБС, которым невозможно выполнить полную прямую реваскуляризацию миокарда: больным с дистальным поражением коронарного русла, больным с выраженными проявлениями ХСН, больным с рецидивом стенокардии после коронарного шунтирования. Данный метод можно рекомендовать как дополнительный метод лечения у данных групп больных на фоне приема максимальной медикаментозной терапии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Функциональный класс стенокардии напряжения, толерантность к физическим нагрузкам, количество потребляемых таблеток нитроглицерина, качество жизни имеют лучшую динамику у больных ИБС без проявлений ХСН в группе клеточной терапии при сопоставлении с группой сравнения.

2. Функциональный класс сердечной недостаточности, толерантность к физической нагрузке, показатели качества жизни имеют положительную динамику у больных ИБС с проявлениями ХСН после использования клеточной терапии. Динамика по данным ЭХОКГ в группе клеточной терапии лучше, чем в группе сравнения.

3. Клеточная терапия, в виде интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга, не увеличивает количество желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма у больных ИБС, которым не показано оперативное лечение.

4. У больных ИБС, которым не показано оперативное лечение, после использования клеточной терапии улучшается перфузия и метаболизм миокарда.

Апробация и внедрение результатов в практическую деятельность

Основные положения работы изложены и обсуждены на заседании секции сердечно-сосудистой хирургии Хирургического общества им. Н.И. Пирогова (Санкт-Петербург 2013), на XVIII Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2012), на конференции «Регенерация сердца и сосудистая биология (Сан Серволо, Италия, 2014).

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения сердечно-сосудистой хирургии клиники факультетской хирургии и используются в материалах курса факультетской хирургии и курса постдипломного образования по сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО

ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова (Санкт- Петербург, ул. Льва Тостого 6/8).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых ВАК журналах.

Личное участие автора в получении результатов

Автор являлась лечащим врачом больных из сформированных групп в клинике факультетской хирургии, проводила опрос и физикальный осмотр, подбирала консервативную терапию, проводила тест с 6-минутной ходьбой и оценку качества жизни по опросникам. Участвовала в принятии решения о тактике дальнейшего лечения, проводила разъясняющие беседы с больными о преимуществах и рисках клеточной методики, подписывала информированное согласие больных на клеточную терапию или участие в исследовании в качестве больного наблюдения. При заборе костного мозга автор диссертационной работы являлась оператором, также ассистировала при интракоронарном введении аутологичных мононуклеаров костного мозга. На деньги гранта, полученного автором, были приобретены расходные материалы для определения содержания СБ 133+ положительных клеток в костном мозге. Автор сама производила формирование базы данных больных из клеточных и консервативной групп и статистическую обработку полученного материала.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 рисунками и 31 таблицей. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка.

Глава 1. ТЕРАПИЯ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ БОЛЬНЫХ ИБС -СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И СПОСОБЫ ОЦЕНКИ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные подходы в лечении больных ИБС, которым не показано

хирургическое вмешательство

Для больных ИБС, которым не показана операция прямой реваскуляризации миокарда, разрабатываются новые методы лечения. В частности, к ним относятся трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация, ударно-волновая терапия и клеточная терапия.

Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация основана на знании, что между камерами сердца и коронарными артериями, миокардиальными синусами, артериальными и венозными соустьями есть сеть сообщающихся каналов, впервые описанная Wearn и соавторами в 1933 году [143]. В ходе операции высокоэнергетический лазерный луч формирует каналы от эпикарда до полости левого желудочка и создает, таким образом, условия для перфузии ишемизированного миокарда оксигенированной кровью. В мультицентровом рамдомизированном исследовании, опубликованном ТчГогуаШ и соавт., у больных с рецидивированием стенокардии преимущественно после операции АКТТТ и подтвержденной ишемией миокарда, которым не показано повторное оперативное вмешательство, периоперационная летальность составила 9% [99]. Эффективность методики была доказана во всех проводимых рамдомизированных исследованиях: функциональный класс стенокардии достоверно снижался. Однако, ни в одном из них не было достигнуто статистически значимого влияния на выживаемость [15,120] и только в одном было показано улучшение миокардиальной перфузии по данным ОФЭКТ [57].

Сравнительно новым методом в лечении этих групп больных является метод ударно-волновой терапии (УВТ). Механическое воздействие акустической волной на миокард приводит к ряду краткосрочных и

долгосрочных биологических эффектов. УВТ активирует эндотелиальную N0-синтазу, что приводит к синтезу оксида азота [88]. Также был доказан неферментативный синтез N0 из перекиси водорода и Ь- аргинина [49]. Оксид азота вызывает вазодилатацию, что объясняет краткосрочный антиангинальный эффект УВТ сердца. Воздействие импульсной волны приводит также к выбросу ряда противовоспалительных факторов, в частности фактора некроза опухоли альфа (ТЫБ-а), а также эндотелиальных факторов роста сосудов (УЕОЕ), способствующих неоангиогенезу [139]. Эти эффекты улучшают кровоснабжение миокарда в зоне ишемии. Клинически УВТ была эффективной у больных с рефрактерной стенокардией в снижении функционального класса стенокардии, увеличении толерантности к физической нагрузке, уменьшении количества принимаемых таблеток нитроглицерина, улучшении перфузии по данным ОФЭКТ [53,58,75]. Противопоказаниями для этой методики, ограничивающими ее применение, являются: наличие тромбов в полостях сердца, выраженная эмфизема легких и тяжелое поражение клапанного аппарата сердца.

Еще одним методом лечения больных, которым не показана прямая реваскуляризация миокарда, является клеточная терапия. Сам термин «стволовая клетка» был впервые предложен еще в начале XX века русским гистологом Александром Максимовым (1874—1928) на заседании Общества Гематологов в Берлине 1 июня 1909 года. Он ввел понятие «81ашш2е11е», подразумевая под этим определением лимфоцит, способный отвечать понятию «стволовой клетки» в современном понимании этого слова, т.е. являться самоподдерживающейся популяцией клеток с неограниченным пролиферативным потенциалом [1].

Можно выделить следующие классификации стволовых клеток: По способности продуцировать клеточные линии [138]:

1. Тотипотентные — способные дать начало всему эмбриону и экстраэмбриональным тканям;

2. Плюрипотентные — продуцирующие все клетки эмбриона;

3. Мультипотентные — дающие начало группе клеточных линий;

4. Олигопотентные — дающие несколько клеточных линий;

5. Унипотентные — дающие один тип зрелых клеток. По механизму образования [107]:

1. Эмбриональные;

2. Фетальные;

3. Взрослые;

4. Специфические для разных тканей. По отношению к реципиенту:

1. Аллогенные;

2. Аутогенные. По месту выделения:

1. Периферические;

2. Костномозговые.

В клинических исследованиях используют взрослые аутологичные стволовые клетки, которые можно разделить на следующие виды клеток:

1. Скелетные миобласты;

2. Тканеспецифические клетки-предшественники;

2. Стволовые клетки периферической крови;

3. Стволовые клетки костного мозга.

Существуют два основных способа введения стволовых клеток для лечения неоперабельных больных ИБС:

1. Интракоронарное — осуществляется интервенционными хирургами через катетер, используемый для коронарографии;

2. Интрамиокардиальное;

- инъекционное во время открытой операции на сердце;

- через систему доставки NOGA в эндокард сердца (Cardiac Navigation System).

1.2 Скелетные миобласты

Доказано, что скелетная мышечная ткань способна регенерировать, так как содержит незрелые клетки-сателлиты или миобласты. Миобласты формируют стабильный самообновляющийся клеточный пул в мышцах взрослого организма. Активация этих клеток происходит под действием таких стимулов как: физическая нагрузка, повреждение, электро стимуляция, дегенеративные заболевания [33]. В эксперименте in vitro скелетные миобласты формировали мышечные трубочки, которые экспрессировали генные последовательности, характерные для скелетной мускулатуры, в том числе миогенин — фактор транскрипции генов белков скелетной мускулатуры [1]. В 2000 году М. Scorsin в эксперименте на модели острого инфаркта миокарда у крыс показал эффективность использования миобластов для улучшения сократительной способности миокарда [121]. Миобласты действительно формировали миотрубочки, что было подтверждено при помощи специальной окраски для выявления тяжелых цепей миозина, и фракция выброса увеличивалась пропорционально количеству введенных миобластов. Однако, скелетные миобласты не формировали межклеточные связи с окружающими кардиомиоцитами, позже Н. Reinecke доказал, что скелетные миобласты не способны дифференцироваться до кардиомиоцитов [111]. Следует также отметить, что из-за способности скелетных миобластов выживать и функционировать в ишемизированном миокарде, их действие стали изучать клинически при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса [130]. Пик исследований приходится на 20042008 года. Многие исследования были «пилотными» и не содержали контрольную группу. Миобласты выделяли из скелетной мускулатуры и, после культивации на питательных средах в течение 3-5 недель, вводили интрамиокардиально во время операции АКШ, либо с помощью системы интрамиокардиального введения NOGA, а также в одной из работ трансвенозно в большую коронарную вену [123]. Больные наблюдались в течение 6-24

месяцев. Во всех исследованиях было отмечено увеличение фракции выброса в среднем на 8-10 %, а в работе ваука и. даже на 20 % от исходного значения, уменьшение конечно-систолического и конечно-диастолическош объемов левого желудочка [38,48,125], уменьшение функционального класса сердечной недостаточности по КУНА [24,38,60], увеличение дистанции ходьбы при выполнении 6-минутного теста [70], перфузии миокарда по данным позитронно-эмиссионной томографии [38,48]. Однако, первое двойное слепое плацебо контролируемое исследование, опубликованное МепазсЬё Р. в 2008 году [92], показало неэффективность данной методики. Во всех трех исследуемых группах: основная с низкой дозой вводимых миобластов, основная с высокой дозой вводимых миобластов и контрольная группы, было выявлено одинаковое увеличение фракции выброса. Развитие после трансплантации скелетных миобластов в миокард жизнеугрожающих аритмий в близкие и отдаленные сроки потребовало в ряде случаев выполнить постановку кардиовертера-дефибриллятора [38,60,70,124,125]. По данным информационного сервиса Национального института здоровья США — ClinicalTrials.gov, на август 2014 года из восьми клинических исследований, посвященных лечению заболеваний сердца при помощи миобластов: два исследования остановлены, в одном — больше не проводиться набор больных, еще о пяти исследованиях ничего не известно.

1.3 Тканеспецифические клетки-предшественники

Впервые предположение о существовании тканеспецифических клеток-предшественников в сердце взрослого млекопитающего было сделано Н1ег1Шу и его коллегами [66], вопреки распространенному мнению об отсутствии в сердечной мышце эндогенной популяции стволовых клеток.

По современным представлениям сердце является самообновляющимся органом. Согласно Р. Апуегее [17], в сердце присутствует пул мультипотентных с-кй- позитивных стволовых клеток, локализующихся среди кардиомиоцитов в

так называемых нишах. Они происходят из клеток нервного гребня в эмбриогенезе и остаются в сердце после рождения [133]. Пролиферация стволовых клеток сердца находится под контролем факторов роста и цитокинов. Urbanek К. [136] развивал идею, что деление в нише происходит ассиметрично, т.е. из образующихся двух стволовых клеток одна остается и в нише, а другая, покидая нишу, участвует в регенерации, формируя новые сосуды и кардиомиоциты. Он также показал, что среди стволовых клеток есть клетки, имеющие укороченные теломеры и сниженную теломеразную активность, к тому же эти клетки экспрессируют ингибиторы клеточного цикла (р53 и др.) и гибнут путем апоптоза, автор назвал их «стареющими». Количество «стареющих» стволовых клеток сердца в контрольной группе составляло около 10 %, тогда как при остром инфаркте миокарда их количество увеличилось до 18%, а при сердечной недостаточности до 40%. Этим феноменом можно объяснить недостаточную регенерацию миокарда у больных после перенесенного острого инфаркта миокарда. Активация регенерации в сердце возможна при введении факторов роста, однако подобные эксперименты пока проводятся только на животных [84].

1.4 Стволовые клетки периферической крови

Впервые знание о том, что существует пул циркулирующих стволовых клеток в периферической крови, которые участвуют в регенерации сердечной мышцы, было получено при анализе сердец-доноров, несовместимых по полу. Количество кардиомиоцитов, происходящих от мужчины-реципиента, в различных исследованиях составило от 0,016 % [81] до 9% [104]. Новым направлением в регенеративной терапии стало усиление миграции и мобилизации циркулирующих эндогенных стволовых клеток в поврежденный миокард с помощью введения цитокинов, таких как: granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), plasma stromal derived factor 1 (SDF-1), vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), fibroblast growth factor 2 (FGF-2). Было

установлено, что данные факторы увеличивают выделение стволовых клеток из костного мозга в периферическую кровь, регулируют адгезию стволовых клеток и их дифференциацию в эндотелиальные клетки — предшественники [126]. В экспериментальных работах введение данных цитокинов до и после лигирования коронарной артерии приводило к уменьшению зоны инфаркта, улучшению миокардиальной функции, увеличению выживаемости [98,101]. В клинических исследованиях, где цитокины вводили больным с обширным острым инфарктом миокарда после реваскуляризации и стентирования инфаркт-ассоциированной артерии, результаты были противоречивы. Так в исследовании доктора А. Leone [82] и Firstline-ami trial [69] авторы отмечали уменьшение систолического и диастолического размеров левого желудочка, увеличение фракции выброса, улучшение индекса движения стенки миокарда. Но в следующих двойный слепых плацебоконтролируемых исследованиях введение цитокинов не показало значимого улучшения по данным эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии в сравнении с контрольной группой [114,152], а также в исследовании у больных со стабильной стенокардией не было улучшения по данным однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии и стресс-теста с добутамином [78]. Более эффективной модификацией использования стволовых клеток периферической крови может быть их мобилизация в кровь с последующей сепарацией из периферической крови и интрамиокардиальным введением системой NOG А ХР. В своей работе Повещенко О.В. и соавторы показали эффективность этой методики у больных с ИБС с проявлениями ХСН. Уже через 6 месяцев было отмечено снижение сердечной недостаточности на один функциональный класс по NYHA, а дистанция при выполнении теста 6-минутной ходьбы увеличилась с 229±26 метров до 364±95 метров через 6 месяцев после лечения [10]. Losordo A.D. [86] в 2011 году опубликовал результаты второй фазы плацебоконтролируемого исследования. 167 пациентов с рефрактерной стенокардией были разделены на три группы: больные, которым посредством системы доставки NOGA были введены высокие дозы

CD34+ (5x105 кл\кг); больные, которым были введены низкие дозы CD34+ (1х105 кл\кг); и контрольная группа. Частота ангинозных приступов в неделю значительно уменьшилась в группе, получившей низкодозную терапию, по сравнению с контрольной группой через 6 месяцев (6.8±1.1 против 10.9±1.2, Р=0.020) и 12 месяцев (6.3±1.2 против 11.0±1.2, Р=0.035), также увеличилась толерантность к физическим нагрузкам (через 6 месяцев 139±151 против 69±122 секунд, Р=0.014; через 12 месяцев 140±171 против 58±146 секунд, РЮ.017). При этом у больных, получивших высокодозную терапию, также отмечалась положительная динамика, но менее выраженная, чем при низкодозной терапии.

1.5 Стволовые клетки костного мозга

В настоящее время наиболее изученными и более широко используемыми в клинической практике стволовыми клетками являются аутологичные мононуклеары костного мозга.

Мононуклеары — это общее название ядросодержащих клеток крови, по строению напоминающих лимфоцит. Данную фракцию клеток получают путем забора костного мозга с последующей седиментацией эритроцитов, центрифугированием и сепарацией на различные фракции.

Стоит сказать, что существует два наиболее часто применяемых препарата для седиментации эритроцитов, это гидроксиэтилкрахмал и фиколл (синтетический высокомолекулярный сополимер сахарозы и эпихлоргидрина). Эффективность и безопасность этих препаратов оценивается учеными по-разному. При выделении стволовых клеток Kawasaki-Oyama R. и коллеги считают, что фиколл является токсичным для клеток: выделение, пролиферация стволовых клеток идет более активно там, где они были выделены без фиколла [74]. Regidor С. пришел к выводам, что гидроксиэтилкрахмал при выделении сохраняет мононуклеары и колонестимулирующие факторы в большем количестве, чем фиколл, и потому является более экономически выгодным

[110]. Handrigan M., напротив, указывает на то, что гидроксиэтилкрахмал ингибирует адгезию нейтрофилов и трансэндотелиальную миграцию, что может уменьшать количество мононуклеаров, выходящих в ткани сердца за пределы сосуда при интракоронарном введении [61]. Проблема способа выделения АМКМ требует дальнейшего изучения.

Мононуклеарную фракцию после выделения из костного мозга составляют следующие виды клеток: гемопоэтические клетки, предшественники эндотелиоцитов, стволовые мезенхимные клетки, мультипотентные взрослые тканеобразующие клетки-предшественницы -MAPS, очень маленькие эмбрионально-подобные клетки, альдегиддегидрогеназные светящиеся клетки - ALDH (br).

Выявление эндотелиальных клеток-предшественников стало первым достижением изучения роли стволовой клетки в области сосудистой биологии. Эта клеточная фракция, подобно эмбриональным ангиобластам, способна к пролиферации и миграции в ответ на ангиогенные ростовые факторы и дифференциации во взрослые эндотелиальные клетки с формированием кровеносных сосудов (неоваскулогенез) [2]. Эксперименты продемонстрировали включение эндотелиальных клеток-предшественников костномозгового происхождения в места физиологической или патологической неоваскуляризации [19]. Также клинически была доказана мобилизация этих клеток, циркулирующих в периферической крови, в ответ на ишемию тканей при остром инфаркте миокарда у больных [122]. Основным стимулирующим фактором мобилизации, пролиферации и дифференцировки для эндотелиальных клеток-предшественников является гранулоцитарно-макрофагальный колоностимулирующий фактор [129], выделяющийся в ответ на ишемию тканей. Интересной представляется работа, в которой разрабатывается терапевтическая стратегия мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников. Согласно исследованию статины способны стимулировать биоактивность эндотелиальных клеток-предшественников и таким образом усиливать неоангиогенез [80], что может стать еще одним

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нестерук, Юлия Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. - Санкт-Петербург: Сотис, 2002. -С.107.

2. Владимирская Е.Б., Майорова O.A., Румянцев С.А., Румянцев А.Г. Биологические основы и перспективы терапии стволовыми клетками. - М.: ИД Медпрактика-М., 2005. - С.55-74.

3. Гендлик Г.Е., Самсонова Е.В., Бухало О.В. и др. Методика исследования качества жизни у больных хронической недостаточностью кровообращения // Сердечн. Недостаточн. - 2000. - №4. - С. 1-12.

4. Гилеревский С.Р., Орлов В.А., Бенделиана Н.Г. и др. Изучение качества жизни с хронической сердечной недостаточностью: современное состояние проблемы // Рус. кардиол. журн. - 2001. - № 3. - С. 58-72.

5. Гурылева М.Э., Журавлева В.М., Алеева Г.Н. Критерии качества жизни в медицине и кардиологии. // Русский медицинский журнал . - 2006. - Т.262. — С.761-763.

6. Либис P.A., Коц Я.И., Агеев Ф.Т, Мареев В.Ю. Качество жизни как критерий успешной терапии больных хронической сердечной недостаточностью // Русский медицинский журнал. - 1999. - Том 7. - №2. - С.84-87.

7. Министерство здравоохранения Российской Федерации, Департамент анализа, прогноза, развития здравоохранения и медицинской науки, ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава. Заболеваемость всего населения России в 2011 году. Статистические материалы. Часть I. Москва, 2012.

8. Мясоедова Н.А.,Тхостова, Э.Б. Белоусов. Ю.Б. Оценка качества жизни при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. //Качественная клинич. Практика. - 2002. - №1. - С. 10-14.

9. Пальцев М.А. Биология стволовых клеток и клеточные технологии. - М.: ОАО «Издательство Медицина», 2009. - Том 1. - С. 193-206.

10. Повещенко О.В, Повещенко А.Ф., Ким И.И., Янкайте Е.В., Хабаров Д.В., Смагин А.А., Комбанцев Е.А., Романов А.Б., Покушалов Е.А., Коненков

B.И.Эффективность интрамикардиальной трансплантации аутогенных стволовых клеток у пациентов с ишемической болезнью сердца. // Сборник тезисов IV всероссийского симпозиума с международнм участием Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии 21-22 апреля 2010. — 2010. -

C. 177-185.

11. Руденко Н. Возможности использования стволовых клеток при заболеваниях сердечно сосудистой хирургии // Врач. - 2007. — С.89.

12. Хубулава Г.Г. Современное состояние кардиохирургии в СПб. 200- е заседание посвященное 20-летию создания секции сердечно — сосудистой хирургии и ангиоогии хирургического общества Пирогова и дню Защитника Отечества // Весник Хирургии им. И. И. Грекова. - 2013. -Том 172. — №3. -С.123-129.

13. Юдин С.С.Клеточная терапия при заболеваниях сердца [Электронный ресурс]. - Москва, 2003. - Режим доступа: http://www.stem-cells-bio.narod.ru/cells-4.htm

14. АСС/АНА Guidelines for coronary artery bybass graft surgery // JACC. - 2004. -Vol.44,N5. -P.213-310.

15. Aaberge L., Rootwelt K., Blomhoff S., et.al. Continued symptomatic improvement three to five years after transmyocardial revascularisation with CO(2) laser: a late clinical follow — up of the Norwegian Ramdomized trial with transmyocardial revascularisation. // J Am Coll Cardiol. - 2002. - Vol.39. - P. 15881593.

16. Akara A.R., Durdua S., Aratb M. et al. Five-year follow-up after transepicardial implantation of autologous bone marrow mononuclear cells to ungraftable coronary territories for patients with ischaemic cardiomyopathy // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2009. - Vol.36. - P.633-643.

17. Anversa P., Kajstura J., Leri A. Life and death of cardiac stem cells: paradigm of shift in cardiac biology // Circ. - 2006. - Vol.l 13. - P. 1451-1463.

18. Arminan A., Gandia C., Garcia-Verdugo M. et al. Mesenchymal stem cells provide better results than hematopoietic precursors for the treatment of myocardial Infarction // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol.55. - P.2244-2253.

19. Asahara Т., Masuda H., Takahashi T. et al. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization // Circ.Res. -1999. - Vol.85. - P.-221-228.

20. Assmus В., Rolf A., Erbs S. et al. Clinical outcome 2 years after intracoronary administration of bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarctionW Circ.: Heart Failure. - 2010. - Vol.3. - P.89-96.

21. Beatty A.L., Schiller N.B., Whooley M.A. Six- minute walk test as a prognostic tool in stable coronary heart disease: data from the heart and soul study. // Arch. Intern. Med. - 2012. - Vol.172, N14. - P. 1096-1102.

22. Beeres S.L., Zeppenfeld K., Bax J. et al. Electrophysiological and Arrhythmogenic Effects of Intramyocardial Bone Marrow Cell Injection in Patients with Chronic Ischemic Heart Disease // Circulation. 2006. - Vol.114, N2. - P. 606.

23. Beitnes J.O., Gjesdal O., Lunde K. et al. Left ventricular systolic and diastolic function improve after acute myocardial infarction treated with acute percutaneous coronary intervention, but are not influenced by intracoronary injection of autologous mononuclear bone marrow cells: a 3 year serial echocardiographic sub-study of the randomized-controlled ASTAMI study // Eur. J. Echocardiogr. - 2011. - Vol. 12. -P.98-106.

24. Biagini E., Valgimigli M., Smits P.C. et al. Stress and tissue Doppler echocardiographic evidence of effectiveness of myoblast transplantation in patients with ischaemic heart failure // Eur. J. of Heart Failure. - 2006. - Vol.8, N6. - P.641-648.

25. Blatt A., Minha S., Moravsky G et al. Intracoronary administration of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with chronic ischemic symptomatic cardiomyopathy: 5 years follow-up. // Isr Med Assoc J. - 2010. - Vol. 12, N12. -P.738-41.

26. Bratincsa A., Salkini A., El-Said H.G., Moore J.W. Percutaneous Stent Implantation into Coronary Arteries in Infants. // Catheterization and Cardiovascular Interventions. - 2011. - Vol.79, N2. - P. 303-311.

27. Bouchet C., Guillemin F., Paul-Dauphin A., Briangon S. Selection of quality of life measures for a prevention trial: a psychometric analysis. // Control Clin Trials 2000.-Vol.21.-P.30-43.

28. Briguori C., Reimers B., Sarais C. et al. Direct intramyocardial percutaneous delivery of autologous bone marrow in patients with refractory myocardial angina // Am Heart J.- 2006. - Vol.151, N3. - P.674-680.

29. Bruder S.P., Fink D.J., Caplan A.I. Mesenchymal stem cells in bone development, bone repair, and skeletal regeneration therapy // J. Cell Biochem. - 1997. - Vol. 64. -P.283-294.

30. Campagnoli C., Roberts A., Kumar S. et al. Identification of mesenchymal stem\ progenitor cells in human first-trimester fetal blood, liver and bone marrow // Blood. - 2001. - Vol.98. - P.2396-2402.

31. Caplan A.I. Mesenchymal stem cells // Orthop.Res. - 1991. - Vol.9. - P.641-650.

32. Caspari G.H., Erbel R. Revascularization with Extracorporeal Shock Wave Therapy: First Clinical Results. // Circulation. - 1999. - Vol.100. - P. 84.

33. Charge S.B., Rudnicki M.A. Cellular and molecular regulation of muscle regeneration // Physiol. Rev. - 2004. - Vol.84. - P.209-238.

34. Chedrawy E.G., Wang J.S., Nguyen D.M. et al. Incorporation and integration of implanted myogenic and stem cells into native myocardial fibers: anatomic basis for functional improvements // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2002. - Vol.124. - P.584-590.

35. Chen S.L., Zhu C.C., Liu, Y.Q. et al. Mesenchymal stem cells genetically modified with the angiopoietin-1 gene enhanced arteriogenesis in a porcine model of chronic myocardial ischaemia // Journal of International Medical Research. - 2009. -Vol37.-P.68

36. Chimenti I., Ruckdeschel Smith R., Tao-Sheng Li et al. Relative roles of direct regeneration versus paracrine effects of human cardiosphere-derived cells transplanted into infarcted mice // Circ. Res. - 2010. - Vol.106. - P.971-980.

37. Cline C., Wellenheimer R., Erhard L. et al. Health-related quality of life in elderly patients with heart failure // Scand. Cardiovasc. J. - 1999. - Vol. 5. - R 278-285.

38. Dib N., Dinsmore J., Mozak R. et al. Safety and feasibility of percutaneous autologous skeletal myoblast transplantation for ischemic cardiomyopathy: six-month interim analysis // Circ. - 2006. - Vol.114, N2. - P.88.

39. Dib N., Michler R.E., Pagani P.D. et al. Safety and feasibility of autologous myoblast transplantation in patients with ischemic cardiomyopathy : four-year follow-up // Circ. - 2005. - Vol.112. - P. 1748-1755.

40. Diederichsen A.C., Moller J.E., Thayssen P. et al. Changes in left ventricular filling patterns after repeated injection of autologous bone marrow cells in heart failure patients // Scand. Cardiovasc. J. - 2010. - Vol.44, N3. - P. 139-145.

41. Engel GL: The need for a new medical model: a challenge for biomedicine // Science. - 1977. - Vol.196. - P. 129-136.

42. Feng Cao, Dongdong Sun, Chengxiang Li et al. Long-term myocardial functional improvement after autologous bone marrow mononuclear cells transplantation in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: 4 years follow-up // Eur. Heart J. - 2009. - Vol.30. - P. 1986-1994.

43. Fischer-Rasokat U., Assmus B., Seeger F.H., Honold J. A pilot trial to assess potential effects of selective intracoronary bone marrow-derived progenitor cell infusion in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy: final 1-year results of the transplantation of progenitor cells and functional regeneration enhancement pilot trial in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy // Circ. Heart Fail. - 2009. -Vol.2, N5.-P.417-423.

44. Frazier O.H., March R.J., Horvath K.A. Transmyocardial revascularisation with a carbon dioxide laser in patients with end-stage coronary artery disease // N Engl J Med. - 1999. - Vol.341. - P. 1021 -1028.

45. Fuchs S., Kornowski R., Weisz G et al. Safety and feasibility of transendocardial autologous bone marrow cell transplantation in patients with advanced heart disease // Am J Cardiol. - 2006. - Vol.97, N6. - P.823-829.

46. Galmiche MC, Koteliansky VE, Briere J. et al. Stromal cells from human long-term marrow cultures are mesenchymal cells that differentiate following a vascular smooth muscle differentiation pathway // Blood. - 1993. - Vol.82. - P.66-76.

47. Garbade J., Schubert A., Rastan A.J. et al. Fusion of bone marrow-derived stem cells with cardiomyocytes in a heterologous in vitro model // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2005. - Vol.28. - P.685-91.

48. Gavira J.J., Herreros J., Perez A. et al. Autologous skeletal myoblast transplantation in patients with nonacute myocardial infarction: 1-year follow-up // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2006. - Vol. 131. - P.799-804.

49. Gotte G., Amelio E., Russo S. et al. Short-time non-enzymatic nitric oxide synthesis from L-arginine and hydrogen peroxide induced by shock waves treatment //FEBS Lett. -2002. - Vol.5. -P.l53-155.

50. Gowdak L.H., Schettert I.T., Rochitte C.E. et al. Early increase in myocardial perfusion after stem cell therapy in patients undergoing incomplete coronary artery bypass surgery. // J Cardiovasc Transl Res. - 2011. - Vol.4. - P. 106-113.

51. Grajek S, Popiel M., Gil L. et al. Influence of bone marrow stem cells on left ventricle perfusion and ejection fraction in patients with acute myocardial infarction of anterior wall: randomized clinical trial. Impact of bone marrow stem cell intracoronary infusion on improvement of microcirculation // Eur. Heart J. - 2010. -Vol.31, N6. -P.691-702.

52. Gronthos S., Franklin D.M., Leddy H.A. et al. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells // J. Cell Physiol. - 2001. - Vol.189. -P. 5 4-63

53. Gutersohn A., Caspari G., Erbel R. New non-invasive therapeutic opportunities in the treatment of "refractory" angina and myocardial ischemia: 5 years of clinical experience // ESC, 2004.

54. Guyatt G., Feeny D., Patrick D. Issues in quality of life measurement in clinical trials // Control clinical trials. - 1991. - Vol.12. - P.81-90.

55. Falcoz P.E., Chocron S., Mercier M. et al. Comparison of the Nottingham Health Profile and the 36-item health survey questionnaires in cardiac surgeiy // Ann Thorac Surg. - 2002. - Vol.3. - P. 1222-1228.

56. Fisher S.A., Dorée C., Brunskill S.J. et al Bone marrow stem cell treatment for ischemic heart disease in patients with no option of revascularization: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. - 2013. - Vol.19, N8. - P.6.

57. Frazier O.H., March R.J., Horvath K.A. Transmyocardial revascularisation with a carbon dioxide laser in patients with end- stage coronary artery disease. // N Engl J Med. - 1999. - Vol.34. -P.1021-1028.

58. Fukumoto Y., Ito A., Uwatoku T. et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease. // Coron Artery Dis. - 2006. - Vol.17, N1. - P.63-70.

59. Funvandraat A.C. et al. Development of heart muscle cell diversity: a help or a hindrance for phenotyping embryonic stem cell-derived cardiomyocytes // Cardiovasc. Res. - 2003. - Vol.58. - P.303.

60. Hagège A.A., MD, Marolleau J.-P., Vilquin J.-T. et al. Skeletal myoblast transplantation in ischemic heart failure. Long-term follow-up of the first phase I cohort of patients // Circ. - 2006. - Vol.114. - P. 108 -113.

61. Handrigan M.T., Burns A.R., Donnachie E.M., Bowden R.A. Hydroxyethyl starch inhibits neutrophil adhesion and transendothelial migration // Shock. - 2005. -Vol.24, N5.-P.434-439.

62. Hansen M.R., Nyby S.N., Moller J.E. et al. Intracoronary injected stem cells may have a positive effect on survival of chronic ischaemic heart failure: 7 years follow-up of the DanCell study. // Eur Heart J. - 2013. - Vol.34, N11. - P. 54-59.

63. Hawthorne G, Richardson J., Osborne R., McNeil H. The assessment of quality of life (AQoL) instrument construction, initial validation and utility scaling. // Center for health program evaluation. - 1997. - Vol.L - P.2-6.

64. Heil M., Eitenmuller I., Schmitz-Rixen T., Schaper W.J. Arteriogenesis versus angiogenesis: similarities and differences // Cell Mol Med. - 2006. - Vol.10, N1. — P.45-55.

65. Herrmann J., Abarbanell A.,Weil B et al. Postinfarct intramyocardial injection of mesenchymal stem cells pretreated with TGF- improves acute myocardial function // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2010. - Vol.299. - P.371-378.

66. Hierlihy A.M., Seale P., Lobe C.G. et al. The post-natal heart contains a myocardial stem cells population // FEBS Lett. - 2002. - Vol.530. - P.239-243.

67. Hossne N.A., Cruz L.E., Buffolo E., et. al. Long-term and sustained therapeutic results of a specific promonocyte cell formulation in refractory angina: ReACT (Refractory Angina Cell Therapy) clinical update and cost effective analysis // Cell Transplant. - 2014. - doi: 10.3727/096368914X681595.

68. Huikuri H.V., Kervinen K., Niemela M. et al. Effects of intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells on left ventricular function, arrhythmia risk profile, and restenosis after thrombolytic therapy of acute myocardial infarction // Eur. Heart J. - 2008. - Vol.29. - P. 2723-2732.

69. Ince H., Petzsch M., Kleine H.D. et al. Preservation from left ventricular remodeling by front-integrated revascularization and stem cell liberation in evolving acute myocardial infarction by use of granulocyte-colony-stimulating factor (FIRSTLINE-AMI) // Circulation. - 2005. - Vol.112. - P.3097-3106.

70. Ince H., Petzsch M., Rehders T.C. et al. Transcatheter transplantation of autologous skeletal myoblasts in postinfarction patients with severe left ventricular dysfunction // J. Endovasc. Ther. - 2004. - Vol.11, N6. - P.695-704.

71. Jeevanantham V., Butler M., Saad A. et al. Adult bone marrow cell therapy improves survival and induces long-term improvement in cardiac parameters. A systematic review and meta-analysis // Circulation. - 2012. - Vol.126. -P.551-68.

72. Jiang Y., Jahagirdar B.N., Reinhardt R.L. et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow // Nature. - 2002. - Vol.418. - P.41-49.

73. Juenger J., Schellberg D., Kraemer S. et. al. Health related quality of life in patients with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and relation to functional variables // Heart. - 2002. - Vol.87, N3. - P.235-41.

74. Kawasaki-Oyama R.S., Braile D.M., Caldas H.C. et al. Blood mesenchymal stem cell culture from the umbilical cord with and without Ficoll-Paque density gradient method // Rev. Bras. Cir. Cardiovasc. - 2008. - Vol.23, N1. - P.29-34.

75. Khattab A. et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy: first experience in the everyday practice for treatment of chronic refractory angina pectoris // International Journal of Cardiology. - 2007. - Vol.14, N121. - P. 84-85.

76. Kinnaird T., Stabile E., Burnett M.S. et al. Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms // Circ. Res. - 2004. - Vol.94. -P.678-685.

77. Klein H.M., Assmann A., Lichtenberg A., Hekea M. Intraoperative CD133+ cell transplantation during coronary artery bypass grafting in ischemic cardiomyopathy // MMCTS. - 2010: mmcts.2009.003947.

78. Kovacic J.C., Macdonald P., Feneley M.P. et al. Safety and efficacy of consecutive cycles of granulocyte-colony stimulating factor, and an intracoronary CD 133+ cell infusion in patients with chronic refractory ischemic heart disease: the G-CSF in angina patients with IHD to stimulate neovascularization (GAIN I) trial. // Am Heart J. - 2008. - Vol .56. - P. 954-963.

79. Kulawik T., Rzezak E. Palliative stenting of venous graft in a patient with multivessel coronary artery disease // Kardiol Pol. - 2005. - Vol.6, N4. - P. 424-426.

80. Kureishi Y., Luo Z., Shiojima I. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normoholesterolemic animals // Nat Med. - 2000. - Vol.6. - P.1004-1010.

81. Laflamine M.A., Myerson D., Saffits J.E. et al. Evidence of cardiomyocyte repopulation by extracardiac progenitors in transplanted human hearts // Circ. Res. -2002. - Vol.90. - P. 634-640.

82. Leone AM, Galiuto L, Garramone B, Rutella S, Giannico MB, Brugaletta S, et al. Usefulness of granulocyte colony-stimulating factor in patients with a large anterior wall acute myocardial infarction to prevent left ventricular remodeling (the RIGENERA study) //Am J Cardiol. - 2007. - Vol.100. - P. 397-403.

83. Li X., Yu X., Lin Q. et al. Bone marrow mesenchymal stem cells differentiate into functional cardiac phenotypes by cardiac microenvironment // J.Molecular and Cellular Cardiology. - 2007. - Vol. 42, N2. - P.295-303.

84. Linke A., Muller R, Nurzynska D. et al. Stem cells in dog heart are self-renewing, clonogenis, and multipotent and regenerate infracted myocardium, improving cardiac function // Proc. Natl. Acad. Sei. - 2005. - Vol.102. - P. 8966-8971.

85. Loop F.D., Lytle B.W., Cosgrove D.M. et al. Influence of the internal-mammary-artery graft on 10-year survival and other cardiac events // N. Engl. J. Med. - 1986. -Vol.314.-P.l-6.

86. Losordo D.W., Henry T.D., Davidson C. et al. Intramyocardial autologous CD34+ cell therapy for refractory angina // Circ. Res. - 2011. - Vol. 109. - P. 428-436.

87. Maltsev V.A., Wobus A.M., Rohwedel J. Cardiomyocytes differentiated in vitro from embryonic stem cells developmentally express cardiac specific genes and ionic currents // Circ. Res. - 1994. - Vol.75. - P. 233-244.

88. Mariotto S., Cavalieri E., Amelio E. et al. Extracorporeal shock waves: from lithotripsy to anti- inflammatory action by NO production. // Nitric Oxide. — 2005. — Vol.12, N5.-P. 89-96.

89. Mathiasen A.B., Haack -Sorensen M., Jorgensen E., Kastrup J. Intramuocardial injection of mesenchymal stromal cells in patients with severe stable coronary artery disease and refrectory angina — final 3 years follow- up // Int J Cardiol. — 2013. — Vol.170, N2. -P.246-251.

90. Matsuura K., Wada H., Nagai T. et al. Cardiomyocytes fuse with surrounding noncardiomyocytes and reenter the cell cycle // J. Cell Biol. - 2004. — Vol.167. -P.351-63.

91. McSweeny, A.J., and Creer, T.L. Health-related quality- of-life assessment in medical care // Dis. Mon. 1995. - Vol.41, N1. - P. 1-71.

92. Menasché P., Alfieri O., MD; Janssens S. et al. The myoblast autologous grafting in ischemic cardiomyopathy (MAGIC) trial. First randomized placebo-controlled study of myoblast transplantation //Circ. -2008. - Vol.117. -P. 1189-1200.

93. Mendez G.F., Betancourt L., Galicia-Mora GThe impact of heart failure clinic in the improvement on quality of life of heart failure patients in Mexico // Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol.115, N2. - P.242-243.

94. Meyer G.P., Wollert K.C., Lotz J. et al. Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: 5-year follow-up from the randomized-controlled BOOST trial // Eur. Heart J. - 2009. - Vol.30. - P.2978-2984.

95. Miettinen J.A., Ylitalo K., Hedberg P. et al. Determinants of functional recovery after myocardial infarction of patients treated with bone marrow-derived stem cells after thrombolytic therapy // Heart. - 2010. - Vol.96. - P.362-367.

96. Muhbaier L.H., Pryor D.B., Rankin J.S. et al. Observational comparison of event — free survival with medical and surgical therapy in patients with coronary artery disease: 20 years of follow- up // Circulation. - 1992. - Vol.86, N2. - P. 198-204.

97. Nishida T. Shimokawa H., Keiji O. et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischepmia-induced myocardial dysfunction in pigs in vivo // Circulation.- 2004.- Vol.10.- P. 3055-3061.

98. Norol E, Merlet P., Ishard R. et al. Influence of mobilized stem cells on myocardial infarct repair in a nonhuman primate model // Blood. - 2003. - Vol.102. -P. 4361-4368.

99. Norvath K.A., Cohn L.H., Cooley D.A. et al. Transmyocardial laser revascularisation: results of a multicenter trial with transmyocardial laser revascularisationin used as sole therapy for end-stage coronary artery disease // Thorac Cardiovasc Surg. - 1997 - Vol. 11. - P.895-901.

100. Oh H., Bradfute S.B., Gallardo T.D. et al. Cardiac progenitor cells from adult myocardium: homing, differentiation, and fusion after infarction // Proc. Natl. Acad. Sci.-2003.-Vol.100.-P.123-138.

101. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S. et al. Mobilized bone marrow cells repair the infracted heart, improving function and survival // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. - Vol.98. - P. 10344-10349.

102. Piepoli M.F.,Vallisa D., Arbasi M. et al. Bone marrow cell transplantation improves cardiac, autonomic, and functional indexes in acute anterior myocardial infarction patients (Cardiac Study) // Eur. J. of Heart Failure. - 2010. - Vol.12, N2. -P. 172-180.

103. Plewka M., Krzeminska-Pakula M., Lipiec P. et al. Effect of intracoronary injection of mononuclear bone marrow stem cells on left ventricular function in patients with acute myocardial infarction //Am. J. Cardiol. - 2009. - Vol.104, N10. — P. 1336-1342.

104. Quaini F., Urbanek K., Beltrami A.P. et al. Chimerism of the transplanted hearts // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.346. - P.5-15.

105. Ramalho-Santos M., Yoon S., Matsuzaki Y. et al. «Sternness»: transcriptional profiling of embryonic and adult stem cells // N. Engl.J. Med. - 2001. - Vol.344. — P.385-386.

106. Ramshorst J., Bax J.J., Beeres S.L., et. al. Intramyocardial bone marrow cell injection for chronic myocardial ischemia: a randomized controlled trial. // JAMA. -2009. - Vol.30, N19. - P. 1997-2004.

107. Rao M.S. Stem sense: a proposal for classification of stem cells // Stem cells Development. -2004. - Vol.13. -P.452-455.

108. Rector T.S., Cohn J.N. Assessment of patient outcome with the Minnesota Living with Heart Failure questionnare reability and validity during randomized double blind, placebo-controleed trail pemobenetan // Amer. Heart J- 1992-Vol.124. -P.1017-1025.

109. Rector. T.S., Cohn J.N. Minnesota Living with Heart Failure questionnaire [Электронный ресурс].-Minnesota, 2014.- Режим доступа: http://www.mlhfq.org.

110. Regidor С. Umbilical cord blood banking for unrelated transplantation. Evaluation of cell separation and storage methods // Experimental Hematology.-2009. - Vol.27, N2. - P. 380-385.

111. Reinecke H., Poppa V., Murry C.E. Skeletal muscle stem cells do not transdifferentiate into cardiomyocytes after cardiac grafting // J. Mol. Cell. Cardiol. -2002. - Vol.34. - P. 241 -249.

112. Reyes G, Allen K., Alvarez P., Alegre A. et al. Mid term results after bone marrow laser revascularization for treating refractory angina // BMC Cardiovasc. Disord. - 2010. - Vol.10. - P.42.

113. Reyes M., Dudek A., Jahagirdar B.et al. Origin of endothelial progenitors in human postnatal bone marrow // J Clin Invest. - 2002. - Vol.109. - P.337-346.

114. Ripa R.S., Jorgensen E., Wang Y., et al. Stem cell mobilization induced by subcutaneous granulocyte-colony stimulating factor to improve cardiac regeneration after acute ST-elevation myocardial infarction: result of the double-blind, randomized, placebo-controlled stem cells in myocardial infarction (STEMMI) trial // Circulation.-2006-Vol. 113.-P. 1983-1992.

115. Santos J.J., Plewka J.E., Brofman P.R. Quality of life and clinical indicators in heart failure: a multivariate analysis //Arq Bras Cardiol. - 2009. - Vol.93, N2. —

P. 159-66.

116. Santoso T., Siu S.W., Irawan C. et al. Endomyocardial implantation of autologous bone marrow mononuclear cells in advanced ischemic heart Failure: a randomized placebo-controlled trial (END-HF) // J Cardiovasc Transí Res. - 2014. -Vol.6. - P.545-552.

117. Schachinger V., Assmus B., Britten M.B. et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction. Final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol.44. -P. 1690-1699.

118. Schachinger V., Erbs S., Elsasser A. Intracoronary bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.355. -P. 1210-1221.

119. Schannwell C.M., Yousef M., Basalyk C.M., Zeus T. et al. Düsseldorfer-ABCD Trial (Autologous Bone Marrow Cells in Dilated Cardiomyopathy) // Circ. - 2008. -Vol.118.-P.716.

120. Schofield P.M., Sharpies L.D., Caine N., et al. Transmyocardial laser revascularisation in patients with refractory angina: a ramdomized controlled trial // Lancet. - 1999. - Vol.353. - P.519-524.

121. Scorsin M., Hagege A., Vilquin J.T. et al. Comparison of the effects of fetal cardiomyocytes and skeletal myoblast transplantation on post-infarct left ventricular function // J Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2000. - Vol.119. - P. 1169-1175.

122. Shintani S., Murohara T., Ikeda H. et al. Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction // Circulation. - 2001. - Vol.103. -P.2776-2779.

123. Siminiak T., Fiszer F., Jerzykowska O. et al. Percutaneous trans-coronary-venous transplantation of autologous skeletal myoblasts in the treatment of postinfarction myocardial contractility impairment: the POZNAN trial // Eur. Heart J. -2005. - Vol.26, N12. -P.l 188-1195.

124. Siminiak T., Kalawski R., Fiszer D. et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for the treatment of postinfarction myocardial injury: phase I clinical study with 12 months of follow-up // Am. Heart J. - 2004. - Vol.148, N3. - P.531-537.

125. Smits P.C., van Geuns R.J., Poldermans D. et al. Catheter-based intramyocardial injection of autologous skeletal myoblasts as a primary treatment of ischemic heart failure: clinical experience with six-month follow-up // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol.42, N12. - P. 2063-2069.

126. Stellos K., Langer H., Daub K. et al. Platelet-derived stromal cell-derived Factor-1 regulates adhesion and promotes differentiation of human CD34+ cells to endothelial progenitor cells // Circulation. - 2008. - Vol.117. - P.206-215.

127. Strauer B.E., Brehm M., Zeus T. et al. Intrakoronare, humane autologue Stammzelltransplantation zur Myokardregeneration nach Herzinfarkt // Dtsch. Med. Wsch. - 2001. - Vol.26. - P.932-938.

128. Strauer B., Yousef M., Schannwell C. et al. The acute and long-term effects of intracoronary Stem cell Transplantation in 191 patients with chronic heARt failure: the STAR-heart study // Eur. J. Heart Fail. - 2010. - Vol.12, N7. - P. 721-729.

129. Takahashi T., Kalka C., Masuda H. et al. Ischemia- and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovasculorization // Nat Med. - 1999. - Vol.4. - P.434-438.

130. Tambara K., Sakakibara Y., Sakaguchi G et al. Transplanted skeletal myoblasts can fully replace the infarcted myocardium when they survive in the host in large numbers // Circ. - 2003. - Vol.108. - P.259-263.

131. Terry T., Chen Z., Dixon R.A. et. al.CD34+/M-cadherin+ bone marrow progenitor cells promote arteriogenesis in ischemic hindlimbs of ApoE-/— mice // PLoS One. - 2011. - Vol.6, N6. - e20673.

132. Thomson J.A., Itskovitz-eldor J., Shapiro S.S. et al. Embryonic stem cells derived from human blastocysts // Science. - 1998. - Vol.282. - P. 1145.

133. Tomita Y., Matsumura K., Wakamatsu Y. et al. Cardiac neural crest cells contribute to the dormant multipotent stem cells in mammalian heart // J. Cell. Biol. — 2005. -Vol.170.-P.1135-1146.

134. Trachtenberg B., Velazquez D.L., Williams A.R. et al. Rationale and design of the transendocardial injection of autologous human cells (bone marrow or mesenchymal) in chronic ischemic left ventricular dysfunction and heart failure secondary to myocardial infarction (TAC-HFT) trial: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy // Am Heart J. - 2011. - Vol.161, N3. -P.487-93.

135. Tse H.F., Thambar S., Kwong Y.L.et al. Prospective randomized trial of direct endomyocardial implantation of bone marrow cells for treatment of severe coronary artery diseases (PROTECT-CAD trial) // Eur Heart J. - 2007. - Vol.24. - P.2998-3005.

136. Urbanek K., Torella D., Sheikh F. et al. Myocardial regeneration by activation of multipotent cardiac stem cells in ischemic heart failure // Proc. Natl. Acad. Sci USA. -2005. -Vol.102. - P.8692-8697.

137. Vanderzee K.I., Sanderman R., Heyink J. A comparison of two multidimensional measures of health status: the Nottingham Health Profile and the Rand 36-Item Health Survey 1.0 // Quality Life Res. - 1996. - Vol.5. - P. 165-174.

138. Wagers A.J., Weissman I. Stem cells plasticy // Cell.-2004.-Vol.ll6.-P.639-648.

v i% tiffiwmm;

139. Wang C.J., Wang F.S., Yang K.D. et al. Shock wave therapy induces neovascularization at the tendon- bone junction. A study in rabbits // J Orthop Res. -2003. - Vol.2, N6. - P. 984-989.

140. Wang J., Zhang S., Rabinovich B. et al. Human CD34+ cells in experimental myocardial infarction: long-term survival, sustained functional improvement, and mechanism of action // Circ. Res. - 2010. - Vol.106. - P. 1904-1911.

141. Wang S., Cui J., Peng W., Lu M. Intracoronary autologous CD34+ stem cell therapy for intractable angina // Cardiology. - 2010. - Vol.117, N2. - P. 140-147.

142. Wang Y.X., Ren B.J. The effective and safety of autologous intracoronary bone marrow mononuclear cells transplantation in cardiomyopathy // Global Heart. -Vol.9, Nl.-P.178.

143. Wearn J.T., Mettier S.E., Klump T.G. The nature of the vascular communications between the coronary arteries and the chambers of the heart // Am.Heart J. — 1933. — Vol.9.-P. 143-164.

144. Wen Y., Chen B., Wang C. Et al. Bone marrow-derived mononuclear cell therapy for patients with ischemic heart disease and ischemic heart failure // Expert Opin Biol Ther. - 2012. - Vol.12, N12. - P.1563-1573.

145. Wenger, N.K. Quality of life in chronic cardiovascular illness // Ann. Acad. Med. Singapure.- 1992.-Vol. 21, N1. -P.137-140.

146. Williams A.R, Trachtenberg B., Velazquez D.L. et al. Intramyocardial stem cell injection in patients with ischemic cardiomyopathy. Functional recovery and reverse remodeling // Circ. Res. -2011 - Vol.108. - P. 783.

147. Xu Q. The impact of progenitor cells in atherosclerosis // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2006. - Vol.3. - P.94-101.

148. Yang J., Darley R.L., Hallett M., Evans W.H. Low connexin channel-dependent intercellular communication in human adult hematopoietic progenitor/stem cells: probing mechanisms of autologous stem cell therapy // Cell Commun. Adhes. - 2009. -Vol.16, N5-6.-P. 138-145.

149. Yerebakan C., Kaminski A., Westphal B. et. al. Impact of preoperative left ventricular function and time from infarction on the long-term benefits after intramyocardial CD133(+) bone marrow stem cell transplant // Thorac Cardiovasc Surg. -2011. -142. -Vol.6.-P.1530-1539.

150. Yoon C.H., Koyanagi M., Iekushi K. et al. Mechanism of improved cardiac function after bone marrow mononuclear cell therapy // Circulation. - 2010. -Vol.121.-P.2001-2011.

151. Zakharova L.,Mastroeni D, Mutlu N et al. Transplantation of cardiac progenitor cell sheet onto infarcted heart promotes cardiogenesis and improves function // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol.87, N1. - P.8-9.

152. Zohlnhofer D., Ott I., Mehilli J. et al. Stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor in patients with acute myocardial infarction: a randomized controlled trial // JAMA. - 2006. - Vol.295. - P. 1003-1010.