Оценка перфузии и метаболизма миокарда у больных ишемической болезнью сердца с пароксизмальной фибрилляцией предсердий методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии при лечении препаратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Исмаилов, Азирхан Асрудинович

• Исмаилов, Азирхан Асрудинович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Исмаилов, Азирхан Асрудинович

ОГЛАВЛЕНИЕ

А

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Современные методы верификации ишемической болезни сердца.

1.1.1.Методы инструментальной диагностики ишемической болезни сердца.

1.1.2.Методы ядерной медицины для диагностики ишемической болезни

1.2.Метаболизм сердца, возможности его количественной оценки и способы

коррекции

1.2.1 .Нормальный метаболизм и нарушения обмена свободных жирных

кислот в миокарде

1.2.2,Оценка метаболизма кардиомиоцитов с помощью меченых аналогов

свободных жирных кислот

1.3.Метаболическая терапия ишемической болезни сердца

1.3.1.Возможности современной метаболической терапии ишемической

болезни сердца в дополнение к базисной терапии

1.3.2.Значение препаратов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в

первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

1.3.3.Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и вторичная

профилактика коронарных событий

1.3.4.Антиаритмогенные эффекты со-3 ПНЖК

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1.Клиническая характеристика обследованных больных

2.2.Алгоритм формирования исследуемых групп

2.3.Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.4.Лучевые методы исследования

2.5.Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ И КЛИНИКО -

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ.

3.1.Общая характеристика лабораторных параметров. Влияние со-3 ПНЖК на

липидный и углеводный спектр

3.2.Исследование морфофункциональных показателей сердца и сократительной способности миокарда

3.3.Исследование вариабельности сердечного ритма

3.4. Исследование аритмогенного потенциала сердца

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ПЕРФУЗИИ И МЕТАБОЛИЗМА МИОКАРДА В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ, ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫМИ ДАННЫМИ.

4.1.Оценка перфузии и метаболизма методом ОФЭКТ в исследуемых

группах

4.2. Корреляционные взаимосвязи показателей перфузии и метаболизма с

одной стороны и сократимости, ВСР и аритмогенного потенциала сердца с

другой стороны в исследуемых группах

4.2.1. Корреляционные взаимосвязи показателей эхокардиографии

4.2.2. Показатели вариабельности сердечного ритма

4.2.3. Показатели аритмогенного потенциала

4.2.4. Показатели перфузии и метаболизма

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка перфузии и метаболизма миокарда у больных ишемической болезнью сердца с пароксизмальной фибрилляцией предсердий методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии при лечении препаратами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза, особенно ишемическая болезнь сердца, остаются основной причиной преждевременной смерти во всем мире. ССЗ возникают как у мужчин, так и у женщин; из всех смертей в Европе, произошедших в возрасте до 75 лет, 42% у женщин и 38% у мужчин связаны с ССЗ. Смертность от ССЗ меняется: стандартизированные по возрасту показатели снижаются в большинстве европейских стран, но остаются высокими в странах Восточной Европы. Совершенствование методов диагностики и лечения заболеваний сердечнососудистой системы относится к числу наиболее актуальных задач клинической медицины (Рекомендации ЕОК по профилактике ССЗ, 2012).

Профилактика эффективна: снижение смертности от ИБС на 50% связано с воздействием на факторы риска и на 40% с улучшением лечения. Профилактика ВСС — сложная проблема, поскольку медикаментозное лечение зачастую не дает ожидаемого эффекта. Одним из многообещающих направлений лечения злокачественных аритмий является использование омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (со-З-ПНЖК). Так, в исследовании 01881-Ргеуепгюпе было показано, что применение со-З-ПНЖК у больных, перенесших инфаркт миокарда, сопровождалось снижением смертности от всех причин, внезапной смерти и числа случаев повторного инфаркта миокарда. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что одним из наиболее перспективных неинвазивных методов исследования миокарда является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) сердца с метаболическими агентами - жирными кислотами, в

1194

частности с 1-15-(р-йодфенил)-3-К,8-метил пентадекановой кислотой ( I-ВМ1РР), характеризующейся замедленным метаболизмом в сердечной мышце и широко применяющейся в последние десятилетия при оценке регионарного метаболизма ЖК в клиниках Европы, Америки и Японии.

Степень разработанности темы исследования Одним из самых частых нарушений ритма при ИБС является фибрилляция предсердий (ФП). На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что использование антиаритмической терапии ФП имеет ограниченную эффективность и сопряжено со значимым риском возникновения проаритмических и органно-токсических эффектов. Эти ограничения в применении ААП послужили толчком к разработке новых специфических терапевтических стратегий. Одна из них - возможность подавления ФП с помощью препаратов, не относящихся к антиаритмическим средствам, так называемая «upstream» терапия. Под этим термином понимают лечебную тактику, целью которой является лечение основного заболевания, приводящего к ФП путем дезорганизации гемодинамики или развития предсердной патологии (ингибиторы АПФ, б локаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы HMG Со А редуктазы и со-З-ПНЖК). Представляется достаточно перспективным использование со-З-ПНЖК для профилактики возникновения ФП. Несмотря на то, что предложено несколько механизмов антиаритмического эффекта со-З-ПНЖК, до настоящего времени точного определенного механизма не было установлено (Антонченко, И.В. Использование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при лечении пароксизмальных форм фибрилляции предсердий // Вестн. Аритмологии. - 2008. - №53. - С. 5 - 11).

Цель исследования

С помощью однофотонной эмиссионной томографии сердца изучить динамику перфузии и метаболизма миокарда у больных ИБС с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий при лечении препаратами из группы полиненасыщенных жирных кислот в дополнение к базисной антиангинальной терапии.

Задачи исследования

1.Сравнить влияние стандартной антиангинальной терапии и дополнительного применения препаратов на основе полиненасыщенных жирных кислот на перфузию миокарда у больных ИБС с пароксизмальной фибрилляцией предсердий по данным ОФЭКТ миокарда с Тс"-технетрилом.

2.Изучить изменение макроэнергетического состояния метаболизма кардиомиоцитов у больных ИБС с пароксизмальной фибрилляцией предсердий при лечении препаратами на основе полиненасыщенных жирных

194

кислот с помощью ОФЭКТ сердца с I -йодофеном.

3.Провести сопоставление клинических проявлений ишемической болезни сердца, сократительной функции левого желудочка, вариабельности сердечного ритма и аритмогенного потенциала миокарда с характером и выраженностью нарушений перфузии и миокардиального метаболизма при использовании препарата, содержащего со-3 полиненасыщенные жирные кислоты, для дополнительной терапии ишемической болезни сердца.

4.Установить наиболее значимые изменения клинико-инструментальных показателей эффективной 6-ти месячной антиангинальной терапии больных ИБС с пароксизмальной фибрилляцией предсердий с добавлением препарата на основе со-3 полиненасыщенных жирных кислот.

5.Оценить антиаритмический эффект препарата на основе со-3 полиненасыщенных жирных кислот в дополнение к антиаритмической терапии препаратами III класса у больных ИБС с пароксизмальной фибрилляцией предсердий.

Научная новизна

Научная новизна исследования определяется тем, что впервые установлен факт плейотропного влияния препаратов из группы полиненасыщенных жирных кислот на перфузию и метаболизм миокарда,

способствующего расширению представлений по подбору оптимальной профилактики и терапии у больных ИБС с фибрилляцией предсердий.

Впервые при помощи перфузионно-метаболической ОФЭКТ у пациентов при применении полиненасыщенных жирных кислот для лечения ИБС, в дополнение к стандартной антиангинальной терапии, одновременно определяется коронарный кровоток и энергопотребление тканями сердца.

Впервые при помощи разработанного комплексного метода обследования (эхокардиография, вариабельность ритма сердца, холтеровское мониторирование ЭКГ) оценивается аритмогенный потенциал сердца у пациентов с ИБС при применении со-3 полиненасыщенных жирных кислот.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования установлено, что применение Омакора в дополнение к стандартной антиангинальной терапии у больных ИБС с рецидивирующей пароксизмальной фибрилляцией предсердий ведет к улучшению систолической функции левого желудочка и может быть рекомендовано пациентам с постинфарктным кардиосклерозом, диастолической дисфункцией и со сниженной фракцией выброса.

Результаты нашего исследования показали, что со-3 ПНЖК оказывают положительное влияние на параметры ВСР у больных ИБС осложненной рецидивирующей пароксизмальной фибрилляцией предсердий, усиливают протекторный парасимпатический тонус и нормализуют общую вариабельность сердечного ритма.

Приём препарата Омакор в дополнение к притивоаритмической терапии препаратами III класса является патогенетически обоснованным методом купирования эпизодов ФП у пациентов с ИБС.

Методология и методы исследования

Для реализации целей и задач исследования в него изначально было включено 129 пациентов, проходивших обследование и лечение в клиниках

военно-морской терапии и 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. В исследование включены пациенты обоего пола, ограничение по возрасту—до 70 лет.

У всех пациентов была верифицирована ИБС на основании жалоб, анамнеза, объективного исследования, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, ВЭМ или коронарографии. Неосложненный инфаркт миокарда в анамнезе имели 52 пациента (40 % обследуемых лиц). У всех пациентов ишемическая болезнь сердца сопровождалась пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

В основную группу изначально вошли 66 пациентов в возрасте 48 - 68 лет (средний возраст 58,9 года), у которых в результате проведенных нагрузочных проб было подтверждено наличие стабильной стенокардии напряжения I - II функционального класса с диагностически значимой депрессией сегмента БТ на ЭКГ при нагрузочной пробе, либо гемодинамически значимый стеноз коронарной артерии по данным КАГ. Кроме этого, у пациентов основной группы по результатам теста 6-минутной ходьбы было подтверждено наличие 1-2 функционального класса сердечной недостаточности.

В основную группу включались пациенты с пароксизмальной формой мерцательной аритмии, имеющие приступы фибрилляции предсердий не реже, чем раз в месяц за последние 6 месяцев (один или более пароксизмов длительностью свыше 30 секунд, восстановление синусового ритма происходило самостоятельно, либо после фармакологической или электрической кардиоверсии, длительность пароксизма не превышала 2 суток). Приступ ФП подтверждался электрокардиографически.

Контрольная группа изначально включила в себя 63 пациента ишемической болезнью сердца, подтвержденной при нагрузочной пробе и/или при КАГ. Средний возраст пациентов составил 59,6 лет (от 47 до 69 лет). У всех включенных было так же подтверждено наличие фибрилляции предсердий серией электрокардиограмм.

Пациентам основной группы к базисной антиангинальной терапии, включающей АВК, статины, бета-адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ и АРА, дополнительно в течении шести месяцев назначалась одна капсула препарата Омакор® (Abbott), содержащий 1000 мг длинноцепочечных со-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), включая 460 мг эйкозапентаеновой и 380 мг докозагексаеновой ПНЖК (ЭПК и ДГК). Группа контроля получала только базисную антиангигальную и антиаритмическую терапию. Подробная характеристика пациентов обследованных групп и проводимая терапия представлена в главе 2.

При формировании всех групп проводился расспрос жалоб, изучался анамнез. Осуществлялось стандартное лабораторно-инструментальное обследование для выявления хронической ишемической болезни сердца, стабильной стенокардии напряжения I - II функционального класса. В исследование не включались пациенты со стенокардией напряжения III - IV функционального класса, некоронарогенными заболеваниями миокарда (кардиомиопатиями, пороками сердца, обменно-дистрофическими, эндокринными и воспалительными заболеваниями сердца). В дальнейшем осуществлялась верификация хронической коронарной недостаточности по общепринятым критериям с помощью нагрузочных

электрокардиографических проб (велоэргометрии), суточного мониторирования ЭКГ и/или коронарографии. Функциональный класс (ФК) стенокардии (в соответствии с Канадской классификацией) устанавливался на основании данных функциональных нагрузочных проб. В основной и контрольной группах ФК стенокардии существенным образом не различался и составлял I-II.

Из 107 пациентов неосложненный инфаркт миокарда в анамнезе имели 44 пациента (41 % обследуемых лиц), 25 человек в основной группе и 19 пациентов в контрольной. Срок перенесенного инфаркта до включения в исследование составлял от 5-ти лет до 1-го года (в среднем 2,7 года). У всех

пациентов ишемическая болезнь сердца сопровождалась пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

Для оценки глобальной и локальной сократимости сердца и его камер проводили эхокардиографическое исследование на аппарате «ACUSONSEQUOIA 512», (США). Вегетативные влияния на сердце и его автономную вегетативную активность исследовали методом оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) способом длинных записей при холтеровском мониторировании ЭКГ. Аритмогенный потенциал сердца определяли по характеру наджелудочковой и желудочковой эктопической активности за сутки.

Перфузионную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) миокарда проводили на двухдетекторной гамма-камере SIEMENS. Саш, применялся меченый 99шТс препарат «Myoview» (тетрофосмин), производства Великобритании. При выполнении ОФЭКТ миокарда соблюдались нормы радиационной безопасности.

Исследования метаболизма миокарда проводили исходно и через шесть месяцев (контрольное) на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе E.Cam Var (Siemens) после введения 300-400 МБк 1231-ВМ1РР С 1-Иодофен, Россия), раствора в альбумине. Процедуру исследования начинали через 20-30 мин после введения РФП в медленную фазу трансфера РФП. Реконструкцию проводили методом обратного проецирования с использованием фильтра Humming согласно руководству оператора програмно-аппаратного комплекса Esoft (Siemens), для постобработки использовали программу построения полярных диаграмм и трехмерной реконструкции в режиме реального времени 4DMSPECT (Мичиганский Университет, США).

Положения выносимые на защиту

1.Метод однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца с перфузионными (Тс"-технетрил) и метаболическими (1123йодофен)

агентами позволяет эффективно оценивать изменения коронарного кровотока и метаболизм жирных кислот в сердце, что дает полную картину изменений происходящих в миокарде у больных ИБС с пароксизмальной фибрилляцией предсердий.

2.Применение оэ-З полиненасыщенных жирных кислот дополнительно к стандартной антиангинальной терапии в течение 6-ти месяцев влияет на морфофункциональные показатели сердца улучшая сократительную функцию, ремоделирование левого предсердия и нормализуя вариабельность сердечного ритма.

3.Применение со-З полиненасыщенных жирных кислот дополнительно к стандартной протекторной терапии ААП 3 класса уменьшает число развития новых пароксизмов фибрилляции предсердий и время купирования развившегося пароксизма, в большей степени у больных без перенесенного ранее в анамнезе инфаркта миокарда.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Набор пациентов в группы и верификация диагноза осуществлялась строго с требованиями международных, национальных рекомендаций и законодательства РФ. Первичная документация и материалы статистической обработки проверены и признаны достоверными. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ВМедА им. Кирова (протокол заседания №125 от «22» мая 2012 года).

Для сравнения подгрупп внутри первого или второго обследований и для сравнения эффектов лечения между подгруппами использовались однофакторный дисперсионный анализ, ANOVA с критерием Шеффе для множественных сравнений post hoc, и непараметрические критерии Краскела-Уоллиса и медианный, а так же непараметрические критерии — знаков и Вилкоксона. Учитывая требования принципа Бонферрони, при параллельном сравнении нескольких показателей пороговое значение уровня значимости было выбрано равным менее 0,005.

Основные положения работы доложены на Международной научно-практической конференции «Многопрофильная клиника XXI века: передовые медицинские технологии», (Санкт-Петербург, 2011 г.), 10-м Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ», (Санкт-Петербург, 2012 г.), УШ-й Международной научно-практической конференции «Внезапная смерть: от оценки риска к профилактике», (Санкт-Петербург, 2012 г.), Международном VI Невском радиологическом форуме, (Санкт-Петербург, 2013 г.), 1-м Международном образовательном форуме «Российские дни сердца», (Москва, 2013 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «От науки - к практике», (Санкт-Петербург, 2013 г.).

Апробация результатов диссертации состоялась на совместном заседании коллективов кафедр военно-морской терапии, 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей), кафедры рентгенологии и радиологии (с курсом ультразвуковой диагностики) ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (протокол № 50 от «05» июля 2013 года).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата наук и доктора наук.

Результаты внедрены в лечебный и учебный процессы кафедры военно-морской терапии, используются в лекциях для интернов и ординаторов I факультета, на циклах по программам подготовки «кардиология» и «функциональная диагностика» факультета послевузовского и дополнительного образования ФГКУВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 182 источника, в том числе 51 отечественного и 131 зарубежного. Текст иллюстрирован 41 таблицей и 26 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные методы верификации ишемической болезни сердца. 1.1.1. Методы инструментальной диагностики ишемической болезни сердца.

Инструментальная диагностика ишемии миокарда основана на выявлении специфических ишемических изменений ЭКГ, как правило, при провокации нагрузочными пробами, нарушений локальной сократимости миокарда, определении дефекта перфузии миокарда при ОФЭКТ, наличии при коронароангиографии гемодинамически значимых стенозов.

В кардиологических стационарах для верификации стенокардии напряжения и ишемии миокарда проводятся нижеперечисленные методы обследования.

Суточное мониторирование ЭКГ для диагностики ишемических изменений впервые было использовано N.J. Holter (Holter N.J. // Radioelectrocardiography: A new method technique for cardiovascular studies. 1957.Vol.65. P.913). В настоящее время этот способ широко применяется для верификации преходящей ишемии миокарда, а также позволяет диагностировать нарушения сердечного ритма и проводимости и частоту сердечных сокращений в покое и при нагрузке. Достоинствами холтеровского мониторирования (ХМ) принято считать длительность регистрации ЭКГ, физиологичность физических нагрузок, которые совершает пациент, возможность выявления дополнительных факторов провоцирующих ишемию. Дополнительным преимуществом для использования суточного мониторирования ЭКГ является возможность выявления безболевой ишемии миокарда. Так в крупном международном многоцентровом исследовании ACIP (Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study, 1997) было показано, что смертность больных ИБС находилась в прямой зависимости от выраженности эпизодов ишемии миокарда,

выявляемых при ХМ (Pepine K.J. Relation between clinical and ischemic findings at baseline and ischemia-related adverse outcomes at 1 year in the Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study // J. Amer. Coll. Cardiol. 1997. Vol. 29. P.1483-1489).

Недостатки метода - меньшее в сравнении со стандартной ЭКГ количество регистрируемых отведений, наличие позиционных и других изменений, затрудняющих трактовку данных и снижающих специфичность. ХМ наряду с выявлением ишемии миокарда позволяет оценить и нарушения ритма сердца (особенно жизнеугрожающие) по количественным и качественным параметрам, что так же непосредственно может определять дальнейшую тактику обследования и лечения. Общепринятой является классификация желудочковых аритмии В. Lown и M.Wolf (1971) в модификации M.Ryan и соавт. (1975).

В клинической практике стало рутинным проведение динамических нагрузочных проб с использованием велоэргометра или тредмила. Велоэргометрия (ВЭМ) более распространена в России ввиду экономичности, удобства, компактности размещения аппаратуры, возможности проведения в положении лежа при совместном ультразвуковом исследовании. В Европе и США чаще используется тредмил, обладающий рядом преимуществ - физиологичностью нагрузки, меньшими ограничениями со стороны физического состояния пациентов и их навыков. Сущность методики - постепенное, ступенчатое увеличение нагрузки до достижения клинических и/или электрокардиографических критериев ишемии, а при их отсутствии - субмаксимальной ЧСС. Для анализа изменений ЭКГ в настоящее время используются компьютеризированные системы анализа.

Одним из визуализационных методов диагностики ИБС является ультразвуковое исследование сердца (эхокардиография - ЭХОКГ). К достоинствам методики относятся ее неинвазивность и безопасность для больного, а также возможность повторных динамических исследований.

Важнейшей диагностической характеристикой перенесенного ИМ являются развитие нарушений локальной сократимости левого желудочка (ЛЖ), их выраженность и распространенность. Степень нарушения сегментарной сократимости описывают как гипокинезия, акинезия, дискинезия и гиперкинезия. Кроме нарушения локальной сократимости ЭХОКГ позволяет оценить объемные показатели ЛЖ и определить его фракцию выброса. Допплерография трансмитрального потока позволяет оценить диастолическую функцию ЛЖ, нарушение которой отмечается как при крупноочаговом, так и при мелкоочаговом кардиосклерозе (Никифоров B.C. Ишемическая дисфункция миокарда. М., 2006. 102 с.)

Наряду с регистрацией ишемических изменений с помощью ЭКГ, диагностика ИБС возможна путём выявления нарушения локальной сократимости ишемизированного миокарда. Для этого используется эхокардиографическое исследование в сочетании с нагрузочным тестом -стресс-ЭхоКГ.

Нагрузка может осуществляться на горизонтальном велоэргометре, при помощи чреспищеводной стимуляции сердца и с введением добутамина. Однако, примерно у 8% больных технически трудно получить качественное изображение миокарда в силу узкого ультразвукового окна. В связи с этим, представляется более удобным и методически правильным выполнение чреспищеводной стимуляции сердца в условиях статичного положения больного в короткий промежуток времени сразу после окончания стимуляции (Сулимов В.А. Чреспищеводная электрическая стимуляция сердца / М.: Медицина, 2001. 207 с.) Это обеспечивает высокое качество эхокардиографии.

При всех вариантах провокации ишемии эхокардиографически оценивается локальная сократимость миокарда по 16 сегментам, как правило, в 4 позициях. Градация нарушений локальной сократимости проводится по 4 - бальной шкале. В отличие от ЭКГ методик стресс-ЭхоКГ даёт возможность точнее локализовать область ишемии, зарегистрировать её на более ранних

этапах возникновения. Недостатками данной методики является сложность проведения, необходимость использования дорогостоящей аппаратуры и высококвалифицированных специалистов, что ограничивает её широкое применение. Стресс-ЭхоКГ обладает высокой прогностической ценностью. При анализе данных исследований 441 пациента и наблюдения за ними в течение 20 месяцев положительный результат стресс-ЭхоКГ предопределял увеличение риска смерти, нефатального инфаркта миокарда и АКШ на 29% больше в сравнении с отрицательным (Дупляков Д.В. Стресс-эхокардиография с велоэргометрией в прогнозировании течения стабильной ишемической болезни сердца, 2003. Т.2. №3. С.110).

Наиболее чувствительным, «золотым стандартом» диагностики ишемии в настоящее время является методика коронароангиографии (КАГ). КАГ - это инвазивный метод рентгенографической визуализации венечных артерий сердца, их просвета после селективного интракоронарного введения контрастного вещества. Используя возможности данного метода возможно определить наличие, степень сужения просвета коронарных артерий, их точную локализацию, протяженность и диаметр просвета, также оценивается наличие и выраженность коллатерального кровотока (Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Рекомендации ВНОК. М., 2004. 28 с).

Однако КАГ является инвазивной манипуляцией, т.е. её проведение связано с определенным риском развития осложнений. Хотя общая частота осложнений, по данным литературы, составляет менее 2%. Из описанных основных осложнений летальность составляет 0,11 %, инфаркт миокарда -0,05 %, нарушения ритма - 0,38 %, реакция на введение контрастного вещества - 0,37 %, нестабильность гемодинамики - 0,03 % и пр. (Johnson L. Coronary arteriography 1984 - 1987: a report of the Registry of the SCAI, results and complications // Cathet. Cardiovasc. Diagn. 1989. Vol.17. P.5-10).

Важно заметить, что КАГ позволяет получить информацию лишь о наличии сужения венечной артерии, не характеризуя перфузию ткани

миокарда и метаболические процессы в сердечной мышце и, следовательно, нарушения основных функций, прежде всего сократительной.

Ответ на данные вопросы может быть получен при использовании перфузионной сцинтиграфии миокарда.

1.1.2.Методы ядерной медицины для диагностики ишемической болезни сердца.

В отличие от нагрузочных проб и ХМ, регистрирующих ЭКГ проявления ишемии на конечном этапе её развития, радиоизотопные методы диагностики обнаруживают нарушения перфузии миокарда, лежащие в изначальной основе гипоксии миокарда. В настоящее время для диагностики ИБС наибольшее распространение получили методы планарной перфузионной сцинтиграфии (1111С) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Исследования выполняются в покое и в сочетании с нагрузочными пробами, когда радиофармпрепарат (РФП) вводится на пике нагрузки, во время предполагаемой или явной ишемии (Баумгартль A.B. Применение мобильной гамма - камеры Тс-пирофосфата в диагностике острых проявлений ишемической болезни сердца : автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1983. 21 е.; Ботнарь В. И. Значение сцинтиграфии миокарда Tc-Sn-пирофосфатом в оценке тяжести и прогноза больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией : автореф. дис. ...канд. мед. наук. М., 1983. 21с.; Поллок M.JI. Заболевания сердца и реабилитация. Киев: Олимпийская литература, 2000. 408 е.).

Следствием ишемии миокарда могут быть несколько его различных состояний, которые характеризуются особенностями коронарного кровотока, функции и метаболизма. Наиболее полно охарактеризована преходящая (транзиторная) острая ишемия миокарда, не приводящая после исчезновения к изменениям метаболизма и функции. Основными признаками транзиторной ишемии считаются изменения конечной части желудочкового комплекса с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Исмаилов, Азирхан Асрудинович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1.Амиров, Н.Б. Вариабельность сердечного ритма у лиц с постинфарктным кардиосклерозом / Н.Б. Амиров, Е.В. Чухнин // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - № 2. - С. 7-11.

2. Антонченко, И.В. Использование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при лечении пароксизмальных форм фибрилляции предсердий / И.В. Антонченко, Б.А. Татарский, В.А. Родионов, P.E. Баталов, Г.М. Савенкова, Е.В. Борисова, И.Н. Бисерова, C.B. Попов // Вестн. Аритмологии. - 2008. -№53.-С. 5-И.

3. Аронов, Д.М. Функциональные пробы в кардиологии / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 295 с.

4. Баумгартль, A.B. Применение мобильной гамма - камеры Тс-пирофосфата в диагностике острых проявлений ишемической болезни сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.B. Баумгартль. - М., 1983. - 21 с.

5. Беленков, Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца / Ю.Н. Беленков // Кардиология. - 1996. - № 1. - С. 4-11.

6. Белоусов, Ю.Б. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно-

сосудистая заболеваемость: новые данные доказательной медицины / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова // Кардиология. - 2001. - № 4. - С. 87-93.

7. Белоусов, Ю.Б. Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология / Ю.Б. Белоусов // Новый медицинский журнал. - 1997. - № 4. - С.3-6.

8. Ботнарь, В. И. Значение сцинтиграфии миокарда Tc-Sn-пирофосфатом в оценке тяжести и прогноза больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.И. Ботнарь. -М., 1983.-21с.

9. Бурцев, В.И. О некоторых актуальных вопросах диагностики и лечения стенокардии / В.И. Бурцев // Клиническая медицина. -2003. - № 6. - С. 53-58.

10. Ванькова JI. В. Метаболическая терапия этилметилгидроксипиридина сукцинатом при желудочковых нарушениях ритма сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л. В. Ванькова. — Саранск, 2005. - 20с.

11. Веснина, Ж.В. Использование перфузионной сцинтиграфии сердца для проспективной оценки результатов прямой реваскуляризации миокарда у больных ИБС / Ж.В. Веснина, Ю.Б. Лишманов // Сердце. - 2005. - Т. 4. - № 4.

- С. 205-209.

12. Голиков, С. П. Метаболический цитопротектор Мексикор в терапии стабильной терапии / С. П. Голиков, В. Ю. Полумисков, В. П. Михин, Т. Ю. Михайлов, В. Г. Шаров, О. Н. Зуев, Е. О. Панькова, А. А. Спасский // Агрокурорт. — 2005. — № 2. — С. 12-13.

13. Голиков, С. П. Эффективность цитопротектора Мексикора в неотложной кардиологии / С. П. Голиков, В. П. Михин, В. Ю. Полумисков, С. А. Бойцов, Е. А. Богословская, Н. В. Весельева, М. М. Лукьянов, Д. В. Руднев, А. А. Фролов // Тер. арх. — 2004. — Т. 76, № 4. — С. 60-65.

14. Горбаченков, A.A. Триметазидин улучшает функцию левого желудочка и клиническое течение заболевания в постинфарктном периоде / A.A. Горбаченков, В.В. Хобот // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.

- 2004. - № 3 (часть 2).— С. 81-89.

15.Гришаев, С. Л. Электрическая нестабильность миокарда: причины, диагностика, лечение / СПб.: ВиТ-Принт., 2011. - 128 с.

16. Гуревич, М.В. Влияние некоторых лекарственных препаратов различных фармакологических групп на вариабельность ритма сердца / М.В. Гуревич, П.В. Стручков, О.В. Александров и др. // Качественная клиническая практика 2002.-№ 1.-С. 100-5.

17. Дабровски, А. Суточное мониторирование ЭКГ / А. Дабровски, Б. Дабровски, P.M. Пиотрович. - М.: Медпрактика, 2000. - 207 с.

18. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Рекомендации ВНОК. - М., 2004. - 28 с.

19. Дупляков, Д.В. Стресс-эхокардиография с велоэргометрией в прогнозировании течения стабильной ишемической болезни сердца / Д.В. Дупляков, В.М. Емельяненко, Л.П. Светлакова и др. // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения». Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 110.

20. Ишина, Т.И. Место амлодипина в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы / Т.И. Ишина, В.Ф. Маринин, И.Г. Фомина // Клиническая медицина. -2003.-№4.-С. 54-58.

21. Карпов, Ю.А. Некоторые новые данные об эффективности амлодипина, аторвастатина и квиналаприла при сердечно-сосудистых заболеваниях. Круглый стол / Ю.А. Карпов, H.A. Грацианский, В.Ю. Мареев // Кардиология.

- 2002. - № 3. - С. 99-104.

22. Карпов, Ю.А. Профилактика осложнений после перенесенного инфаркта миокарда: роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот // Сердце. - 2005. -№ 5. - С. 264-266.

23. Крамер, A.A. Радионуклидные методы исследования миокарда / A.A. Крамер.

- М.: ВНИИМИ, 1983. - 98 с.

24. Косарев, В.В. Особенности клинической фармакологии современных цитопротекторов / В.В. Косарев, С.А. Бабанов // РМЖ 2011. - № 26. - С. 619622.

25. Костина, Н. Л. Аритмическая активность и вариабельность сердечного ритма у больных ИБС в сочетании с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей на фоне комплексной терапии Омакором / Н.Л. Костина, В.П. Михин // Сердце. - 2011. - Т. 10, № 4. - С.218-223.

26. Лишманов, Ю.Б. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в диагностике и прогнозе коронарной недостаточности / Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов // Сердце. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 46^8.

27. Лишманов, Ю.Б. Сцинтиграфия миокарда в ядерной кардиологии / Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 1997. - С. 276.

28. Марцевич, С.Ю. Роль нитратов в современной терапии ишемической болезни сердца / С.Ю. Марцевич // Русский медицинский журнал. - 2002. - № 21. - С. 955-957.

29. Марцевич, С.Ю. Современные принципы медикаментозной терапии больных хронической ишемической болезнью сердца / С.Ю. Марцевич // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(3). - С. 101-106.

30. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. - М.: Бином, 2002. -925 с.

31. Никифоров, B.C. Ишемическая дисфункция миокарда / B.C. Никифоров, А.Э. Никитин, В.В. Тыренко, A.C. Свистов. - М.: АПКиППРО, 2006. - 102 с.

32. Оганов, Р.Г. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на примере московской популяции / Р.Г. Оганов, В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (часть 1). - С. 53-60.

33. Паша, С.П. Томосцинтиграфия с 99-Тс-метокси-изобутил-изонитрилом в количественной и качественной оценке перфузии миокарда и резерва миокардиального кровотока (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.П. Паша. - М., 1994. - 24 с.

34. Перова, Н. В. Высокоочищенные и высококонцентрированные омега-3 жирные кислоты у больных хронической ИБС и постинфарктным кардиосклерозом / Н.В. Перова, С.Ю. Марцевич, О.В. Летинская, B.C. Шерашов, И.А. Чудакова, Р.Г. Оганов // Клиническая фармакология и терапия. -2007.-Т. 16, №4.-С. 36-41.

35. Поллок, М.Л. Заболевания сердца и реабилитация / М.Л. Поллок, Д.Х. Шмидт. - Киев: Олимпийская литература, 2000. - 408с.

36. Рябинин, В.А. Влияние мексикора на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда / A.B. Рябинин, В.Ю. Полумисков, Н.Ю. Николаева, А.П. Голиков // Кардиология. — 2005. — Т. 45, № 7. — С. 21-26.

37. Рябыкина, Г.В. Методические рекомендации по практическому использованию холтеровского мониторирования ЭКГ. Диагностика ишемических изменений миокарда / Г.В. Рябыкина // Кардиология. - 2002. -№ 10. - С. 69-87.

38. Самойленко, JI.E. Диагностическое значение новых РФП, меченных 99мТс, для визуализации перфузии миокарда у больных ИБС с документированным коронарным атеросклерозом: сопоставление с 201Т1 / JI.E. Самойленко, В.Б. Сергиенко, A.A. Агапов // Сб. тез. 1-го Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ.-1997.-С. 51.

39. Самойленко, JI.E. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в клинической кардиологии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Самойленко JI.E. - М., 1998. -20 с.

40. Самойленко, JI.E. Применение томосцинтиграфии миокарда для определения жизнеспособности миокарда у больных ишемической болезнью сердца / JI.E. Самойленко, A.A. Ширяев, Е.А. Скридлевская, P.C. Акчурин // Вестник рентгенол. и радиол. - 1996. — JST» 6. — С. 34-35.

41. Самойленко, JI.E. Опыт клинического применения кардиоспецифического радиофармпрепарата 99m-Tc-RP-30A (кардиолит) для оценки перфузии миокарда у больных ишемической болезнью сердца / JI.E. Самойленко [и др.] // Визуализация в клинике. - 1992. - № 1. - С. 13-17.

42. Сергиенко, В.Б. Радионуклидные методы исследования / В.Б. Сергиенко, Е.Б. Свирщевский // Болезни сердца и сосудов. - М.: Медицина, 1992. - Т. 1. - С. 429-442.

43. Сергиенко, В.Б. Экспериментальные исследования с 99мТс МИБИ для перфузионной сцинтиграфии / В.Б. Сергиенко [и др.] - М., 1991. - 235 с.

44. Сидоренко, Б.А. Нитраты / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. - М.: ЗАО Информатик, 1998. - 113 с.

45. Сулимов, В.А. Чреспищеводная электрическая стимуляция сердца / В.А. Сулимов, В.И. Маколкин. - М.: Медицина, 2001. - 207с.

46. Сухов, В.Ю. Метод однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца для диагностики ишемической болезни сердца / В.Ю. Сухов, C.JI. Гришаев, А.С. Свистов, А.Е. Филиппов. - СПб.: ВМедА им.Кирова, 2006. -30 с.

47. Сыркин, A.JI. Лечение стабильной стенокардии / А.Л. Сыркин // Consilium medicum. - 2000. - № 11. - С. 14-18.

48. Тхостова, Э.Б. Органопротективное действие антагониста кальция третьего поколения лацидипина у больных гипертонией / Э.Б. Тхостова, З.Г. Галеев, Ю.Б. Белоусов, Ф.В. Тарасов // Клиническая фармакология. - 2001. - № 4. - С. 33-37.

49. Фищенко, А.Д. Применение нитратов в лечении ишемической болезни сердца / А.Д. Фищенко, А.Л. Верткин, А.И. Мартынов // Кардиология. - 1996. - № 6. - С.88-95.

50. Чернов, В.И. Использование сцинтиграфии миокарда с 199Т1 в диагностике ишемической болезни сердца и оценке эффективности антиангинальной терапии / В.И. Чернов [и др.] // Кардиология. - 1996. - № 8 (36). - С. 60-63.

51. Шумаков, В.И. Радионуклидные методы диагностики в клинике ишемической болезни сердца и трансплантации сердца / В.И. Шумаков, Е.Н. Остроумов // М., 2003.-224 с.

52. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patient with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JASS. - 2003. - Vol. 41. - P. 159168.

53. ACC/AHA/ASNC Guidelines for the Clinical Use of Cardiac Radionuclide Imaging Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology /

American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASNC Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Clinical Use of Cardiac Radionuclide Imaging) // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 42. - P. 1318-1333.

54. Abrams, J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease / J. Abrams // Am. J. Cardiol. - 1996. - Vol.77. - P. 31-37.

55. Albeit, C.M. Blood levels of long chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death / C.M. Albert et al. // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 1113-1118.

56. Altehoefer, C. Fluorine-18 deoxyglucose PET for assessment of viable myocardium in perfusion defects in 99mTc-MIBI SPET: a comparative study in patients with coronary artery disease / C. Altehoefer, H.J. Kaiser, R. Door // Eur. J. Nucl. Med. -1992. - Vol. 19, № 5. - P. 334-42.

57. Asherio, A. Dietary fat and risk of coronary heart disease in men: cohort study in the United States / A. Asherio et al. // B.M.J. - 1996. - Vol. 313. - P. 84-90.

58. Bang, H.O. The composition of the Eskimo food in Northwestern Greenland / H.O. Bang et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 1980. - Vol. 33. - P. 2657-66.

59. Baumgart, D. Augmented a-adrenergic constriction of atherosclerotic human coronary arteries / D. Baumgart, M. Haude, G. Gorge et al // Circulation. - 1999. -Vol. 99.-P. 2090-2097.

60. Bax, J.J. Sensitivity, specificity, and predictive accuracies of various noninvasive techniques for detecting hibernating myocardium / J.J. Bax, D. Poldermans, A. Elhendy et al. // Curr Probl Cardiol. - 2001. - Vol. 26, № 2. - P. 141-86.

61. Bemelmans, W.J. Effect of increased intake of alpha-linolenic acid and group nutritional education on cardiovascular risk factors: the Mediterranean Alpha-linolenic Enriched Groningen Dietary Intervention (MARGARIN) Study / W.J. Bemelmans et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 75. - P. 221-227.

62. Beanlands, R.S. F-18-fluorodeoxyglucose PET imaging alters clinical decision making in patients with impaired ventricular function / R.S. Beanlands , R.A. deKemp, S. Smith et al. // Am J Cardiol. - 1997. - Vol. 15, №. 79(8) - P. 1092-5.

63. Beller, G.A. Sensitivity, specificity and prognostic significance of noninvasive testing for occult or known coronary disease / G.A. Beller, R.S. Gibson // Progr. card. Vase .Disease. - 1987. - Vol. 29, № 4. - P. 241-270.

64. Beller, H.A. Nuclear cardiology: Current indications and usefulness / H.A. Beller // Current problem in cardiology, 1985. - Vol. 21. - P. 79.

65. Berman, D.S. Incremental value of prognostic testing in patients with known or suspected ischemic heart disease: a basis for optimal utilization of exercise technetium-99m sestamibi myocardial perfusion single-photon emission computed tomography / D.S. Berman, R. Hachamovitch, H. Kiat et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. - 1995. - Vol. 26. - P. 639-647.

66. Bhatnagar, D. Treatment of mized hyperlipidemia using a combination of omega-3 fatty acids and HMG Co A reductase inhibitor / D. Bhatnagar et al. //EHJ. - 2001. -Vol. 3(Suppl D). - P.53-59.

67. Billman, G.E. Prevention of ischemia-induced sudden cardiac death by pure n-3 polyunsaturated fatty acids / G.E. Billman et al. // Lipids. -1997. - Vol. 32. - P. 1161-1168.

68. Bonow, R.O. Myocardial hibernation: a noninvasive physician's point of view / R.O. Bonow // Ital Heart J. - 2002. - Vol. 3, № 5. - P. 285-90.

69. Borer, J.S. New perspectives for the treatment of stable angina / J.S. Bonow // In: Fox K, ed. Cardiology, London, UK: Science Press. - 2004. - P. 51-62.

70. Bracewell, R.N. Strip integration in radio astronomy / R.N. Bracewell // Austr. J. Phys. - 1956. - Vol. 9. - P. 198.

71. Bradley-Moore, P.R. Thallium-201 for medical use. II. Biological behavior / P.R. Bradley-Moore, E. Lebowitz, M. Greene et al. // J. Nucl. Med. - 1975. - Vol. 16. -P. 156.

72. Braunwald, E. Congestive heart failure: a half century perspective / E. Braunwald // Eur Heart J. - 2001. - Vol. 22. - P. 825-36.

73. Brunken, R. Positron emission tomography detects tissue metabolic activity in myocardial segments with persistent thallium perfusion defects / R. Brunken, M.

Schwaiger, M. Grover-McKay, M. Phelps, J. Tillisch, H.R. Schelbert // J. Amer. Coll. Cardiol. - 1987. - Vol. 10. - № 3. - P. 557-567.

74. Burr, M.L. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART) / M.L. Burr et al. // Lancet. - 1989. -Vol. 2.-P. 757-761.

75. Calo, L. N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery / L. Calo et al. //JACC. - 2005. - Vol. 45. - P. 1723-1728.

76. Chesler, D.A. Three-dimensional activity distribution from multiple position scintigraphs / D.A. Chesler // J. Nucl. Med. - 1971. - Vol. 12. - № 3. - P. 347-362.

77. Chin, J.P. Marine oils dose-dependently inhibit vasoconstriction of forearm resistance vessels in humans / J.P. Chin, A.P. Gust, P.J. Nestel, A.M. Dart // Hypertension. - 1993. - Vol. 21. - P. 22-28.

78. Christensen, J.H. Effect of fish oil on heart rate variability in survivors of myocardial infarction: a double-blind randomized controlled trial / J.H. Christensen et al. // B.M.J. - 1996. - Vol. 312. - P. 677-678.

79. Colin, P. Differential effects of heart rate reduction and p-blockade on left ventricular relaxation during exercise / P. Colin, B. Ghaleh , L. Hittinger, et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2002. - Vol. 282. - P. 672-679.

80. Cormask, A.M. Representation of a function by it" s line integrals with some radiological applications / A.M. Cormask // Appl. Phys. - 1963. - Vol. 34. - P. 2722-2727.

81. Dahlberg, S.T. Effect of coronary blood flow on the "uptake" of tetrofosmin in the isolated rabbit heart / S.T. Dahlberg, M.R. Gilmore, J.A. Leppo // J. Nucl. Med. -1992. - Vol. 33. - P. 846, abstr.

82. Daviglus, M.L. Fish consumption and the 30-year risk of fatal myocardial infarction / M.L. Daviglus et al. // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 1046-1053.

83. De Backer, G. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular

Disease Prevention in Clinical Practice/ G. De Backer, E. Ambrosioni, K. Borch-Johnsen et al. // Eur Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 1601-1610.

84. De Bono, D.P. Investigation and management of stable angina: revised guidelines / D.P. De Bono // Heart. - 1999. - Vol.81. - P. 546-555.

85. De Logeril, M. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary artery disease / M. De Logeril et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. -779-785.

86. Deutsch, E. Development of a 99mTc myocardial imaging agent to replace 201T1 (Abstract) / E. Deutsch, K.A. Glavan, D.L. Ferguson // J. Nucl. Med. - 1980. - Vol. 21.-P. 56.

87. Deutsch, E. Cationic 99mTc coplexes as potential myocardial imaging agents / E. Deutsch, K.A. Glavan, V.J. Sodd // J. Nucl. Med. - 1981. - Vol. 22. - P. 897-907.

88. Diaz, A. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease / A. Diaz, M.G. Bourassa, J.C. Tardiff // Eur Heart J. -2005. - Vol. 26. - P. 967-974.

89. Di Francesco, D. Heart rate lowering by specific and selective If current inhibition with ivabradine / D. Di Francesco, J.A. Camm // A new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs. - 2004. - Vol. 64. - P. 1757-1765.

90. Eficiancy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study groupe) // Lancet. - 2003. - V.262. - P. 782788.

91. Eritsland, J. Effect of dietary supplementation with n-3 fatty acids on coronary artey bypass grafts patency / J. Eritsland et al. // Am J Cardiol. -1996. - Vol. 77. -P. 31-36.

92. Feit, F. The BARI Investigators Long-Term Clinical Outcome in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Registry Comparison With the Randomized Trial / F. Feit, M.M. Brooks, G. Sopko et al. // Circulation. - 2000. -Vol. 101.-P. 2795-2802.

93. Fox, K. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular dysfunction (Beautiful): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / K. Fox, I. Ford, P.G. Steg et al. // Lancet. -2008. - Vol. 372. - P. 807-816.

94. Francisco, D.A. Tomographic Thallium-201 Myocardial Perfusion Stintigrams After Maximal Coronary Artery Vasodilation with Intravenous Dipyridamole. Comparison of Qualitative and Quantitative Approaches / D.A. Francisco, S.M. Collins, R.T. Go et al. // Circulation. - 1982. - Vol. 66. - № 2. - P. 370-379.

95. Fridman, T.D. Tallium-201 myocardial scintigraphy in women: Correlation with coronary arteriography / T.D. Fridman, A.C. Green, A.S. Iscandrian // Am. J. Cardiol. - 1982. - Vol. 49. - P. 1632-1637.

96. Furberg, C. Nifedipin. Dose ralated increase in mortality in patients with coronary artery disease / C. Furberg, J. Meyer // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 13261331.

97. Gapinski, J.P. Preventing restenosis with fish oils following coronary angioplasty: a meta-analysis / J.P. Gapinski et al. //Arch. Intern. Med. - 1993. - Vol. 153. - P. 1595-1601.

98. Garcia, E.V. Quantification of the reversibility of stress-induced thallium-201 myocardial perfusion defects: a multicenter trial using "bull s-eye" polar maps and standard normal limits / E.V. Garcia, E.G. De Puey, R.E. Sonnemaker, H.R. Neely, E.E. De Pasquale, W.L. Robbins, W.H. Moore, J. Heo, A.S. Iskandrian, J. Campbell // J. Nucl. Med. - 1990. - Vol. 31. - № 11. - P. 1761-1765.

99. Garcia, E.V. Quantification of rotational thallium-201 myocardial tomography / E.V. Garcia, K. van Train, J. Maddahi et al. // J. Nucl. Med. - 1985. - Vol. 26. - P. 17.

100. Gerry, J.L. Tvidence for a flow independent contribution to the phenomenon of thallium redistribution / J.L. Gerry, L.C. Becker, J.T. Flaherty // Am. J. Cardiol. -1980.-Vol. 45.-P. 58-62.

101. Gibson, R.S. Prospective assessment of regional myocardial perfusion before and after coronary revascularisation surgery by quantitative thallium-201 scintigraphy /

R.S. Gibson, D.D. Watson, G.J. Taylor // J. Am. Coll. Cardiol. - 1983. - Vol. 1. -P. 804-815.

102. GISSI-HF investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. // Lancet 2008, published online Aug 31. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61240-4.

103. Grunwald, A.M. Myocardial Thallium-201 kinetics in normal and ischemic myocardium / A.M. Grunwald, D.D. Watson, H.H. Holzgrefe // Circulation. - 1981. -Vol. 64.-P. 610-618.

104. Harris, W.S. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies / W.S. Harris //Am J Clin Nutr. - 1997; 65 (5 Suppl): 1645S-1654S.

105.Harris, W.S. Nonpharmacological management of hypertriglyceridemia: focus on fish oils / W.S. Harris //Clin Cardiol. - 1999; 22 (Suppl II): II40-II43.

106. Herbette, L.G. Molecular interaction between lacidipine and biological membranec / L.G. Herbette, G.J. Gaviraghi // Hypertens. - 1993. - Vol. 11, suppl. 1. - P. 11-19.

107. Heusch, G. a-Adrenergic coronary vasoconstriction and myocardial ischemia in humans / G. Heusch, D. Baumgart, P. Camici et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 101.-P. 689-694.

108. Heyndrickx, G.R. Depression of regional blood flow and wall thickening after brief coronary occlusion / G.R. Heyndrickx, H. Baig, P. Nellens et al. //Am. J. Physiol. 1978. -Vol. 234. - P. 653-659.

109. Hicks, K. Automated quantitation of three-dimensional cardiac positron emission tomography for routine clinical use / K. Hicks, G. Ganti, N. Mullani // J. Nucl. Med. - 1989.-Vol. 30, №11. -P. 1787-97.

110. Holter, N.J. Radioelectrocardiography: A new method technique for cardiovascular studies / N.J. Holter // Am. N. Y. Acad. Sci. - 1957. - Vol. 65. - P. 913.

111. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // New Engl. J. Med. — 2000.

112. Hu, F.B. Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women / F.B. Hu et al. //J. Am. Med. Assoc. -2002. - Vol. 287. - P. 1815-1821.

113. Kiat H., K.F. Van Train, F. Prigent, J. Friedman, E.V. Garcia, N. Alazraki, E.G. DePuey, K. Nichols, D.S. Berman // Amer. J. Cardiol. - 1990. - Vol. 66. ~ № 13. -P. 556-622.

114. Iskandrian, A.S. Myocardial viability: methods of assessment and clinical relevance / A.S. Iskandrian, J. Heo, H.R. Schelbert // Am. Heart J. - 1996. - Vol. 132.-P. 1226-1235.

115. Johnson, L. Coronary arteriography 1984 - 1987: a report of the Registry of the SCAI, results and complications / L. Johnson, E. Lozner, S. Johnson et al. // Cathet. Cardiovasc. Diagn. - 1989. - Vol. 17. - P. 5-10.

116. Kantor, P. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacylcoenzyme A thiolase / P. Kantor, A. Lucien, R. Kozak et al. // Circulation Res. -2000. - Vol. 17. - P. 580-588.

117. Kawana, M. Use of 199-Thallium as a potassium analog in scanning / M. Kawana, H. Krizek, K.A. Lathrop et al. // J. Nucl. Med. - 1970. - Vol. 11. - P. 333.

118. Keli, S.O. Fish consumption and risk of stroke: the Zutphen Study / S.O. Keli et al. //Stroke. - 1994. - Vol. 25. - P. 328-332.

119. Kelly, J.D. Tehnetium-99m Tetrofosmin as a new Radiopharmaceutical for myocardial perfusion imaging / J.D. Kelly, A.M. Forster, B. Higley // J. Nucl. Med. - 1993.-Vol. 34.-P. 222.

120. Kettunen, R. Usefullness of technetium-99m-MIBI and tallium-201 in tomographic imaging combined with high-dose dipyridamole and handgrip exercise for detecting coronary artery disease / R. Kettunen, H.V. Huikuri, J. Heikkila, J.T. Takkunen // Am. J. Cardiol. - 1991. - Vol. 68. - № 6. - P. 674-675.

121. Kleiger, R.E. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction / R.E. Kleiger et al. //Am. J. Cardiol. -1987.-Vol. 59.-P. 256-262.

122. Kodama, Y. Evaluation of myocardial ischemia using Holter monitoring / Y. Kodama // Fukuoka-Igaku-Zasshi. - 1995. - Vol. 86. - P. 304-316.

123. Kris-Etherton, P.M. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease / P.M. Kris-Etherton et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2747-2757.

124. Kromhout, D. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease / D. Kromhout et al. //NEJM. -1985. - Vol. 312.-P. 1205-1209.

125. Kusuoka, H. Pathophysiology and pathogenesis of contractile failure in stunned myocardium / H. Kusuoka, M. Kitakaze, Koretsune et al. // Jpn. Circ. J. - 1991. -Vol. 55.-№9.-P. 878-84.

126. Labbate, A. Myocardial kinetics of thallium and potassium in man / A. Labbate, A. Bingini, C. Michelassi, A. Maseri // Circulation. - 1979. - Vol. 60. - № 4. - P. 776784.

127. Leaf, A. Membrane Effects of the n-3 Fish Oil Fatty Acids, which Prevent Fatal Ventricular Arrhythmias / A. Leaf et al. //J. Membr. Biol. - 2005. - Vol. 206. - № 2.-P. 129-139.

128. Lebowitz, E. Thallium-201 for medical use / E. Lebwitz, M.W. Green, I. Fairchild // J. Nucl. Med. - 1975. - Vol. 16. - P. 151-155.

129. Lebowitz, E. Thallium for medical use / E. Lebowitz, M.W. Green, P. Bradley-Moore et al. // J. Nucl. Med. - 1973. - Vol. 14. - № 6. - P. 421^122.

130. Li, Q. Docosahexaenoic acid affects endothelial nitric oxide synthase in caveolae / Q. Li, Q. Zhang, M. Wang et al. // Arch Biochem Biophys. - 2007. - Vol. 466. - P. 250-59.

131. Luscher, T.F. The classification of calcium antagonists and their selection in the treatment of hypertension. / T.F. Luscher, F. Luscher // Drugs. - 1998. - Vol. 55. -P. 509-517.

132. Lopez-Bescos, L. Long-trem safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina / L. Lopez-Bescos, S. Filippova, R. Martos // Cardiology. -2007. - Vol. 108. - P.387-396.

133. Maddahi, J. Myocardial perfusion imaging with technetium-99m sestamibi SPECT in the evaluation of coronary artery disease / J. Maddahi // Circulation. - 2011. -Vol. 100.-P. 1834-1851.

134. Ma, D.W. n-3 PUFA and membrane microdomains: a new frontier in bioactive lipid research / D.W. Ma, J. Seo, K.C. Switzer, Y.Y. Fan, D.N. McMurray, J.R. Lupton, R.S. Chapkin // J. Nutr. Biochem. - 2004. - Vol.15. - P.700-6. [PubMed: 15590275]

135. Manolio, T. Novel risk markers and clinical practice. N Eng J Med. - 2003. - Vol. 49.-P. 1587

136. Marchioli, R. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the GISSI-Prevenzione / R. Marchioli et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1897-1903.

137. Strauss, C. Detection and characterization of hibernating myocardium /Strauss C. // Nucl. Med. Commun. - 2002. - Vol. 23. - № 4. - P. 311-322.

138. Mays, A.E. Relationship between regional blood flow and Thallium-201 distribution in the presence of coronary artery stenoses and dipiridamole-induced vasodilatation / A.E. Mays, F.R. Cobb // J. Clin. Invest. - 1984. - Vol. 73. - P. 1359-1366.

139. McKillor, J.H. Can the extent of coronary artery disease be predicted from Tallium-201 myocardial images? / J.H. McKillor, R.G. Muray, J.C. Turner // J. Nucl. Med. - 1979. - Vol. 20. - P. 715-719.

140. Mozaffarian, D. Effect of fish oil on heart rate in humans: a meta-analysis of randomized controlled trials / D. Mozaffarian, A. Geelen, I.A. Brouwer, J.M. Geleijnse, P.L. Zock, M.B. Katan // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 1945-52.

141. Mozaffarian, D. Intake of tuna or other broiled or baked fish versus fried fish and cardiac structure, function, and hemodynamics / D. Mozaffarian, J.S. Gottdiener, D.S. Siscovick // Am. J. Cardiol. -2006. - Vol. 97. - P. 216-22.

142. Mullins, L.J. The movement of Thallium ions in muscle / L.J. Mullins, R.D. Moore // J. Gen. Physiol. - 1960. - Vol. 43. - P. 759-773.

143. Najm, Y.C. Exercise myocardial perfusion scintigraphy with technetium-99m-methoxy isobutylisonitril: a comparative study with tallium-201 / Y.C. Najm, M.N. Maisey, S.M. Clarke // Int. J. Card. - 1990. - Vol. 26. - P. 93-102.

144.Natvig, H. A controlled trial of the effect of linolenic acid on the incidence of coronary artery disease / H. Natvig et al. //Scand. J. Clin. Lab. Med. - 1968. - Vol. 105 (Suppl). - P. 1-20.

145. O'Connor, M.K. In vitro validation of a simple tomographic technique for estimation of percentage myocardium at risk using methoxyisobutyle technetium99m (sestamibi) / M.K. O'Connor, T. Hammel, R.J. Gibbons // Eur. J. Med. - 1990. - Vol. 17. - P. 69-76.

146. Okada, R.D. Thallium-201 kinetics in nonischemic myocardium / R.D. Okada, M.I. Jacobs, W.M. Dagget // Circulation. - 1982. - Vol. 65. - P. 70-77.

147. Osbakken, M.D. Comparison of extrcise perfusion and ventricular function imaging: An analisis of factors affecting the diagnostic accurasy of each technique / M.D. Osbakken, R.D. Okada, C.A. Boucher // J. AM. Coll. Cardiol. - 1984. - Vol. 3.-P. 272-283.

148. Pahor, M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first line antihypertensive therapies: a meta-analyses randomized control trials. / M. Pahor, B. Psaty, M. Aldeman et al. // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 19491954.

149. Pepine, K.J. Relation between clinical and ischemic findings at baseline and ischemia-related adverse outcomes at 1 year in the Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot Study / K.J. Pepine, B. Sharaf, T.C. Andrews et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. -1997. - Vol. 29. - P. 1483-1489.

150. Pitt, B. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events / B. Pitt, R.P. Byington, C.D. Furberg et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1503-1510.

151. Pohost, G.M. Differentiation of transiently ischemic from ifarcted myocardium by serial imagin after a single dose of thallium-201 / G.M. Pohost, L.M. Zir, R.H. Moore // Circulation. - 1977. - Vol. 55. - P. 294-302.

152. PROGRESS Collaboratory Group. Randomised trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1033—1041.

153. Radon, J. On the determination of functions from their integrals along certain manifolds / J. Radon // Ber. Verh. Sachs. Akad. Wiss. - 1917. - Vol. 69. - P. 262277.

154. Raitt, M. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators / M. Raitt et al. //JAMA. - 2005. - Vol. 293. - P. 2884-2891.

155. Reyes, E. Myocardial perfusion scintigraphy: an important step between clinical assessment and coronary angiography in patients with stable chest pain / E. Reyes, S. Richard // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27. - № 1. - P. 3-4.

156. Rhen, T. Rest snd stress Tallium-201 imaging in left main coronary disease: sensitive but not specific / T. Rhen, L. Griffith, S. Achutt // Amer. J. Cardiol. -1978.-Vol. 41.-P. 431.

157. Ruzyllo, W. Antianginal efficacy and safety of ivabradine with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomized, double-blind, multicentre, noninferiority trial / W. Ruzyllo, M. Tendera, I. Ford, K.M. Fox // Drugs. - 2007. - Vol. 67. - P. 393-405.

158.Sellmayer, A. Effects of dietary fish oil on ventricular premature complexes / A. Sellmayer et al. // Am. J. Cardiol. - 1995. - Vol. 76. - P. 974-976.

159. Silber, S. Nitrates: why and how should they be used today? Cuttent status of rhe clinical usefulness of nitroglycerin isosorbide-5-mononitrare / S. Silber // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1990. - Vol.38, suppl. 1. - P. S35-S51.

160. Singer, D.E. Antiarhythmic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) / D.E. Singer, G.W. Albers, J.E. Dalen et al. // Chest.- 2008.- Vol.133. - P.546-592.

161. Siscovick, D.S. Dietary intake and cell membrane levels of long chain n3-polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest /D.S. Siscovick et al. // J. Am. Med. Assoc. - 1995. - Vol. 274. - P. 1363-1367.

162.Schweiger, M. Indications for clinical applikation of positron emission tomographyin cardiology. Z. Kardiol. - 1999. - Vol. 85. - P. 453-68.

163. Strauss, H.W. Thallium-201 njn-invasive determination of the regional distribution of cardiac output / H.W. Strauss, K. Harrison, B. Pitt // J. Nucl. Med. - 1977. - Vol. 18.-P. 1167-1170.

164. Studer, M. Effect of different antilipidemic agents and diets on mortality: a systematic review / M. Studer, M. Briel, B. Leimenstoll, T.R. Glass, H.C. Bucher // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol. 165. - P. 725-30. [PubMed: 15824290]

165. Sylvester, F. Calcium channel blocker in ischemicheart disease / F. Sylvester, E. Kimmel // Curr. Opin. Cardiol. - 1996. - Vol. 11. - P. 434^139.

166. Taillefer, R. Comparative diagnostic accuracy of Tl-201 and Tc-99m sestamibi SPECT imaging (perfusion and ECG-gated SPECT) in detecting coronary artery disease in women / R. Taillefer, E.G. DePuey, J.E. Udelson, G.A. Beller, Y. Latour, F. Reeves // J. Amer. Coll. Cardiol. - 1997. - Vol. 29. - № 1. - P. 69-77.

167. Tamaki, S. Estimation of infarct size by myocardial emussion computed tomography with thallium 201 and its relation to creatine kinase-MB release after myocardial infarction in man / S. Tamaki, H. Nakajima, T. Murakami, Y. Yui, H. Kambara, K. Kadota, A. Yoshisa, C. Kawai, N. Tamaki, T. Mukai, Y. Ishii, K. Torizuka // Circulation. - 1982. - Vol. 66. - P. 994-1001.

168. Tardiff, J.C. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angine / J.C. Tardiff, I. Ford, M. Tendera, M.G. Bourassa, K. Fox // Eur. Heart. J. -2005. - Vol. 26. - P. 2529-2536.

169. Tavazzi, L. for the GISSI-HF Investigators. Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure / L. Tavazzi, G. Tognoni, M.G. Franzosi et al. // Eur. J.Heart. Fail. -2004. - Vol. 6. - P. 635-41.

170. Toyo-Oka, T. Third generation calcium entry blockers / T. Toyo-Oka, W.G. Nayler // Blood Pressure. - 1996. - Vol. 5. - P. 206-208.

171. Ulgen, M.S. The effects of trimetazidine on heartrate variability and signal-averaged electrocardiography in early period of acutemyocardial infarction / N.S. Ulgen, O. Akdemir, N. Toprak // Int. J. Cardiol. -2001. - Vol. 77(2-3). - P. 255-62.

172. Verani, M.S. Quantification of myocardial infarction during coronary occlusion and myocardial salvage after reperfusion using cardiac imaging with technetium-99m hexakis 2-methoxyisobutyl isonitrile / M.S. Verani, M.O. Jeroudi, J.J. Mahamarian, T.M. Boyce, S. Borges-Nieto, B. Patel, R. Bolli // J. Am. Call. Card. -1988.-Vol. 12.-P. 1573-1581.

173. Vilaine, JP. The discovery of the selective If current inhibitor ivabradine. A new therapeutic approach to ischemic heart disease. Pharmacol Res. - 2006. - Vol. 53. -P. 424-434.

174. Von Shacky, C. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary aterosclerosis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial / C. Von Shacky et al. // Ann. Intern. Med. -1999. - Vol. 130. - P. 554-562.

175. Wackers, F.J. Technetium-99m hexakis 2-methoxy isobutyl isonitrile: human biodistribution, dosimetry, safety and preliminary comparison to thallium-201 for myocardial perfusion imaging / F.J. Wackers, D.S. Berman, J. Maddahi // J. Nucl. Med. - 1989. - Vol. 30. - P. 301-311.

176. Weich, H.F. The extraction of thallium-201 by the myocardium / H.F. Weich, H.W. Strauss, B. Pitt // Circulation. - 1977. - Vol. 56. - P. 188.

177. Williams, C.M. Long-chain n-3 PUFA: plant v. marine sources / C.M. Williams et al. // Proc. Nutr. Soc. - 2006. - Vol. 65. - № 1. - P. 42- 50.

178. Xiao, Y.F. The Antiarrhythmic Effect of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids: Modulation of Cardiac Ion Channels as a Potential Mechanism / Y.F. Xiao et al. // J. Membr. Biol. - 2005. - Vol. 206. - № 2. - P. 141-154.

179. Yokoyama, M. Effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in Japanese patients with hypercholesterolemia: rationale, design, and baseline characteristics of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) / M. Yokoyama et al. // Am. Heart. J. -2003. - Vol. 146. - № 4. - P. 613-620.

180. Zagotta, W.N. Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels / W.N. Zagotta, N.B. Olivier, K.D. Black, E.C. Young, R. Olson, E. Gouauux // Nature. -2003. - Vol. 425. - P. 200-205.

181. Zipes, D. P. Influence of myocardial ischemia and infarction on automatic innervation of heart// Circulation. - 1990. -Vol. 82. - P. 1095-1105.

182. Zhang, L. Additional Use of Trimetazidine in Patients With Chronic Heart Failure / L. Zhang, Y. Lu, H. Jiang et al. // A Meta-Analysis. J. Am. Coll. Cardiol. -2012. -Vol. 59.-P. 913-22.