Оценка фармацевтической эквивалентности твердых дозированных лекарственных форм с использованием теста "Растворение" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Королев, Андрей Викторович

• Королев, Андрей Викторович
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Королев, Андрей Викторович

Введение.

Глава 1 Испытание «Растворение»: теория и связь сданными in vivo

Обзор литературы).

1.1 От испытания «Распадаемость» к испытанию «Растворение».

1.2 Теоретические основы растворения.

1.3 Система биофармацевтической классификации.

1.4 Ключевые моменты методики растворения.

1.4.1 Выбор прибора для растворения.

1.4.2 Среда растворения.

1.4.3 Деаэрация среды растворения.

1.4.4 Фильтрация проб.

1.4.5 Количество отборов проб.

1.5 Сравнение профилей растворения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка фармацевтической эквивалентности твердых дозированных лекарственных форм с использованием теста "Растворение"»

Актуальность темы.

В настоящее время Российский фармацевтический рынок характеризуется большим числом воспроизведенных препаратов (дженериков) как различных - зарубежных, так и отечественных производителей [13]. В связи с этим актуальной является проблема изучения и сравнения эффективности воспроизведенных и оригинальных зарубежных и отечественных препаратов [16].

Эффективность лекарственного препарата (ЛП) системного действия во многом связана с его поступлением в системный кровоток. Для оральных твердых дозированных лекарственных форм (ЛФ) поступление в кровь определенного количества действующего вещества^ (ДВ) за фиксированный интервал времени определяется следующими этапами: высвобождение ДВ из ЛП, растворение или солюбилизадия ДВ в условиях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и прохождение действующего вещества через стенки ЖКТ.

Смоделировать поведение ДВ in vitro для твердых дозированных форм немедленного высвобождения в большой степени способно испытание «Растворение».

Согласно Руководству ВОЗ по регистрационным требованиям [68], испытание «Растворение» может быть принято для оценки взаимозаменяемости дженериков в том случае, когда установлена корреляция между данными растворения in vitro и абсорбции in vivo. При установлении корреляции подтверждение эффективности и безопасности дженериков (определение биоэквивалентности без использования дорогостоящих испытаний in vivo) проводится с использованием испытания «Растворение» путем сравнения со стандартом, за который принимается оригинальный препарат, выпускаемый предприятием-изготовителем в соответствии с патентным правом на лицензию и эксклюзивную технологию его производства [8,10].

Потенциальная возможность использования растворения < в качестве замены испытаний in vivo для определения биоэквивалентности ЛП придает испытанию еще большую актуальность в российских условиях в связи с увеличением на отечественном рынке числа воспроизведенных препаратов . Проблема подтверждения их эффективности и безопасности путем сравнения со стандартом - оригинальным препаратом , является одной из важнейших для отечественной регистрационной практики.

С введением в 2003 г. на территории Российской Федерации обязательной фармацевтической экспертизы НД с лабораторной проверкой аналитических методик в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора испытание «Растворение» проводится в обязательном порядке при процедурах первичной регистрации и перерегистрации в связи с изменением аналитических методик или состава ЛП.

Испытание «Растворение», как известно, также используется при разработке твердых дозированных ЛФ для подбора наиболее подходящих вспомогательных веществ и их пропорций, оптимизации технологического процесса, приведения в соответствие высвобождения ДВ из создаваемых ЛФ с высвобождением из ЛП сравнения, установления стабильности ЛП и подтверждения постоянства качества и характеристик ЛП после внесения изменений в состав ЛФ или производственный процесс (оптимизации производства, смене оборудования или места производства).

Испытание «Растворение» дает гораздо более подробные сведения об испытуемом ЛП при изучении высвобождения не по одной точке, как растворение описывается в фармакопеях [18, 27, 44, 60, 116], а по профилям растворения с дальнейшим использованием модель-зависимых и модель-независимых методов сравнения полученных профилей растворения, в том числе, коэффициентов подобия и различия, как рекомендовано FDA [54].

Учитывая вышеизложенное, очевидна актуальность проблемы рационального использования испытания «Растворение» при изучении фармацевтической эквивалентности ЛП на различных этапах их регистрации и перерегистрации, из которой вытекает необходимость разработки унифицированных требований к проведению испытания «Растворение», отвечающих современным возможностям испытания.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является изучение проблемы фармацевтической эквивалентности твердых дозированных ЛФ при внесении изменений в состав уже зарегистрированных ЛП и регистрации воспроизведенных ЛП по результатам теста «Растворение».

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Изучить научную литературу и нормативные документы ВОЗ, ЕЭС и FDA по оценке эффективности и безопасности воспроизведённых твердых дозированных ЛФ с использованием испытания «Растворение»; выбрать наиболее подходящий способ сравнения профилей растворения с целью определения фармацевтической эквивалентности твердых дозированных ЛФ .

2. Оценить наличие фармацевтической эквивалентности твердых дозированных ЛФ относительно препаратов сравнения на этапе первичной регистрации или перерегистрации в связи с изменением состава.

3. Сравнить высвобождение воспроизведенных твердых дозированных ЛФ по результатам теста «Растворение» относительно инновационных ЛП на пострегистрационном, этапе (на примере таблеток ципрофлоксацина гидрохлорида и таблеток протионамида различных производителей).

Разработать «Руководство по проведению испытания «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка».

Научная новизна исследования.

На основании изучения профилей растворения 242 пар- ЛП отечественных и зарубежных производителей, относящихся к различным фармакотерапевтическим группам, проведен сравнительный анализ фармацевтической эквивалентности: воспроизведенных ЛП относительно оригинальных ЛП или дженериков с установленной биоэквивалентностью на этапе регистрации;

ЛП с измененным составом относительно ЛП первоначального состава при их, перерегистрации.

Изучена сопоставимость профилей растворения по результатам расчетов коэффициентов различия и подобия.

Показана значимость изучения высвобождения ДВ из оральных твердых дозированных ЛФ для характеристики качества воспроизведенных препаратов по отношению' к оригинальным ЛП, а также для контроля за постоянством состава и производственных условий выпускаемых ЛП.

Проведено исследование фармацевтической эквивалентности таблетированных ЛФ различных производителей, представленных на отечественном рынке, ДВ которых относятся к разным классам системы биофармацевтической классификации (с высокой растворимостью — ципрофлоксацина гидрохлорид и низкой растворимостью — протионамид).

Показана необходимость получения профилей растворения для ЛП, содержащих ДВ с низкой растворимостью, вместо определения растворения по одной точке.

Практическая значимость исследования.

Результаты исследования фармацевтической эквивалентности использованы при принятии решения о регистрации или перерегистрации испытуемых ЛП. Различие профилей растворения ЛП с оригинальным и измененным составами свидетельствует о возможном несоответствии их биоэквивалентности и необходимости проведения клинических испытаний.

Разработано «Руководство по проведению испытания «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка», включающее в себя рекомендации по выбору типа прибора, среды растворения, общие замечания о проведении испытания «Растворение», а также описание процессов механической калибровки и калибровки с использованием калибраторов USP.

В ИЭКЛС направлены предложения по проведению теста «Растворение» на этапе лабораторной фармацевтической экспертизы твердых дозированных ЛФ с низкой растворимостью, в которых предложено проводить указанный тест с получением профилей растворения и их сопоставления с профилями оригинальных ЛП или дженериков с установленной биоэквивалентностью.

Результаты исследований высвобождения 2-х групп ЛП, содержащих ципрофлоксацин и протионамид — ДВ с высокой и низкой растворимостью по системе биофармацевтической классификации — были использованы при перерегистрации соответствующих ЛП различных производителей.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на II всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), на заседании Секции- №2 Ученого совета ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора (Москва, 2008).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института стандартизации и контроля лекарственных средств по теме «Разработка1 и совершенствование нормативной базы по стандартизации лекарственных средств».

На защиту выносятся:

1. Результаты сравнительного анализа фармацевтической эквивалентности 242 пар ЛП на этапе первичной регистрации и перерегистрации в связи с изменением состава.

2. Результаты изучения фармацевтической эквивалентности на пострегистрационном этапе двух групп' препаратов, относящихся к различным классам по системе биофармацевтической классификации.

3. Результаты исследований по калибровке прибора для растворения с использованием таблеток-калибраторов USP.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальной части,

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Королев, Андрей Викторович

4.3 Выводы из главы 4

1. Проведено исследование фармацевтической эквивалентности двух групп ЛП, исходя из парадигмы биоэквивалентности, основанной на системе биофармацевтической классификации, учитывающей растворимость и проницаемость ДВ. Установлена пригодность СБК для прогнозирования характера высвобождения ДВ из твердых дозированных ЛФ.

2. Изучена фармацевтическая эквивалентность группы таблетированных ЛП различных отечественных и зарубежных производителей, содержащих ципрофлоксацина гидрохлорид — ДВ с высокой растворимостью по СБК. Установлено, что для исследуемых препаратов в большинстве случаев характерно быстрое высвобождение ДВ. Таким образом, для этих ЛП подходит испытание по одной точке, однако возможно снижение времени отбора пробы до 10-15 мин (вместо 30 мин).

3. Проведено изучение фармацевтической эквивалентности ЛП различных производителей, на примере таблеток протионамида с ДВ низкой растворимости по СБК. Установлено, что характер высвобождения препаратов этой группы значительно варьирует как для одного препарата в разных средах растворения, так и для ЛП разных производителей. Таким образом, проблема фармацевтической эквивалентности для ЛП этой группы стоит более остро, чем для препаратов предыдущей группы, в связи с этим показана необходимость получения профилей растворения для них вместо определения растворения по одной точке.

1. На этапе регистрации и перерегистрации в связи с изменением состава проведена сравнительная оценка профилей; растворения; 242 пар ЛП отечественных и зарубежных производителей, относящихся к различным фармакотерапевтическим группам:

Изучены профили растворения: воспроизведенных ЛП относительно оригинальных ЛП или дженериков с установленной биоэквивалентностью/ на этапах регистрации;

ЛП с измененным составом относительно ЛП первоначального: состава при их.перерегистрации.

Проведено сопоставление профилей:: растворения по результатам расчетовгкоэффициентов различия и подобия:

2. Показана: актуальность проблемы фармацевтической: эквивалентности ЛП, находящихся на отечественном рынке;

По- результатам исследований* установлено, что процент отрицательных заключений' у испытаний:, обоих типов; для; ЛП отечественного и зарубежного производства оказался; приблизительно одинаковым; при этом больший процент отрицательных результатов для ЛП зарубежных производителей пришелся на сравнения со стандартом, а для отечественных ЛП — на испытания при изменении состава.

3. Проведено! изучение фармацевтической эквивалентности ЛП, выпускаемых различными отечественными и зарубежными производителями, на примере таблеток.ципрофлоксацина гидрохлорида, содержащих ДВ с высокой растворимостью по системе биофармацевтической классификации. Установлено, что требования по тесту «Растворение» для данной группы препаратов, соответствуют современному уровню возможностей этого испытания.

4. Изучена фармацевтическая эквивалентность группы таблетированных ЛП различных отечественных и зарубежных производителей, содержащих протионамид — ДВ с низкой растворимостью по системе биофармацевтической классификации. Выявлены большие различия в растворении испытуемых ЛП, что показывает необходимость получения их профилей растворения вместо определения растворения по одной точке.

Соответствующие предложения направлены в ИЭКЛС.

5. Разработано «Руководство по проведению испытания «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка», а также стандартные операционные процедуры по механической калибровке прибора и применению таблеток-калибраторов USP при калибровке приборов для проведения теста «Растворение».

1.6 Заключение

Растворение in vitro является важным инструментом в понимании механизмов высвобождения ДВ из ЛФ; получаемые данные, как правило, непосредственно связаны с результатами,испытания in vivo. Именно это в-некоторых случаях позволяет заменить дорогостоящие испытания на* биоэквивалентность тестом «Растворение», вне зависимости от того, выявлена или нет четкая корреляция данных in vivo — in vitro. Вышеуказанные свойства теста «Растворение» позволяют ему успешно применяться на всех этапах обращения ЛП на фармацевтическом рынке. Хорошо спланированная и отвалидированная методика' может позволить эффективно использовать данный тест как для оценки биоэквивалентности дженериков относительно оригинальных ЛП, так и для контроля за посерийным постоянством состава и качества ЛФ, в том числе и на различных этапах регистрации, перерегистрации и пострегистрации. Однако, существующая на сегодняшний день практика применения испытания «Растворение» для регистрационных' целей не использует все возможности этого теста.

В связи с вышеизложенным наши исследования были направлены на изучение возможности более широкого применения испытания «Растворение» в регистрационных целях, а именно — оценке фармацевтической эквивалентности твердых дозированных ЛФ относительно препаратов сравнения при сопоставлении их профилей растворения. С этой целью в ходе исследований предстояло выбрать наиболее подходящий способ сравнения этих профилей. При этом большое внимание уделить соответствию получаемых данных современным международным требованиям, в связи с чем регулярно проводить калибровку приборов для определения растворения согласно требованиям USP, которые являются более жесткими, чем требования других ведущих фармакопей.

Глава 2 Оборудование, калибровка прибора для определения растворения, методики расчетов

2.1 Используемое оборудование

Для проведения экспериментальных исследований нами было использовано следующее оборудование:

• Прибор для определения растворения Distek 2100С фирмы Distek, Inc. (США).

Для фильтрования проб (и в некоторых случаях стандартов) в зависимости от методики использовали:

• мембранные фильтры Sartorius (Германия) с размером пор 0,45 мкм. Материал фильтров — ацетат целлюлозы, регенерированная целлюлоза, нитроцеллюлоза, нейлон, тефлон

• шприцевые фильтры Chromafil фирмы Macherey-Nagel (Германия). Материал фильтров — регенерированная целлюлоза, нейлон.

Для доведения рН использовали: рН-метр Metrohm (Швейцария), оснащенный магнитной мешалкой.

Для взятия навесок использовали:

• Весы аналитические Sartorius (Германия).

• Весы техно-химические AND RX-300 (Япония).

В некоторых случаях для растворения стандартов использовали: УЗ-баня;

• перемешивающее устройство Ika Vibrax VXP Basic (Германия).

В зависимости от условий методики детектирование проводили на следующем оборудовании:

• UV-Vis Спектрофотометр Agilent 8453 фирмы Agilent Technologies (США), оснащенный проточной кюветой (толщина слоя 1, 2, 5 и 10 мм в зависимости от условий методики), перистальтическим насосом фирмы Agilent Technologies (США) и пробоотборниками. Сбор, хранение и обработку хроматографических данных проводили с помощью компьютеризированной системы на базе персонального компьютера Hewlett-Packard Compaq (США) и программы Agilent UV-visible ChemStation (версия А. 10.01) фирмы Agilent Technologies (США).

• Хроматограф высокого давления фирмы Agilent Technologies (США), модель 1100, оснащенный бинарным двуплунжерным насосом со смешением компонентов подвижной фазы на стороне высокого давления, автоматическим пробоотборником с охлаждаемым поддоном для проб, термостатируемым отделением для колонок и спектрофотометрическим детектором на диодной матрице. Сбор, хранение и обработку хроматографических данных проводили с помощью компьютеризированной системы на базе персонального компьютера Hewlett-Packard Compaq (США) и программы ChemStation for LC 3D (версия А. 10.02) фирмы Agilent Technologies (США).

• Хроматограф высокого давления фирмы Agilent Technologies (США), модель 1100, оснащенный бинарным двуплунжерным насосом со смешением компонентов подвижной фазы на стороне высокого давления, термостатируемым отделением для колонок и спектрофотометрическим детектором с переменной длиной волны. Сбор, хранение pi обработку хроматографических данных проводили с помощью компьютеризированной системы на базе персонального компьютера Hewlett-Packard Compaq (США) и программы ChemStation for LC 3D (версия А. 10.02) фирмы Agilent Technologies (США).

2.2 Методика вычисления концентрации ДВ в среде растворения и обработка результатов

В случае использования СФМ определения содержание ДВ в среде растворения в каждый интервал времени рассчитывали по формуле:

Y= Do6p*mcmd* Уыстд* V среды* V разбобр* W ( ««№?a ) ^ ^ стд* Убаз стд* ^разбстд* ^ал обр* ^ где D - оптическая плотность раствора образца препарата D - оптическая плотность раствора стандартного образца m - масса навески стандартного образца, мг а - номинальное содержание действующего вещества в препарате, мг

V - объем базового (первого) разведения раствора стандартного образца, мл

V - объем аликвоты, взятой для второго разведения раствора стандартного образца, мл

V - объем второго разведения раствора стандартного образца, мл

V - объем среды растворения, мл

V - объем аликвоты среды растворения, взятой для разведения, мл

V - объем, до которого разводилась среда растворения, мл w - количественное содержание («чистота») стандартного образца, в долях единицы влага - содержание влаги в препарате, в долях единицы 100 — коэффициент пересчета результата в проценты

В случае ВЭЖХ-методик в выше указанной формуле оптическую плотность образца и оптическую плотность стандарта заменяли на площадь пика образца и площадь пика стандарта соответственно. Под площадями пиков подразумевали среднее значение площадей пиков при различных введениях образца или стандарта (не менее 3 введений для образца и не менее 5 введений для стандарта). Объем введения для образца и стандарта должен быть одинаковым. В тех случаях, когда испытуемое вещество выходило несколькими пиками, рассчитывали сумму площадей этих пиков.

При проведении анализа по нескольким точкам использовали следующие методики:

• после отбора аликвоты (фиксированного объема) среда растворения в стакане пополняется свежей порцией среды растворения, объемом равным объему отобранной аликвоты. В этом случае по мере увеличения числа пробоотборов происходит небольшое разбавление ДВ в стакане относительно испытания по одной точке. В принципе, при небольшом объеме аликвоты этим можно пренебречь, однако лучше провести коррекцию результатов, получив исправленную концентрацию по формулам:

100%

Xucnp2=U2+U^VjVcpedJ)*lOO% xucnpMxMxn^vjvcpLdbl+xn2*vjvcpedM+---+x1/vl))*ioo% где значения нижних индексов соответствуют порядку отбора пробы, например, X — концентрация первой пробы, X — исправленная концентрация второй пробы и т. д ; концентрации представлены не в процентах, а в частях; V - объем отбираемой аликвоты, V — огбъем среды растворения.

• после отбора аликвоты (фиксированного объема) среда растворения в стакане не пополняется. В этом случае, в отличие от предыдущего варианта, наоборот, происходит небольшое увеличение концентрации ДВ в среде растворения относительно испытания по одной точке. В данном случае достаточно учитывать отбираемый объем аликвоты в вычислениях концентраций во второй и последующей точках, считая, что содержание ДВ в аликвоте незначительно мало по сравнению с содержанием ДВ в стакане вместе с остатками еще не растворившегося вещества в твердой дозированной ЛФ. То есть оставшийся в стакане объем среды растворения в каждой точке отбора,начиная со второй, равен объему в предыдущей точке отбора за вычетом объема аликвоты:

V =V -In-D*V п нач V / ал где V — объем среды растворения в n-ой точке отбора, мл,

V — объем среды растворения в начале испытания, мл,

V — объем аликвоты, мл.

Естественно, что в обоих случаях нужно стремиться максимально уменьшить объем отбираемой аликвоты для уменьшения погрешности.

Сопоставимость полученных профилей растворения во всех испытаниях оценивали с помощью коэффициента различия и коэффициента подобия, описанных в п. 1.5. Методика их определения была одобрена Center for Drug Evaluation and Research (CDER) и Human Medicines Evaluation Unit of The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) в качестве критериев оценки подобия профилей растворения "in vitro" и включена в руководства [54, 55].

Однако, в связи с ограничениями, указанными в п. 1.5, вычисление коэффициентов различия и подобия представлялось возможным не для всех кривых растворения. Главными ограничениями наличия статистического смысла коэффициентов подобия и различия являются следующие. Во-первых, профили растворения обоих ЛП должны содержать в себе не менее 3 точек, из них не более одной точки после высвобождения 85 % ДВ [54, 55] или после выхода на плато [56, 120]. Во-вторых, относительное стандартное отклонение (CV, RSD) должно быть <20 % для первых точек и < 10 % для остальных [54, 55] или же средняя разница между образцом и стандартом в каждой точке должна быть <15% [56, 120]. Поэтому в тех случаях, когда обе ЛФ высвобождали 85 % и более ДВ за 15 минут, их считали эквивалентными [54, 55].

2.3 Проведение калибровки прибора для определения растворения

В связи с процессом интеграции отечественной фармацевтической промышленности в мировую в перспективе еще более усиленной возможным вступлением в ВТО все большее внимание уделяется вопросам контроля за постоянством качества производства, в особенности — правилам GMP, внедрение которых активно ведется на отечественных предприятиях. Однако, полноценное внедрение правил GMP невозможно без предварительного внедрения стандартов GCP и GLP, которые помимо всего прочего включают в себя требования к постоянству и достоверности результатов. В отношении теста «Растворение» постоянство и достоверность результатов в первую очередь зависят от характеристик самого прибора для определения растворения.

Широкое применение испытания

Растворение» привело к появлению на рынке большого количества производителей, предлагающих оборудование для проведения теста. Это обусловило необходимость разработки методик стандартизации оборудования и испытания в целом. ЕР, BP, JP, а также ОФС, указывают только технические спецификации на приборы, соответствие которым на момент продажи оборудования должно обеспечиваться производителем, а текущее состояние должно периодически поверяться и при необходимости должна

Рисунок 7: Центрирование, производиться замена расходных материалов наклон и эксцентричность и их и/или ремонт прибора. USP кроме технических допустимые отклонения центр про миив характеристик предписывает также проводить регулярную калибровку прибора с помощью таблеток-калибраторов. До недавнего времени требования различных фармакопеи: к приборам «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка» хотя и являлись похожими, но они все же несколько отличались. Например, BP 2004 регламентировала диаметр отверстий в корзинке 0,381 мм, a USP — 0,40 ± 0,004 мм, JP — 0,36 мм (приложение 2). Этих отличий было вполне достаточно для того, чтобы один и тот же прибор, соответствовал требованиям BP, но при этом не соответствовал требованиям USP или JP и наоборот [57]. На сегодняшний день (BP 2008, JP XV) эта проблема решена, и за стандарт взяты нормы USP, с которыми гармонизированы ЕР, BP и JP.

Приняв во внимание протяженность всего объема проведенных анализов по времени и необходимость использования сравнительной оценки результатов различных испытаний, мы в своей работе уделили особое внимание достоверности результатов и постоянству показаний, поэтому приняли решение проводить калибровку оборудования по наиболее жестким на сегодняшний день требованиям — требованиям USP.

Процесс поверки должен проводиться раз в полгода или после любого существенного изменения или перемещения оборудования [1]. Кроме того существует множество переменных, которые не поддаются прямому вычислению, но, тем не менее, также существенно влияют на результаты испытания. К ним относятся, например, вибрация, чистота сосудов, дегазация среды растворения и т.д. С целью обеспечения контроля за этими переменными USP принят «тест на пригодность прибора к эксплуатации», который подразумевает проведение анализа с использованием специально разработанных таблеток-калибраторов [116]. Несмотря на то, что использование калибраторов уже в течение десяти лет подвергается критике (например, с предложением их замены измерениями вибрации) [30, 48, 89, 117], до сегодняшнего дня их использование является единственным надежным инструментом, позволяющим проконтролировать указанные выше переменные. Также этот тест позволяет осуществить комплексную проверку всей системы. Кроме того, безусловно, огромное значение имеют навыки работы оператора и четкое следование методике проведения анализа, которая сама должна соответствовать стандартам USP <1225>.

Резюмируя изложенное, калибровка оборудования должна проводится:

• перед использованием нового оборудования;

• после перемещения или капитального ремонта оборудования (например, замена двигателя, нагревателя, мешалок, корзинок, сосудов):

• регулярно (обычно с периодичностью в полгода).

В данном разделе мы рассматриваем исключительно вопросы калибровки приборов USP 1/2, так как в исследованиях были использованы только эти два прибора. Процесс калибровки остальных приборов принципиально не отличается от процесса калибровки этих двух приборов, за исключением того момента, что из альтернативных приборов только для «поршневого цилиндра» были предложены таблетки-калибраторы (USP Drug Release Tablets).

2.3.1 Механическая калибровка

Удостоверившись, что прибор соответствует стандартам, нужно убедиться в том, что он правильно установлен, настроен и исправно работает. Проверяемые параметры представлены в таблице 7.

Параметре калибровки ДопускпоШВ Облает» измерении Примечание

Расстояние от дна сосуда 25 ±2 мм Ни/Княя часть лопасти / корзинки

Колебание корзинки + 1 мм Дно корзинки

Скорость вращения + 4% —

Цегсгричность сосудов / осей + 2 мм от центра Центр ллытая линия с\г рис 7, стр 60

Температура в сосуде 37 ±0,5 С проверяются настройки встроенного в прибор термометра, при необходимости регулируются

Горизонтальность бани Горизонтальное положение Подставка поя баней измеряется с помощью уровня

Колебание осей Отсутствие колебания + 2 см над лопастью

Размеры корзинки 1 лопасти Согласно USP Согласно USP

Размеры сосудов Согласно USP Согласно USP

JP также предписывает указывать размеры грузил для всех видов капсул

2.3.2 Калибровка с использованием таблеток-калибраторов

Испытание проводили с использованием калибраторов двух типов. Методики проведения анализов и требования к результатам приведены в сертификатах на калибраторы.

USP таблетки преднизона. распадающийся тип»

Испытание проводили на приборах двух типов - «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка». В качестве среды растворения использовали 500 мл дегазированной воды. Скорость вращения — 50 об/мин. Время анализа — 120 минут. Оптическую плотность растворов измеряли на СФМ при длине волны 242 нм. В качестве стандарта использовали раствор преднизона (USP) известной концентрации. В нашем исследовании для приготовления стандартных растворов использовался USP стандартный образец субстанции преднизона (USP Reference standard Prednisone LOT 55900L). Пробы фильтровали через шприцевой фильтр из ацетата целлюлозы. Предварительными исследованиями было показано, что оптическая плотность растворов преднизона после фильтрования через фильтр не изменялась. Количество преднизона, выделившегося в среду растворения, рассчитывали по формуле, описанной в п. 2.2.

Для использованной серии таблеток (Lot N) испытание считается пройденным, если за 30 минут в приборе 1 высвобождается 53-77 % действующего вещества, а в приборе 2 — 27-48 %. Кроме того, относительное стандартное отклонение в ранних точках должно быть не более 20 %, для более поздних — не более 10 %. Замечания:

1) для растворения РСО может быть использован этанол, содержание которого не должно превышать 5 % от общего объема раствора;

2) способ фильтрации проб должен быть выбран такой, чтобы действующее вещество не адсорбировалось на фильтре;

3) если оборудование рассчитано на применение только в качестве одного из двух приборов, то должен проводится только один соответствующий метод;

4) стандартный образец преднизона должен быть высушен согласно указаниям на этикетке;

5) РСО должен быть приготовлен непосредственно в день анализа. Данные, полученные на приборе «вращающаяся корзинка», представлены в табл. 8 и на рис. 8. ее то № $ so эо

30 10 о

Рисунок 8: Результаты калибровки. Таблетки преднизона «Вращающаяся корзинка»

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Королев, Андрей Викторович, 2009 год

1. Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П., Лутцева Т. Ю., Раменская Г. В., Королев А. В., Браун В., Вильяме Р. / Проблема калибровки приборов для испытания «Растворение». // Химико-фармацевтический журнал. 2003. -№10. - С.40-46.

2. Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П., Лутцева Т. Ю. / Сравнительная оценка уровня требований к испытанию «Растворение». // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - №1. - С.39-45.

3. Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П., Лутцева Т. Ю. / Количественная оценка результатов испытания "Растворение" // Фармация. 2003. - №1. -С.7-10.

4. Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П., Лутцева Т. Ю. / Оценка высвобождения лекарственных веществ из твердых дозированных лекарственных форм в испытаниях in vitro. // Фармация. 2005. - №6. - С.6-9.

5. Великая Е. В., Каменова А. Н., Демина Н. Б. / Определение эффективной концентрации ПАВ при проведении теста «Растворение». // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т.38, №5. - С.38-41.

6. Викулова С. / Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга. * // Ремедиум. 1999. - №12. - С.30-32.

7. Государственная фармакопея СССР; 11 изд., доп. // М.: Медицина, 1987. — вып.1, 2.

8. Гуревич К.Г., Мешковский А.П. / Определение биоэквивалентности: сравнительный анализ российских и международных требований // Фарматека. 2001. - №6. - С.12 - 16.

9. Жердев В. П., Колыванов Г. Б., Литвин А. А. / «Корреляция in vivo-in vitro»: может ли тест «Растворение» заменить исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов? // Фарматека. 2003. - №3.-С.109-111.

10. Кисилева Г. С. / Биоэквивалентность и качество лекарственных средств. // Фарматека. 1998. - №4. - С.43-44.

11. Кисилева Г. С., Тенцова А. И. / Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм. // Фармация. 1992. -№4. - С.58-62.

12. Ключевые термины и понятия, относящиеся к обеспечению качества лекарств. // Ремедиум. 1998. - №6. - С.74-79.

13. Ляпунов Н. А., Багирова В. Л., Береговых В. В. / Разработка и регистрация препаратов-дженериков в Европейском союзе и государствах СНГ. // Ремедиум. 2004. - №7-8. - С.42-48.

14. Методические указания МЗ и CP РФ "Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств" // М. 2004 -43с.

15. Мешковский А. П. / К вопросу о тесте «Растворение». // Фарматека. -1996. №1. - С.40-42.

16. Мешковский А. П. / По поводу статьи проф. Ю. Б. Белоусова «Дженерики — мифы и реалии». // Ремедиум. 2003. - №12. - С.22-24.

17. Найберт Р. / Модельные системы in vitro для оценки всасывания лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта. // Фармация. -1992.-№2.-С.80-83.

18. Общая фармакопейная статья 42-0003-04 «Растворение», 2004.

19. Промышленная технология лекарств. / под общ. ред. В. И. Чуешова. -Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002. Т.2. - 715с.

20. Регистр Лекарственных Средств России Энциклопедия лекарств. / под общ. ред. Г. Л. Вышковского, изд. 16-е. - М.:РЛС-2008, 2007. - 1458 с.

21. Тенцова А. И., Ажгихин И. С. / Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.: Медицина, 1974. - 335с.

22. Тенцова А. И., Кисилева Г. С. / Биодоступность и методы ееопределения. // Фармация. 1989. - №2. - С.10-13.

23. Bijlani V., Yuonaye D., Katpally S., Chukwumezie B. N., Adeyeye M. C. / Monitoring ibuprofen release from multiparticulates: In situ fiber-optic technique versus the HPLC method: A technical note. // AAPS PharmSci. -2007. V.8. - №3. - P.E9-E12.

24. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) Guidance. // Office of Pharmaceutical Science (2006). Электронный ресурс. - Режим доступа: www.fda.gov/cder/OPS/BCSguidance.htm.

25. Beyssac Е. / Introduction to dissolution testing. // Dissolution Testing, Bioavailability & Bioequivalence. International conference. 22-24 May 2006, Budapest Hungary. 2006.

26. British Pharmacopoeia (2008). Электронный ресурс. London: 2008. -Электронный оптический диск (CD-ROM).

27. Brossard D. / Controle de la Vitesse de Dissolution, (diss.) // Universite Rene Descartes de Paris. 1981. - №52.

28. Burmicz J. / Technical Note: Why Is Vibration an Issue for Dissolution Testing? // Dissolution Technologies. 2008. - V.15. - №1. - P.29-31.

29. Chiou W. L., Riegelman S. / Preparation and dissolution characteristics of several fast-release solid dispersions of griseofulvin. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1969. - V.58. - №12. - P.1505 - 1510.

30. Code Of Federal Regulations (CFR). // National Archives and Records Administration. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.access.gpo.gov/cgi-bin/cfrassemble.cgi?title=200321.

31. Cook J.A., Bockbrader H.N. / An industrial implementation of the biopharmaceutics classification system. // Dissolution Technologies. 2002. -V.9. -№2. - P.6-8.

32. Costa P., Lobo J.M.S. / Modeling and comparison of dissolution profiles. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2001. - V.13. -№2.-P. 123- 133.

33. Cox D. D., Douglas С. C., Furman W. В., Kirchoefer R. D., Myrick J. W., Wells С. E. / Guidelines for Dissolution Testing. // Pharmaceutical Technology. -1978. V.2. - №4. - P.40-53.

34. Crison J. / Developing Dissolution Tests for Modified Release Dosage* Forms: General Considerations. // Dissolution Technologies. 1999. - V.6. - №1.

35. Grist В., Spisak D. / Evaluation of Induced Variance of Physical Parameters on the Calibrated USP Dissolution Apparatus 1 and 2. // Dissolution Technologies. 2005. - V.12. - №1. - P.28-31.

36. Critical Path Opportunities for Generic Drugs. // Center for drug evaluation and research (CDER) (2007). Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/reports/generic.html.

37. Degenhardt О. S., Waters В., Rebelo-Cameirao A., Meyer A.,Brunner H., Toltl N. P. / Comparison of the Effectiveness of Various Deaeration Techniques. // Dissolution Technologies. 2004. - V.l 1. - №1. - P.6-11.

38. Djordjevic A., Mendas I. / A method for modeling in vitro dissolution profiles of drugs using gamma distribution. // European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. 1997. - V.44. - №2. - P.215-217.

39. European Pharmacopoeia.- 6 Ed. Электронный ресурс. Strasbourg, France: 2007. - Электронный оптический диск (CD-ROM).

40. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 28th Edition, 2008. Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.fda. gov/cder/orange/obannual.pdf.

41. FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid'Oral Products. // Federation International Pharmaceutique (FIP). 1997 - Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.fip.org/www2/uploads/databasefile.php? id=260&tableid=

42. Fliszar К. A., Forsyth R. J., Li Z., Martin G. P. / Effects of dissolved gases in surfactant dissolution media. // Dissolution Technologies. 2005. - V.12. - №3. -P.6-10.

43. Foster Т., Brown W. / USP Dissolution Calibrators: Re-examination and1 Appraisal. // Dissolution Technologies. 2005. - V.12. - №1. - P.6-8.

44. Frenning G., Stromme M. / Drug release modeled by dissolution, diffusion, and immobilization. // International Journal of Pharmaceutics. 2003. - V.250. -№1. - P.137-145.

45. Galia E., Nicolaides E., Hirter D., Libenberg R., Reppas G., Dressman J. B. / Evaluation of Various Dissolution Media for Predicting In Vivo Performance of Class I and II Drugs. // Pharmaceutical Research. 1998. - V.15. - №5. - P.698-705.

46. Ghoap D., Singh S. / The influence of drugs on gelatin cross-linking: //

47. Pharmaceutical Technology. 2004. - V.28. - №4. - P.94-102.

48. Gray V. A. / Dissolution Testing Using Fiber Optics — A Regulatory Perspective. // Dissolution Technologies. 2003. - V.10. - №4. - P.33-36.

49. Griffith M. F., Curley Т. E., Marting G. P. / Considerations in choosing a deaeration technique for dissolution media. // Dissolution Technologies. 1997. - V.4. - №Г. - P. 16-17.

50. Hanson W.A. / Handbook of Dissolution Testing // Aster Publishing Corporation. 1990. - 159p.

51. Hussain A. S., Lesko L.J!,Lo K. Y., Shah V.P., Volpe D., Williams R. L. / The Biopharmaceutics Classification System: Highlights of the FDA's Draft Guidance // Dissolution technologies. 1999.' - V.6. - №2. - P.5-9.

52. Inman G. W. / Quantitative Assessment of Probe and Spectrometer Performance for a Multi-Channel CCD-based Fiber Optic Dissolution Testing System. // Dissolution Technologies. 2003. - V.10. - №4. - P.26-32.

53. The Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition (JP XV). // Yakuji Nippo Ltd. 2007. - 1788p.

54. Kanfer. I. / Report On The International Workshop On The Biopharmaceutics Classification System (BCS): Scientific And Regulatory Aspects In Practice. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2002. - V.5. - №1. -P. 1-4.

55. Kauffman J. / Qualification and Validation of USP Apparatus 4. // Dissolution Technologies. 2005. - V.12. - №2. - P.41-43.

56. Klein S. / Dissolution testing to predict colon targeting. // Dissolution Testing, Bioavailability. & Bioequivalence. International conference. 22-24 May 2006, Budapest Hungary. 2006.

57. Kramer J., Stippler E. / Experiences with USP Apparatus 4 Calibration. // Dissolution Technologies. 2005. - V.12. - №2. - P.33-29.

58. Krowczynski L. / Extended-release dosage forms. // CRC Press. 1987. -229p.

59. Krug E. / The Dissolution procedure: Development and validation. // Dissolution Testing, Bioavailability & Bioequivalence. International conference. 22-24 May 2006, Budapest Hungary. 2006.

60. Leeson L. J. / Some Observations on 'Rethinking the Use of Water as a Dissolution Medium'. // Dissolution Technologies. 2000. - V.7. - №2. - P. 16-17.

61. Lin Ju H. / On the assessment of similarity of drug dissolution profiles a simulation study // Drug Information Journal. - 1997. - V.31. - №4. - P.1273 -1289.

62. Lindenberg M., Wiegand C., Dressman J.B. / Comparison of the Adsorption of Several Drugs to Typical Filter Materials 2005. - V.12. - №1. - P.22-25.

63. Liu J.P, Chow S.C. / Statistical issue on the FDA conjugated estrogen tablets bioequivalence guidance // Drug Information Journal. 1996. - V.30. - №4. -P.881 - 889.

64. Lu X., Lozano R., Shah P. / In-Situ Dissolution Testing Using Different UV Fiber Optic Probes and Instruments. // Dissolution Technologies. 2003. - V.10. - №4. - P.6-15.

65. Macek T. J. / Formulation. // Remington's Pharmaceutical Sciences. (13th ed.)- 1965.-P.419-433.

66. Magnier M. / Technology Session. Latest developments on novel dosage forms. // Dissolution Testing, Bioavailability & Bioequivalence. International conference. 22-24 May 2006, Budapest Hungary. 2006.

67. Marques M. / Dissolution Media Simulating Fasted and Fed States. // Dissolution Technologies. 2004. - V.ll. - №2. - P.16.

68. Martin C. A. / Evaluating the Utility of Fiber Optic Analysis for Dissolution Testing of Drug Products. // Dissolution Technologies. 2003. - V.10. - №4. -P.37-39.

69. Mauger JW, Brockson R, De S, Gray VA, Robinson D. / Intrinsic dissolution performance of USP Apparatus 2 using modified salicylic acid calibrator tablets: proof of principle. // Dissolution Technologies 2003. - V.10 - №3. - P.6-15.

70. McGinity J. W., Maincent P., Steinfink H. / Crystallinity and dissolution rate of tolbutamide solid dispersions prepared by the melt method. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1984 . - V.73. - №10. - P.1441 - 1444.

71. Mirza Т., Joshi Y., Liu Q. J., Vivilecchia R. / Evaluation of Dissolution

72. Hydrodynamics in the USP, Peak™ and Flat-Bottom Vessels Using Different Solubility Drugs. //Dissolution Technologies. 2005. - V.12. - №1. - P.ll-16.

73. Moore J. W., Flanner H. H. / Mathematical Comparison of curves with an emphasis on in vitro dissolution profiles. //Pharmaceutical Technology. 1996. -V.20. - №6. - P.64-74.

74. Murphy D. / Dissolution of poorly soluble drugs. // Dissolution Testing, Bioavailability & Bioequivalence. Intemetional conference. 22-24 May 2006, Budapest Hungary. 2006.

75. The National Formulary (NF XIV) // The American Pharmaceutical Association ( 1975).

76. Nir I., Johnson B. D., Johansson J., Schatz C. / Application of fiber-optic dissolution testing for actual products. // Pharmaceutical Technology. May 2001. - P.33-40.

77. Noory C., Tran N., Ouderkirk L., Brown S., Perry J, Lopez J., Colon M., Faberlle M., Henry K., Rorberg J, Ali S. N., Shah V. / Rethinking the Use of Water as a Dissolution Medium. // Dissolution Technologies. 1999. - V.6. - №4. - P. 6-7.

78. Noory C., Tran N., Ouderkirk L., Shah, V. / Steps for development of a dissolution test for sparingly water-soluble drug products. // Dissolution Technologies. 2000. - V.7. №1. - P. 16 - 18.

79. Noyes A. A., Whitney W. R. / The rate of solution of solid substances in their own solutions. // Journal of the American Chemical Society. 1897. - №19. -P.930-934.

80. Oates M. / Recent Innovations in Dissolution Calibration. // Dissolution

81. Technologies. 1999. - V6. - №3.

82. Olson R. / Essentials of engineering fluid mechanics. // International-Textbook Co. 1961.- 404p.

83. Polli J.E, Yu L.X., Cook J.A. / Summary workshop report: Biopharmaceutics classification system implementation challenges and extension opportunities. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2004. - V.93. - №6. - P. 1374-1381.

84. Question and Answer Section // Dissolution Technologies. 2005. - V.12. -№3.

85. Question and Answer Section // Dissolution Technologies. 2006. - V.13. -№4.

86. Qureshi S. A. / Comparative Impact of Stirring and Shearing in Drug

87. Dissolution Testing with USP Paddle and Crescent-Shaped Spindles. // Dissolution Technologies. 2006. - V.13. - №1. - P.25-30.

88. Ravis W., Chen C. / Dissolution, stability, and absorption characteristics of dicumarol in polyethylene glycol 4000 solid dispersions. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1981. - V.70. - №12. - P. 1353 — 1357.

89. Rohrs B. R. / Dissolution Method Development for Poorly Soluble Compounds. // Dissolution Technologies. 2001. - V.8. - №3. - P.6-12.

90. Rohrs B. R., Stelzer D. J. / Deaeration techniques for dissolution media. // Dissolution Technologies. 1995. - V.2. - №2 — P. 1,7-8.

91. Rolli R., Fiechter A., Hengst R. / In-Situ Deaeration of Dissolution Media Through a Hollow Shaft(TM) System. // Dissolution Technologies. 2000. - V.5. -№3. - P.20-22.

92. Schatz C., Ulmschneider M., Altermatt R., Marrer S., Altorfer H. / Manual In Situ Fiber Optic Dissolution Analysis in Quality Control. // Dissolution Technologies. 2000. - V.7. - №2. - P.8-17.

93. Serajuddin А. Т. M. / Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: Early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999. - V.88. - №10. - P. 1058 - 1066.

94. Sievert В., Siewert M. / Dissolution tests for ER products. // Dissolution Technologies. 1998. - V.5 - №4. - P.5-11.

95. Sirenius I., Krogerus V. E., Leppanen T. / Dissolution rate of p-aminobenzoates from solid xylitol dispersions. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1979 . - V.68. - №6. - P.791 - 792.

96. Shah V. P., Konecny J. J., Everett R. L., McCullough В., Noorizadeh A. C., Skelly J. P. / In Vitro Dissolution Profile of Water-Insoluble Drug Dosage Forms in the Presence of Surfactants. // Pharmaceutical Research. 1989. - V.6. -P.612-618.

97. Shah V.P., Tsong Y., Sathe P. / In vitro dissolution profile comparison -statistics and analysis of the similarity factor, f2. // Pharmaceutical Research1998. V.15. - №6 - Р.889-896.

98. Shargel L., Yu А. В. C. / Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. (4th ed.). // Stamford, Conn. : Appleton & Lange. 1999. - 768 p.

99. Shiii G. K. / Dissolution Methodology: Apparatus and Conditions. // Drug information Journal. 1996. - V.30: - P. 1945-1054.

100. Soltero R.A., Hoover J.M., Jones T.F., Standish M. / Effects of Sinker Shapes on Dissolution Profiles. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1988. -V.78. - №1. - P.35-39.

101. Spagnoli S., Di Masol M. / A Comparison of USP Paddle With Crescent-Shaped Spindle Dissolution Profiles. // Dissolution Technologies. 2006. - V.13. - №3. - P.20-25.

102. Underwood F. L., Cadwallader D. E. / Automated potentiometric procedure for studying dissolution kinetics of acidic drugs under sink conditions. // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1978. - V.67. - №8. - P. 1163 - 1167.

103. United States Pharmacopeia 29 and National Formulary 24. Электронный ресурс. Электронный оптический диск (CD ROM).

104. United States Pharmacopoeia 30 and National Formulary 25. Электронный ресурс. Электронный оптический диск (CD-ROM).

105. Vangani S., Flick Т., Tamayo G., Chiu R., Cauchon N. / Vibration Measurements on Dissolution Systems and Effects on Dissolution of Prednisone Tablets RS. // Dissolution Technologies. 2007. - V.14. - №1. - P.6-14.

106. Vertzoni M., Dressman J., Butler J., Hempenstall J., Reppas C. / Simulation of fasting gastric conditions and its importance for the in vivo dissolution of lipophilic compounds. // European Journal of Pharmaceutics and

107. Biopharmaceutics. 2005. -V.60. - №3. - P.413-417.

108. J. Wagner, M. Pemarowski / Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics. // Drug Intelligence Publications. Hamilton. - IL. - 1971. -375P.

109. WHO, Drug Information, Vol. 13, No 3. // World health Organization (WHO) 1999. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.who.int/druginfomiation/vol 13num3 1999/volume 13-3 .pdf.

110. WHO Model Lists of Essential Medicines // World health Organization (WHO). Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/.

111. Wunderlich М., Way Т., Dressman J. В. / Practical Considerations When Using Fiber Optics for Dissolution Testing. // Dissolution Technologies. 2003. -V.10. -№4. -P. 17-19.

112. Yu L. X., Wang J. Т., Hussain A. S. / Evaluation of USP Apparatus 3 for Dissolution Testing of Immediate-Release Products. // AAPS PharmSci. 2002. - V.4. - №1. - Электронный ресурс. - Режим доступа: www.aapspharmsci.org/view.asp?art=ps040101.

113. Yuksel N., Kanik A. E., Baykara T. / Comparison of in vitro dissolution profiles by ANOVA-based, model-dependent and -independent methods. // International Journal of Pharmaceutics. 2000. - V.209. - №1. - P.57-67.

114. Zhang L., Ha K., Kleintop В., Phillips S., Scheer B. / Differences in In Vitro Dissolution Rates Using Single-Point and Multi-Point Sampling. // Dissolution Technologies. 2007. - V.14. - №4. - P.27-31.

115. Список работ, опубликованных по темедиссертации

116. Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П., Лутцева Т. Ю., Раменская Г. В., Королев А. В., Браун В., Вильяме Р. / Проблема калибровки приборов для испытания «Растворение». // Химико-фармацевтический журнал. -2003. -№10. -С.40-46.

117. Арзамазцев А.П., Лутцева Т.Ю., Садчикова Н.П., Королев А.В., Лутцева А.И., Середенко А.И. / Изучение высвобождения in vitro таблетированных лекарственных форм протионамида. // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - №6. - С.40-42.

118. Королев А.В., Лутцева А.И., Быстрова Л.В. / Изучение высвобождения ципрофлоксацина in vitro из таблетированных лекарственных форм. // Материалы II всероссийского съезда фармацевтических работников. Сочи. - 2005. - с.89.

119. Королев А.В., Боковикова Т.Н., Лутцева А.И., Милкина С.Е., Нечаева Е.Б., Садчикова Н.П. / Оценка фармацевтической эквивалентноctpi лекарственных препаратов на этапе их регистрации. // Химикофармацевтический журнал. 2009. - № 3(43). - С.51-55.V