Оценка эффективности профилактической мастэктомии у больных генетически обусловленным раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Будик, Юлия Александровна

• Будик, Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Будик, Юлия Александровна

Введение..........................................................................................5

Глава 1. Обзор литературы.................................................................. 12

1.1. Рак молочной железы, статистика...............................................12

1.2. Семейный рак молочной железы, история....................................12

1.3. Гены предрасположенности к раку молочной железы..................... 13

1.4. Медико-генетическое консультирование. Обусловленные мутациями риски................................................................................. 17

1.5. Особенности течения и диагностики генетически обусловленного рака молочной железы..................................................................22

1.6. Гистологические особенности опухолей молочной железы у носителей мутаций генов BRCA1, BRCA2...................................................26

1.7. Прогноз при ДОС4-ассоциированном раке молочной железы............28

1.8. Методы профилактики наследственного рака молочной железы........ 30

1.8.1 Химиопрофилактика с использованием тамоксифена...............30

1.8.2 Овариоэктомия как метод профилактики рака молочной железы.31

1.8.3 Профилактическая мастэктомия..........................................32

1.9. Профилактические мастэктомии в России....................................43

Глава 2. Материалы и методы исследования.............................................45

2.1. Организация исследования, критерии включения пациентов в исследование........................................................................45

2.2. Обеспечение работы юридической основой................................. 46

2.3. Медико-генетическое консультирование и диагностика...................47

2.4. Группы пациентов..................................................................49

2.4.1. Основная группа исследования..........................................49

2.4.2. Группа наблюдения........................................................54

2.5. Предоперационная (по поводу профилактического удаления контралатеральной молочной железы) подготовка пациенток основной группы исследования.............................................................. 57

2.6. Техника операции..................................................................59

2.7. Методы реконструкции профилактически удаленной молочной железы ..........................................................................................61

2.8. Гистологическое исследование................................................. 62

2.9. Оценка эстетического результата и удовлетворённости женщин реконструкцией профилактически удалённой молочной железы....... 63

2.10.Оценка психоэмоционального статуса....................................... 65

2.11 .Оценка качества жизни......................................................... 66

2.12.Статистическая обработка результатов...................................... 67

Глава 3. Результаты исследования..................................................... 69

3.1. Юридическая основа выполнения работы.................................... 69

3.2. Анализ клинико-анамнестических данных пациенток обеих групп исследования....................................................................... 69

3.2.1. Анализ данных основной группы исследования.................. 69

3.2.2. Анализ данных группы наблюдения.................................73

3.2.3. Проверка однородности двух групп................................. 76

3.3. Результаты выполнения профилактических мастэктомий с одномоментной реконструкцией: применённые оперативные доступы, методы реконструкции, послеоперационные осложнения................77

3.4. Результаты гистологического исследования тканей удалённых профилактически молочных желёз, соответствие находок клинико-инструментальным данным................................................... 88

3.5. Результаты опросника BREAST-Q.......................................... 92

3.6. Анализ оценки психоэмоционального статуса пациенток.............. 95

3.7. Анализ результатов общего опросника оценки качества жизни SF-36.101

3.8. Анализ выживаемости пациенток обеих групп исследования...... 104

Обсуждение результатов исследования............................................. 109

Выводы....................................................................................... 117

Практические рекомендации......................................................... 118

Список сокращений..................................................................... 119

Список литературы..................................................................... 120

Приложение А. Разрешение на применение новой медицинской технологии

«Профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией»......... 141

Приложение Б. Информация для пациента и форма согласия на выполнение профилактической контралатеральной мастэктомии с одномоментной реконструкцией.............................................................................. 143

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности профилактической мастэктомии у больных генетически обусловленным раком молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Ежегодно рак молочной железы диагностируется более чем у миллиона женщин во всем мире [57], частота его продолжает неуклонно расти. С 2002 по 2012 гг. прирост заболеваемости раком молочной железы в России составил 19,94% [4]. По данным на 2012 год рак молочной железы занимает первое место и в структуре онкологической заболеваемости (20,7%), и в структуре смертности (17,1%) от злокачественных новообразований женского населения России [4].

Особенно актуальными на сегодняшний день становятся слова известного онколога академика H.H. Петрова (1954): «Мы знаем уже так много о причинах рака, что не только возможно, но и совершенно обязательно поставить противораковую борьбу на рельсы профилактики» [12].

В общей популяции доля генетически обусловленного рака молочной железы составляет 5-10% [8,82,143,156,168].

С 1990 года было идентифицировано 4 гена, определяющих предрасположенность и играющих роль к возникновению рака молочной железы: TP 53 (tumor protein р53), В RCA (BReast Cancer Associated) 1 и 2, PTEN (Phosphates TENsin) [9,168]. Вероятность развития рака молочной железы у женщин с патологическим генотипом в течение жизни очень высока. Кумулятивный риск развития рака молочной железы может достигать 87% в возрасте 70 лет у носителей мутаций гена BRCA1 и 55% (а по некоторым данным и 87,5%) у носителей мутаций гена BRCA2 в том же возрасте [26,143,169]. Почти 100% достигает пенетрантность ряда мутаций гена ТР53 за счёт значительного риска развития рака молочной железы у молодых женщин [14,68,90].

По сравнению с пациентами из общей популяции рак в контралатеральной молочной железе значительно чаще возникает у носителей мутаций гена BRCA1, к 70 годам риск его развития достигает 83%), у женщин с мутациями гена BRCA2 этот показатель чуть ниже и равен 62% [109]. В среднем ежегодный риск развития

метахронного рака молочной железы при наличии наследуемых мутаций генов BRCA1 или BRCA2 составляет более 4% [174]. Причем вероятность развития рака во второй молочной железе обратно коррелирует с возрастом женщины на момент манифестации первой опухоли, риск значительно повышен у тех, кто заболел до 40 лет [70,116,135,174].

Генетически обусловленные формы рака молочной железы отличны от спорадических по факторам прогноза и требуют индивидуального подхода в диагностике, тактике лечения, а также, что наиболее актуально, в разработке и внедрении профилактических методов и технологий, позволяющих предотвратить развитие (первичная профилактика) и стабилизировать рост заболеваемости раком молочной железы (вторичная профилактика).

Ранняя диагностика рака молочной железы, ассоциированного с патологическим генотипом, является сложной и до конца не решенной проблемой. Отсутствуют четкие алгоритмы скрининга для групп высокого генетического риска. В связи с высокой плотностью ткани молочных желез молодых женщин маммография имеет низкую чувствительность, в некоторых исследованиях этот показатель ниже 50% [107,102,151,173]. Интерпретацию маммограмм затрудняют особенности BRCA-ассоциированных опухолей, которые могут имитировать фиброаденомы, то есть иметь гладкие и ровные края, округлые формы, а также могут быть подвижными в ткани железы [96,98,173]. В качестве метода ежегодного скрининга для женщин с наследственным раком молочной железы American Cancer Society и National Comprehensive Cancer Network предлагают использовать магнитно-резонансную томографию (MPT) [22,123]. Однако экономические обоснования МРТ-скрининга неясны, что особенно значимо в условиях лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации. К тому же в связи с быстрым темпом удвоения опухолей, равном 45 дням, исследователи приходят выводу о необходимости сокращения стандартного скринингового интервала до 1 года [96,98,113].

Носительство мутаций может влиять и на выбор терапии злокачественной опухоли. Тем не менее до настоящего времени рекомендации для больных

генетически ассоциированным наследственным раком молочной железы не разработаны. Многие исследователи сообщают о высокой эффективности схем химиотерапии с включением препаратов платины среди больных с подтвержденными мутациями гена BRCA1 [43,44,118,119,137,165]. На сегодняшний день перспективны клинические исследования препаратов ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), показавших на этапе II фазы значимое влияние на опухоли при наличии мутаций генов BRCA [112,166]. Особые подходы к выбору терапии наследственного рака молочной железы связаны с отсутствием «мишеней» у большинства BRCA 1 -ассоциированных опухолей, чаще всего являющихся рецепторотрицательными, с отсутствием амплификации или повышенной экспрессии гена HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), характеризующимися высокой степенью злокачественности и высокой пролиферативной активностью [10,51,74,89,94,99,160].

Таким образом, значимость предупреждения развития генетически обусловленного рака молочной железы достаточно высока.

Среди мероприятий по лекарственной, хирургической профилактике самую высокую эффективность, равную 90-94% снижению риска развития болезни, показала профилактическая мастэктомия [78,139]. Зарубежные клиники имеют большой опыт подобных операций, так, например, в США подобные операции выполняются уже с 1960 года. Контралатеральная профилактическая мастэктомия у больных односторонним раком молочной железы также значительно снижает риск развития второй опухоли, эффективность операции оценивается в 91-96% [55,111,171]. При гистологическом исследовании ткани удаленных профилактически молочных желез с различной частотой выявляются клинически не проявившие себя злокачественные опухоли и иные изменения. N. Hoogerbrugge и соавт. (2003), анализировавшие результаты 67 превентивных мастэктомий, в 18% обнаружили злокачественные изменения: внутрипротоковый рак в 15%, дольковый рак in situ в 25%, инвазивный рак в 1% [84]. К. Goldflam и соавт. (2004), исследовавшие 239 пациенток с односторонним ранним раком молочной

железы, в 4,6% случаев выявили контралатеральный рак (в четырёх случаях инвазивный, в семи - внутрипротоковый) [64].

Данные многих исследований, проводимых в странах Европы и США, показывают, что большинство женщин, которые перенесли профилактическую мастэктомию, были удовлетворены своим выбором (86,5% по результатам A.M. Geiger и соавт., 2006), довольны качеством жизни (76%) и в меньшей степени испытывали тревогу по поводу возможности заболеть раком в будущем [61,133,170].

Четко сформулированных показаний к выполнению профилактических мастэктомий до настоящего времени нет. В рекомендациях American Cancer Society (2012) критерием отбора является наличие мутаций генов BRCA1 и BRCA2 [23], а National Comprehensive Cancer Network (2012) расширяет показания и для пациентов с мутациями генов ТР53 и PTEN [124,125]. American Society of Plastic Surgeons (2008) рекомендует выполнять превентивные операции и тем женщинам, у которых выявлена атипичная гиперплазия и фиброзно-кистозная болезнь молочных желез, диффузные микрокальцинаты [24]. В некоторых странах профилактическая мастэктомия выполняется на основании желания пациентки, либо с целью достижения симметрии при мастэктомии по поводу одностороннего рака молочной железы [157].

В России теме профилактических мастэктомий уделено недостаточное внимание. В русскоязычной литературе обнаружено лишь 2 работы, в которых не учитывалось носительство мутаций генов BRCA, профилактические мастэктомии выполнялись на основании обнаружения полиморфизмов генов TGFB1 и TGFBR1 [16], а также на выделении значимых факторов риска компьютерной программой «Mamma-Skrin» для пациенток с доброкачественными изменениями молочных желез [7]. Таким образом, в России отсутствуют и сформулированные показания к проведению хирургической профилактики рака молочной железы, и рекомендации по выбору метода реконструкции после профилактической мастэктомии, и, прежде всего, правовая основа для выполнения оперативных вмешательств подобного рода.

За последние 10-15 лет разработка ДНК- диагностических методик позволила идентифицировать пациентов с генетической предрасположенностью к развитию рака молочной железы, что является основой проведения профилактических мероприятий в группах онкологического риска, прежде всего таких, как профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией.

Цель и задачи исследования

Целью работы явилось улучшение качества жизни больных раком молочной железы, обусловленным патологическим ВЯСА- и 7Р53-генотипом, путём хирургической профилактики рака контралатеральной молочной железы и изучение эффективности используемой методики.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить частоту выявления доклинических форм рака и предраковых изменений в ткани профилактически удалённых молочных желёз на основании патоморфологического исследования.

2. Оценить частоту развития осложнений после профилактической мастэктомии с одномоментной реконструкцией.

3. Оценить удовлетворённость пациенток результатами одномоментной реконструкции после профилактической контралатеральной мастэктомии.

4. Оценить изменения психосоциального статуса больных до и после выполнения контралатеральной профилактической мастэктомии с одномоментной реконструкцией.

5. Оценить частоту развития рака контралатеральной молочной железы в группе пациенток, перенесших профилактическую мастэктомию, и группе пациенток без хирургической профилактики.

6. Проанализировать показатели выживаемости в группе пациенток, перенесших профилактическую мастэктомию, и группе пациенток без хирургической профилактики.

Научная новизна

Впервые в России на основе анализа большого клинического материала определена частота встречаемости доклинических форм рака и предраковых изменений в контралатеральной молочной железе, удалённой профилактически, у больных односторонним генетически обусловленным раком молочной железы.

Проведена научная оценка результатов выполнения одномоментной реконструкции после профилактической мастэктомии с использованием опросника ВКЕАЗТ-С).

Впервые в России оценен психосоциальный статус и качество жизни больных раком молочной железы, перенесших превентивную контралатеральную мастэктомию с одномоментной реконструкцией.

Выполнена оценка заболеваемости раком контралатеральной молочной железы у пациенток, перенесших профилактическую контралатеральную мастэктомию с одномоментной реконструкцией.

Проведён анализ общей и безрецидивной выживаемости в группах больных генетически обусловленным раком молочной железы, перенесших и не перенесших профилактическую контралатеральную мастэктомию.

Практическая значимость работы

Получено официального разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на выполнение на территории Российской Федерации профилактических мастэктомий с одномоментной реконструкцией, внедрение которых в клиническую практику лечебно-профилактических учреждений России позволит снизить заболеваемость генетически обусловленным раком контралатеральной молочной железы.

Разработан алгоритм выбора оперативного доступа в зависимости от степени птоза молочной железы, применяемого при профилактической мастэктомии с одномоментной реконструкцией, позволяющий добиться хорошего эстетического результата с небольшим количеством осложнений.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак молочной железы, статистика

Рак молочной' железы является одной из самых изученных и изучаемых форм злокачественных опухолей. Ещё в Папирусе Эдвина Смита, датируемом XVII в. до н.э., описываются опухоли и изъязвления молочных желез, которые были подвергнуты лечению прижиганием огнём [180]. На сегодняшний день рак молочной железы - наиболее частая злокачественная патология среди женщин развитых и развивающихся стран, более 1,38 миллиона новых случаев заболевания диагностировано в мире в 2008 г. [57]. В России в 2012 г. впервые выявлено 59037 больных этой патологией [4]. В структуре онкологической заболеваемости женского населения рак молочной железы находится на ведущей позиции, составляя 20,7% по данным состояния онкологической помощи населению России в 2012 г. [1,4]. Несмотря на прогресс в возможностях терапии опухолей, рак молочной железы продолжает занимать первое место и в структуре смертности от злокачественных новообразований в женской популяции, достигая 17,1% по данным за 2012 г. для Российской Федерации [1,4].

1.2. Семейный рак молочной железы, история

В 1866 году известный французский ученый Поль Брока впервые опубликовал описание «раковой семьи» [40]. Жена ученого страдала ранним раком молочной железы, и когда Брока составил генеалогию её большой семьи, оказалось, что подобные опухоли встречались в четырех поколениях, менее чем за 70 лет было зафиксировано 16 случаев смерти от рака. Таким образом, Брока первым из многих указал на то, что рак молочной железы может передаваться по наследству. Начиная с конца XIX века, сообщаются многочисленные данные о родословных семей с явно унаследованной предрасположенностью к развитию

рака молочной железы, также замечено, что в таких семьях часто встречается рак яичников. В качестве самостоятельной нозологической единицы наследственный рак молочной железы выделен в 1982 г. W. Albano и соавт. [19]. В настоящее время семейная история заболевания является установленным значимым фактором риска развития рака молочной железы.

1.3. Гены предрасположенности к раку молочной железы

Предрасположенность к возникновению рака молочной железы стала областью активных исследований, ознаменовавшихся в 1990-е годы открытием гена BRCA1 на длинном плече 17-ой хромосомы (локус 17q21), а затем гена BRCA2 на длинном плече 13-й хромосомы (13ql2-13). Гены BRCA кодируют ядерные белки (которые образуют комплексы с другими белками), участвующие в репарации двунитевых разрывов ДНК и инициирующие гомологичную рекомбинацию, поддерживают целостность генома, а также регулируют размножение клеток [3,6,168]. Установлено, что мутации BRCA-tqylob наследуются аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью [85]. Распространенность носителей мутаций генов BRCA в общей популяции составляет от 1:800 до 1:1000 человек [28].

Эти открытия имели эффект "домино" для фундаментальной биологии и генетики: впоследствии были обнаружены гены СНЕК2, PTEN, TP53, ATM, STK11/LKB1, CDH1, NBS1, RAD50, BRIP1, PALB2, ответственные за развитие наследственных синдромов, включающих рак молочной железы, в 1-15% случаев [9,168] (таблица 1). Как представлено в таблице 1, помимо мутаций генов BRCA1 и BRCA2, с высоким риском развития рака молочной железы ассоциированы терминальные мутации гена TP53. Ген TP53 находится на коротком плече 17-ой хромосомы (17р13) и кодирует белок, функции которого заключаются в регуляции клеточного цикла, апоптоза, репарации ДНК, поддержании целостности генома [6,128].

Вовлеченный ген и его локализация Синдром Основные клинические проявления Риск развития РМЖ *

BRCA1 (17q2l) Наследственный рак молочной железы и/или яичников РМЖ, рак яичников высокий

BRCA2 (13ql2 3) Наследственный рак молочной железы и/или яичников РМЖ, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, меланома, рак толстой кишки высокий

7Р53 (17р13 1) Синдром Ли-Фраумени РМЖ, мягкотканные саркомы, остеосаркомы, опухоли головного мозга, лейкоз, рак коры надпочечников высокий

ATM (1 lq22 3) Синдром Луи-Бар лимфома, мозжечковая атаксия, глиома, поражения кожи, дефицит иммунной системы, глиома, медуллобластома, РМЖ средний

СШ/ (16q22 Наследственный диффузный рак желудка рак желудка, дольковый РМЖ средний

CHEK2 (22q 12 1) Вариант синдрома Ли-Фраумени РМЖ, саркомы, опухоли головного мозга средний

PTEN (I0q23 31) Синдром Коудена поражение слизистых оболочек и кожи, множественные гамартомы (чаще в желудочно-кишечном тракте), РМЖ, рак щитовидной железы, опухоли матки и др среднии

Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба множественные гамартомы в различных органах, мениш иома, РМЖ, рак щитовидной железы, рак легких и др

STA7/ (19p 13 3) Синдром Пейтца-Егерса специфические пигментные пятна на губах, слизистой оболочке ротовой полости, множественные гамартомы желудочно-кишечного тракта, опухоли (РМЖ, яичек, поджелудочной железы, шейки матки) средний

yVZ?5/ (8q21) Синдром хромосомных поломок Ниймеген микроцефалия, комбинированный первичный иммунодефицит, повышенная чувствительность к радиоактивному излучению, высокой частота злокачественных новообразований (в т ч РМЖ) средний

BRIP/FANCJ (I7q23 2) Анемия Фанкони кости и др ), неврологические расстройства (косоглазие, недоразвитие одного или обоих глаз, глухота, умственная отсталость и др ), поражения половых органов, врожденные пороки сердца, РМЖ средний

PALB2/FANCN (16p 12) группы анемии Фанкони аномалии скелета, апластическая анемия, пороки развития почек, сердца, острый миелоидный лейкоз, РМЖ средний

FANCA (16q24 3) FANCE (6p22-p21) низкий

MSH2 (2p22-p21) MSH3 (5qll-ql2) MSH6 (2p 16), MLH1 (3p2l 3) PMS1 (2q3l-q33) PMS2 (7p22) Синдром Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки) рак толстой кишки, первично-множественные злокачественные опухоли рак тела матки, яичников, молочной железы, желудка, тонкой кишки, мочеточника или почечной лоханки, желчных путей, возможно сочетание с опухолями головного мозга (синдром Тюрко) или множественными аденомами сальных желез (синдром Toppe) низкий

rt> Й О)

w ffi

'-d

В

ü> ps

OS 00

H

P

cn

я ß p

I

О

Я Я

43 О £

p о о о J=l Я Я 43 о

со р

я я № ни

п>

О

Я р

о Й О) й о н öa

CD

Я Я (г1

43 р

« о

о й о л я

о »

По данным литературы соматические мутации ТР53 присутствуют более чем в половине всех случаев злокачественных опухолей, при этом обнаруживаются лишь в 20-30% при раке молочной железы [6,83,101,127,128,172]. Терминальные мутации данного гена вызывают синдром Ли-Фраумени, характеризующийся аутосомно-доминантным типом наследования и повышенным риском развития первично множественных злокачественных опухолей: в возрасте до 10 лет наиболее распространены саркомы мягких тканей, опухоли головного мозга и рак коры надпочечников, в подростковом возрасте преобладают остеосаркомы, у женщин - рак молочной железы, мягкотканные саркомы и опухоли головного мозга, с меньшей частотой наблюдается лейкоз и рак толстой кишки [104,106,128].

Мутации гена ТР53 обладают очень высокой пенетрантностью, которая у женщин достигает почти 100% за счёт значительного риска развития рака молочной железы в возрасте 20-40 лет [14,90,104]. Синдром Ли-Фраумени и Ли-Фраумени подобный рассматриваются в литературе как редкие [53]. Тем не менее, F. Laloo и соавт. (2006), проводившие скрининг на наличие терминальных мутаций ТР53 у пациентов с ранним раком молочной железы и семейной историей заболевания, выявили мутации в 2-3% случаев [100]. В то же время K.D. Gonzalez и соавт. (2009) из обследуемых 525 пациенток с отягощенным семейным анамнезом по нескольким видам злокачественных опухолей выявили 91 носительницу терминальных мутаций ТР53, что составило 17,3% [68]. В итоге авторы этих исследований приходят к выводу, что терминальные мутации гена ТР53 могут быть более распространены, чем считалось ранее, и встречаться с частотой от 1:5000 до 1:20000 новорожденных [68,100]. Исследователи из Франции J. Tinat и соавт. (2009) сообщают, что из обследованных ими 128 женщин моложе 36 лет, страдающих РМЖ, не имеющих других первичных опухолей и не указывающих на случаи развития рака в семье, терминальные мутации ТР53 были обнаружены лишь у 5 (4%) женщин [164].

Несмотря на множество описанных до настоящего времени генов предрасположенности к развитию рака молочной железы, всё ещё более 50% генов остаются нераспознанными (рисунок 1) [168].

BRCA1, гтр53 PTEN

ATM, BRIP.PALB2

СНЕК2

неизвестны

Рисунок 1 - Гены, отвечающие за развитие рака молочной железы в составе

наследственных синдромов [168]

С каждым днем углубляются и расширяются знания об описанных генах, база данных The Human Gene Mutation Database непрерывно пополняется новыми вариантами мутаций. В настоящее время в базе представлены данные более чем о 1500 мутаций гена BRCA1 и около 1250 мутаций гена BRCA2 [59]. Значительную часть зарегистрированных мутаций составляют делеторные, около 34% мутаций BRCA1 и 38%) мутаций BRCA2 представлены миссенс-мутациями [8]. В базе данных IARC ТР53 Database представлены 600 терминальных мутаций гена ТР53, при этом 73% из них являются миссенс-мутациями [134].

Частота встречаемости мутаций зависит от географии региона и этнической принадлежности проживающего там населения. Так, в странах Восточной Европы наиболее распространена мутация гена BRCA1 5382insC в 20-м экзоне: в Латвии она представлена в 58,6%), в Эстонии в 63,6%, в Польше встречается с частотой 51% [75]. В некоторых популяциях одни и те же мутации обнаруживаются с высокой частотой. Они известны как основополагающие, распространившиеся вследствие так называемого «эффекта прародителя». Примером подобной популяции является популяция евреев Ашкенази, среди которых доля наследственного рака молочной железы значительно выше, чем в общей популяции, вследствие носительства одной из трех основополагающих мутаций -

185delAG и 5382insC гена BRCA1 и 6174delT гена BRCA2 [80,144]. Общая частота этих трёх мутаций в данной этнической группе составляет 2,6% (1:40), в то время как в общей популяции среди носителей мутаций BRCA они обнаруживаются с частотой 0,2% (1:500) [126,144]. Для славянских популяций основополагающей является мутация 5382insC гена BRCA1, в 70-80%) встречаясь у русских женщин, страдающих генетически обусловленным раком молочной железы [2,56]. В работе JI.H. Любченко и соавт. (2003), проводившейся в РОНЦ им H.H. Блохина, сообщается об ассоциации наследственного рака молочной железы с мутацией 5382insC в 78,5% случаев [8].

Основополагающие мутации гена ТР53 обнаруживаются в южной Бразилии, где встречается много семей с мутацией R337H [67].

Таким образом, на сегодняшний день наука располагает обширными знаниями о геноме человека и о генетических основах рака, которые могут быть использованы в клинической практике медицинскими генетиками и онкологами.

1.4. Медико-генетическое консультирование Обусловленные мутациями риски

Идентификация лиц с наследственным раком позволяет выстраивать стратегии скрининга, профилактики и лечения. По этим причинам генетическое консультирование является неотъемлемой составляющей онкологической диагностической и профилактической помощи. Возможности медико-генетического обследования непрерывно расширяются, позволяя в короткие сроки установить генетический диагноз, рассчитать риски развития рака у пациента и его потомства.

Критериями направления женщин на генетическое консультирование в случае подозрения на наследственный рак молочной железы служат наличие в семье родственницы 1-ой степени, заболевшей раком молочной железы в возрасте до 50 лет, наличие двух и более родственниц 1-2-ой степени, страдающих раком молочной железы, ранний возраст манифестации заболевания, двустороннее

поражение молочных желез как у пациента, так и у родственников, первичная множественность новообразований у пациентки и/или её родственников, рак яичников в анамнезе в любом возрасте пациента или у родственницы 1-2-ой степени, рак молочной железы у родственников мужского пола, принадлежность к евреям Ашкенази, специфические опухолевые ассоциации [9,110]. Синдром Ли-Фраумени характеризуется наличием всех перечисленных ниже критериев: пациентка с диагностированной в возрасте до 45 лет саркомой и/или раком молочной железы, родственник 1-ой степени, заболевший раком до 45 лет, плюс дополнительные 1 -2-ой степени родственники в той же линии, заболевшие раком в возрасте моложе 45 лет или саркомой в любом возрасте [104]. В 1994г. J.M. Birch и соавт. описали Ли-Фраумени-подобный синдром, который диагностируется на основании онкологического анамнеза пациентки в возрасте до 45 лет, включающего детские опухоли, саркому, опухоль головного мозга или рак коры надпочечника, наличия у пациентки родственника 1-ой или 2-ой степени в той же линии с типичными для синдрома Ли-Фраумени опухолями в любом возрасте, наличие другого родственника 1-ой или 2-ой степени в той же линии, заболевшего раком в возрасте моложе 60 лет [32].

В настоящее время при консультировании пациентов из групп риска развития рака молочной железы оптимальной и значимой является ДНТС-диагностика генов BRCA1/2, ТР53 [10,37].

Вероятность развития рака молочной железы у женщин-носительниц мутаций генов BRCA1 или BRCA2 на протяжении жизни чрезвычайно высока. А. Antoniou и соавт. (2003), провели анализ 22 исследований, включающих данные о 8136 женщинах с семейной историей заболевания раком молочной железы и/или раком яичников, 500 женщин из всех являлись носителями патологического BRCA генотипа. Авторы сделали вывод о том, что кумулятивный риск развития рака молочной железы к 70 годам составляет 65% при наличии мутации BRCA1 и 45% при наличии мутации BRCA2. При этом в случае, когда рак молочной железы диагностирован у кого-либо из семьи в возрасте ранее 35 лет, кумулятивный риск достигает 87% в 70 лет у носителей мутации гена BRCA1 и 55% у носителей

мутации гена BRCA2 [26]. В исследовании D.M. van der Kolk и соавт. (2010) кумулятивный риск развития рака молочной железы у женщин с патологическим BRCA-генотипом к 70 годам был выше у носителей мутаций BRCA2, составив 87,5%, в то время как для женщин с мутацией BRCA1 он составил 71,4% [169].

Следует отметить, что на кумулятивный риск развития рака молочной железы, ассоциированного с патологическим генотипом, значимое влияние, помимо генетических, оказывают и другие факторы. В работе, выполненной J. Lubinski и соавт. (2011), исследовавшими 1477 женщин из разных стран, показано, что для носительниц мутаций гена BRCA1, проживающих в Польше, риск рака молочной железы к 70 годам составляет 49%), в то время как для женщин из Северной Америки с идентичными мутациями - 72% [105]. Причины различия неизвестны, но это наблюдение позволяет предположить, что факторы окружающей среды или генетические модификаторы важны в определении риска.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Будик, Юлия Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году / под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М. : ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. 188 с.

2. Карпухин, А. В. Частоты однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и яичников / А. В. Карпухин, Н. И. Поспехова, JI. Н. Любченко и др. // ДАН. -2002.-Т. 383, № 5.-С. 1-4.

3. Имянитов, Е. Н. Молекулярная диагностика в онкологии / Е. Н. Имянитов // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42, № 5. - С. 772-785

4. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М. : ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. -250 с.

5. Керимов, Р. А. Двусторонний рак молочных желез: особенности течения и результаты терапии / Р. А. Керимов // Маммология. - 2005. - № 1. - С. 36-41.

6. Копнин, Б. П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены / Б. П. Копнин // Канцерогенез / под ред. Д. Г. Заридзе. - М.: Медицина, 2004. - С. 125-156.

7. Кочанова, В. А. Хирургическая профилактика рака молочной железы (показания, результаты и исходы) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.14 / Кочанова Виктория Александровна. - Уфа, 2005. - 21 с.

8. Любченко, Л. Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы / Л. Н. Любченко, Р. Ф. Гарькавцева, Н. И. Поспехова и др. // Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний. - М, 2003. - С. 44-47.

9. Любченко, Л. Н. Клинико-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы / Л. Н. Любченко, Р. Ф. Гарькавцева // Современная онкология. - 2004. - Т. 6, № 22. - С. 67-69.

10. Любченко, Л. Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.14 / Любченко Людмила Николаевна. -М., 2009.-50 с.

11. Маркосян, С. И. Результаты радикального лечения метахронного рака молочной железы / С. И. Маркосян, А. Ф. Лазарев, Л. А. Чурилова и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 59-60.

12. Нисневич, Л. М. Отчёт о Всесоюзной онкологической конференции, состоявшейся в Ленинграде с 15 по 20 января 1947 г. / Л. М. Нисневич // Совет, медицина. - 1947. - № 7. - С. 27-31.

13. Новик, А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А. Новик, Т. Ионова. - Спб. : Нева, 2002. - 320 с.

14. Поспехова, Н. И. Комплексный анализ наследственной формы рака молочной железы и/или яичников: молекулярно-генетические и фенотипические характеристики : автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 03.02.07 / Поспехова Наталья Ивановна. - М., 2011. - 47 с.

15. Ханин, Ю. Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера / Ю. Л. Ханин. - Л. : Лен-НИИ физич. культуры, 1976. - 65 с.

16. Ходорович, О. С. Хирургическая профилактика генетически обусловленных форм рака молочной железы у женщин : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27, 14.00.14 / Ходорович Ольга Сергеевна. - М., 2009. - 20 с.

17. Abdalla, I. The impact of contralateral breast cancer on the outcome of breast cancer patients treated by mastectomy /1. Abdalla, R. A. Thisted, R. Heimann // Cancer J. - 2000. - Vol. 6, N 4. - P. 266-272.

18. Adami, H. O. Age at first primary as a determinant of the incidence of bilateral breast cancer. Cumulative and relative risks in a population-based case-control study / H. O. Adami, R. Bergstrom, J. Hansen // Cancer. - 1985. - Vol. 55, N 3. -P. 643.

19. Albano, W. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon / W. Albano, J. Recabaren, H. Lynch et al. // Cancer. - 1982. - Vol. 50, N 2. - P. 360363.

20. Algaithy, Z. K. Nipple sparing mastectomy: can we predict the factors predisposing to necrosis? / Z. K. Algaithy, J. Y. Petit, V. Lohsiriwat et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2012. - Vol. 38, N 2. - P. 125-129

21. Allred, D. C. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis / D. C. Allred, J. M. Harvey, M. Berardo et al. // Modern Pathology. - 1998. - Vol. 11, N2. - P. 155-168.

22. American Cancer Society. American Cancer Society recommendations for early breast cancer detection [Электронный ресурс] / American Cancer Society. -2011. - Режим доступа: http://www.cancer.org/Cancer/BreastCancer/MoreInformation/BreastCancerEarly Detection/breast-cancer-early-detection-acs-recs.

23. American Cancer Society. Breast cancer [Электронный ресурс] / American Cancer Society. - 2013. - Режим доступа: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003090-pdf.pdf(20.04.2013)

24. American Society of Plastic Surgeons (ASPS). Practice Parameters. Prophylactic Mastectomy [Электронный ресурс] / American Society of Plastic Surgeons (ASPS). - 2008. - Режим доступа: http://www.plasticsurgery.org/Documents/Medical_Profesionals/ProphylacticMas tectomy-PP.pdf(l 9.04.2013).

25. Andrieu, N. Effect of chest X-rays on the risk of breast cancer among BRCA1/2 mutation carriers in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from the EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators' Group / N. Andrieu, D. F. Easton, J. Chang-Claude et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24,N21.-P. 3361-3366.

26. Antoniou, A. Average Risks of Breast and Ovarian Cancer Associated with BRCA1 or BRCA2 Mutations Detected in Case Series Unselected for Family

History: A Combined Analysis of 22 Studies / A. Antoniou, P. D. P. Pharoah, S. Narod et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 72, N 5. - P. 1117-1130.

27. Armes, J. E. Distinct molecular pathogeneses of early-onset breast cancers in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A population-based study / J. E. Armes, L. Trute, D. White et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 2011-2017.

28. Balmana, J. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines/ J. Balmana, O. Diez, I. Rubio et al. // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21, N 5. - P. 2022.

29. Beattie, M. S. Uptake, time course, and predictors of risk-reducing surgeries in BRCA carriers / M. S. Beattie, B. Crawford, F. Lin, et al. // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2009. - Vol. 13. - P. 51-56.

30. Beck, A. T. An inventory for measuring depression / A. T. Beck, С. H. Ward, M. Mendel son, et al. //Arch. Gen. Psychiatry. - 1961. - Vol. 4. - P. 561-571.

31. Berrington de Gonzalez, A. Estimated risk of radiation-induced breast cancer from mammographie screening for young BRCA mutation carriers / A. Berrington de Gonzalez, C. D. Berg, K. Visvanathan et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101, N 3. - P. 205-209.

32. Birch, J. M. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li-Fraumeni families / J. M. Birch, A. L. Hartley, K. J. Tricker // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54, N 5. - P. 1298-1304

33. BLAST: Basic Local Alignment Search Tool [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast

34. Borreani, С. The psychological impact of breast and ovarian cancer preventive options in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / C. Borreani, S. Manoukian, E. Bianchi et al. // Clin. Genet. - 2014. - Vol. 85, N 1. - P. 7-15.

35. Boughey, J. C. Contralateral prophylactic mastectomy is associated with a survival advantage in high-risk women with a personal history of breast cancer / J. C. Boughey, T. L. Hoskin, A. C. Degnim et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2010. -Vol. 17, N 10.-P. 2702-2709.

36. Boughey, J. C. Impact of reconstruction and reoperation on long-term patient-reported satisfaction after contralateral prophylactic mastectomy / J. C. Boughey, T. L. Hoskin, L. C. Hartmann et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2015. - Vol. 22, N 2. -P. 401-408.

37. Brandberg, Y. Psychological reactions, quality of life, and body image after bilateral prophylactic mastectomy in women at high risk for breast cancer: A prospective 1-Year follow-up study / Y. Brandberg, K. Sandelin, S. Erikson et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 24. - P. 3943-3949.

38. Brekelmans, C. T. Survival and prognostic factors in BRCA1-associated breast cancer / C. T. Brekelmans, C. Seynaeve, M. Menke-Pluymers et al. // Ann. Oncol. - 2006. - Vol. 17, N 3. - P. 391-400.

39. Bresser, P. J. Satisfaction with prophylactic mastectomy and breast reconstruction in genetically predisposed women / P. J. Bresser, C. Seynaeve, A. R. van Gool et al. // Plast. Reconstr. Surg. - 2006. - Vol. 117, N6.-P. 1675-1682.

40. Broca, P. Traité des tumeurs / P. Broca. - Paris, 1866-P. 151-152.

41. Broët, P. Contralateral breast cancer: annual incidence and risk parameters / P. Broët, A. de la Rochefordière, S. M. Scholl et al. // J. Clin. Oncol. - 1995. - Vol. 13, N 7. - P. 1578-1583.

42. Buisson, R. Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination / R. Buisson, A. M. Dion-Côté, Y. Coulombe et al. // Nature Structural & molecular biology. - 2010. - Vol. 17, N 10.-P. 1247-1254.

43. Byrski, T. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy / T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 3. - P. 375-379.

44. Byrski, T. Results of a phase II open-label, non-randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients with BRCA1-positive metastatic breast cancer / T. Byrski, R. Dent, P. Blecharz et al. // Breast Cancer Res. - 2012. - Vol. 14, N 4. -P. 110.

45. Cemal, Y. A paradigm shift in U.S. breast reconstruction: Part 2. The influence of changing mastectomy patterns on reconstructive rate and method / Y. Cemal, C. R. Albornoz, J. J. Disa et al. // Plast. Reconstr. Surg. - 2013. - Vol. 131, N 3. -P. 320-326.

46. Claus, E. B. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer / E. B. Claus, J. M. Schildkraut, W. D. Thompson et al. // Cancer. - 1996. - Vol. 77, N 11.-P. 2318-2324.

47. Col well, A. S., Breast reconstruction following nipple-sparing mastectomy: predictors of complications, reconstruction outcomes, and 5-year trends / A. S. Colwell, O. Tessler, A. M. et al. // Plast. Reconstr. Surg. - 2014. - Vol. 133, N. 3. -P. 496-506

48. Contant, C. M. Clinical experience of prophylactic mastectomy followed by immediate breast reconstruction in women at hereditary risk of breast cancer (HB(O)C) or a proven BRCA1 and BRCA2 germ-line mutation / C. M. Contant, M. B. Menke-Pluijmers, C. Seynaeve et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2002. - Vol. 28, N6.-P. 627-632.

49. Crosby, M. A. Reconstructive outcomes in patients undergoing contralateral prophylactic mastectomy / Crosby MA, Garvey PB, Selber JC et al. // Plast. Reconstr. Surg.-2011.-Vol. 128, N5.-P. 1025-1033

50. Crowe, J. P. Nipple-sparing mastectomy: technique and results of 54 procedures / J. P. Crowe, J. A. Kim, R. Yetman et al. // Arch. Surg. - 2004. - Vol. 139, N 2. -P. 148-150.

51. Di Leo, A. Predictive molecular markers in the adjuvant therapy of breast cancer: state of the art in the year 2002 / A. Di Leo, F. Cardoso, V. Durbecq et al. // Int. J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 7, N 4. - P. 245-253.

52. Easton, D. F. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium / D. F. Easton, D. Ford, D. T. Bishop // Am. J. Hum. Genet. - 1995 - Vol. 56, N 1. - P. 265-271.

53. Eeles, R. A. Germline mutations in the TP53 gene / R. A. Eeles // Cancer Surv. -1995.-Vol. 25.-P. 101-124.

54. Elston, С. W. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up / C. W. Elston, I. O. Ellis // Histopathology. - 1991 - Vol. 19, N 5. - P. 403-410.

55. Evans, D. G. Risk reducing mastectomy: outcomes in 10 European centres / D. G. Evans, A. D. Baildam, E. Anderson et al. // J. Med. Genet. - 2009. - Vol. 46, N 4. -P. 254-258.

56. Ferla, R. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes / R. Ferla, V. Calo\ S. Cascio et al. // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18, N 6. - P. 93-98.

57. Ferlay, J. GLOBOCAN 2008: Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase [Электронный ресурс] / J. Ferlay, H. R. Shin, F. Bray et al. // International Agency for Research on Cancer. - 2010. - Режим доступа: http://globocan.iarc.fr(04.05.2012).

58. Fisher, E. R. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol No. 4). XI. Bilateral Breast Cancer / E. R. Fisher, B. Fisher, R. Sass et al. // Cancer. - 1984. - Vol. 54. - P. 3002-3011

59. Foulkes, W.D. Disruption of the expected positive correlation between breast tumor size and lymph node status in BRCA1-related breast carcinoma / W. D. Foulkes, K. Metcalfe, W. Hanna et al. // Cancer. - 2003. - Vol. 98, N 8. - P. 1569-1577.

60. Frost, M. H. Satisfaction after contralateral prophylactic mastectomy: the significance of mastectomy type, reconstructive complications, and body appearance / M. H. Frost, J. M. Slezak, N. V. Tran et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 31. - P. 7849-7856.

61. Geiger, A. M. Contentment with quality of life among breast cancer survivors with and without contralateral prophylactic mastectomy / A. M. Geiger, C. N. West, L. Nekhlyudov et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 9. - P. 13501356.

62. GET-Evidence. BRCA2 N372H - GET-Evidence [Электронный ресурс] / GET-Evidence. - 2010. - Режим доступа: http://evidence.pgp-hms.org/BRCA2-N372H(25.04.2013)

63. Goin, M. K. Psychological reactions to prophylactic mastectomy synchronous with contralateral breast reconstruction / M. K. Goin, J. M. Goin // Plast. Reconstr. Surg. - 1982. - Vol. 70, N 3. - P. 355-359.

64. Goldflam, K. Contralateral prophylactic mastectomy. Predictors of significant histologic findings / K. Goldflam, К. K. Hunt, J. E. Gershenwald et al. // Cancer. -2004.-Vol. 101, N9.-P. 1977-1986.

65. Goldfrank, D. Effect of mammography on breast cancer risk in women with mutations in BRCA1 or BRCA2 / D. Goldfrank, S. Chuai, J. L. Bernstein et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15, N 11.-P. 2311-2313.

66. Goldhirsch, A. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2013 / A. Goldhirsch, E. P. Winer, A. S. Coates // Ann. Oncol. - 2013. -Vol. 24, N 9. - P. 2206-2223.

67. Gomes, M. С. B. The R337H mutation in TP53 and breast cancer in Brazil / M. С. B. Gomes, J. Kotsopoulos, G. L. de Almeida et al. // Hered. Cancer Clin. Pract. -2012.-Vol. 10, N 1. - P. 3.

68. Gonzalez, K. D. Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical characteristics of families with p53 germline mutations / K. D. Gonzalez, K. A. Noltner, С. H. Buzin et al. // J. Clin. Oncol.- 2009. - Vol. 27, N 8. - P. 1250-1256.

69. Goodwin, P. J. Breast cancer prognosis in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an International Prospective Breast Cancer Family Registry population-based cohort study / P. J. Goodwin, K. A. Phillips, D. W. West et al. // J. Clin. Oncol. -2012.-Vol. 30, N 1. - P. 19-26

70. Graeser, M. K. Contralateral Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers / M. K. Graeser, C. Engel, K. Rhiem et al. // JCO. - 2009. -Vol. 27,N5.-P. 5887-5892.

71. Grann, V. R. Decision analysis of prophylactic mastectomy and oophorectomy in BRCA1-positive or BRCA2-positive patients / V. R. Grann, K. S. Panageas, W. Whang et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16, N 3. - P. 979-985.

72. Gronwald, J. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: an update / J. Gronwald, N. Tung, W. D. Foulkes et al. // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118, N 9. - P. 2281-2284.

73. Gurunluoglu, R. Current trends in breast reconstruction: survey of American Society of Plastic Surgeons 2010 / R. Gurunluoglu, A. Gurunluoglu, S. A. Williams et al. // Ann. Plast. Surg. - 2013. -Vol. 70, N. 1. - P. 103-110.

74. Hagen, A. I. Amplification of TOP2A and HER-2 genes in breast cancers occurring in patients harbouring BRCA1 germline mutations / A. I. Hagen, A. M. Bofin, B. Ytterhus et al. // Acta. Oncol. - 2007. - Vol. 46, N 2. - P. 199-203.

75. Hamel, N. On the origin and diffusion of BRCA1 c.5266dupC (5382insC) in European populations / N. Hamel, B. J. Feng, L. Foretova // Eur. J. Hum. Genet. -2011.-Vol. 19, N3.-P. 300-306.

76. Harris, R. E. Familial breast cancer: Risk to the contralateral breast / R. E. Harris, H. T. Lynch, H. A. Guirgis // J. Natl. Cancer. Inst. - 1978. - Vol. 60. - P. 955960.

77. Hartmann, L. C. Benign breast disease and the risk of breast cancer / L. C. Hartmann, T. A. Sellers, M. H. Frost et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, N3.-P. 229-237.

78. Hartmann, L. C. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer / L. C. Hartmann, D. J. Schaid, J. E. Woods et al. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340, N 2. - P. 77-84.

79. HercepTest. Interpretation Manual - Breast Cancer. ROW version [Электронный ресурс] / Dako. - 2014. - Режим доступа: http://www.dako.сот/28630^егсер1е81_т1ефге1а1юп^апиа1-breast_ihc_row.pdf

80. Hernandez-Boussard, T. Breast reconstruction national trends and healthcare implications / T. Hernandez-Boussard, K. Zeidler, A. Barzin et al. // Breast J. -2013. - Vol. 19, N. 5. - P. 463-469.

81. Herrinton, L. J. Efficacy of prophylactic mastectomy in women with unilateral breast cancer: a cancer research network project / L. J. Herrinton, W. E. Barlow, O. Yu et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 19. - P. 4275-4286.

82. Holli, K. Hereditary breast cancer / K. Holli // Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. - 2001.-Vol. 5,N l.-P. 66-68.

83. Hollstein, M. p53 mutations in human cancers / M. Hollstein, D. Sidransky, B. Vogelstein et al. // Science. - 1991. - Vol. 253, N 5015. - P. 49-53.

84. Hoogerbrugge, N. High Prevalence of Premalignant Lesions in Prophylactically Removed Breasts From Women at Hereditary Risk for Breast Cancer / N. Hoogerbrugge, P. Bult, L. M. de Widt-Levert et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. -Vol. 21, N l.-P. 41-45.

85. Hunt, K. K. Breast cancer / K. K. Hunt, G. L. Robb, E. A. Strom. - 2nd ed. - N. Y: Springer Science + Business Media LLC, 2008. - P. 58-59.

86. Husain, A. BRCA1 up-regulation is associated with repair-mediated resistance to cis-diamminedichloroplatinum(II) / A. Husain, G. He, E. S. Venkatraman et al // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58, N 6. - P. 1120-1123.

87. Isern, A. E. Aesthetic outcome, patient satisfaction, and health-related quality of life in women at high risk undergoingprophylactic mastectomy and immediate breast reconstruction / A. E. Isern, I. Tengrup, N. Loman et al. // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. -2008.-Vol. 61,N 10.-P. 1177-1187.

88. Johannson, O. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: a population- based study from southern Sweden / O. Johannson, J. Ranstam, A. Borg et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16, N 2. - P. 397-404.

89. Johannson, O. T. Tumor biological Features of BRCA1-induced Breast and Ovarian Cancer / O. T. Johannson, I. Idvall, C. Anderson et al. // Eur. J. Cancer. -1997.-Vol. 33, N3.-P. 362-371.

90. Kast, K. Late onset Li-Fraumeni syndrome with bilateral breast cancer and other malignancies: case report and review of the literature / K. Kast, M. Krause, M. Schuler et al. // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 12, N 1. - P. 217.

91. Kauff, N. D. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study / N. D. Kauff, S. M. Domchek, T. M. Friebel et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 8. - P. 1331-1337.

92. Khatcheressian, J. L. Breast Cancer Follow-Up and Management After Primary Treatment: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update / J. L. Khatcheressian, P. Hurley, E. Bantug et al. // JCO. - Vol. 3, N 7. -2013.-P. 961-965.

93. King, M. C. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial / M. C. King, S. Wieand, K. Hale et al. // JAMA. - 2001. - Vol. 286, N 18. - P. 2251-2256.

94. Kirova, Y. M. Is the breast-conserving treatment with radiotherapy appropriate in BRCA1/2 mutation carriers? Long-term results and review of the literature / Y. M. Kirova, A. Savignoni, B. Sigal-Zafrani et al. // Breast Cancer Res. Treat. -2010.-Vol. 120, N 1,-P. 119-126.

95. Koslow, S. Long-term patient-reported satisfaction after contralateral prophylactic mastectomy and implant reconstruction / S. Koslow, L. A. Pharmer, A. M. Scott et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2013.- Vol. 20, N 11. - P. 3422-3429.

96. Kuhl, C. K. Breast MR imaging screening in 192 women proved or suspected to be carriers of a breast cancer susceptibility gene: preliminary results / C. K. Kuhl, R. K. Schmutzler, C. C. Leutner et al. // Radiology. - 2000. - Vol. 215, N 1. - P. 267-279.

97. Kuhl, C. Prospective multicenter cohort study to refine management recommendations for women at elevated familial risk of breast cancer: the EVA trial / C. Kuhl, S. Weigel, S. Schrading et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N9.-P. 1450-1457.

98. Lakhani, S. R. Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations / S. R. Lakhani, J. Jacquemier, J.P. Sloane et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. - Vol. 90, N 15. - P. 1138-1145

99. Lakhani, S. R. The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2 / S. R. Lakhani, M. J. Van De Vijver, J. Jacquemier et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 9. - P. 2310-2318.

100. Lalloo, F. BRCA1, BRCA2 and TP53 mutations in very early-onset breast cancer with associated risks to relatives / F. Lalloo, J. Varley, A. Moran et al. // Eur. J. Cancer. - 2006. - Vol. 42, N 8. - P. 1143-1150.

101. Langerod, A. TP53 mutation status and gene expression profiles are powerful prognostic markers of breast cancer / A. Langerod, H. Zhao, 0. Borgan et al. // Breast Cancer Res. - 2007. - Vol. 9, N 3. - P. 30.

102. Leach, M. O. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS) / M. O. Leach, C. R. Boggis, A. K. Dixon et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 365, N 9473. - P. 1769-1778.

103. Lee, E. H. Effect of BRCA1/2 mutation on short-term and long-term breast cancer survival: a systematic review and meta-analysis / E. H. Lee, S. K. Park, B. Park et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. - Vol. 122, N 1. - P. 11-25.

104. Li, F. P. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds / F. P. Li, J. F. Fraumeni, J. J. Mulvihill et al. // Cancer Res. - 1988. - Vol. 48, N 18. - P. 53585362.

105. Lubinski, J. The risk of breast cancer in women with a BRCA1 mutation from North America and Poland / J. Lubinski, T. Huzarski, T. Byrski et al. // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 29. - P. 1140-1144.

106. Malkin, D. Germline p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms / D. Malkin, F. P. Li, L. C. Strong et al. // Science. - 1990. - Vol. 250, N 4985. - P. 1233-1238.

107. Malone, K. E. Population-based study of the risk of second primary contralateral breast cancer associated with carrying a mutation in BRCA1 or BRCA2 / Malone KE, Begg CB, Haile RW, et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 14. - P. 2404-2410.

108. Mandelson, M. T. Breast density as a predictor of mammographic detection: comparison of interval- and screen-detected cancers / M. T. Mandelson, N. Oestreicher, P. L. Porter et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1081-1087.

109. Mavaddat, N. Cancer Risks for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: Results From Prospective Analysis of EMBRACE / N. Mavaddat, S. Peock, D. Frost et al.//J. Natl. Cancer. Inst. - 2013.-Vol. 105, N 11.-P. 812-822.

110. McCuaig, J. M. Routine TP53 testing for breast cancer under age 30: ready, for prime time? / J. M. McCuaig, S. R. Armel, A. Novokmet et al. // Fam. Cancer. -2012. - Vol. 11, N 4. - P. 607-613.

111. McDonnell, S. K. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer / S. K. McDonnell, D. J. Schaid, J. L. Myers et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, N 19. - P. 39383943.

112. McGlynn, P. Recombinational repair and restart of damaged replication forks / P. McGlynn, R. G. Lloyd // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2002. - Vol. 3,N 11. - P. 859-870.

113. Meijers-Heijboer, H. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation // H. Meijers-Heijboer, B. van Geel, W. L. van Putten et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345, N 3. - P. 159-164.

114. Metcalfe, K. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group Predictors of contralateral prophylactic mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2

mutation: the Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group / K. Metcalfe, J. Lubinski, P. Ghadirian et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 1093-1097.

115. Metcalfe, K. Contralateral mastectomy and survival after breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations: retrospective analysis / K. Metcalfe, S. Gershman, P. Ghadirian et al. // BMJ. - 2014. - Vol. 348. - P. 226

116. Metcalfe, K. Predictors of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / K. Metcalfe, S. Gershman, H. T. Lynch et al. // Br. J. Cancer. -2011.-Vol. 104, N9.-P. 1384-1392.

117. Miller, M. E. Operative risks associated with contralateral prophylactic mastectomy: a single institution experience / M. E. Miller, T. Czechura, B. Martz et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2013.- Vol. 20, N 13. - P. 4113-4120.

118. Moynahan, M. E. BRCA1 controls homology-directed DNA repair / M. E. Moynahan, J. W. Chiu, В. H. Koller et al. // Mol. Cell. - 1999. - Vol. 4, N 4. - P. 511-518.

119. Moynahan, M. E. Homology-directed DNA repair, mitomycin-c resistance, and chromosome stability is restored with correction of a BRCA1 mutation / M. E. Moynahan, T. Y. Cui, M. Jasin // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61, N 12. - P. 48424850.

120. Narod, S. A. Screening mammography and risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study / S. A. Narod, J. Lubinski, P. Ghadirian et al. // Lancet Oncol. - 2006. - Vol. 7, N 5. - P. 402-406. □

121. Narod, S. A. Screening of women at high risk for breast cancer / S. A. Narod // Prev. Med.-2011.-Vol. 53, N3.-P. 127-130.

122. Narod, S. A. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group / S. A. Narod, J. S. Brunet, P. Ghadirian et al. // Lancet. - 2000. -Vol. 356, N9245.-P. 1876-1881.

123. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast cancer screening and diagnosis, Version. 1.2012 [Электронный ресурс] / National Comprehensive Cancer Network (NCCN) //

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. - 2012. - Режим доступа: , http://www.nccn.org.

124. National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer Risk Reduction. Version. 1.2012 [Электронный ресурс] / National Comprehensive Cancer Network // NCCN GUIDELINES. Clinical Guidelines in Oncology. - 2012. -Режим доступа: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(l 8.04.2013).

125. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian. Version. 1.2012 [Электронный ресурс] / National Comprehensive Cancer Network // NCCN GUIDELINE. Clinical Guidelines in Oncology. - 2012. - Режим доступа: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp(l 8.04.2013).

126. Neuhausen, S. Recurrent BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish women affected by breast cancer / S. Neuhausen, T. Gilewski, L. Norton et al. // Nat. Genet. - 1996.-Vol., 13, N 1.-P. 126-128.

127. Olivier, M. The clinical value of somatic TP53 gene mutations in 1,794 patients with breast cancer / M. Olivier, A. Langerad, P. Carrieri et al. // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12, N 4. - P. 1157-1167.

128. Olivier, M. TP53 (Tumor protein p53 (Li-Fraumeni syndrome)) [Электронный ресурс] / M. Olivier // Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. - 2007. -Режим доступа: http://AtlasGeneticsOncology.org/Genes/P53ID88.html.

129. Opric, D. Radial scar of the breast - a confusing lesion / D. Opric, J. Fajdic, Z. Hrgovic et al. // Adv. Med. Sci. - 2007. - Vol. 52. - P. 257-261.

130. Otto, S.E. Oncology nursing / S.E. Otto - 2nd ed. - St. Louis: Mosby, 1994. - P. 90-129.

131. Page, D. L. Atypical hyperplastic lesions of the female breast. A long-term follow-up study / D. L. Page, W. D. Dupont, L. W. Rogers et al. // Cancer. -1985. - Vol. 55, N 11. - P. 2698-2708.

132. Page, D. L. Diagnostic histopathology of the breast / D. L. Page, T. J. Anderson. -Churchill Livingstone, 1987. - 362p.

133. Patenaude, A. F. Support needs and acceptability of psychological and peer consultation: attitudes of 108 women who had undergone or were considering prophylactic mastectomy / A. F. Patenaude, S. Orozco, X. Li et al. // Psychooncology. - 2008. - Vol. 17, N 8. - P. 831-843

134. Petitjean, A. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the I ARC TP53 database / A. Petitjean, E. Mathe, S. Kato et al. // Hum. Mutat. - 2007. -Vol. 28, N6.-P. 622-629.

135. Pierce, L. J. Local therapy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with operable breast cancer: comparison of breast conservation and mastectomy / L. J. Pierce, K. A. Phillips, K. A. Griffith et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. -Vol. 121, N2.-P. 389-398.

136. Pierce, L. J. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCAl/2-associated stage I/II breast cancer / L. J. Pierce, A. M. Levin, T. R. Rebbeck et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 16. - P. 24372443.

137. Quinn, J. E. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis / J. E. Quinn, R. D. Kennedy, P. B. Mullan et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, N 19. - P. 6221-6228.

138. Rebbeck, T. R. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group / T. R. Rebbeck, T. Friebel, H. T. Lynch et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, N 6. - P. 10551062.

139. Rebbeck, T. R. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers / T. R. Rebbeck, N. D. Kauff, S. M. Domchek // J. Natl. Cancer. Inst. - 2009. - Vol. 101, N2.-P. 80-87.

140. Regnault, P. Breast ptosis. Definition and treatment / P. Regnault // Clin. Plast. Surg. - 1976. - Vol. 3, N 2. - P. 193-203.

141. Rennert, G. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations / G. Rennert, S. Bisland-Naggan, O. Barnett-Griness et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, N 2. - P. 115-23.

142. Reynolds, C. Prophylactic and therapeutic mastectomy in BRCA mutation carriers: can the nipple be preserved? / C. Reynolds, J. A. Davidson, N. M. Lindor et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2011. - Vol. 18, N 11. - P. 3102-3109.

143. Risch, H. A. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada / H. A. Risch, J. R. McLaughlin, D. Cole et al. // J. Nat. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98. - P. 1694706

144. Roa, B. B. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2 / B. B. Roa, A. A. Boyd, K. Volcik et al. // Nat. Genet. -1996.-Vol. 14, N2.-P. 185-187.

145. Robson, M. A combined analysis of outcome following breast cancer: differences in survival based on BRCA1/BRCA2 mutation status and administration of adjuvant treatment / M. Robson, P. O. Chappuis, J. Satagopan et al. // Breast Cancer Res. - 2004. - Vol. 6, N l.-P. 8-17.

146. Robson, M. Appropriateness of breast-conserving treatment of breast carcinoma in women with germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a clinic-based series / M. Robson, T. Svahn, B. McCormick et al. // Cancer. - 2005. - Vol. 103, N 1. -P. 44-51.

147. Robson, M. BRCA-associated breast cancer in young women / M. Robson, T. Gilewski, B. Haas et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol.16, N 5. - P. 1642-1649.

148. Sacchini, V. Nipple-sparing mastectomy for breast cancer and risk reduction: oncologic or technical problem? / V. Sacchini, J. A. Pinotti, A. C. Barros et al. // J. Am. Coll. Surg. - 2006. - Vol. 203, N 5. - P. 704-714.

149. Sambrook, J. Molecular cloning: a laboratory manual / J. Sambrook, E. F. Fritsch, T. Maniatis. - New York : Cold Spring Harbor laboratory Press, 1989.

150. Sardanelli, F. Multicenter surveillance of women at high genetic breast cancer risk using mammography, ultrasonography, and contrast-enhanced magnetic

resonance imaging (the high breast cancer risk italian 1 study): final results / F. Sardanelli, F. Podo, F. Santoro et al. // Invest. Radiol. - 2011. Vol. 46, N 2. -P. 94-105.

151. Scheuer, L. Outcome of preventive surgery and screening for breast and ovarian cancer in BRCA mutation carriers / L. Scheuer, N. Kauff, M. Robson et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 5. - P. 1260-1268.

152. Scott, С. I. Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Familial Breast Cancer (kConFab): Clinical, pathological and genetic features of women at high familial risk of breast cancer undergoing prophylactic mastectomy / С. I. Scott, D. G. Iorgulescu, H. J. Thorne et al. // Clin. Genet. - 2003. - Vol. 64, N 2. - P. 111121.

153. Semple, J. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. International rates of breast reconstruction after prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / J. Semple, K. A. Metcalfe, H. T. Lynch et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2013.-Vol. 20, N 12.-P. 3817-3822

154. Seynaeve, C. Incidence of contralateral breast cancer and outcome after prophylactic mastectomy (PM) in BRCA 1/2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer / C. Seynaeve, E. J. Meijers-Heijboer, M. Menke-Pluymers // 38th ASCO meeting, Orlando, USA. - 2002. - Abstr. 1702.

155. Shahedi, K. High risk of contralateral breast carcinoma in women with hereditary/familial non-BRCAl/BRCA2 breast carcinoma / K. Shahedi, M. Emanuelsson, F. Wiklund et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 106, N 6. - P. 12371242.

156. Smith, K. S. BRCA Mutation Testing in Determining Breast Cancer Therapy / K. S. Smith // Cancer J. - 2011. - Vol. 17, N. 6. - P. 492-499

157. Society of Surgical Oncology. Position statement on prophylactic mastectomy [Электронный ресурс] / Society of Surgical Oncology. - 2007. - Режим доступа: http://www.surgonc.org/default.aspx?id=47(l8.04.2013).

158. Spear, S. L. Prophylactic mastectomy: indications, options, and reconstructive alternatives / S. L. Spear, M. E. Carter, K. Schwarz // Plast. Reconstr. Surg. -2005.-Vol. 115, N 3. - P. 891-909.

159. Stenson, P. D. The Human Gene Mutation Database: 2008 update [Электронный ресурс] / P. D. Stenson, M. Mort, E. V. Ball et al. // Genome Med. - 2009. - Vol. 1, N 1. - P. 13. - Режим доступа: http://www.hgmd.cf.ac.uk(28.05.2012).

160. Stoppa-Lyonnet, D. Familial invasive breast cancers: worse outcome related to BRCA1 mutations / D. Stoppa-Lyonnet, Y. Ansquer, H. Dreyfus et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18, N 24. - P. 4053-4059.

161. Temple, W. J. Technical considerations for prophylactic mastectomy in patients at high risk for breast cancer / W. J. Temple, R. L. Lindsay, E. Magi et al. // Am. J. Surg. - 1991.-Vol. 161.-P. 413-415.

162. Tercyak, K. P. Quality of life after contralateral prophylactic mastectomy in newly diagnosed high-risk breast cancer patients who underwent BRCA1/2 gene testing / K. P. Tercyak, B. N. Peshkin, В. M. Brogan et al. // J. Clin. Oncol. -2007. - Vol. 25, N 3. - P. 285-291.

163. Tilanus-Linthorst, M. M. Hereditary breast cancer growth rates and its impact on screening policy / M. M. Tilanus-Linthorst, M. Kriege, C. Boetes et al. // Eur. J. Cancer.-2005.-Vol. 41, N 11.-P. 1610-1617.

164. Tinat, J. 2009 version of the Chompret criteria for Li Fraumeni syndrome / J. Tinat, G. Bougeard, S. Baert-Desurmont et al. // JCO. - 2009. - Vol. 27, N 26. -P. 108-109.

165. Tutt, A. Can genetic testing guide treatment in breast cancer? / A. Tutt, A. Ashworth // Eur. J. Cancer. - 2008. - Vol. 44, N 18. - P. 2774-2280.

166. Tutt, A. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial / A. Tutt, M. Robson, J. E. Garber et al. // Lancet. - 2010. -Vol. 376, N 9737.-P. 235-244.

167. Unukovych, D. Breast reconstruction in patients with personal and family history of breast cancer undergoing contralateral prophylactic mastectomy, a 10-year

experience / Unukovych D, Sandelin K, Wickman M et al. // Acta. Oncol. - 2012. -Vol. 51, N7.-P. 934-941

168. Van der Groep, P. Pathology of hereditary breast cancer / P. van der Groep, E van der Wall, P. J. van Diest // Cell. Oncol. (Dordr.). - 2011. - Vol. 34, N 2. - P. 7188.

169. Van der Kolk, D. M. Penetrance of breast cancer, ovarian cancer and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 families: high cancer incidence at older age / D. M. van der Kolk, G. H. de Bock, B. K. Leegte et al. // Breast Cancer Res. Treat.-2010.-Vol. 124, N3,-P. 643-651.

170. Van Oostrom, I. Long-term psychological impact of carrying a BRCA1/2 mutation and prophylactic surgery: a 5-year follow-up study /1, van Oostrom, H. Meijers-Heijboer, L. N. Lodder et al. // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21, N 20. -P. 3867-3874.

171. Van Sprundel, T. C. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers / T. C. Van Sprundel, M. K. Schmidt, M. A. Rookus et al. // Br. J. Cancer. - 2005. - Vol. 93, N 3. - P. 287-292.

172. Varna, M. TP53 status and response to treatment in breast cancers / M. Varna, G. Bousquet, L. F. Plassa et al. // Journal of Biomedicine and Biotechnology. -2011.-Vol. 2011. - Article ID 284584. - 9 p.

173. Veltman, J. Breast tumor characteristics of BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers on MRI / J. Veltman, R. Mann, T. Kok et al. // Eur. Radiol. - 2008. -Vol. 18, N 5. - P, 931-938.

174. Verhoog, L. C. Contralateral breast cancer risk is influenced by the age at onset in BRCA1-associated breast cancer / L. C. Verhoog, C. T. M. Brekelmans, C. Seynaeve et al. // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 83, N 3. - P. 384-386.

175. Verhoog, L. C. Survival and tumour characteristics of breast cancer patients with germline mutations of BRCA1 / L. C. Verhoog, C. T. M. Brekelmans, C. Seynaeve et al. //Lancet. - 1998. - Vol. 351.-P. 316-321.

176. Verhoog, L. С. Survival in hereditary breast cancer associated with germline mutations of BRCA2 / L. C. Verhoog, С. Т. M. Brekelmans, C. Seynaeve et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17, N 11. - P. 3396-3402.

177. Warner, E. Prospective study of breast cancer incidence in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation under surveillance with and without magnetic resonance imaging / E. Warner, K. Hill, P. Causer et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 13.-P. 1664-1669.

178. Warner, E. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination / E. Warner, D. B. Plewes, K. A. Hill et al. // JAMA. - 2004. - Vol. 292, N 11. P. 1317-1325.

179. Weitzel, J. N. A comparison of bilateral breast cancers in BRCA carriers / J. N. Weitzel, M. Robson, B. Pasini et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2005.-Vol. 14, N6. P. 1534-1538.

180. Winchester, D. J. Breast cancer / D. J. Winchester, D. P. Winchester. - 2nd ed. -PMPH-USA, 2006. - P. 1-2.

181. World Health Organization. Global database on Body Mass Index. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://apps.who.int/bmi/index.jsp?introPage=intro_3.html

182. Ziegler, L. D. Primary breast cancer after prophylactic mastectomy / L. D. Ziegler, S. S. Kroll // Am. J. Clin. Oncol. - 1991. - Vol. 14, N5.-P. 451-454.

141

ПРИЛОЖЕНИЕ А Разрешение на применение новой медицинской технологии «Профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией»

• ■■ ,-v

0000792

Серия А А

федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития

НА ПРИМЕНЕНИЕ НОВОЙ М! ДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

« CS » с

x.Q.Ui* 2011

от

ФС № 2011/ ОС $

«Профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией»

Разрешение выдано на имя: Учреждения Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, Д. 23).

I I

Показания к использованию медицинской технологии:

• Наличие мутаций генов BRCA1 и BRCA2.

• Наличие у пациентки впервые выявленного гистологически верифицированного одностороннего рака молочной железы, либо рака молочной железы в анамнезе.

* 1;

Противопоказания к использованию медицинской технологии:

• Возраст старше 60 лет.

• Ожирение I1-II1 степени.

• Артериальная гипертония с высоким риском 3, очень высоким риском 4.

• Инсулинозависимый сахарный диабет.

• Декомпенсированные пороки сердца.

• Ишемическая

болезнь

'СIi"' г

■г ЛщЩ^

сердца (постиифарктный кардиосклероз, мерцательная аритмия, стенокардия 1 и 2 функционального класса). Инфекционно-аллергическая бронхиальная астма (без длительной ремиссии). Тиреотоксичсский зоб. Посттравматическая эпилепсия. Острые инфекционные заболевания, респираторные и психические заболевания.

- .. - -■

¿у X* ? Г. -л

тш

0004982

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕР

ФС № 2011/ ООв

Продолжение

Лист 2 из 2 от « Об » ф-еВаш^ 2011.

Возможные осложнения при использовании медицинской технологии и способы их устранения:

Ранние послеоперационные

• Инфицирование послеоперационной раны - назначение антибиотиков широкого спектра действия, посев из раны для определения флоры и её чувствительности к антибиотикам, местно - туалет раны. При неэффективности консервативной терапии - удаление импланта. Возможно повторное эндопротезирование после лечения инфекционных осложнений.

• Формирование сером (лимфоцеле) - пункции лимфоцеле, при необходимости — под контролем УЗИ.

• Полное или частичное расхождение краев послеоперационной раны - наложение вторичных швов.

Отдалённые

• Развитие капсулярной контрактуры - повторная операция -капсулотомия без или с заменой импланта.

Врио руководителя

Е.А.Тельнова

(подпись, печать)

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Информация для пациента и форма согласия иа выполнение профилактической контралатеральной мастэктомии с одномоментной реконструкцией

Название операции:

Профилактическая мастэктомия справа / слева с одномоментной реконструкцией Ф.И.О. хирургов:

ВВЕДЕНИЕ

У Вас обнаружен рак молочной железы и генетическая патология, которая обусловливает риск развития у Вас рака второй молочной железы. В связи с этим мы предлагаем Вам выполнить профилактическую мастэктомию с одномоментной реконструкцией и стать участником исследования по профилактике рака молочной железы.

Такой вид профилактики рака молочной железы, как мастэктомия, ещё не зарегистрирован в Российской Федерации как стандарт, хотя широко применяется за рубежом, начиная с 1960г. По данным литературы вероятность развития рака молочной железы у женщин-носительниц мутаций генов ВЯСА на протяжении жизни чрезвычайно высока, составляет около 90% в возрасте до 80 лет. При наличии одностороннего рака молочной железы и мутаций генов ВЯСА рак противоположной молочной железы развивается в 56-64% случаев. Риск возникновения рака противоположной молочной железы значительно выше для больных молодого возраста (моложе 40 лет) с генетической патологией.

По данным американских исследователей выполнение профилактической мастэктомии больным раком молочной железы снизило риск развития рака второй молочной железы на 96 %. Данные многих исследований свидетельствуют о том, что в ткани удалённой профилактически молочной железы находят злокачественные изменения, которые не были обнаружены при обследовании до операции.

Применяемый способ профилактики не исключает риск развития у Вас рака противоположной молочной железы, однако существенно его снижает - приблизительно на 96%.

ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Этап отбора.

Если Вы решите стать участником данного исследования, в предоперационном периоде Вам будет выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) молочных желёз (если в последнее время вы не проходили это обследование). Этот метод более информативен, чем ультразвуковое исследование (УЗИ) или маммография, и позволяет с большей достоверностью выявлять не определяемые на ощупь злокачественные образования молочных желёз. У Вас возьмут приблизительно 15 мл крови из вены для стандартных лабораторных исследований, которые позволят Вашему врачу отслеживать изменения в значениях показателей крови. Этап оперативного вмешательства.

Если Вы будете согласны стать участником исследования, Вам будет выполнена подкожная мастэктомия справа / слева с одномоментной реконструкцией

_(указать метод реконструкции молочной железы)

Операция выполняется под общим обезболиванием. Процедуры исследования.

Если Вы станете участником данного исследования, Вы должны будете приходить на приём к врачу спустя 3 месяца, 6 месяцев после операции, далее с интервалом в 6 месяцев в течение двух лет, затем 1 раз в год.

Во время каждого посещения будут проводиться следующие процедуры: о общий осмотр

о УЗИ молочных желёз и регионарных зон, УЗИ органов брюшной полости и малого таза,

рентгенологическое исследование органов грудной клетки, сканирование костей скелета

о до операции и спустя 6 месяцев после операции Вам будут выдавать три анкеты:

■ опросник Бека (анкету для оценки уровня депрессии)

■ опросник Спилбергера (анкету, определяющую уровень тревоги)

■ анкета качества жизни, в которой будут содержаться вопросы о Вашем физическом и эмоциональном состоянии, а также способности заниматься повседневной деятельностью.

Заполнение анкет занимает примерно 30 минут. Заполнив эти анкеты, Вы должны будете отдать их Вашему врачу, который ознакомится с ними в Вашем присутствии. Информация личного характера, содержащаяся в анкетах будет содержаться в тайне от третьих лиц.

о до и после операции будет выполнена фотосъёмка в трёх стандартных позициях (от уровня плеч до лона).

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ УЧАСТИЯ В ИССЛЕДОВАНИИ Не ограничивается

ПРИЧИНЫ ПРЕКРАЩЕНИЯ УЧАСТИЯ В ИССЛЕДОВАНИИ

Участие в данном исследовании является добровольным. Вы можете отказаться от участия в исследовании или в любой момент прекратить свое участие в нем, что никоим образом не отразится на качестве получаемой Вами медицинской помощи. Если Вы решите прекратить участие в исследовании, Вы должны будете сообщить о своем решении врачу, отвечающему за проведение исследования.

РИСК, СВЯЗАННЫЙ С УЧАСТИЕМ В ИССЛЕДОВАНИИ Риск, связанный с проведением процедур исследования Взятие крови на анализ может вызывать следующие реакции: о болевые ощущения, о появление отека, о образование кровоподтека,

о воспаление или покраснение в месте введения иглы, о головокружение,

о развитие инфекции в месте введения иглы.

Риск, связанный с выполнением оперативного вмешательства.

о Кровотечение, требующее переливание донорских компонентов крови, о Осложнения, связанные с проведением общей анестезии.

о Осложнения со стороны раны: гематома, расхождение швов, некроз кожных лоскутов, инфекционные осложнения, требующие назначения антибиотиков и повторного оперативного вмешательства с целью их коррекции. Последствия выполненной операции:

о Временное ограничение физической активности и трудоспособности, о Болезненные ощущения, о Отсутствие лактационной функции.

о Возможны снижение чувствительности кожи молочной железы и отёк кожи в зоне операции.

о Возможна некоторая асимметрия оперированных молочных желёз. ВОЗМОЖНАЯ ПОЛЬЗА ОТ УЧАСТИЯ В ИССЛЕДОВАНИИ

Участие в исследовании может значительно сократить риск развития у Вас рака противоположной молочной железы в будущем (приблизительно на 96%). Мы надеемся, что информация, полученная в рамках данного исследования, в будущем

окажется полезной для профилактики рака и лечения пациентов, страдающих опухолевыми заболеваниями.

ДРУГИЕ ВИДЫ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Решение относительно выполнения профилактической мастэктомии является добровольным. Вы можете отказаться от предлагаемой операции. Врач, отвечающий за проведение исследования, подробно расскажет Вам о преимуществах и побочных эффектах других возможных видов профилактики рака молочной железы, таких как лекарственная профилактика, профилактическое удаление яичников, о возможности динамического наблюдения. Рекомендуем Вам обсудить с врачом эти и другие доступные виды профилактики.

СТОИМОСТЬ ПРОЦЕДУР И ОБСЛЕДОВАНИЙ, ПРОВОДИМЫХ В РАМКАХ ИССЛЕДОВАНИЯ

Участие в данном исследовании может быть связано с дополнительными расходами (например, с транспортными расходами в связи с дополнительными посещениями медицинского учреждения). Расходы, связанные с проведением диагностических процедур, посещением врача и выполнением лабораторных исследований в рамках стандартного лечения Вашего заболевания, будут покрываться в рамках государственных программ здравоохранения или Вашей страховой компанией. Покрытие таких расходов зависит от условий договора с Вашей страховой компанией. Стоимость расходных материалов для реконструкции молочной железы (импланты) будет покрываться квотой на лечение.

ВОЗНАГРАЖДЕНИЕ ЗА УЧАСТИЕ В ИССЛЕДОВАНИИ Никакого вознаграждения за участие в исследовании не предусмотрено.

ПРАВА, ПРЕДОСТАВЛЯЕМЫЕ УЧАСТНИКАМ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Вы можете отказаться от участия в исследовании или в любое время прекратить свое участие в нем. В случае появления какой-либо важной информации или изменений, связанных с порядком проведения или процедурами исследования и способных повлиять на Ваше желание участвовать в нем, Вам сообщат об этом. Вы имеете право задавать врачу, отвечающему за проведение исследования, вопросы относительно данных, полученных о Вас в ходе исследования, и выяснять, с какой целью производится сбор информации. Вы также можете попросить врача разрешить Вам ознакомиться с имеющей к Вам отношение информацией и при необходимости потребовать внести в нее исправления. Подписывая данную форму и принимая участие в этом исследовании, Вы не лишаетесь своих законных прав.

ПОЛУЧЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИ

Вы имеете право в любой момент задавать любые интересующие Вас вопросы о проводимом Вам лечении, данном исследовании, возможных и (или) установленных рисках, связанных с участием в нем, а также правах, которые предоставляются участникам исследования. В случае возникновения вопросов касательно данного исследования Вы можете позвонить врачу, отвечающему за его проведение: (Ф.И.О. врача), телефон:

КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ ПОЛУЧЕННОЙ ИНФОРМАЦИИ

Вы имеете право на неприкосновенность личной жизни. В связи с этим все данные, которые будут получены о Вас в рамках настоящего исследования, будут храниться в тайне в соответствии с требованиями законодательства РФ.

Результаты исследования, в том числе копии снимков, полученных в результате проведения магнитно-резонансной томографии, фотографии, могут быть опубликованы в научных журналах или представлены на медицинских конференциях, однако материалы таких

публикаций или докладов не будут содержать никакой информации, позволяющей установить Вашу личность.

Мне было предоставлено достаточно времени для рассмотрения возможности участия в этом исследовании и даны ответы на все интересующие меня вопросы. Я понимаю, что участие в настоящем исследовании является добровольным и отказ от участия в нем (сейчас или впоследствии) не повлечет за собой никаких штрафных санкций или ущемления моих законных прав.

Мне был выдан подписанный и датированный экземпляр данной формы согласия.

Я даю согласие на выполнение мне профилактической мастэктомии с одномоментной реконструкцией.

Ф.И.О. пациента (печатными буквами)_

Дата ____Подпись пациента

Ф.И.О. лица, получавшего согласие пациента (печатными буквами)

Дата

Подпись лица, получавшего согласие пациента