Оценка эффективности применения аутологичных мононуклеаров костного мозга в сочетании с аорто-коронарным шунтированием у пациентов с коронарной и сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.26, кандидат наук Комок, Владимир Владимирович

• Комок, Владимир Владимирович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Комок, Владимир Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Коронарная хирургия

1.1.1 Развитие коронарной хирургии

1.1.2 Вопросы коронарной хирургии

1.2 Регенерация миокарда

1.3 Предикторы ИБС

1.4 Предпосылки развития клеточной/регенеративной

медицины

1.5 Комбинированное лечение ИБС (прямая реваскуляризация

миокарда (АКШ) и клеточная терапия)

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика проведенных методов обследования

2.3 Методика оперативного вмешательства

2.3.1 Анестезиологическое пособие

2.3.2 Методика забора и подготовки аутологичных мононуклеаров костного мозга

2.3.3 Аорто-коронарное шунтирование, трансплантация аутологичных мононуклеаров костного мозга

2.3.4 Исходная характеристика групп исследования

2.4 Статистическая обработка полученных данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Непосредственная оценка результатов исследования

3.1.1 Оценка безопасности

3.1.2 Оценка эффективности

3.1.3 Прогнозирование результатов лечения (влияние ряда

параметров)

3.2 Клинические случаи

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АМНКМ - аутологичные мононуклеары костного мозга

антагонисты СА - антагонисты кальциевых канальцев

АоК - аортальный клапан

ВАБК - внутриаортальная баллонная контрпульсация

ВГА - внутренняя грудная артерия

ВОЗ - Всемирной Организации Здравоохранения

ВТК - ветвь тупого края

ГБ - гипертоническая болезнь

ГИ - гиперплазия интимы

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИК - искусственное кровообращение

ИКМП - ишемическая кардиомиопатия

л

ИММЛЖ - индекс (ММЛЖ/ИМТ г/м ) массы миокарда левого желудочка

ИТМ - индекса массы тела

КА - коэффициент атерогенности

КДО ЛЖ - конечно-диастолический объем левого желудочка КДОинд. - индекс конечно диастолического размера КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка КДРинд. - индекс (КДР/ИМТ) конечно диастолического размера КСО ЛЖ - конечно-систолический объем левого желудочка КСОинд. - индекс конечно систолического размера КСР - конечно-систолический размер левого желудочка КСРинд. - индекс конечно систолического размера

КФК - креатинфосфокиназа

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛП - левое предсердие

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПинд. - индекс левого предсердия

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МЕТ - метаболический эквивалент

МЖП - межжелудочковая перегородка

МК - митральный клапан

МКШ - маммаро-коронарное шунтирование

МРТ - магнитно резонансная томография

МСК - мезенхимальные стволовые клетки

ОВ ЛКА - огибающая ветвь левой коронарной артерии

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОТС - относительная толщина стенок левого желудочка

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ОХ - общий холестерин

ПЖ - правый желудочек

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖВ ЛКА - передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии

ПП - правое предсердие

Рла - давление в легочной артерии

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СН - сердечная недостаточность

СРБ - С-реативный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТК - трикуспидальный клапан

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ — электрокардиография

ЭКК - экстракорпоральное кровообращение

ЭХО КГ - эхокардиография

6MWT - тест с 6 минутной ходьбой

6MWD (i) - должные величины теста с 6 минутной ходьбой

AFI - приложение автоматического создания функциональных изображений

DT - время замедления пика Е

IL-6 - интерлейкин -

IVRT - времени изоволюметрического расслабления левого желудочка MHFLQ - Миннесотский опросник NYHA - New York Heart Association SAQ - Сиэтлский опросник

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности применения аутологичных мононуклеаров костного мозга в сочетании с аорто-коронарным шунтированием у пациентов с коронарной и сердечной недостаточностью»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) до настоящего момента продолжают оставаться наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира, в том числе России, несмотря на существенные достижения последних десятилетий в сфере диагностики и лечения сердечнососудистой патологии.

Экспертами Всемирной Организации здравоохранения (ВОЗ) прогнозируется дальнейший рост сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, как в развитых, так и развивающихся странах, обусловленный старением населения и особенностями образа жизни [148].

Согласно статистическим данным к 2030 году общая смертность от ССЗ составит около 23,3 млн. человек. Для сравнения в 2002 году этот показатель составил 16,7 млн. [95].

The American Heart Association, в свою очередь, на основе проведенного анализа смертности за 2011 приводит следующие данные: более 2150 американцев умирают от ССЗ ежедневно, при этом в среднем 1 летальный исход приходится на каждые 40 секунд. Обращает на себя внимание, что около 155 тыс. человек, которые умерли от данного вида патологии в 2011 году, были в возрасте менее 65 лет [99].

В Российской Федерации ССЗ являются ведущей причиной смерти населения (вклад в общую смертность составляет 57 %). И этот показатель в России является одним из самых высоких в мире. Данный вид патологии является наиболее частой причиной госпитализаций и потерь трудоспособности населения РФ.

По данным ГНИЦ профилактической медицины 10 миллионов трудоспособного населения России страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), более трети из них имеют стабильную стенокардию. В свою очередь, это неизбежно ведет к экономическим потерям, которые только за 2008-2009

годы превысили 1 трлн. рублей и составили 3% от ВВП страны. В дальнейшем прогнозируется только увеличение данных показателей [17].

Несмотря на несомненные успехи в лечении пациентов с ИБС, благодаря современным достижениям рациональной фармакотерапии, разработки и внедрению различных методик восстановления коронарного кровотока: шунтирования, ангиопластики и стентирования коронарных артерий, пока не удается добиться существенного снижения смертности при данном заболевании.

Учитывая это, в настоящий момент по всему миру ведутся работы в отношении исследования новых методик лечения ИБС, с целью увеличить эффективность уже существующих стандартов. Одной из таких перспективных методик является клеточная/регенеративная терапия. Однако, несмотря на то, что аутологичные мононуклеары костного мозга исследуются на протяжении более 10 лет к настоящему моменту не получено однозначных данных по ряду вопросов.

Цель исследования

Повысить эффективность хирургического лечения ИБС при выполнении операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ) за счет трансплантации аутологичных мононуклеаров костного мозга в миокард.

Задачи исследования

1. Оценить безопасность трансплантации аутологичных мононуклеаров костного мозга (АМНКМ) в сочетании с АКШ в зависимости от способа введения.

2. Провести анализ влияния способа введения аутологичных мононуклеаров костного мозга на длительность функционирования аорто-коронарных шунтов при хирургическом лечении ишемической болезни сердца на основании клинических, лабораторных, инструментальных методов обследования.

3. Оценить динамику показателей клинического состояния и качества жизни у пациентов после АКШ и трансплантации АМНКМ.

4. Оценить динамику эхокардиографических (ЭХО КГ) показателей систолической и диастолической функции миокарда, после трансплантации аутологичных мононуклеаров костного мозга в сочетании с АКШ.

Научная новизна

Впервые проведена оценка функциональной состоятельности коронарных шунтов после операции аорто-коронарного шунтирования и проведен сравнительный анализ сочетания операции АКШ с дополнительной трансплантацией аутологичных костномозговых клеток перед изолированным выполнением АКШ в сроки 1 год.

Впервые уточнены изменения в показателях диастолической функции миокарда после операции аорто-коронарного шунтирования при сочетании с трансплантацией аутологичных костномозговых клеток в сроки 1 год после проведенного лечения в зависимости от способа введения клеточного материала.

Впервые проведена оценка динамики деформации миокарда левого желудочка при помощи приложения автоматического создания функциональных изображений (AFI) на основе функции 2D Strain у пациентов при сочетании АКШ с дополнительной трансплантацией АМНКМ, в сравнении с изолированным выполнением АКШ. Оценка указанных параметров проведена в динамике.

Практическая значимость

Проведенный анализ полученных данных показал значимо лучшие показатели результатов хирургического лечения ИБС при сочетании АКШ с дополнительной трансплантацией АМНКМ, в сравнении с изолированным выполнением АКШ. Это нашло подтверждение во влиянии указанной сочетанной методики на: функциональную состоятельность коронарных

шунтов в сроки 1 год наблюдения, улучшение как диастолической, так и систолической функции ЛЖ, что было подтверждено, в том числе по показателям скорости деформации миокарда (2D Strain), показатели качества жизни, уменьшение функционального класса стенокардии напряжения и функционального класса сердечной недостаточности, увеличение толерантности к нагрузкам.

Таким образом, указанную методику целесообразно рекомендовать для использования в клинической практике для улучшения эффективности хирургического лечения ИБС. Особенно в случаях с дистальным/диффузным типом поражения коронарного русла.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Трансплантация аутологичных мононуклеаров костного мозга как при внутришунтовом, так и при интрамиокардиальном введении во время операции аорто-коронарного шунтирования у пациентов с ишемической болезнью сердца является безопасной методикой.

2. Общая тенденция к уменьшению функционального класса стенокардии напряжения, функционального класса сердечной недостаточности, увеличение толерантности к физическим нагрузкам, улучшению параметров качества жизни имеет более значимую динамику у пациентов с ИБС при выполнении операции аорто-коронарного шунтирования в сочетании с трансплантацией аутологичных мононуклеаров костного мозга по сравнению с выполнением изолированного АКШ.

3. Общая тенденция к улучшению как систолической, так и диастолической функции миокарда имеет более значимую динамику у пациентов с ИБС при выполнении операции аорто-коронарного шунтирования в сочетании с трансплантацией аутологичных

мононуклеаров костного мозга по сравнению с выполнением изолированного АКШ.

4. Трансплантация аутологичных мононуклеаров костного мозга при выполнении операции АКШ позволяет продлить функциональную состоятельность коронарных шунтов, как минимум в сроки наблюдения 1 год.

Апробация и внедрение результатов

Материалы диссертации были представлены в качестве доклада на XX всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов России (Москва, 2014), XXI всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов России (Москва, 2015), V кардиоторакальном конгрессе (Санкт-Петербург, 2015), VI кардиоторакальном конгрессе (Санкт-Петербург, 2016), конгрессе «Сердечная недостаточность. Генная и клеточная терапия» (Севилья, Испания, 2015), IX Международном симпозиуме памяти Р.М.Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (Сочи, 2015), CARDЮSTIM-2016 (Санкт-Петербург, 2016), 3 Всемирном конгрессе «Острая сердечная недостаточность» (Флоренция, Италия, 2016).

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кардиохирургического отделения №2 НИИ хирургии и неотложной медицины ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 печатных работы, из которых 3 статьи в изданиях, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий» ВАК.

Личное участие автора в проведении исследования

Автор являлся лечащим врачом 90% пациентов, вовлеченных в исследовании. Принимал активное участие в отборе пациентов для проведения данного исследования. Участвовал в операциях аорто-коронарного шунтирования в качестве первого и второго ассистента, самостоятельно выполнял отдельные этапы операции (забор аутовенозного трансплантата, выделение мононуклеарной фракции для последующей имплантации, стернотомия, выделение внутренней грудной артерии). Провел статистическую обработку полученных данных с последующим анализом. Обеспечил и провел регистрацию исследования на международном портале ainicalTrial.gov (N0102059512).

Структура диссертации

Диссертационное исследование изложено на 150 страницах машинописного текста, состоит из 4 глав, включая обзор литературы, обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, клинических случаев и списка литературы, включающего 158 источников, из них 26 отечественных и 132 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 48 рисунками и содержит 24 таблицы.

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Коронарная хирургия 1.1.1 Развитие коронарной хирургии

Эпоха хирургии ИБС была открыта Alexis Carrel (1872-1944), который впервые представил описание эксперимента по созданию шунта между нисходящей аортой и коронарной артерией, используя свободный трансплантат из каротидной артерии [3].

Первая операция для улучшения кровоснабжения сердца была выполнена в 1916 году румынским профессором Тома Ионеску, который для лечения грудной жабы выполнил шейную симпатэктомию.

В дальнейшем целый ряд выдающихся хирургов предложили операции по созданию спаечного процесса и формированию коллатералей между сердцем и перикардом, медистинальным жиром и даже большим сальником, перемещенным в полость перикарда. Наибольшее распространение получила операция D. Fieschi -предложившего двустороннюю перевязку внутренних грудных артерий в третьем межреберье для усиления коллатерального кровотока в миокард через apericardiaco-phrenica. В свою очередь канадский хирург Artur Vineberg в 1951 году предложил операцию имплантации внутренней грудной артерии непосредственно в миокард.

25 февраля 1964 года завершилась эпоха непрямой реваскуляризации миокарда, когда В.И. Колесов в стенах клиники факультетской хирургии 1-го ЛМИ им. акад. И.П. Павлова выполнил первую плановую операцию маммаро-коронарного анастомоза (анастомоз между внутренней грудной артерией и огибающей ветвью левой коронарной артерии). В течение последующих нескольких лет В.И. Колесов выполнил целую серию хирургических вмешательств с целью прямой реваскуляризации миокарда у больных ИБС. Это был первый опыт успешных плановых операций, доказавших возможность и эффективность хирургического лечения ИБС. В

дальнейшем в 1968 году В.И. Колесов выполнил и первую успешную операцию по реваскуляризации миокарда при развивающемся инфаркте миокарда.

В 1967 году Rene Favoloro в Кливленде начал развивать новое направление в коронарной хирургии - аутовенозное аорто-коронарное шунтирование. Вскоре комбинация мамаро-коронарного шунтированрия (МКШ) и аутовенозного аорто-коронарного шунтирования (АКШ) стала золотым стандартом оказания помощи больным с тяжелым поражением коронарных артерий. А уже к 1980-90 годам АКШ и МКШ стала самой часто выполняемой плановой операцией в мире.

И, тем не менее, на практике возникает значительное количество вопросов, которые имеют непосредственное отношение к выполнению самого оперативного вмешательства, его эффективности, которые требуют решения.

1.1.2 Вопросы коронарной хирургии

К вопросам коронарной хирургии можно отнести следующие положения:

прогрессирование атеросклероза в шунтированных и нешунтированных коронарных артериях после операции;

• продолжительность функционирования кондуитов;

• локализация поражения, при которой возможно выполнить шунтирование;

• диаметр сосуда, подходящего для шунтирования;

По данным ряда авторов в течение первого года после операции закрываются от 15 до 30% шунтов, причем половина из них (7-15%) - спустя 2 недели после операции и позже. После первого года частота закрытия шунтов составляет 1-2% ежегодно, после 6 лет - 4-5% ежегодно, через 10 лет закрытыми оказываются 50% коронарных шунтов [44, 53].

Установлено, что атеросклероз коронарных артерий имеет прогрессирующее течение, поэтому после шунтирующей операции вполне ожидаемо продолжающееся поражение коронарных сосудов. По данным ряда исследований, атеросклеротический процесс наиболее выражен проксимальнее дистального анастомоза с венозным трансплантатом [28, 57, 63, 96].

Согласно данным экспериментальных исследований соотношение между током крови по шунту и шунтируемой артерии зависит от отношения диаметра кондуита к диаметру коронарной артерии, а также от степени поражения последней [56].

Более крупные кондуиты обеспечивают большую часть кровотока (до 95%) по сравнению с кондуитами меньшего диаметра, что наблюдается даже в отсутствие окклюзии шунтируемого сосуда. Эти факты подтвердили концепцию снижения кровотока по коронарным артериям как возможное объяснение высокой частоты ангиографически подтвержденного прогрессирования атеросклероза в шунтируемой коронарной артерии после операции. При этом участок артерии, находящийся проксимальнее анастомоза с кондуитом, предрасположен к ранней, возможно, тромботической по своей природе окклюзии вследствие изменения потоковых характеристик кровотока [1].

Среди возможных причин рестеноза сосудов артериального бассейна одно из ведущих мест занимает гиперплазия интимы (ГИ), которая по своей сути является реакцией стенки сосуда на повреждение (хирургическое вмешательство), в ее основе лежит пролиферация и миграция гладкомышечных клеток, синтез ими межклеточного вещества. Эта реакция может приводить к существенному сужению просвета сосуда или его окклюзии. Взаимосвязь с механическим повреждением позволяет рассматривать ГИ как репаративную реакцию, направленную на восстановление исходных морфологических и функциональных параметров сосуда [11].

Стоит отметить, чем менее выражена травма, тем быстрее проходит эндотелизация зоны анастомоза (в среднем 2 - 4 недели после оперативного вмешательства) и соответственно менее выражена ГИ.

ГИ после повреждения артерии представляется, несомненно, отрицательным, но, к сожалению, закономерным ответом артериальной стенки на повреждение. Так к промоутерам гиперплазии относят, в частности, провоспалительные цитокины (интерлейкин -1, интерлейкин -6, фактор некроза опухоли - а наличие которых в артериальной стенке после операции представляется вполне закономерным и подтверждено многими исследователями [18].

Существуют и собственные механизмы поддержания и обновления тканей, которые обеспечивают регенерацию на протяжении жизни.

1.2 Регенерация миокарда

По данным ряда авторов, в течение 1 года обновляется в среднем около 2,2% кардиомиоцитов и, порядка, 95% от общей массы кардиомиоцитов меняется за 30 лет [75, 76,106].

Результаты исследований в данной области изначально не были однозначны. Итогом многочисленных работ стало общепризнанное мнение, что у взрослых млекопитающих нет репродуктивной способности клеток [82].

И соответственно, возникновение острого повреждения миокарда неизбежно и необратимо приводит к ремоделированию сердца и развитию сердечной недостаточности (СН) [12, 21].

Согласно данным Suleiman M. и соавт. перенесенный острый инфаркт миокарда (ОИМ) уже через 30 дней у 18% пациентов приводит к развитию сердечной недостаточности [133].

А через 5 месяцев у 33% пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и у 24% больных с нормальным артериальным давлением [120].

Даже восстановление перфузии в зоне инфаркта после проведения хирургической реваскуляризации миокарда не способно предотвратить развитие постинфарктного ремоделирования сердца. Результаты клинических наблюдений итальянских кардиологов свидетельствуют о том, что постинфарктное ремоделирование левого желудочка через 6 месяцев после ОИМ выявляется у 25% пациентов перенесших хирургическое вмешательство [111].

Ранее считалось, что наблюдаемые изменения связаны исключительно с увеличением объема клеток, а не с увеличением их количества [19].

Изучение вопросов клеточного цикла, процессов апоптоза и некроза кардиомиоцитов открыло новые вехи в направлении дальнейших исследований [13].

Было определено, что в кардиомиоцитах происходит не только репликация ДНК и кариокинез, но и цитокинез, т.е. существует митотическое деление кардиомиоцитов, которое отвергали в течение предыдущих десятилетий [13, 35, 39, 106].

Важную роль в изучении и понимании механизмов регенерации миокарда сыграли работы Р. А^егеа и его научной группы [77, 75, 90, 102, 141].

Одна из работ посвящена явлению химеризма трансплантированного сердца. В исследование были включены 8 пациентов-мужчин, которым было трансплантировано сердце от доноров-женщин. В трансплантированных сердцах отмечен приблизительно одинаковый процент миоцитов 9 ± 4%, артериол 10 ± 3% и капилляров 7 ± 1% содержали Y - хромосому. Доля мужских эндотелиальных клеток в просвете артериол составляла от 21 до 50%. Степень интенсивности пролиферации оценили по количеству клеток экспрессирующих белок Кь67, который принимает участие в репликации ДНК и соответственно присутствует в делящихся клетках. Было отмечено, что 9 % миоцитов содержали Y - хромосому и 17,2 ± 2% клеток из этой группы были делящимися. При этом только 1,0 ± 0,3 % клеток из оставшейся

популяции являлись пролиферирующими. Также 13,6 ± 4,8% из 10% гладкомышечных клеток, и 16,0 ± 4,9% эндотелиальных клеток с Y хромосомой экспрессировали маркеры пролиферации. В клетках, содержащих У- хромосому, были обнаружены факторы транскрипции MEF2D и GATA-4, подтверждая тот факт, что эти клетки были вовлечены в дифференцировку кардиомиоцитов. Более того, были выявлены рецепторы Б1к-1, что свидетельствовало о дифференцировке в направлении гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Наличие белка нестина указывало на еще более поздние стадии развития кардиомиоцитов [117].

Дальнейшие исследования подтвердили преимущественную дифференцировку стволовых клеток сердца полученных в ходе открытой операции из ушка правого предсердия в кардиомиоциты и в меньшей степени в гладкомышечные и эндотелиальные клетки [68].

Значимый эффект на развитие регенеративной терапии оказало и другое исследование. ВШпег R.E. провел экспериментальное исследование на мышиной модели. Результаты были следующими - трансплантация клеток костного мозга от здоровых самцов-доноров приводит к ослаблению признаков кардиомиодистрофии. Через 70 дней после пересадки костного мозга в миокарде мышей-реципиентов были выявлены кардиомиоциты, содержащие Y-хромосому. Кроме того, в случае если трансплантация клеток самцов проводилась здоровым мышам-самкам, то в миокарде не удалось обнаружить клетки, имеющие Y-хромосому. В данной работе было впервые показано, что костномозговые клетки могут поступать в кровоток и мигрировать именно в поврежденный миокард, то есть клетки обладают тропностью к поврежденным тканям [42].

Таким образом, было определено, что самообновление происходит. Но миокард обладает ограниченной способностью к регенерации по сравнению с другими органами. В обычных условиях митотический индекс для миокарда человека составляет 11 делящихся кардиомиоцитов на 1 миллион клеток или 59 000 делящихся клеток в левом желудочке [118].

Но уже в ишемизированной ткани пролиферативная активность кардиомиоцитов возрастает [98, 151 ].

В этой зоне митотический индекс составляет 0,08%, в то время как в периферических областях 0,03% [39].

К сожалению, в очаге некроза делятся главным образом фибробласты, которые устойчивы к гипоксии, поэтому на месте инфаркта формируется рубец, а не здоровый миокард.

Можно ли прогнозировать эффективность проводимого лечения ИБС?

На протяжении десятилетий ученые-исследователи обратили внимание, что развитие, течение и исход ИБС зависит от ряда сопутствующих факторов: гендерных, лабораторных, генетических [41, 87, 156].

1.3 Предикторы ИБС

Ряд факторов способен влиять на течение заболевания, и, соответственно, на результаты проводимого лечения.

В 2007 году была опубликована экспериментальная работа Sukhanov S и соавт. - авторы показали влияние избыточно циркулирующего IGF-1 на уменьшение проявления степени атеросклероза и, даже, на регрессию отдельных атеросклеротических бляшек [132].

Уровень липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности, триглицеридов указывает на степень развития атеросклероза. И соответственно вполне может быть использован для прогнозирования эффективности терапии, а соответственно и состояние шунтов после АКШ [53].

При этом прогностическая значимость уровня общего холестерина к настоящему моменту признана недостоверным, поскольку более половины всех сердечно-сосудистых событий происходят у лиц с нормальными показателями данного маркера [122].

В свою очередь, липопротеин ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2) отражает степень внутрисосудистого воспаления и нестабильности

бляшки. А в высокой концентрации обнаруживается в бляшках, склонных к разрыву [20, 46, 49, 84, 85, 114, 115, 135].

Соответственно, данный показатель может быть использован для прогнозирования неблагоприятных коронарных событий [70].

Байракова Ю.В. с соавт. провели оценку динамики С-реактивного белка (СРБ) после оперативного вмешательства (АКШ). Исходный уровень СРБ за 24 ч до проведения операции составил 3,22±1,42 мг/л. В 1 -е послеоперационные сутки регистрировалось 14-кратное повышение уровня данного маркера - 44,28±5,58 мг/л (p1-2 = 0,000). На 7-е послеоперационные сутки уровень СРБ сохранялся высоким - 33,16±11,59 мг/л и превышал дооперационные значения в 11 раз (p1-3 = 0,000). В результате исследования было определено - чем выше уровень СРБ изначально, тем выше риск развития осложнений в послеоперационном периоде [3].

Ridker P.M. et al. выявил следующую закономерность в степени риска нежелательных кардио-васкулярных событий в зависимости от исходного уровня СРБ: 0,5-1,0 мг/л - низкий риск, 1,0-4,0 мг/л - средняя степень риска, 4,0-6,0 мг/л высокий риск [121].

Таким образом, СРБ отводится значимая роль как прогностическому показателю [32, 92, 125, 142, 154].

Важную роль в определении рисков развития сердечной недостаточности отводят натрийуретическому пептиду [26, 47, 67, 83].

Однако данный маркер достаточно индивидуален и находится в большой зависимости от пола (у женщин содержание выше, чем у мужчин), возраста (содержание выше у пожилых людей), массы тела (при повышении массы тела уменьшается уровень гормона), наличия в анамнезе почечной недостаточности и мерцательной аритмии (содержание гормонов возрастает) [2, 9].

В отличие от него галектин-3 не имеет таких недостатков и является более информативным показателем, как минимум, в отношении ближайших исходов [64].

Отмечено влияние ряда факторов на проходимость шунтов после аорто-коронарного шунтирования. Например, по результатам одного из исследований авторы отметили, что уровень липопротеинов (а) был значительно выше у пациентов с неработающими шунтами, медиана составила 24 мг/дл (17-42 мг/дл) по сравнению с 12 мг/дл (6-24 мг/дл) при функционирующих трансплантатах (р <0,01) [116].

Помимо вышеперечисленных, последние исследования, указывающие на значимость и следующих показателей: IL-6 [92, 143, 153], коллаген 1 [92], эндотелин [34, 86], белок связывающий жирные кислоты [58], окисленные ЛПНП (Oxidized LDL, oLDL) и антитела к ним (oLAB) [24, 74], гомоцистеин (ГЦ) [97, 149], антитела к кардиолипину (АКА) [22], матриксный белок, содержащий у-карбоксиглутамат (MGP) [50], белок амилоида А, сывороточный (SAA) [127], неоптерин (НП) [62], матриксные металлопротеиназы (ММР-1, ММР-3, MMP-9) [81, 109, 128], оксид азота (NO) [7]. И здесь указаны далеко не все лабораторные показатели оказывающие какие-либо отрицательные эффекты. Кроме того, к настоящему моменту выделили и маркеры риска ССЗ, связанных, например, с почечной дисфункцией и гипертензией. К ним относят: цистатин С [40], кластерин, релаксин-2 и другие.

Сопутствующая патология также вносит свой вклад в качестве предиктора неблагоприятных исходов. Особая роль отводится сахарному диабету [23, 94, 157] и заболеваниям периферических сосудов [146].

Значимую роль в прогнозировании течения заболевания отводят, в том числе таким показателям как: возраст [92, 116, 146, 152,154, 157], недавний ОИМ [116, 152], история коронарного вмешательства [152], снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [92, 152], курение [116], артериальная гипертензия [116], наличие митральной регургитации [152], размер левого предсердия [136], наличие СН [136, 146], прием аспирина перед операцией [146], продолжительность ИК [146], низкая фракция

выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [154], анемия [92], семейный анамнез ИБС [116].

Кроме того, исследования показали что указанные факторы способны оказывать влияние в том числе и на костномозговые депо, а соответственно на аутологичные костномозговые клетки, и, таким образом, способны прогнозировать эффект от проводимой клеточной терапии [48, 92, 104].

Учитывая вышеперечисленные факты, повсеместно производятся исследования в отношении улучшения результатов и эффективности проводимого лечения ИБС. Одно из важных направлений в данной области отводится клеточной/регенеративной терапии.

1.4 Предпосылки развития клеточной/регенеративной

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комок, Владимир Владимирович, 2016 год

Список литературы

1. Авалиани, В.М. Коронарная хирургия при мультифокальном атеросклерозе / В.М. Авалиани, И.И Чернов, А.Н. Шонбин. - Москва: Универсум паблишинг, 2005.- 156 с.

2. Агеев Ф. Т. Галектин-3 - новый биохимический маркер сердечной недостаточности / Ф.Т. Агеев, А. Г. Азизова // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2011. - №12 (2). - С. 108-114.

3. Байракова Ю. В. Динамика С-реактивного белка в процессе шунтирования коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца / Ю.В. Байракова, Я. В Казачек, О. В Груздева и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013.- № 3. - С. 3-6.

4. Баранов А.А. Руководство по первичной медико-санитарной помощи / А.А. Баранов, И.Н. Денисов, А.Г.Чучалин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

- С. 549-550.

5. Беленков Ю.Н. Клеточная терапия хронической сердечной недостаточности: виды применяемых стволовых клеток, результаты последних клинических исследований / Ю.Н. Беленков, Е.В Привалов, И.С. Чекнева // Kardiol serdecno-sosud hir. - 2008. - №5. - С. 4—18.

6. Беленкова Ю.Н. Кардиология: национальное руководство / Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова -М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 93-95.

7. Буховец И.Л. Клеточная кардиомиопластика в хирургическом лечении больных ишемической болезнью сердца и постинфарктным кардиосклерозом: результаты 3-летнего наблюдения / И.Л. Буховец, И.Н. Ворожцова, А.Г Лавров и др. // Сибирский медицинский журнал.

- 2011. - Т. 26. - № 4. - Вып. 1. - С. 51-58.

8. Давыденко В.В. Влияние аутотрансплантации различных клеток костного мозга на морфофункциональное состояние миокарда кролика после инфаркта / В.В. Давыденко, А.А Матюков, Н.В. Цупкина и др. //

Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - Т. 2, -№2. - С. 52-61.

9. Драпкина О.М. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности / О.М. Драпкина, Ю. В Дуболазова // Журнал Сердечная недостаточность. - 2011. - №12 (6). С. 364-372

10.Зарубина Е.Г Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе сочетанных сердечно-легочных заболеваний / Е.Г. Зарубина, Е.А. Мишина, М.А. Осадчук // Клин. Медицина. - 2006. - №5. - С. 31-34.

11.Курьянов П.С. Гиперплазия интимы в зоне сосудистого анастомоза / П.С. Курьянов, А.С. Разуваев, В.Н. Вавилов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14. - № 4. - С. 146-147.

12.Мареев В.Ю. Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности / В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Сердечная недостаточность. - 2003. - №3. -С. 109-114.

13.Маслов Л.Н. Регенерация миокарда / Л.Н. Маслов, В.В. Рябов, С.И. Сазонова // Успехи физиологических наук. - 2004. -№ 3. - С. 50-60.

14.Немков А.С. Введение аутологичных мононуклеаров костного мозга как первый этап комплексного хирургического лечения ишемической болезни сердца в сочетании с аортокоронарным шунтированием / А.С. Немков, С.А. Белый, В.В. Комок и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2015. - Т. 174. - № 6. - С. 85-88.

15. Немков А.С. Качество жизни у больных ишемической болезнью сердца после применения клеточной терапии./ А.С. Немков, С.А Белый, Ю.А. Нестерук и др. // Вестник хирургии.- 2012 .- №171(1). - С 16-20.

16.Нестерук Ю.А. Оценка динамики кровоснабжения и метаболизма миокарда после интракоронарного введения аутологичных мононуклеаров костного мозга / Ю.А. Нестерук, А.С. Немков, С.А Белый и др. //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2014. - Т. 13. - № 3 (51). - С. 23-30.

17.Оганов Р. Г. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / Р.Г. Оганов, А. В. Концевая, А. М. Калинина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. -№10 (4). - С. 4-9.

18.Пальцев М. А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов, С. Е. Северин. - М.: Медицина, 2003. - 288 с.

19. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференцировки и регенерации / П.П. Румянцев. - Л.: Наука, 1982. -288 с.

20.Рыжкова Д.В. Позитронная эмиссионная томография для неинвазивной оценки параметров коронарной гемодинамики у пациентов с факторами риска ишемической болезни сердца / Д.В. Рыжкова, Л.А. Тютин, Е.М. Нифонтов //Медицинская визуализация. - 2007. - №3. - С. 109-114.

21.Саркисов Д.С. Регенерация и ее клиническое значение. / Д.С. Саркисов.

- М.: Медицина, 1979. - 284 с.

22. Соколов Е.И. Интегральный подход к оценке взаимосвязи изменений показателей иммунного статуса и маркеров неспецифического воспаления при ИБС / Е.И. Соколов, Т.И. Гришина, С.Р. Штин // Архивъ внутренней медицины. - 2013. - №5(13). - С. 57-60.

23. Сумин А.Н. Факторы, ассоциированные с госпитальной летальностью при коронарном шунтировании у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / А.Н. Сумин, Н.А. Безденежных, А.В Безденежных и др. // Сахарный диабет. -2014. -№4. -С. 25-34.

24.Фефелова Е.В. Содержание окисленных липопротеинов низкой плотности и антител к ним у здоровых лиц и у пациентов с сердечно -сосудистой патологией / Е.В. Фефелова, Б.С. Хышиктуев, М.В. Максименя и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - №.

- С. 6-8.

25.Шумаков В.И. Мозговой и предсердный натрийуретический пептиды при трансплантации аутологичных клеток костного мозга больным с сердечной недостаточностью / В.И. Шумаков, О.П. Шевченко, О.В. Орлова и др. //Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2006. - №1. - С. 41-48.

26. Шумаков В.И. Первый опыт клинического применения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга для восстановления сократительной функции миокарда / В.И. Шумаков, Э.Н. Казаков, Н.А. Онищенко и др.// Российский кардиологический журнал. - 2003. - №5. - С. 42-51.

27.Ahmadi H. Safety analysis and improved cardiac function following local autologous transplantation of CD 133+ enriched bone marrow cells after myocardial infarction / H. Ahmadi, H. Baharvand, S.K. Ashtiani et al. // Curr Neurovasc Res. - 2007. - Vol. 4. - Р. 153- 160.

28.Aldridge H.E. Progression of proximal coronary artery lesions to total occlusion aorta-coronary vein bypass grafting / H.E. Aldridge, A.S. Trimble // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1971. - Vol. 62. - P. 7-11.

29.Alvares-Dolado M. Fusion of bone marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes / M. Alvares-Dolado, R.. Pardal, J.M Garcia-Verdugo, et al. //Nature. - 2003. - Vol. 425. - Р. 968 -973.

30.Ang K.L. Randomized, controlled trial of intramuscular or intracoronary injection of autologous bone marrow cells into scarred myocardium during CABG versus CABG alone / K.L. Ang, D. Chin, F. Leyva et al.// Nat Clin Pract Cardiovasc Med. - 2008. - Vol. 5. - Р. 663-670.

31.Anversa P. Cardiac regeneration / P. Anversa, A. Leri, J. Kajstura // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47. - Р. 1769 -1776.

32.Balciunas M. Pre-operative high sensitive Creactive protein predicts cardiovascular events after coronary artery bypass grafting surgery: a prospective observational study / M. Balciunas, L. Bagdonaite, R. Samalavicius et al. // Ann Card Anaesth. - 2009. - Vol. 12(2). - Р. 127-132.

33.Balsam L.B. Haematopoietic stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium / L.B. Balsam, A.J. Wagers, J.L. Christensen et al. // Nature. - 2004. - Vol. 428(6983). - P. 668-673.

34.Barton M. Endothelin, hypercholesterolemia and atherosclerosis / M. Barton, T. Traupe, C.C. Haudenschild // Coron. Artery Dis. - 2003. - Vol. 14. - p. 477-490.

35.Baserga R. The Biology of Cell Reproduction / R. Baserga. - Cambridge, Mass/London: Harvard University Press. - 1985. - P. 452.

36.Behbahan I.S. Bone Marrow Therapies for Chronic Heart Disease / I.S. Behbahan, A. Keating, R.P. Gale // Stem Cells. - 2015 Nov. - Vol. 33(11). -P. 3212-3227.

37.Beitnes J. O. Left ventricular systolic and diastolic function improve after acute myocardial infarction treated with acute percutaneous coronary intervention, but are not influenced by intracoronary injection of autologous mononuclear bone marrow cells: a 3 year serial echocardiographic sub-study of the randomized-controlled ASTAMI study / J. O. Beitnes, O. Gjesdal, K. Lunde et al. // Eur J Echocardiogr. - 2011. - Vol. 12 (2). - P. 98-106.

38.Beitnes J. O. Long-term results after intracoronary injection of autologous mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction: the ASTAMI randomised, controlled study / J. O. Beitnes, E. Hopp, K. Lunde et al. // Heart. - 2009. - Vol. 95 (24). - P. 1983-1989.

39.Beltrami A.P. Evidence that human cardiac myocytes divideafter myocardial infarction / A.P. Beltrami, K. Urbanek, J. Kajstura //. N Engl J Med. - 2001 Jun 7. - Vol. 344(23). - P. 1750-1757.

40.Benzaquen L.R.. High sensitivity C-reactive protein: an emerging role in cardiovascular risk assessment / L.R .Benzaquen, H. Yu, N. Rifai // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2002. - Vol. 39.- P. 459-497.

41.Bergmann O. Evidence for Cardiomyocyte Renewal in Humans / O. Bergmann, R.D. Bhardwaj, S. Bernard et al. // Science. - 2009. - Vol. 324(5923). - P. 98-102.

42.Bittner R.E. Recruitment of bone-marrow-derived cells by skeletal and cardiac muscle in adult dystrophic mdx mice / R.E. Bittner, C. Schofer, K. Weipoltshammer et al. //Anat. Embryol. - 1999. - Vol. 199 (5). - P. 391396.

43.Brunskill S.J. Route of delivery and baseline left ventricular ejection fraction, key factors of bone-marrow-derived cell therapy for ischaemic heart disease / S.J. Brunskill, C.J. Hyde, C.J. Doree et al. // Eur J Heart Fail. - 2009. - Vol. 11. - P. 887-896.

44.Campeau L. The relation of risk factor to the development of atherosclerosis in saphenous vein bypass grafts and the progression of disease in the native circulation: a study 10 years after aortocoronary bypass surgery / L. Campeau, M. Enjalbert, J. Lesperance et al. // N Engl J Med. - 1984. - Vol. 311. - P. 1329-1332.

45.Cheng K. Intramyocardial autologous cell engraftment in patients with ischaemic heart failure: a meta-analysis of randomised controlled trials / K.Cheng, F.Wu, F. Cao //Heart Lung Circ. - 2013 Nov. - Vol. 22(11). - P. 887-894.

46.Colley K.J. Lipoprotein associated phospholipase A (2): role in atherosclerosis and utility as a biomarker for cardiovascular risk / K.J. Colley, R.L.Wolfert, M.E. Cobble // EPMA J. - 2011 Mar. - Vol 2(1). - P 27-38.

47.D'Alessandro R. Natriuretic peptides: molecular biology, pathophysiology and clinical implications for the cardiologist / R. D'Alessandro, D. Masarone, A. Buono et al. // Future Cardiol. - 2013 Jul. - Vol. 9(4). - P. 519-534.

48.D'Amario D. Growth properties of cardiac stem cells are a novel biomarker of patients' outcome after coronary bypass surgery / D. D'Amario, A.M. Leone, A. Iaconelli . et al. // Circulation. - 2014 Jan 14. - Vol. 129(2). - P. 157-172.

49.Danial N.N. Cell death: critical control points / N.N. Danial, S.J. Korsmeyer // Cell. - 2004. - Vol. 116. - P. 205-219.

50.Deboervanderberg M.A.G. Vitamin-K-dependent carboxylase in human vessel wall / M.A.G. Deboervanderberg, L.J.M. Van Haarlem, C. Vermeer // Thromb. Res. - 1986. - Vol. 56 (6). - P. 134.

51.Dohmann H.F. Transendocardial autologous bone marrow mononuclear cell injection in ischemic heart failure: postmortem anatomicopathologic and immunohis-tochemical findings / H.F. Dohmann, E.C. Perin, C.M. Takiya et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 112 (4). - P. 521—526.

52.Egeland T. Cell quality in the ASTAMI study / T. Egeland, J.E. Brinchmann // Eur Heart J. - 2007. - Vol 28 (17). - P. 2173-2174.

53.Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

54.Fitzgibbon G.M. Coronary bypass graft fate and patient outcome: angiographic follow-up of 5,065 grafts related to survival and reoperation in 1,388 patients during 25 years // G.M. Fitzgibbon, H.P. Kafka, A.J. Leach et al. // J Am Coll Cardiol. - 1996. - Vol. 28. - P. 616-626.

55.Forcillo J. Implantation of CD133+ stem cells in patients undergoing coronary bypass surgery: IMPACT-CABG pilot trial / J. Forcillo, L.M. Stevens, S. Mansour // Can J Cardiol. - 2013 Apr. - Vol. 29(4). - P. 441-447.

56.Furuse A. Hemodynamics of aorta-to-coronary artery bypass. Experimental and analytical studies / A. Furuse, E.H. Klopp, R.K. Brawley, V.L. Gott // Ann Thorac Surg. - 1972 Sep. - Vol. 14(3). - P. 282-293.

57.Glassman E. Changes in the underlying coronary circulation secondary to bypass grafting / E. Glassman, F.C. Spencer, K. R. Kraus et al. // Circulation. - 1974. - Vol. 50 (2). - P. 1180-1183.

58.Glatz M.J.F. Release of fatty acid-binding protein from isolated rat heart subjected to ischemia and reperfusion or to the calcium paradox / M.J.F.

Glatz, van Bilsen, R.J. Paulussen et al. // Biochim. BiophysActa. — 1988.

— Vol. 961 (1). — P. 148-152.

59.Gnecchi M. Paracrine Mechanisms in Adult Stem Cell / M. Gnecchi, Z. Zhang, A. Ni et al. // Signaling and Therapy. Circ Res. - 2008 Nov 21. -Vol. 103(11). - P. 1204-1219.

60.Gowdak L.H. Early increase in myocardiperfusion after stem cell therapy in patients undergoing incomplete coronary artery bypass surgery / L.H. Gowdak, I.T. Schettert, C.E. Rochitte et al. // J Cardiovasc Transl Res. -2011. - Vol. 4. - P.106-113.

61.Gowdak L.H. Intramyocardial injection of autologous bone marrow cells as an adjunctive therapy to incomplete myocardial revascularization-safety issues / L.H. Gowdak, I.T. Schettert, E. Baptista et al. //Clinics (Sao Paulo).

- 2008 Apr. - Vol. 63(2). - P. 207-214.

62.Grammer T.B. Neopterin as a predictor of total and cardiovascular mortality in individuals undergoing angiography in the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study / T.B. Grammer, D.Fuchs, B.O. Boehm et al. // Clin. Chem. - 2009. - Vol. 55. - P. 1135-1146.

63.Griffith L.S. Changes in intrinsic coronary circulation and segmental ventricular motion after saphenous-vein coronary bypass graft surgery / L.S. Griffith, S.C. Achuff, C.R. Conti et al. // N Engl J Med. - 1973. Mar 22. -Vol. 288(12). -P. 589-595.

64.Gullestad L. Galectin-3 predicts response to statin therapy in the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) / L. Gullestad, T. Ueland, J. Kjekshus et al. // Eur Heart J. - 2012. - Vol. 33 (18). - P. -2290-2296.

65.Gyöngyösi M. Long-Term Outcome of Combined (Percutaneous Intramyocardial and Intracoronary) Application ofAutologous Bone Marrow Mononuclear Cells Post Myocardial Infarction: The 5-Year MYSTAR Study / M. Gyöngyösi, G.A. Giurgea, B. Syeda et al. // PLoS One. - 2016 Oct 20; - Vol. 11(10).

66.Hamano K. Local implantation of autologous bone marrow cells for therapeutic angiogenesis in patients with ischemic heart disease: clinical trial and preliminary results / K. Hamano, M. Nishida, K. Hitara et.al. // Jpn Circ J. - 2001 Sep. - Vol. 65(9). - P. 845-847.

67.Hammerer-Lercher A. Analysis of circulating forms of proBNP and NT-proBNP in patients with severe heart failure / A. Hammerer-Lercher, B. Halfinger et al. // Clin. Chem. - 2008 May. - Vol. 54(5). - P. 858-865.

68.He J.Q. Human Cardiac Stem Cells Isolated from Atrial Appendages Stably Express c-kit / J.Q. He, D.M. Vu, G. Hunt et al. // PLoS One. - 2011. -Vol. 6(11). - P. 27719.

69.Hendrikx M. Recovery of regional but not global contractile function by the direct intramyocardial autologous bone marrow transplantation: results from a randomized controlled clinical trial / M. Hendrikx, K. Hensen, C. Clijsters et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 101-107.

70.Holst-Albrechtsen S. Can lipoprotein-associated phospholipase A2 be used as a predictor of long-term outcome in patients with acute coronary syndrome? / S. Holst-Albrechtsen, M. Kjaergaard, A.N. Huynh et al. // Curr. Cardiol. Rev. - 2013 Nov. - Vol. 9(4). - P. 310-315.

71.Hu S. Isolated coronary artery bypass graft combined with bone marrow mononuclear cells delivered through a graftvessel for patients with previous myocardial infarction and chronic heart failure: a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial / S. Hu, S. Liu, Z. Zheng et al. // J Am Coll. Cardiol. - 2011 Jun 14. - Vol. 57(24). - P. 2409-2415.

72.Jeevanantham V. Adult Bone Marrow Cell Therapy Improves Survival and Induces Long-Term Improvement in Cardiac Parameters A Systematic Review and Meta-Analysis / V. Jeevanantham, M. Butler, A. Saad et al. // Circulation. - 2012 Jul 31. - Vol. 126(5). - P. 551-568.

73.Jiang W. Homing and differentiation of mesenchymal stem cells delivered intravenously to ischemic myocardium in vivo: a time-series study / W.

Jiang, A. Ma, T. Wang et al. // Pflüg. Arch. Eur. J. Physion. - 2006. - Vol. 453(1). - P. 43-52.

74.Johnston N. Improved identification of patients with coronary artery disease by the use of new lipid and lipoprotein biomarkers / N. Johnston, T. Jernberg, B. Lagerqvist et al. // Am J Cardiol. - 2006 Mar 1. - Vol. 97(5). -P. 640-645.

75. Kajstura .J. Bone marrow cells differentiate in cardiac cell lineages after infarction independently of cell fusion / J. Kajstura, M. Rota, B. Whang et al. // Circ. Res. - 2005. - Vol. 96(1). - P. 127-137.

76.Kajstura J. Cardiomyogenesis in the adult human heart / J. Kajstura, K. Urbanek, S. Perl et al. // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107(2). - P. 305-315.

77.Kajstura J. Cardiomyogenesis in the aging and failing human heart / J. Kajstura, M. Rota, D. Cappetta et al. // Circulation. - 2012.Oct 9. - Vol 126(15). - P. 1869-1881.

78.Kajstura J. Myocyte turnover in the aging human heart / J. Kajstura, N. Gurusamy, B. Ogorek et al. / Circ. Res. - 2010. - Vol. 107(11). - P. 13741386.

79.Kaminski A. Current status of intramyocardial bone marrow stem cell transplantation / A. Kaminski, G. Steinhoff // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2008. - Vol. 20. - P. 119 -125.

80.Karantalis V. Autologous mesenchymal stem cells produce concordant improvements in regional function, tissue perfusion, and fibrotic burden when administered to patients undergoing coronary artery bypass grafting: The Prospective Randomized Study of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Patients Undergoing Cardiac Surgery (PROMETHEUS) trial / V. Karantalis, D.L. DiFede, G. Gerstenblith et al. // Circ Res. - 2014 Apr 11. - Vol. 114(8). - P. 1302-1310.

81.Kelly D. Plasma matrix metalloproteinase 9 and left ventricular remodeling after acute myocardial infarction in man: aprospective cohort study / D.

Kelly, G. Cockerill, L.L. Ng et al. // Eur Heart J. - 2007 Mar. - Vol. 28(6). -P. 711-718.

82.Kim W.H. Cell cycle regulators during human atrial development / W.H. Kim, C.U. Joo, J.H. Ku et al. // Korean J. Intern. Med. - 1998. - Vol. 13. - P. 77-82.

83.Kjaer A. Heart failure and neuroendocrine activation: diagnostic, prognostic and therapeutic perspectives / A. Kjaer, B. Hesse // Clin. Physiol. - 2001. Nov. - Vol. 21(6). - P. 661-672.

84.Knuuti J. Myocardial fatty acid oxidation in patients with impaired glucose tolerance / J. Knuuti, T.O. Takala, K. Nagren et al. // Diabetologia. - 2001. -Vol. 44. - P. 184-187.

85.Korngold E.C. Noninvasive imaging of apoptosis in cardiovascular disease / E.C. Korngold, F.A. Jaffer, R.W. David et al. // Heart Fail. Rev. -2008. -Vol. 13. - P. 163-173.

86.Kowalczyk A. The role of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in inflammatory response and sepsis / A. Kowalczyk, P. Kleniewska, M. Kolodziejczyk et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2015. - Vol. 63. - P. 4152.

87.Laflamme M. A. Heart regeneration / M. A. Laflamme, C. E. Murry // Nature. - 2011. - Vol. 473(7347). - P. 326-335.

88.Lehtinen M. Intramyocardial bone marrow mononuclear cell transplantation in ischemic heart failure: Long-term follow-up / M. Lehtinen, T. Pätilä, E. Kankuri et al. //J Heart Lung. Transplant. - 2015 Jul. - Vol. 34(7). - P. 899905.

89.Lehtinen M. Prospective, randomized, double-blinded trial of bone marrow cell transplantation combined with coronary surgery - perioperative safety study / M. Lehtinen, T. Pätilä, A. Vento et al. // Interact Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2014 Dec. - Vol. 19(6). - P. 990-996.

90.Leri A. Cardiac stem cells and mechanisms of myocardial regeneration / A. Leri, J. Kajstura, P. Anversa // Physiol. Rev. - 2005 Oct. - Vol. 85(4). - P. 1373-1416.

91.Li R. Clinical efficacy and safety of autologous stem cell transplantation for patients with ST-segment elevation myocardial infarction / R. Li , X.M. Li, J.R. Chen et al. // Ther Clin Risk Manag. - 2016 Aug 1. - Vol. 12. - P. 1171-1189.

92.Li T.S. Identification of risk factors related to poor angiogenic potency of bone marrow cells from different patients / T.S. Li, M Kubo, K. Ueda et al. // Circulation. - 2009 Sep. - Vol. 15(11). - P. 120.

93.Losordo D.W. Intramyocardial, autologous CD34+ cell therapy for refractory angina / D.W. Losordo, T.D. Henry, C. Davidson et al. // Circ. Res. - 2011 Aug 5. - Vol. 109(4). - P. 428-436.

94.Luciani N. Coronary artery bypass grafting in type II diabetic patients: a comparison between insulin-dependent and non-insulin-dependent patients at short- and mid-term follow-up / N. Luciani, G. Nasso, M. Gaudino et al. // Ann Thorac. Surg. - 2003 Oct. - Vol. 76(4). - P.- 1149-1154.

95.Mathers C.D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 / C.D. Mathers, D. Loncar // Plos. Med. - 2006. - Vol. 3(11). -P. 442.

96.Maurer B.J. Changes in grafted and nongrafted coronary arteries following saphenous vein bypass grafting / B.J. Maurer, A Oberman, J.H. Holt et al. // Circulation. - 1974 Aug. - Vol. 50(2). - P 293-300.

97.McQuillan B. M. Hyperhomocysteinemia but not the C677 T mutation of MTHFR is an independent risk determinant of carotid wall thickening / B.M. McQuillan, J. P. Beilby, P. L. Nidorf // Circulation. - 1999. - Vol. 99. -P. 2383-2388.

98.Mercola M. Cardiac muscle regeneration: lessons from development / M. Mercola, P. Ruiz-Lozano, M.D. Schneider // Genes. Dev. - 2011. - Vol. 25(4). - P. 299-309.

99.Mozaffarian D. Heart disease and stroke statistics—2015 update: a report from the American Heart Association / D. Mozaffarian, E.J. Benjamin, A.S. Go // Circulation. - 2015 Jan 27. - Vol. 131(4). - P. 329-322.

100. Murry C.E. Haematopoietic stem cells do not transdifferentiate into cardiac myocytes in myocardial infarcts / C.E. Murry, M.H. Soonpaa, H. Reinecke et al. // Nature. - 2004. - Vol. 428(6983). - Vol. P. 664-668.

101. Nadal-Ginard B. Myocyte death, growth and regeneration in cardiac hypertrophy and failure / B. Nadal-Ginard, J. Kajstura., A. Leri, P. Anversa // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92. - P. 139 -150.

102. Nagoshi T. PI3K rescues the detrimental effects of chronic Akt activation in the heart during ischemia/reperfusion injury / T. Nagoshi, T. Matsui, T. Aoyama et al. // J Clin. Invest. - 2005 Aug. - Vol. 115(8). - P. 2128-2138.

103. Nasseri B.A. Two-dimensional speckle tracking strain analysis for efficacy assessment of myocardial cell therapy / B.A. Nasseri, M. Kukucka, M Dandel et al. // Cell Transplant. - 2009. - Vol. 18. - P. 361-370.

104. Nollet E. Bone Marrow-Derived Progenitor Cells Are Functionally Impaired in Ischemic Heart Disease / E. Nollet,V.Y. Hoymans, I.R. Rodrigus et al. // J Cardiovasc Transl Res. - 2016 Aug. - Vol. 9(4). - P. 266278.

105. Oh H. Cardiac progenitor cells from adult myocardium: homing, differentiation, and fusion after infarction / H. Oh, S.B. Bradfute, T.D. Gallardo et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2003. - Vol. 100. - P. 12313-12318.

106. Olivetti G. Aging,cardiac hypertrophy and ischemic cardiomyopathy do not affect the proportion of mononucleared and multinucleared myocytes in the human heart / G. Olivetti, E. Cigola, R. Macstri et al // J. Mol. Cell. Cardiol. -1996. - Vol. 28. - P. 1463-1477.

107. Olivetti G. Apoptosis in the failing human heart / G. Olivetti, R. Abbi, F. Quaini et al. // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336(16). - P. 1131-1141.

108. Orlic D. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium / D. Orlic, J. Kajstura, S. Chimenti et al. // Nature. - 2001. -Vol. 410. - P. 701705.

109. Orn S. Plasma MMP-2, MMP-9 and N-BNP in long-term survivors following complicated myocardial infarction: relation to cardiac magnetic resonance imaging measures of left ventricular structure and function / S. Orn, C. Manhenke, I.B. Squire et al. //J Card. Fail. - 2007 Dec. - Vol. 13(10). - P. 843-849.

110. Oswald J. Mesenchymal stem cells can be differentiated into endothelial cells in vitro / J. Oswald, S. Boxberger, B. Jorgensen et al. // Stem. Cells Dayt. Ohio. - 2004. - Vol. 22(3). - P. 377-384.

111. Parodi G. Heart failure and left ventricular remodeling after reperfused acute myocardial infarction in patients with hypertension / G. Parodi, N. Carrabba, G.M. Santoro et al. // Hypertension. - 2006. - Vol. 47 (4). - P. 706-710.

112. Patel A.N. Surgical treatment for congestive heart failure with autologous stem cell transplantation: a prospective randomized study / A.N. Patel, L. Geffner, R.F. Vina et al. // J Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2005. -130. - P. 1631-1639.

113. Pâtilâ T. Autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in ischemic heart failure: a prospective, controlled, randomized, double-blind study of cell transplantation combined with coronary bypass / T. Pâtilâ, M. Lehtinen, A. Vento et al. // J Heart Lung. Transplant. - 2014 Jun. - Vol. 33(6). - P. 567-574.

114. Persson M. Elevated Lp-PLA2 levels add prognostic information to the metabolic syndrome on incidence of cardiovascular events among middleaged nondiabetic subjects / M. Persson, B. Hedblad, J.J. Nelson et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 1411-1416.

115. Peterson L.R. Effect of obesity and insulin resistance on myocardial substrate metabolism and efficiency in young women / L.R. Peterson, P.

Herrero, K.B. Schechtman et al. // Circulation. - Vol 2004. - Vol. 109. - P. 2191-2196.

116. Pokrovsky S.N. Association of lipoprotein(a) excess with early vein graft occlusions in middle-aged men undergoing coronary artery bypass surgery / S.N. Pokrovsky, M.V. Ezhov, L.N. Il'ina et al. // J Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2003 Oct. - Vol. 126(4). - P. 1071-1075

117. Quaini F. Chimerism of the transplanted heart / F. Quaini, K. Urbanek, A.P. Beltrami et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346 (1). - P. 5-15.

118. Quaini F. End-stage cardiac failure in humans is coupled with the induction if proliferating cell nuclear antigen and nuclear mitotic division in ventricular myocytes / F. Quaini, E. Cigola, C. Lagrasta et al. // Circ. Res. -1994. - Vol. 75 (6). - P. 1050-1063.

119. Quevedo H.C. Allogeneic mesenchymal stem cells restore cardiac function in chronic ischemic cardiomyopathy via trilineage differentiating capacity / H.C. Quevedo, K.E. Hatzistergos, B.N. Oskouei et al. // Proc. Natl Acad. Sci. U S A. - 2009 Aug 18. - Vol. 106(33). - P. 14022-14027

120. Richards A.M. Antecedent hypertension and heart failure after myocardial infarction / A.M. Richards, M.G. Nicholls, R.W. Troughton et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39 (7). - P. 1182-1188.

121. Ridker P.M. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Scores / P.M. Ridker, N. Cook // Circulation. - 2004 Apr 27. - Vol. 109(16). - P. 19551959

122. Ridker P.M. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / P.M. Ridker, N. Rifai, L. Rose et al. // N Engl. J Med. - 2002. - Vol. 347. -P. 1557-1565.

123. Saskia L.M. Effect of intramyocardial injection of autologous bone marrow- derived mononuclear cells on perfusion, function, and viability in

patients with drug-refractory chronic ischemia / L.M Saskia, S.L. Beeres, J.J. Bax et al. // J. Nucl. Med. - 2006. - Vol. 47(4). - P. 574-580.

124. Seeger F.H. Cell isolation matters: a comparison of different isolation protocols of bone marrow mononuclear cells for cell therapy in acute myocardial infarction / F.H. Seeger, T Tonn, N. Krzossok et al. // Eur Heart J. - 2007 Mar. - Vol.28(6). - P. 766-772.

125. Shah S.H. C-reactive protein: a novel marker of cardiovascular risk / S.H. Shah, L.K. Newby // Cardiol. Rev. - 2003 Jul-Aug. - Vol. 11(4). - P. 169-179.

126. Silva G.V. Mesenchymal stem cells differentiate into an endothelial phenotype, enhance vascular density, and improve heart function in a canine chronic ischemia model / G.V. Silva, S. Litovsky, J.A.R. Assad et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111(2). - P. 150-156.

127. Song C. Serum amyloid A may potentiate prothrombotic and proinflammatory events in acute coronary syndromes / C. Song, Y. Shen, E. Yamen et al. // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 202. - P. 596-604.

128. Squire I. B. Plasma MMP-9 and MMP-2 following acute myocardial infarction in man: correlation with echocardiographic and neurohumoral parameters of left ventricular dysfunction / I. B. Squire, J. Evans, L.L. Ng et al. // J Card. Fail. - 2004 Aug. - Vol. 10 (4). - P.328-333.

129. Stamm C. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration / C. Stamm, B. Westphal, H.D. Kleine et al. // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 45- 46.

130. Stamm C. Intramyocardial delivery of CD133+ bone marrow cells and coronary artery bypass grafting for chronic ischemic heart disease: safety and efficacy studies / C. Stamm, H.D. Kleine, Y.H. Choi et al. // J Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2007 Mar. - Vol. 133(3). - P. 717-725.

131. Strauer B.E. Intracoronary human autologous stem cell transplantation for myocardial regeneration following myocardial infarction / B.E. Strauer,

M. Brehm, T. Zeus et al. // Dtsch. Med. Wschr. - 2001. - Vol. 126. - P. 932938.

132. Sukhanov S. IGF-1 reduces inflammatory responses, suppresses oxidative stress, and decreases atherosclerosis progression in ApoE-deficient mice / S. Sukhanov, Y. Higashi, S.Y. Shai et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 2684-2690.

133. Suleiman M. Admission C-reactive protein levels and 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction / M. Suleiman, D. Aronson, S.A. Reisner et al. // Am. J. Med. - 2003. - Vol. 115 (9). - P. 695701.

134. Surder D. Effect of Bone Marrow-Derived Mononuclear Cell Treatment, Early or Late After Acute Myocardial Infarction: Twelve Months CMR and Long-Term Clinical Results / D. Surder, R. Manka, T. Moccetti et al. // Circ Res. - 2016 Jul 22. - Vol. 119(3). -P. 481-490.

135. Szczepaniak L.S. Myocardial triglycerides and systolic function in humans: in vivo evaluation by localized proton spectroscopy and cardiac imaging / L.S. Szczepaniak, R.L. Dobbins, G.J. Metzger et al. // Magn. Reson. Med. - 2003. - Vol 49. - P. 417-423.

136. Temporelli P.L. Perioperative and postoperative predictors of outcome in patients with low ejection fraction early after coronary artery bypass grafting: the additional value of left ventricular remodeling / P.L. Temporelli, F. Scapellato, U. Corra et al. // Eur. J Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2008 Aug. - Vol. 15(4). - P. 441-447.

137. Terada N. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion / N. Terada, T. Hamazaki, M. Oka et al. // Nature. -2002. - Vol. 416. - P. 542-545.

138. Tian T. Intramyocardial autologous bone marrow cell transplantation for ischemic heart disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / T. Tian, B. Chen, Y. Xiao et al. // Atherosclerosis. - 2014 Apr. - Vol. 233(2). - P. 485-492.

139. Trifunovic Z. Functional recovery of patients with ischemic cardiomyopathy treated with coronary artery bypass surgery and concomitant intramyocardial bone marrow mononuclear cell implantation-- a long-term follow-up study / Z. Trifunovic, S. Obradovic, B. Balint et al. // Vojnosanit Pregl. - 2015 Mar. - Vol. 72(3). - P. 225-232.

140. Tse H-F. Prospective randomized trial of direct endomyocardial implantation of bone marrow cells for treatment of severe coronary artery diseases (PROTECT-CAD trial) / H-F. Tse, S. Thambar, Y-L. Kwong et al. // Eur. Heart Journal. - 2007. - Vol. 28. - P. 2998-3005.

141. Urbanek K. Myocardial regeneration by activation of multipotent cardiac stem cells in ischemic heart failure / K. Urbanek, D. Torella, F. Sheikh et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2005 Jun 14. - Vol. 102(24). P. 8692-8697.

142. Ursella S. How to use the C-reactive protein in cardiac disease? / S. Ursella, M. Mazzone, G. Portale et al. // Minerva Cardioangiol. - 2005. Feb. - Vol. 53(1). - P. 59-68.

143. Van Lammeren G.W. New predictors of adverse cardiovascular events following vascular surgery / G.W. Van Lammeren, J.P. de Vries, A. Vink et al. // Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2010 Jun. - Vol. 14(2). - P.148-153.

144. Van Ramshorst J. Intramyocardial bone marrow cell for chronic myocardial ischemia. A randomized controlled trial / J.Van Ramshorst, J.J. Bax, S.L. Beeres et al. // JAMA. - 2009. - Vol. 301 (19). - P. 1997-2004.

145. Wang R. Long-Term Outcome of Intra-Myocardial Injection of Autologous Bone Marrow Mononuclear Cells Combined with Isolated Coronary Artery Bypass Grafting for Patients with Chronic Ischemic Heart Failure / R. Wang, L. Zang, Y. Wang et al. // Heart Surg Forum. - 2016 Jun 24. - Vol. 19(3). - P. 131-138.

146. Weisel R. D. Predictors of contemporary coronary artery bypass grafting outcomes / R. D. Weisel, N. Nussmeier, M.F. Newman et al. // J Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2014 Dec. - Vol. 148(6). - P. 2720-2726

147. Wen Z. Repair mechanisms of bone marrow mesenchymal stem cells in myocardial infarction / Z. Wen, S. Zheng, C. Zhou et al. // J Cell Mol. Med. - 2011 May. - 15(5). - P. 1032-43.

148. WHO Global InfoBase (http:www.infobase.who.int).

149. Wotherspoon F. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidativestress in type 1 diabetes mellitus / F. Wotherspoon, D. Laight, K. Shaw, M. Cummings // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. - 2003. - Vol. 3. - P. 334340.

150. Xiao C. Efficacy and safety of bone marrow cell transplantation for chronic ischemic heart disease: a meta-analysis / C. Xiao, S. Zhou, Y. Liu et al. // Med. Sci. Monit. - 2014 Oct 1. - Vol. 20. - P. 1768-1777.

151. Xin M. Mending broken hearts: cardiac development as a basis for adult heart regeneration and repair / M. Xin, E.N. Olson, R.. Bassel-Duby // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2013. - Vol. 14(8). - P. 529-541.

152. Yoo J.S. Coronary artery bypass grafting in patients with left ventricular dysfunction: predictors of long-term survival and impact of surgical strategies / J.S. Yoo, J.B. Kim, S.H. Jung et al. // Int. J Cardiol. -2013 Oct 15. - Vol. 168(6). - P. 5316-5322.

153. Zakynthinos E. Inflammatory biomarkers in coronary artery disease / E. Zakynthinos, N. Pappa // J Cardiol. - 2009 Jun. - Vol. 53(3). - P. 317333.

154. Zebrack J.S. Usefulness of high-sensitivity C-reactive protein in predicting long-term risk of death or acute myocardial infarction in patients with unstable or stable angina pectoris or acute myocardial infarction / J.S. Zebrack, J.L. Anderson, C.A. Maycock et al. // Am J Cardiol. - 2002 Jan. 15. Vol. 89(2). - P. 145-149.

155. Zhang H. Injection of bone marrow mesenchymal stem cells in the borderline area of infarcted myocardium: heart statusand cell distribution / H. Zhang, P. Song, Y. Tang // J Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2007 Nov. -Vol. 134(5). - P.1234-1240.

156. Zhang L. Relationship between perioperative cardiovascular risk factors and bone marrow cells from patiens undergoing coronary artery bypass grafting surgery / L. Zhang, R. Wang, C.S. Xiao et al. // Genet Mol Res. - 2015 Nov 26. - Vol. 14(4). - P. 15233-15241.

157. Zhang L. Relationship between perioperative cardiovascular risk factors and bone marrow cells from patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery / L. Zhang , R. Wang, C.S. Xiao et al.// Genet Mol Res. - 2015 Nov 26. - Vol. 14(4). - P. 15233-15241.

158. Zhao Q. Randomized study of mononuclear bone marrow cell transplantation in patients with coronary surgery / Q. Zhao, Y. Sun, L. Xia, A. Chen, Z. Wang //Ann Thorac Surg. - 2008. - Vol. 86. - P. 1833- 1840.