Оценка эффективности неоадъювантной системной терапии рака молочной железы с помощью магнитно-резонансной томографии и сонографии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Комяхов Александр Валерьевич

• Комяхов Александр Валерьевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Комяхов Александр Валерьевич

Введение

ГЛАВА I

Обзор литературы

Клиническая оценка степени местного распространения РМЖ

Оценка эффективности неоадъювантного лечения с помощью лучевых методов диагностики

ГЛАВА II

Материалы и методы исследования

Общая характеристика больных

Критерии оценки эффективности лечения

Физикальное обследование

Маммография

Ультразвуковое исследование

МРТ с динамическим контрастированием

Патоморфологическое исследование

Оценка клеточной плотности опухолевого узла

Методы лечения

Статистический анализ

ГЛАВА III

Результаты исследования

Оценка эффективности неоадъювантного системного лечения

Клинический осмотр в оценке опухолевого узла после неоадъювантного лечения

Маммография в оценке опухолевого узла после неоадъювантного лечения

УЗИ с соноэластографией в оценке опухолевого узла после неоадъювантного лечения

Показатели соноэластографии в оценке опухолевого узла после неоадъювантного лечения

Магнитно-резонансная томография в оценке опухолевого узла после неоадъювантного лечения

Клеточная плотность рака молочной железы до и после химиотерапии

Алгоритм оценки эффективности неоадъювантного лечения РМЖ

Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Приложение

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИК - индекс корреляции

МГ - маммография

МЖ - молочная железа

МРТ - магнитно-резонансная томография

НХТ - неоадъювантная химиотерапия

ПР - прогестероновые рецепторы

РМЖ - рак молочной железы

СЭГ - соноэластография

УЗИ - ультразвуковая диагностика

УЗИ-КУ - контрастноусиленное УЗИ

ФАМ - фиброаденоматоз

ФО - физиологическое обследование

ЦДК - цветное доплеровское картирование

ЭКГ - электрокардиография

ЭР - эстрогеновые рецепторы

AUC - Area Under Curve - площадь под кривой

cCR - клинический полный ответ

cNR - нет ответа (стабилизация)

cPR - клинический частичный ответ

G - степень гистологической злокачественности

HER 2 - Human Epidermal growth factor Receptor 2 - рецептор эпидермального фактора роста

pCR - полный патоморфологический ответ

ROC - Receiver Operator Characteristic - операционная характеристика приемника

SE - standard error - стандартная ошибка STR - коэффициент жесткости

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности неоадъювантной системной терапии рака молочной железы с помощью магнитно-резонансной томографии и сонографии»

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему является одной из ведущих проблем онкологии. Показатели заболеваемости пока остаются на достаточно высоком уровне. По данным ВОЗ ежегодно в мире выявляется более 1 млн 300 тыс. новых случаев заболевания, из них более 60 тыс. регистрируется в Российской Федерации [20]. Показатели смертности уже удалось снизить в ряде стран Западной Европы и Северной Америки за счет внедрения маммографического скрининга и эффективного системного лечения. Частота выявления неинвазивных форм РМЖ в некоторых западных центрах колеблется от 20% до 40% от всех злокачественных новообразований молочной железы. В Российской Федерации удельный вес выявления РМЖ достигает 19% от всех злокачественных новообразований, при этом основной вес приходится на больных с I и II стадиями заболевания (63%), а на неинвазиные формы - не более 0.5 - 1.0%. По сведениям Популяционного ракового регистра, в Санкт-Петербурге [20] удельный вес неоперабельных форм РМЖ (III - IV) по-прежнему превышает 30%.

Стандартным вариантом лечения при раннем РМЖ является оперативное вмешательство с последующим адъювантным системным лечением. Такой подход улучшает показатели как безрецидивной, так и общей выживаемости. При местно-распространенном (неоперабельном) процессе уже несколько десятилетий применяют неоадъювантное лечение, которое благодаря снижению стадии (downstages) позволяет выполнить операцию у большинства больных. В настоящее время неоадъювантное лечение используется не только при неоперабельных, но и при операбельных опухолях, как с целью увеличения возможностей выполнения органосохраняющего лечения вместо радикальной мастэктомии, так и определения чувствительности к системным видам лечения.

Объективная оценка изменения размера первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов в процессе предоперационной системной терапии является неотъемлемой частью лечения больных раком молочной

железы [29]. От адекватной оценки степени местно -регионарного распространения опухоли зависит решение вопроса о длительности предоперационного лечения, необходимости перехода на альтернативные схемы лечения, объем операции, а также радикальность оперативного вмешательства. То есть тактику лечения помимо биологических характеристик опухоли определяет и качество первичной лучевой диагностики, а также способность этих методов оценивать эффективность системного лечения в динамике [28].

Для оценки эффективности неоадъювантного лечения, как и при первичной диагностике рака молочной железы широко используются традиционные методы инструментальной диагностики: маммография и ультрасонография. Однако данные методы не всегда могут объективно оценить динамику изменения размера опухоли, выявить дополнительные опухолевые очаги и определить статус регионарных лимфатических узлов [23, 34, 35]. В последние годы изучается диагностическая информативность магнитно-резонансной томографии (МРТ). Однако мнение, касающиеся точности данного метода в определении динамики изменения размера опухолевого узла в процессе неоадъювантного лечения, пока противоречивые [35].

Таким образом, вопрос об оптимальном алгоритме оценки непосредственной эффективности неоадъювантного системного лечения РМЖ в настоящее время не решен. Каждый из вышеуказанных методов имеет свои преимущества и недостатки в оценке определенных параметров как первичной опухоли и окружающих ее тканей, так и регионарных лимфатических узлов. Следует полагать, что комплексное использование методов лучевого получения изображения опухоли может позволить максимально объективно оценить эффективность неоадъювантного лечения и выработать тактику дальнейшего лечения.

Цель исследования: улучшение качества и точности оценки эффективности неоадъювантного системного лечения рака молочной железы с помощью контрастно-усиленной магнитно-резонансной томографии и сонографии.

Задачи исследования

1. Определить информативность физикального обследования (осмотр и пальпация), маммографии, ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии в динамической оценке клинического ответа опухоли на неоадъювантную системную терапию РМЖ.

2. Установить корреляцию результатов физикальных и инструментальных методов обследования (МГ, УЗИ, МРТ) больных, подвергающихся неоадъювантной системной терапии, со степенью лечебного патоморфоза по Miller и Payne. Изучить значение этих методов диагностики в предсказании полного патоморфологического регресса опухоли.

3. Оценить диагностическую точность МРТ с контрастным усилением изображения и соноэластографии в оценке эффективности НХТ при различных биологических подтипах РМЖ.

4. Оценить значимость клеточной плотности в оценке эффективности неоадъювантной системной терапии.

5. Разработать диагностический алгоритм оценки клинического ответа опухоли на неоадъювантную системную химиотерапию РМЖ.

Научная новизна

На основании анализа факторов, влияющих на точность определения

степени местного распространения опухоли в процессе системного лечения

больных РМЖ, разработан оптимальный диагностический алгоритм оценки

эффективности неоадъювантной терапии. Впервые в РФ доказано

улучшение качества оценки эффективности неоадъювантного лечения РМЖ

при включении в алгоритм динамического обследования контрастно-

6

усиленной магнитно-резонансной томографии и соноэластографии. Впервые изучено значение клеточной плотности опухоли в оценке эффективности системного лечения больных РМЖ. Впервые на российской когорте пациентов была изучена информативность МРТ и соноэластографии при различных биологических подтипах РМЖ на фоне проведения НХТ.

Практическая значимость

Разработанный диагностический алгоритм позволяет максимально объективно оценить эффект неоадъювантной системной терапии больных РМЖ и определить тактику дальнейшего лечения, в том числе решить вопросы об объеме хирургического вмешательства и необходимости продолжения адъювантного системного лечения. Оценка градиента клеточной плотности позволяет объективизировать морфологическое заключение и предсказать эффективность проводимой неоадъювантной системной терапии.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно -исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, а также в процессе преподавания на кафедре онкологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова.

Положения, выносимые на защиту

1. На качество стандартной оценки эффективности неоадъювантного лечения влияют возраст пациента, рентгенологическая плотность и сопутствующая патология молочной железы. Добавление магнитно-резонансной томографии и соноэластографии к стандартному обследованию (пальпация, маммография, УЗИ) позволяет увеличить точность оценки.

2. Магнитно-резонансная томография наиболее точно предсказывает ответ на неоадъювантное системное лечение после 4-6 курсов терапии. Выявлена высокая степень корреляции между полным лечебным патоморфозом и полным клиническим эффектом по данным МРТ. Данные полученные при МРТ исследовании могут применяться для решения вопроса об объеме оперативного вмешательства.

3. Несмотря на более высокий объективный ответ ^PR + cCR) на неоадъювантное системное лечение трижды негативного и HER 2 позитивного подтипов рака молочной железы по сравнению с люминальными (А и В), не выявлено корреляции между изученными методами диагностики (УЗИ, МГ, МРТ) и биологическими подтипами РМЖ.

4. Изменение показателей клеточной плотности опухоли до и после химиотерапии коррелирует со степенью лечебного патоморфоза. Подсчет клеточной плотности выполняется в автоматическом режиме. В результате анализ клеточной плотности может применяться для объективизации морфологической оценки эффективности неоадъювантного лечения РМЖ.

5. Комбинация УЗИ с эластографией повышает эффективность ультразвукового метода. УЗИ с эластографией позволяет предсказать ответ на неоадъювантное лечение уже после 2-3 курсов терапии по динамике изменения показателей жесткости.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 136 страницах машинописного текста, включает 34 таблицы и 38 рисунков. Список литературы состоит из 122 источника, в том числе 39 отечественных и 83 иностранных.

ГЛАВА I

Обзор литературы Введение

Рак молочной железы (РМЖ) по показателям заболеваемости и смертности занимает лидирующие позиции практически во всем мире. Повсеместное внедрение маммографического скрининга, разработка и широкое применение новых эффективных методов системного лечения позволили снизить темп прироста, а в некоторых странах и уменьшить показатели смертности. Применение различных вариантов адъювантного лечения привело к достоверному улучшению показателей выживаемости при локальных (операбельных) формах РМЖ. Однако число больных с неоперабельными или условно операбельными формами РМЖ по-прежнему велико. В частности, по данным ракового регистра Санкт-Петербурга, удельный вес больных с местно-распространенным РМЖ превышает 30% [20].

Как показано в ряде крупных рандомизированных исследований, неоадъювантное (предоперационное) системное лечение позволяет добиться эффекта у большинства больных с первично неоперабельным раком [63, 108]. При этом у части больных, особенно с полным лекарственным патоморфозом, возможно выполнение органосохраняющих операций. В этих же исследованиях выявлено, что неоадъювантное лечение по эффективности не только не уступает адъювантному, но и имеет определенные преимущества. Помимо улучшения показателей операбельности, неоадъювантное лечение позволяет быстро оценить чувствительность опухоли к цитостатическим препаратам и вовремя перейти на альтернативные схемы терапии при отсутствии эффекта первичного лечения [2]. При этом основным объективным маркером эффективности такого лечения является степень лекарственного патоморфоза, которая определяется на основании морфологического исследования послеоперационного

материала [28, 64, 90]. Наилучшие отдаленные результаты получены у определенных групп больных РМЖ при полном лекарственном патоморфозе.

В настоящее время изучаются возможности различных методов лучевой диагностики в оценке эффективности неоадъювантного лечения на предоперационном этапе. Для успешного лечения, в том числе выбора оптимального объема оперативного вмешательства, необходимы как можно более объективные данные о наличии остаточной опухоли в процессе терапии или после проведения неоадъювантного лечения. Морфологическое исследование биоптата после неоадъювантного лечения дает информацию о лечебном патоморфозе лишь в области выполненной биопсии и не отражает истинное состояние опухоли [50, 51]. Маммография (МГ) и ультрасонография (УЗИ) в настоящее время уже являются стандартными методиками оценки эффекта неоадъювантного лечения [83]. Однако точность данных методов зависит от целого ряда факторов, наиболее значимыми из которых являются морфологическая структура опухоли, возраст, выраженность железистого компонента молочной железы и др. Некоторые факторы могут значительно затруднять интерпретацию лучевой картины опухоли. В связи с этим внедряются и другие методики, позволяющие уточнить динамику изменения размера первичной опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов. В частности, с этой целью все шире применяют магнитно-резонансную томографию, начали внедрять соноэластографию. Однако все указанные методы лучевой диагностики имеют свои преимущества и недостатки, что требует изучения их диагностической эффективности с учетом клинической и морфологической характеристики опухоли, с одной стороны, и степени лекарственного патоморфоза - с другой. Анализ этих данных дает возможность определить место каждого метода в алгоритме оценки эффективности неоадъювантного лечения.

Таким образом, объективная оценка изменения размера первичной

опухоли и регионарных лимфатических узлов в процессе предоперационной

10

системной терапии является неотъемлемой частью лечения больных раком молочной железы. От адекватной оценки степени местно-регионарного распространения опухоли зависит решение вопроса о длительности предоперационного лечения, необходимости перехода на альтернативные схемы лечения, объем операции, а также радикальность оперативного вмешательства.

Клиническая оценка степени местного распространения РМЖ

Для определения местного распространения опухоли используются

клинические методы оценки (осмотр, пальпация) и лучевые методы оценки (маммография, УЗИ, МРТ). Физикальный метод обследования является обязательным при оценке распространения опухоли и включает осмотр и пальпацию. Точность выявления изменений в молочной железе при этом может достигать 60% [3], частота гиподиагностики поражения аксиллярных лимфатических узлов - 20 -73,5%, частота гипердиагностики - 12 - 38,5% [4]. По данным, представленным 1§П Gunhan-Bilgen и соавт. (2002), при клиническом осмотре 142 больных с отёчной и воспалительной формами РМЖ наиболее частыми симптомами явились различные изменения со стороны кожи (81%), при этом пальпаторно опухолевый узел не определялся у 62% больных. При узловых формах основные проблемы, с которыми может сталкиваться врач при осмотре, - это высокая плотность ткани молочной железы, выраженный фиброаденоматоз (ФАМ) и большие размеры молочной железы, затрудняющие диагностику минимальных (менее 1 см) опухолей [29]. Эти данные говорят о том, что объективная оценка степени местного распространения опухоли молочной железы только с помощью физикального метода зачастую затруднена, а после проведенного системного лечения - в ряде случаев невозможна.

Рентгеновская маммография получила в настоящее время широкое

распространение во всем мире [11, 106, 45]. К основным преимуществам

маммографии в выявлении злокачественных опухолей относится

возможность визуализации непальпируемых образований с различными

11

характеристиками: узел высокой плотности, очаговое (реже диффузное) скопление микрокальцинатов, тяжистая перестройка структуры железы; внутрипротоковый рак размером до 5 мм. По приведенным данным чувствительность маммографии достигает 76% [12, 18].

К достоинствам маммографии относят также возможности полипозиционного изображения органа с оценкой состояния второй молочной железы, предоперационной маркировки выявляемых образований, оценки местной распространенности процесса, характера роста опухоли (моноцентрический, мультицентрический), применения дополнительных контрастных методик (включая пневмокистографию, дуктографию), а также проведения пункционных методик под контролем этого метода и объективного сравнительного анализа маммограмм, проведенных в динамике [16, 24, 36].

Некоторые авторы акцентируют внимание на возможности диагностики при рентгеновской маммографии как узловых, так и диффузных форм РМЖ [83]. Однако другие считают, что традиционное маммографическое исследование во многих случаях не позволяет правильно оценить характер патологического процесса при диффузном характере роста опухоли [121]. При этом точность диагностики в такой ситуации зависит от морфологического типа опухоли и характеристик больной (возраст, менопаузальный статус, соотношение жирового и железистого компонентов ткани железы, сопутствующая патология молочной железы).

Наивысшую чувствительность МГ приобретает при диагностике новообразований на фоне жировой инволюции, что чаще наблюдается в пери- и постменопаузальном периоде [109, 119]. Чувствительность МГ существенно снижается в областях с высоким содержанием железистой и соединительной ткани, что наблюдается у женщин в репродуктивном периоде. Однако некоторые авторы считают, что в ряде случаев МГ может быть эффективной и у молодых женщин до 35 лет [7, 41, 74].

В целом точность рентгеновской маммографии в диагностике рака молочной железы колеблется, по данным разных авторов, в пределах 7595%, при этом ложноположительные результаты составляют 9-17%, а ложноотрицательные, то есть недиагностированный рак молочной железы-12-15 % [65, 70, 91].

К недостаткам МГ, которые приводят к ложным заключениям, можно отнести: снижение чувствительности и специфичности метода до 30-48% на фоне плотной структуры молочной железы, что нередко встречается при фиброаденоматозе или у пациенток молодого возраста [26, 31, 37, 52, 122]; не всегда удается визуализировать подмышечные лимфатические узлы; иногда не визуализируются опухоли, расположенные в ретромаммарном пространстве и подключичной зоне [12, 32, 38].

Эти недостатки нивелируются при комбинации маммографии с ультразвуковым исследованием (УЗИ). В настоящее время УЗИ наряду с МГ является стандартом в диагностике заболеваний молочной железы. Данный метод незаменим при оценке патологического очага у больных молодого возраста (до 35 лет), для которых характерна рентгенологически плотная структура молочной железы. Кроме того, при УЗИ доступны аксиллярные, надключичные и подключичные области, а также ретромаммарное пространство, что необходимо для оценки степени местного распространения РМЖ. Влияние различных форм фиброаденоматоза на эффективность выявления РМЖ при УЗИ является объектом дискуссии. Одни исследователи считают, что мастопатия затрудняет ультразвуковую диагностику [80], другие полагают, что подобное влияние отсутствует [85]. Однако большинство исследователей признают ведущую роль УЗИ в диагностике РМЖ при рентгенологически плотной ткани молочной железы [30, 70, 87, 98].

Wield и Neal в 1951 г. впервые описали использование ультразвука для

исследования молочных желез. Однако такие исследования в одномерном

режиме были малоинформативны в клинической практике. Начало активного

13

применения УЗИ в маммологии было связано с появлением датчиков частотой 5 МГц. Основную роль УЗИ в диагностике заболевании молочных желез многие исследователи долгое время видели в дифференциации кист и солидных образований, справедливо считая, что чувствительность УЗИ в диагностике кист молочной железы составляет 96-100% [22, 105].

Широкое применение УЗИ в диагностике заболеваний молочных желез долгое время сдерживалось несовершенством техники. В настоящее время при исследовании молочных желез применяются аппараты, работающие в реальном времени, оснащенные высокочастотными датчиками (7,5-13 МГц), позволяющие получить высокоинформативное изображение анатомических структур тканей молочной железы [6, 8, 34, 35, 48]. Техническое усовершенствование ультразвуковой аппаратуры привело к тому, что ультразвуковая маммография с середины 90-х гг. XX в. стала одним из основных методов диагностики заболеваний молочных желез [12, 33].

Эхографическое изображение ткани молочных желёз зависит от возраста, конституции и функционального состояния организма [4, 5, 99, 96]. Железистая ткань характеризуется лучшей в сравнении с жировой тканью проводимостью ультразвуковых волн в связи с чем эхография более эффективна в молодом возрасте [39, 54]. К достоинствам УЗИ молочных желез можно отнести: возможность отображения всех участков МЖ, включая те, которые не выводятся при МГ, отсутствие лучевой нагрузки, возможность проведения неограниченного количества исследований за короткий период времени, возможность исследования пациентов с "плотной" тканью молочных желёз, наличием протеза в ткани молочных желёз, когда МГ невозможна по техническим причинам [37, 62, 111].

Чувствительность УЗИ по данным ряда авторов, в выявлении РМЖ

составляет 57 - 98,4%, специфичность - от 62% до 99% [14, 15, 17, 19].

Подобный разброс показателей может быть в первую очередь связан с

характеристиками ткани молочной железы или особенностями структуры

патологических очагов. Например, иногда затруднена диагностика

14

минимальных образований на фоне жировой инволюции, могут быть ошибки при медуллярной, муцинозной или дольковой формах РМЖ, которые могут напоминать доброкачественные опухоли или даже неопухолевые процессы. В настоящее время использование дополнительных режимов обработки полученных данных позволяет значительно повысить чувствительность и специфичность этого метода. Чувствительность УЗИ в сочетании с цифровым доплеровским картированием (ЦДК) кровотока, энергетической доплерографией при определении степени местного распространения РМЖ составила 93,8%, специфичность 85,8%, а точность 91,2% [55]. Дополнение серошкальной эхографии спектральными и цветовыми доплерографическими методикам позволяет повысить чувствительность УЗИ с 82% до 93-99% [25]. Современное контрастноусиленное УЗИ обладает еще более высокой чувствительностью и специфичность и сопоставима с МРТ молочных желез.

Ультразвуковое исследование является информативным методом лучевой диагностики для выявления метастазов в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы (чувствительность - 90,1%, специфичность -76,4%, диагностическая эффективность 86,1%) [88, 92, 97, 110]. При ультразвуковом исследовании метастатически измененные лимфатические узлы характеризуются округлой формой, четкими, ровными контурами, нарушением внутренней дифференцировки, локальным утолщением краевого ободка с повышением относительной акустической плотности коркового вещества в сравнении с неизмененными участками коркового вещества, отсутствием васкуляризации в зоне метастаза при цветовом и энергетическом доплеровском картировании [9]. В результате ультразвуковая динамическая оценка состояния регионарных лимфатических узлов позволяет определить эффективность неоадъювантного лечения, что практически невозможно при выполнении маммографии.

Совершенствование сонографии молочных желез идет в направлении

расширения спектра использования соноэластографии (СЭГ), повышающей

специфичность УЗИ в В-режиме. СЭГ основана на анализе эластичности

15

исследуемых тканей [66, 67, 110]. На исследуемую область молочной железы оказывают давление, и вследствие неодинаковой эластичности неоднородные элементы ткани сокращаются по-разному. В зависимости от степени деформации делаются выводы об эластичности исследуемого образования. На сегодняшний день существуют две системы оценки жесткости. Качественная оценка - определение характера патологического процесса на основании цветовой кодировки эластичности тканей. Сочетание цветов позволяет выделить 5 основных эластотипов, при этом первый эластотип соответствует доброкачественному процессу, а пятый - злокачественному. Количественная оценка осуществляется на основе расчета коэффициента жесткости Strain Ratio (StR). Для этого оценивается жесткость образования и премаммарной клетчатки. Соотношение этих показателей является коэффициентом жесткости, выраженным в процентах. В исследовании, проведенном в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, пороговое значение коэффициента жесткости, имеющее уровень чувствительности 97,5% и специфичности 80,4%, составило 4,0 [1]. При превышении порогового значения коэффициента жесткости вероятность выявления злокачественной опухоли возрастает. Соноэластография позволяет оценить только те патологические очаги, которые имеют отображение при стандартном УЗИ, то есть СЭГ является дополнительной опцией ультрасонографии, которая значительно повышает точность исследования. В частности, данное положение реализуется при оценке опухоли на фоне инволюции, приближая СЭГ по точности к маммографии. Кроме того, в нашем пилотном исследовании выявлено, что данная методика способна более объективно оценить динамику изменения характеристик опухоли в процессе неоадъювантного лечения. Однако до сих пор не определены группы больных, имеющих преимущества при использовании данной методики при оценке эффективности предоперационного системного лечения.

Магнитно-резонансная томография при диагностике РМЖ долгие годы

использовалась как дополнительная методика в случае затруднения

интерпретации характеристик опухоли по данным маммографического и ультразвукового исследований [84]. В настоящее время на фоне внедрения скрининговых программ данная процедура стала занимать лидирующие позиции. Существенное преимущество МРТ зарегистрировано у больных молодого возраста, и особенно у лиц с мутацией генов BRCA 1 и 2, при маммографически оккультном раке, при мультифокальном и мультицентричном процессе, при наличии имплантов [102, 107, 35]. Кроме того, все шире МРТ используют для оценки истинных размеров опухоли, что крайне необходимо при анализе эффективности предоперационного лечения. Чувствительность метода составляет 88-100 %, специфичность - 37-97 % [112, 118]. Низкая специфичность метода является до сих пор не решенной проблемой. Несмотря на это, многие исследователи рекомендуют МРТ не только как диагностическое исследование, но и как скрининговый метод для женщин с высоким риском возникновения РМЖ [86, 94, 103, 114].

Применение МРТ для диагностики заболеваний молочной железы началось в 1980 г. Накопление опухолью контраста при толщине среза 5 мм и времени сканирования 5 минут считалось достаточным для выявления РМЖ. В дальнейшем было доказано отсутствие специфичности этого признака, так как при некоторых доброкачественных опухолях наблюдалось накопление контраста за этот же период времени. Впоследствии после внедрения быстрых (47 секунд) методик сканирования доказано значение обязательного (100%) и быстрого (в первые 2 минуты) накопления контраста в опухоли для дифференциальной диагностики злокачественных опухолей молочной железы [93]. Дальнейшее развитие МРТ-технологий с подавлением сигнала от жировой ткани и вычитания постконтрастных изображений из доконтрастных повысили чувствительность метода до 95 %, специфичность -до 53 % [113].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комяхов Александр Валерьевич, 2016 год

- /

- ........'7

- .........7 ,/.......................

- ......

- у

40 60

1 00-Spec if ic ity

Рис. 23. ROC - кривая оценки эффективности УЗИ молочных желез в комбинации с соноэластографией в мониторинге полного ответа опухоли

после 4-6 курсов химиотерапии

0

0

Area under the ROC curve (AUC) 0,821; Standard Error 0,0811 ; 95% Confidence interval 0,674 to 0,888; z statistic 3,647; Significance level P (Area=0.5) 0,0003

По данным ROC анализа (см.) площадь под кривой составляет 0,8, что указывает на очень хорошую информативность. Данные ROC анализа подтверждают возможность использования результатов УЗИ молочных желез с соноэластографией, выполненной после 4-6 курсов системного лечения, для оценки ответа опухоли на НХТ.

Независимо от клинико-морфологических характеристик опухоли чувствительность соноэластографии равнялась - 85%, специфичность - 81%, общая диагностическая точность - 82%.

Магнитно-резонансная томография в оценке опухолевого узла после

неоадъювантного лечения

Для оценки эффективности неоадъювантного лечения было выполнено

263 МРТ - исследования. На первом этапе перед назначением системного лечения по данным МРТ злокачественное новообразование в молочной железе было выявлено в 97,8% случаев, при этом все не выявленные случаи (3 случая) оказались у пациентов с оккультным РМЖ и диагностировались по поражению аксиллярных лимфатических узлов. После химиотерапии остаточный узел по данным МРТ был обнаружен в 81,2% (52 больных) случаев. На всех этапах МРТ было выполнено 64 больным.

Клинический и динамический контроль эффективности лечения осуществлялся в среднем через 3 месяца от начала неоадъювантного лечения. Для установления диагностических возможностей МРТ при оценке ответа РМЖ на проводимое системное лечение выполнялось сравнение результатов МРТ с гистологическими данными о лечебном патоморфозе опухоли, полученными после оперативного лечения.

На первом этапе исследования проанализированы сведения о характере изменения МРТ - характеристик РМЖ в процессе противоопухолевой терапии. Данные, полученные при первичном МРТ, явились отправной точкой для сравнительного анализа последующих

исследований. На рис. 24 (А) представлены результаты МРТ, отражающие типичные лучевые характеристики РМЖ.

Рис. 24. МРТ молочной железы больной Л., 47 лет. В верхненаружном квадранте правой молочной железы определяется образование неоднородной

структуры с четким, неровным контуром, размерами 28х25х19 мм.

На графике (рис.24, Б) видна динамика изменения интенсивности сигнала: 1 - накопление контрастного вещества в патологическом новообразовании; 2 - вымывание контрастного вещества из патологического участка; 3 - пик интенсивности сигнала (при злокачественном новообразовании в течение 1-2 минут). В данном случае отмечается активный, ранний характер накопления контрастного препарата опухолью по сравнению с окружающими тканями железы, с последующим быстрым вымыванием парамагнетика (III тип кривой «интенсивность сигнал-время»). Злокачественные опухоли характеризуются наиболее активным ангиогенезом. Кинетические кривые позволяют оценить степень ангиогенеза в опухоли, и, как правило, при злокачественном процессе вымывание контраста идет быстрее, чем при доброкачественном. При выполнении очередных исследований в процессе химиотерапии или перед операцией мы наблюдали изменение МРТ характеристик опухоли, в том числе изменение характера кинетических кривых.

Рис. 25. МРТ молочной железы больной Л., 47 лет. (А - до химиотерапии, Б -

после химиотерапии)

На рис. 25 представлены данные МРТ молочных желез и кинетические кривые до и после неоадъювантного лечения. На снимках МРТ после лечения видны лишь участки железистой ткани, а кинетическая кривая указывает на отсутствие пика интенсивности сигнала и дальнейшего вымывания контраста из области первичного расположения опухоли в сравнении с нормальной тканью молочной железы, что свидетельствует о полном клиническом регрессе опухоли.

Рис. 26. МРТ молочной железы больной П., 54 лет (А - до химиотерапии, Б -

после химиотерапии) На рис. 26 представлены данные МРТ молочных желез и кинетические

кривые до и после неоадъювантного лечения. На снимках МРТ после

лечения отмечается явное увеличение патологических очагов. Кинетическая

кривая указывает на более высокую концентрацию контрастного вещества и

ускорение вымывания контраста из опухоли, что свидетельствует о

злокачественном характере роста очагов и явном прогрессировании

процесса.

С учетом вышеуказанных данных была проанализирована динамика изменения размеров опухоли на фоне проведения химиотерапии (Рис. 27). Эффективность лечения оценивалась по системе Recist 1.1. По данным графической кривой видно, что размер опухоли уменьшается на фоне

проведения неоадъювантного лечения. Медиана размера опухоли до лечения составила 3,4 ±0,18 см, после 2-3 курсов - 2,3 ±0,15 см, перед операцией - 1,5 ±0,14 см. У 11 пациентов из 64 (20,3%), которым были выполнены все 3 МРТ-исследования, конечный размер равнялся нулю, что свидетельствовало о полном клиническом регрессе. У данных больных зарегистрирован полный лекарственный патоморфоз опухоли.

Median; Box: 25%-75%; Whisker: Non-Outlier Range

80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10

До лечения 4-6 курс химиотерапии

2-3 курс химиотерапии

в Median □ 25%-75% I Non-Outlier Range

Outliers ж Extremes

Рис. 27. Изменение размера опухолевого узла на фоне проведения 4-6 курсов неоадъювантного лечения по данным МРТ

На основании данных послеоперационного исследования препарата было проведено сопоставление МРТ и патоморфологических размеров остаточной (резидуальной) опухоли (табл. 21).

Таблица 21

Размеры первичного очага по данным МРТ молочных желез после 4 -6 курсов химиотерапии и совпадение размеров опухоли с данными патоморфологического заключения

Размер опухоли по данным предоперационной МРТ, мм

Число больных (n=64)

Совпадение c патоморфологическим

размером

До 0-5 15 (24%) 13 (87%)

6-10 4 (6,5%) 3 (75%)

11-20 26 (41,3%) 25 (88%)

21-30 11 (17,4%) 7 (64%)

Больше 30 7 (11,2%) 6 (84%)

t-test, р = 0,0083

При анализе полученных данных было отмечено, что разница между МРТ размерами и патоморфологическими размерами опухоли составила в среднем 5±3 мм (табл. 21).

На основании данных послеоперационного исследования препарата было выполнено сопоставление заключений по МРТ и патоморфологических размеров остаточной (резидуальной) опухоли. Совпадение размеров опухоли с данными патоморфологического заключения по МРТ молочных желез зарегистрировано в 70 % случаев.

Отдельно проанализирован характер изменения кинетических кривых в процессе предоперационного лечения. Изменение размеров опухоли преимущественно имело прямую корреляцию с изменением типа кинетической кривой (критерий Пирсона 0,6; p <0,0001), то есть при изменении типа кривой от 3-го до 1-го типа также отмечалось уменьшение размера образования.

Таблица 22

Изменение кинетических кривых в зависимости от раунда обследования

(n=64)

Кинетическая 1 -й раунд 2-й раунд 3-й раунд

кривая обследования обследования обследования

3 58 (90,6%) 18 (31,25%) 10 (15,6%)

2 4 (6,25%) 26 (40,6%) 22 (34,3%)

1 2(3,1%) 20 (31,2%) 32 (50%)

Из табл. 22 следует, что до начала проведения химиотерапии из 64 обследований 3-й тип кинетических кривых был у большинства женщин (90,6% случаев), 2-й тип кинетических кривых - у 6,2%, 1-й тип кинетических кривых - у 3,1%. При прохождении 2-го раунда 3-й тип кинетических кривых был установлен в 31,2% случаев ф <0,05), 2-й тип кинетических кривых - у 40,6%, 1-й тип кинетических кривых - у 31,2%. При прохождении 3-го раунда 2-му и 1-му типу кинетических кривых соответствовали большинство больных - 84,3% (54 случая). Было установлено, что V степени лечебного патоморфоза в основном соответствовали опухоли с 1 -м типом кинетических кривых после проведенного лечения. Первая и вторая степени лечебного патоморфоза соответствовала 3-му типу кинетических кривых.

Таблица 23

Изменение кинетических кривых в зависимости от раунда обследования и

оценки по Recist 1.1, (п=64)

Кинетическая 2-й раунд обследования

кривая Прогресс Стабилизация Частичный Полный

п=1 п=18 п=42 п=2

3 1 2 7 0

2 0 8 18 0

1 0 1 17 2

Кинетическая 3-й раунд обследования

кривая Прогресс Стабилизация Частичный Полный

п=4 п=14 п=32 п=14

3 2 6 2 0

2 2 5 14 0

1 0 3 16 14

Из таблицы 23 следует, что 3-й тип кинетических кривых преобладал у больных при прогрессировании и стабилизации опухолевого узл а на фоне проводимого лечения. 2-й тип кинетической кривой преобладал при

стабилизации процесса и частичном регрессе. Первый тип кинетических кривых наблюдался при частичном регрессе и при полном регрессе опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, изменение типа кинетических кривых коррелирует с лечебным патоморфозом (критерий Пирсона -0,562, p>0,0001). При 1-м типе кинетической кривой МРТ в большинстве случаев (84,3%) на фоне уменьшения (исчезновения) опухоли отмечается IV и V степень лечебного патоморфоза по Miller и Payne.

Однако в ряде случае четкой корреляции между размером узла и типом кинетической кривой нет. В частности, при 2-м раунде оценки по данным МРТ частичный ответ опухоли и 3 -й тип кинетической кривой был у 7 пациентов. При оценке результатов этих же 7 больных на 3-м раунде отмечено, что у 3 пациентов, кинетическая кривая осталась 3-го типа, у 4 пациентов отмечен переход ко 2 -му типу. Дальнейший анализ патоморфологического материала показал, что I, II, III степень лечебного патоморфоза была у 6 больных, и только у 1 больной была IV степень лечебного патоморфоза.

Противоположная ситуация наблюдалась у больных с 1 -м типом кривой и частичным ответом на лечение на 2 -м раунде обследования. У 2 из 17 больных тип кинетической кривой изменился на 2 -й, а степень патоморфологического ответа была II и IV. У 15 сохранился 1-й тип кинетической кривой. Полный ответ наблюдался у 9 больных, IV степень у 1 больного, III степень - у 3 больных, I - у 1 больного.

В целом несоответствие между изменением размеров опухоли и изменением типа кинетических кривых зарегистрировано в 9,3% случаев.

В табл. 24 продемонстрирована разница в анализе МРТ в зависимости от интерпретации данных только по остаточному узлу и кривой «интенсивность сигнал-время» при накоплении контрастного вещества в опухолевом узле или в комбинации этих способов.

Таблица 24

Оценка эффективности химиотерапевтического лечения РМЖ по данным

МРТ молочных желез

Критерии оценки МРТ Остаточный Кривая Комбинирования

узел «интенсивность сигнал-время» оценка

Чувствительность, (%) 50 93 88

Специфичность, (%) 98 69 87

ПЦПР, (%) 69 53 85

ПЦОР, (%) 80 96 90

Точность метода, (%) 79 75 87

Из таблицы 24 следует, что только комбинированная оценка размера остаточного узла и типа кинетической кривой позволяет более точно судить об эффекте лечения.

После окончательного анализа характера изменения размера опухоли и типа кинетических кривых получены данные о корреляции патоморфологических и клинических ответов (то есть коэффициент корреляции: pR/cR, табл. 25).

Таблица 25

Взаимосвязь между клиническим ответом (сCR) и патоморфологическим

полным ответом (pCR) у пациентов, подвергшихся хирургическому лечении

Патоморфологический полный ответ /Клинический N К

полный ответ по данным МРТ (pCR/cCR)

pCR/cCR 11/14 0.79

pCR/cPR 8/31 0.25

pCR/cNR 0/17 0

Примечание. pCR - полный патоморфологический ответ; cCR - клинический полный ответ по данным МРТ молочных желез; cPR - клинический частичный ответ; cNR - нет ответа (стабилизация); К (pCR/cCR) - коэффициент (pCR/cCR); N - число пациентов.

Выявлена высокая степень корреляции между полным лечебным патоморфозом и полным клиническим эффектом по данным МРТ.

Коэффициент pCR/ cCR равнялся 0.79, что говорит о высокой точности МРТ в предсказании полного патоморфологического ответа на лечение.

Нами оценено влияние возраста и характеристик ткани молочной железы на точность МРТ.

Таблица 26

Влияние возраста больных на точность определения эффективности лечения

при оценке размеров очага с помощью МРТ молочных желез

Возраст больных Число больных (n=64) Совпадение результатов с патоморфологическими данными

Моложе 35 лет 8 6 (75%)

35-50 лет 23 16 (69,5%)

Старше 50 лет 33 25 (75,7%)

Возраст пациентов не оказал влияния на эффективность МРТ оценки лечения РМЖ. p> 0,05 (табл. 26). Кроме того, не выявлено влияние жирового и железистого компонентов на качество оценки остаточной опухоли.

На следующем этапе проанализированы данные морфологического и ИГХ исследований опухолей больных, подвергшихся оперативному вмешательству после неоадъювантного лечения. На основании данных ИГХ определены биологические подтипы РМЖ.

У всех больных, подвергшихся хирургическому лечению, определена степень лекарственного патоморфоза, что позволило оценить зависимость лечебного эффекта от биологического подтипа опухоли (табл. 27).

Таблица 27

Лечебный патоморфоз в зависимости от биологического подтипа РМЖ

(n=64)

Параметр / Степень лечебного патоморфоза I степень II степень III степень IV степень V степень p

Количество больных (n=64) 12(18%) 13(28%) 11(17%) 9(14%) 20(31%) 0,0011

Биологический N(%) N(%) N(%) N(%) N(%)

подтип

Люминальный А 4 (23%) 7(41%) 4 (23%) 1(11%) 1(5%) *

(п=17)

Люминальный В 3(17%) 2(11%) 6(33%) 2(11%) 5(27%) *

HER2 - негативный

(п = 18)

Люминальный В 2(22%) 3(33%) 0 2(22%) 2(22%) *

HER2 -

позитивный (п = 9)

Трижды 4(28%) 3(22%) 1(7%) 1(7%) 5(35%) *

негативный (п = 14)

HER2 - 2(18%) 0 1(9%) 2(18%) 6(54%) *

позитивный п = 11

*p >0.05

Необходимо отметить, что лучший ответ на лечение был достигнут в группе больных с трижды негативным и HER2 - позитивным биологическими подтипами рака молочной железы (79,1% и 81,2%, соответственно). Кроме того, более чувствительными к лечению оказались опухоли с высокой экспрессией Ki67 (85%). Наименьшее число случаев полного лечебного патоморфоза (pCR) зарегистрировано при люминальном А подтипе РМЖ (5%).

При оценке клинического ответа (по данным МРТ) в зависимости от биологического подтипа РМЖ, отмечено, что полный клинический регресс наиболее часто встречался при трижды-негативном, HER2-позитивном и люминальном В HER2-негативном подтипах опухоли (табл. 28).

Таблица 28

Клинический ответ по данным МРТ в зависимости от биологического

подтипа РМЖ (n=64)

Параметр / Клинический ответ Прогресс ирование Стабилиза ция Частичный регресс Полный регресс

Количество больных 4(6%) 14(21%) 34(53%) 12(18%)

Биологический подтип N(%) N(%) N(%) N(%)

Люминальный А (n=17) 2 (11%) 6(35%) 9 (52%) 0

Люминальный В HER2 1(5%) 4(22%) 8(44%) 5(27%)

негативный (n = 18)

Люминальный В HER2 - 0 1(14%) 5(71%) 1(14%)

позитивный (n = 7)

Трижды негативный (n = 11) 0 2(18%) 6(54%) 3(27%)

HER2 - позитивный (n = 11) 1(9%) 1(9%) 6(54%) 3(27%)

При анализе эффективности МРТ в зависимости от биологического подтипа опухоли каких-либо достоверных результатов не получено. Однако наибольшее число ложных заключений зарегистрировано при Люминальном А подтипе.

Помимо характера первичной опухоли при МРТ оценено состояние регионарных лимфатических узлов. Из 64 пациентов, у которых оценивалось состояние лимфатических узлов в группе оцениваемых по МРТ молочных желез у 32 подтвердилось наличие метастатическое поражение в регионарные лимфоузлы по данным патоморфологического исследования. Ложноотрицательный результат по данным МРТ был в 8 случаях. Ложноположительными были 5 исследований. Точность метода в оценке метастатического поражения л\у составила 79,3%.

При окончательной оценке эффекта лечения после 4-6 циклов химиотерапии помимо системы Recist 1.1 мы использовали собственную систему, включающую пять степеней реализации эффекта по данным МРТ (см. «Материалы и методы»). Данная система позволила получить дополнительные данные об эффективности лечения. Каждая из степеней достоверно коррелировала со степенью лекарственного патоморфоза.

При анализе МРТ перед операцией I степень (прогрессирование, отсутствие ответа на лечение) определялась у 6 больных (9,6%); II степень -стабилизация; отсутствие существенной динамики картины МРТ - у 11 пациентов (17.1%); III степень - частичный ответ опухоли - 15 (23,4%);

IV степень (выраженный ответ опухоли) - практически полная нормализация МРТ картины - 18 (28,1%); V степень - полный ответ на лечение - 14 (21,8%) В целом клинический эффект IV-V степени наблюдался у 50% больных.

В таблице 29 представлена оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии, полученной по МРТ данным молочной железы и патоморфологической картине.

Таблица 29

Лечебный патоморфоз и степени реализации эффекта по МРТ картине

Градации ответа на неоадъювантную терапию после 4-6 курс НХТ по МРТ

I число пациентов n(%) II число пациентов n(%) III число пациентов n(%) VI число пациентов n(%) V число пациентов n(%) Всего: число пациентов n(%)

^ч Всего

Степень^ патоморфоз^ 6(9,3%) 11(17,1%) 15(23,4%) 18(26,5%) 14(21,8%) 64 (100%)

1-я 5 (7,8%) 5 (7,8%) 1(1,6%) 1 (1,6%) 0 12(18,7%)

2-я 1(1,6%) 5(7,8%) 6(9%) 2 (3,2%) 0 14(21,8%)

3-я 0 1(1,6%) 5(7,8%) 3(4,6%) 1(1,6%) 10(15,6%)

4-я 0 0 3(4,6%) 6(9%) 2(3,2%) 11(17%)

5-я 0 0 0 6(9%) 11(17,1%) 17(26,5%)

Полный и выраженный регресс опухоли в ответ на неоадъювантное лечение патоморфологически подтвержден у 17 пациенток (26,5%). Частичный ответ опухоли, установленный с помощью МРТ (III степень),

гистологически доказан у 8%. Признаки прогрессии или стабилизация РМЖ I и II степени по данным МРТ после цитостатического лечения определялись в 10 случаях (15,6%). У 3 (4,6%) пациенток с выраженным клиническим эффектом при морфологическом исследовании установлена I и II степень лечебного патоморфоза, при более детальном анализе больных, ошибки были обнаружены у пациентов с трижды негативным и HER2 - позитивным биологическим подтипом рака молочной железы.

Дополнительный анализ производился по разработанной системе оценки эффекта химиотерапевтического лечения рака молочной железы, которая включает в себя комбинированную оценку полученных результатов МРТ молочных желез (рис. 28).

Преде казател ьнал степень лечебного патоморфоза

Оценка по системе Recist 1.1

Графическая кривая

Рис. 28. Система оценки эффекта химиотерапевтического лечения рака молочной железы по данным МРТ молочных желез

При анализе МРТ данных было выявлено, что при использовании данной системы точность прогнозирования ответа возрастает в среднем на 11% и составляет 87%. Подробная инструкция о технике использовании данной схемы представлена в Приложении 1.

Заключение. Данные ROC - анализа (рис.29) подтверждают возможность использования результатов МРТ молочных желез, выполненной после 4-6 курсов системного лечения, для предсказания полного патоморфологического ответа.

ROC

1 00-Spec ifi city

Рис. 29. ROC кривая оценки эффективности МРТ молочных желез в

мониторинге ответа опухоли после 4-6 курсов НХТ По данным ROC анализа площадь под кривой (AUC) составляет 0,88,

CI- 0,777-0,949. p (Area=0.5) = <0,0001, что указывает на очень хорошую

информативность метода. Чувствительность и специфичность данного

метода при оценке эффекта лечения равнялась 80% и 88% соответственно.

Возможность оценки эффективности неоадъювантного лечения при помощи

МРТ менялась в процессе наблюдения, в результате максимальная точность

оценки была получена после 4-6 циклов НХТ и составила 87 %.

При сравнении эффективности оценки после 2-3 курсов химиотерапии

и после 4-6 курсов было выявлено, что МРТ в оценке ответа опухоли на

проводимое лечение после 4-6 курсов значительно более точное, чем при

оценке после 2-3 курсов. Но даже после 2-3 курсов можно с достаточно

высокой вероятностью прогнозировать будущий эффект лечения (рис. 30).

■ 2-3 курса НАХТ ■ 4-6 курса НАХТ

Чуствительность

72,00%

88,00%

Специфичность

87%

Точность

7,00%

Рис. 30. Сравнение эффективности оценки МРТ после 2-3 курсов НХТ и

после 4-6 курсов НХТ

Клеточная плотность рака молочной железы до и после химиотерапии

При анализе клеточной плотности (КП), как было указано ранее, изучено

122 образца. Определена средняя клеточная плотность до химиотерапии, во время и после проведения химиотерапии. При анализе распределения больных по группам в зависимости от лечебного патоморфоза Miller и Payne наблюдалось резкое снижение клеточной плотности в случае, если эффективность химиотерапии была высокой, и мы добились полного патоморфологического регресса. Как показано на рисунке 31, средняя клеточная плотность до химиотерапии составила 6100 клеток на 1 мм . Средняя КП во время проведения химиотерапии (по данным трепан биопсии) составила 4963 клеток на 1 мм . Средняя клеточная плотность V степени лечебного патоморфоза составила около 500 клеток на 1 мм , представляющая собой сохранившуюся ткань молочной железы (протоков, долек и полей фиброза).

12000 10000 8000 6000 4000 2000 0

-2000

|_| Клеточная плотность до химиотерапии Степень лечебного патоморфоза ^ Клеточная плотность после химиотерапии

Рисунок 31. Изменение клеточной плотности в зависимости от степени лечебного патоморфоза

Таблица 30

Средние показатели клеточной плотности в зависимости от лечебного

патоморфоза

Лечебный патоморфоз по I.D. Miller и S. Payne Среднее значение клеточной плотности

До лечения (кл/ мм ) После лечения (кл/ мм )

I степень 5698,85 6437,61

II степень 7241,93 5390,48

III степень 5413,03 4193,27

IV степень 5742,98 2286,79

V степень 6856,30 444,23

Из таблицы 30 следует, что в группе пациентов с первой степенью лечебного патоморфоза наблюдается некоторое увеличение клеточной плотности, что может быть связано с местным прогрессировании

97

заболевания и полной нечувствительностью злокачественного новообразования к проводимому системному лечению.

При ретроспективной оценке клеточной плотности у пациентов с I степень лечебного патоморфоза по МШег&Рауие отмечено, что средняя КП

до проведения химиотерапии - 5698 клеток на 1 мм , во время проведения -

2 2 4921 клеток на 1 мм , после лечения - 6437 клеток на 1 мм .

В группе больных с II, III, IV степенью лечебного патоморфоза наблюдается снижение клеточной плотности относительно исходных показателей. При этом чем более выраженным был эффект от системного лечения, тем больше была разница между клеточной плотностью до и после системного лечения.

В группе больных с V степенью лечебного патоморфоза наблюдается отсутствие опухолевых клеток в исследуемом материале. Остаточная клеточная плотность была представлена сохранившейся тканью молочной железы. В некоторых случаях обнаружены ошибки в оценке эффективности лечения, например, по данным гистологического заключения была установлена IV степень лечебного патоморфоза, а при анализе остаточной клеточной плотности и сопоставления данных получали II степень, которая подтверждалась при классическом пересмотре материала. Возможно, данные ошибки связаны с индивидуальными особенностями «субъективизма оценки». Более наглядно различия в клеточной плотности представлены на рис. 32.

1 (Г. I (Г, J fir A (r1. 5 [i

Лечебный плтдиерфо! по систем« Miller и Ь Рыупи

■ Кл-г гоч ни ч лпоТнМТк ДО Прок дснич к нмнотгр»пин

• Клеточ нэп платность после пройдены» к ими этер.ч 1и и

Рис. 32. Изменение клеточной плотности в зависимости от степени

лечебного патоморфоза

Предварительные результаты данного исследования показали, что пропорциональное сокращение клеточной плотности после неоадъювантной химиотерапии по сравнению с исходной коррелирует со степенью лечебного патоморфоза в 84% случаев (критерий Пирсона 0,84; p <0.001). Таким образом, анализ клеточной плотности может применяться в качестве дополнительного маркера (объективизации) эффективности неоадъювантного лечения РМЖ. Необходимо дальнейшее проспективное изучение данного признака в качестве прогностического маркера в группе больных не достигших полного лекарственного патоморфоза.

Отмечено, что при отсутствии ответа на лечение клеточная плотность начинает возрастать, а при полном патоморфологическом регрессе не превышает 500 клеток на 1 мм , то есть фон состоящий из ядер клеток сохранившейся ткани молочной железы (протоков, долек и полей фиброза).

Алгоритм оценки эффективности неоадъювантного лечения РМЖ

На основании полученных нами данных разработан алгоритм оценки

эффективности неоадъювантного системного лечения. При планировании неоадъювантного лечения пациентов с местно -распространённой и условно операбельными формами РМЖ целесообразно использовать весь комплекс методов диагностики: физикальное обследование (пальпация), маммографию, УЗИ, соноэластографию и МРТ. Последующие раунды обследования должны включать только те методы, которые обеспечивают наиболее точную визуализацию первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов. УЗИ с соноэластографией необходимо использовать во время всех трех раундов обследования, так как их точность не зависит от возраста и соотношения жирового и железистого компонентов молочной железы. Наиболее важное значение данная методика приобретает во время второго раунда обследования, так как позволяет достоверно предсказать ответ на лечение уже после 2-3 циклов химиотерапии. МРТ также можно использовать во всех раундах обследования. МРТ позволяет наиболее точно оценить размер остаточной опухоли или ее полный регресс. Максимальная информативность МРТ зарегистрирована после третьего раунда обследования. Поэтому нет крайней необходимости применять данный метод при втором раунде. Маммографию также можно применять в течение всего периода неоадъювантного лечения у пациентов с преобладанием жирового компонента и/или при наличии специфической для рака микрокальцинации. В такой ситуации маммография обладает наиболее высокой точностью по сравнению с другими лучевыми методами. Оценку клеточной плотности целесообразно выполнять до лечения и после завершения НХТ. Изменение клеточной плотности коррелирует со степенью лекарственного патоморфоза по Miller&Payne. Нет необходимости применять ее в процессе лечения. После завершения НХТ методика позволяет объективизировать морфологическую оценку степени лекарственного патоморфоза, выступая в качестве дополнительного маркера эффективности НХТ. Физикальное

обследование является субъективной методикой, однако ее применение необходимо в течение всего лечения. Особое значение метод приобретает при наличии кожной симптоматики (отек, гиперемия, втяжение соска), и во время оперативного вмешательства.

Таким образом, качество и точность оценки эффективности неоадъювантного лечения РМЖ на всем его протяжении зависит от адекватно выбранных методик лучевой диагностики. Стандартные методы диагностики (МГ, УЗИ) в целом обладают высокой информативностью, однако их разрешающая способность зависит от многих факторов (возраст пациента, биологический подтип РМЖ и др.) влияющих на качество диагностики и затрудняющие оценку наличия и размера остаточной опухоли. Включение в диагностический алгоритм МРТ и эластографии позволяет улучшить точность диагностической оценки клинического ответа опухоли на проводимое неоадъювантное лечение, вплоть до предсказания патоморфологического полного регресса (pCR).

Сравнительная оценка эффективности изученных методов диагностики. Взаимосвязь между клиническим ответом (cCR) и патоморфологическим полным ответом ^CR) у пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, оценивалась по коэффициенту (pCR/cCR). Анализируя данные табл. 31, самый высокий коэффициент (pCR/cCR) при МРТ молочных желез, который составляет 0,79, наименьший показатель при клиническом осмотре - 0.52. Отсюда можно сделать вывод, что для предсказания полного лечебного патоморфоза у пациентов с раком молочный железы после неоадъювантного лечения целесообразно использовать МРТ молочных желез.

Таблица 31

Взаимосвязь между полным клиническим ответом (еСЯ) и патоморфологическим полным ответом (рCR) у пациентов, подвергшихся

хирургическому лечении

Патоморфологический\ Клинический ответ Метод оценки

Клинический осмотр Маммография УЗИ + СЭГ МРТ+КК

N К N К N К N К

pCR/cCR 14/26 0,52 19/33 0,57 21/2 8 0,75 11/14 0,79

pCR/cPR 16/79 0,2 9/55 0,16 16/6 5 0,24 8/31 0,25

pCR/cNR 0/19 0 0/27 0 0/27 0 0/17 0

Примечание. pCR - полный патоморфологический ответ; cCR - клинический полный ответ по данным МРТ молочных желез; cPR - клинический частичный ответ; cNR - нет ответ (стабилизация); К (pCR/cCR) - коэффициент (pCR/cCR); N - число пациентов.

В таблице 32 сопоставлены результаты различных методов оценки эффективности неоадъювантного лечения перед оперативным лечением. По этим данным можно заключить, что для оценки эффективности лечения только клинического осмотра недостаточно и для полного объективного ответа требуются еще дополнительные диагностические процедуры.

Таблица 32

Эффективность методов при оценке размеров образования после проведения 4-6 курсов химиотерапии и сопоставлением с гистологическим заключением

после операции, (%)

Метод оценки КО МГ УЗИ СЭГ УЗИ МРТ МРТ

МЖ МЖ МЖ МЖ

+ + КК

СЭГ

Чувствительность 48 60 40 85 85 50 88

Специфичность 77 85 88 81 91 98 87

ПЦПР 56 53 52 52 85% 69 85

ПЦОР 79 88 84 95 95% 80 90

Точность метода 59 80 77 82 90% 79 87

Примечание. КО- клинический осмотр; МГ - маммография; УЗИ МЖ - ультразвуковое исследование молочных желез; УЗИ МЖ + СЭГ - ультразвуковое исследование в комбинации соноэластографии молочных желез; МРТ МЖ - магнитно-резонансная томография; МРТ МЖ + КК - магнитно-резонансная томография с использованием кинетических кривых.

Наибольшей точностью оценки обладает МРТ молочных желез (87%) и УЗИ в сочетании с соноэластографией (90%). Самые низкие показатели точности были получены при клиническом осмотре (59%). Кроме того, полученные результаты демонстрируют целесообразность добавления соноэластографии при УЗИ (повышающее точность исследования на 13% относительно классического УЗИ) и кинетических кривых при проведении МРТ молочных желез (6%). МРТ-данные молочных желез в комбинации с кинетическими кривыми повышают точность оценки на 7%, а УЗИ в комбинации с сонографией - на 10%, по сравнению с использованием в оценке только маммографии и клинического осмотра.

Оценка эффективности неоадъювантного лечения по УЗИ и МРТ не зависит от менопаузального статуса пациентки (табл. 33).

Таблица 33

Влияние менопаузального статуса на эффективность оценки метода

КО МГ УЗИ СЭГ МРТ

Репродуктивный период Чувст., (%) 58 84 61 80 75

Спец., (%) 75 76 91 82 81

Точность, (%) 52 78 85 81 79

Менопауза Чувст., (%) 47 52 57 83 77

Спец., (%) 78 92 89 84 100

Точность, (%) 59 83 80 83 89

В таблице 34 приведены результаты точности оценки методов после 2-го и 3-го раунда обследования пациентов после неоадъювантной химиотерапии РМЖ. Из полученных данных видно, что клиническое обследование и маммографию необходимо дополнять УЗИ в сочетании с соноэластографией и МРТ с контрастированием и анализом динамических кривых. Для промежуточной оценки эффективности химиотерапии наиболее показательным методом является УЗИ молочных желез в комбинации с соноэластографией.

Таблица 34

Эффективность методов (точность оценки) при оценке неоадъювантной химиотерапии после 2-го и 3-го раунда обследования, (%)

Метод оценки 2-й раунд оценки (2-3 курса химиотерапии) 3-й раунд оценки (4-6 курса химиотерапии)

Клинический осмотр 58 59

Маммография 67 80

УЗИ + соноэластография 80 90

МРТ молочных желез 75 87

Пациент с верифицированным РМЖ и рекомендованным неоадъювантным лечением

1-й раунд обследования пациента

- маммография

- УЗИ + СЭГ

- МРТ молочных желез

- оценка клеточной плотности

2-3 курса неоадъювантной химиотерапии 2-й раунд обследования пациента

Пациент моложе 40 лет

- клинический осмотр

- УЗИ + СЭГ

- МРТ молочных желез

Пациент старше 40 лет

- клинический осмотр

- маммография

- УЗИ + СЭГ

4-й-б-й курсов неоадъювантной химиотерапии 3-й раунд обследования пациента

Пациент моложе 40 лет

- клинический осмотр

- УЗИ + СЭГ

- МРТ молочных желез

Пациент старше 40 лет

- клинический осмотр

- маммография

- УЗИ + СЭГ

- МРТ молочных желез

Оценка эффективности лечения cCR, cPR

Прогрессирование, стабилизация

Рис. 33 Диагностический алгоритм оценки клинического ответа на НХТ

Определение дальнейшей тактики лечения (смена схемы

химиотерапии, лучевая терапия или хирургическое лечение)

Обсуждение результатов исследования

В настоящее время большинству больных со II и III стадией РМЖ

проводится предоперационное (неоадъювантное) системное лечение, которое позволяет у части больных избежать выполнения мастэктомии и ограничиться органосохраняющей операцией с последующей лучевой терапией. Такой подход требует тщательной оценки степени местного распространения как на этапе неоадъювантного лечения, так и непосредственно перед оперативным вмешательством. От точной оценки размера остаточной опухоли и статуса регионарных лимфатических узлов зависит радикальность хирургического лечения, и, соответственно, прогноз заболевания. Недооценка или переоценка истинной степени местного распространения опухоли может привести как к нерадикальным, так и необоснованным сверхрадикальным оперативным вмешательствам.

В классический алгоритм оценки эффекта неоадъювантного лечения входит физикальный осмотр, маммография и ультразвуковое исследование, которые назначаются вне зависимости от возраста, патоморфологической структуры опухоли и характеристик ткани молочной железы. Чувствительность и специфичность данных вариантов диагностики зависят от целого спектра факторов, основными из которых являются: морфологическая структура опухоли, возраст больного, соотношение жирового и железистого компонентов молочной железы, ее размер, наличие имплантов, мутации BRCA1 и 2, возможно, влияние биологического подтипа и других факторов. При сравнении данных клинического обследования и данных патоморфологического исследования в ряде случаев регистрируются несоответствия в отношении размеров остаточной (резидуальной) опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов. В результате классические методы лучевой диагностики не всегда позволяют объективно оценить степень клинического регресса опухоли после неоадъювантного лечения.

В нашем исследовании проанализированы данные физикальной и инструментальной оценки степени местного распространения РМЖ больных,

подвергавшихся неоадъювантному лечению. Для этого использованы как традиционные методы диагностики - пальпация, маммография, ультразвуковое исследование, так и современные методы лучевой диагностики, которые ранее рутинно не использовались для оценки эффективности предоперационного системного лечения - соноэластография, магнитно-резонансная томография и анализ клеточной плотности.

Как указано ранее, точность оценки степени местного распространения опухоли зависит от множества внешних и внутренних факторов, которые могут влиять на разрешающие способности лучевых методов диагностики. Поэтому на первом этапе мы использовали весь комплекс диагностических методов для определения места каждого из них в алгоритме оценки эффективности неоадъювантного системного лечения больных РМЖ.

Все пациенты в соответствии с дизайном исследования подвергались как минимум трехкратному обследованию: до начала лечения, во время лечения и перед оперативным вмешательством. При физикальном обследовании был оценены размер опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов и наличие кожных симптомов. В процессе неоадъювантного лечения наиболее объективные данные об ее эффективности были получены только при оценке кожных симптомов, которые полностью исчезали при эффективном лечении. Однако отсутствие кожных симптомов не всегда коррелировало с регрессом первичной опухоли (2.1% случаев). При этом чувствительность метода в отношении диагностики остаточной опухоли составила лишь 46%, а корреляция с полным патоморфологическим регрессом равнялась лишь 0,52. По данным ROC-анализа площадь под кривой (АиС) составила 0,62, что указывает на удовлетворительную информативность метода при использовании данных диагностических критериев. Это говорит о том, что одного физикального осмотра недостаточно для оценки эффективности неоадъювантного лечения.

Маммография в качестве скрининговой методики применяется у

пациентов старше 40 лет. При морфологически подтвержденном РМЖ

107

исследование выполняется всем больным вне зависимости от возраста, что и было сделано в нашем исследовании. Однако точность диагностики в нашей работе зависела от возраста пациентов и характеристик ткани молочной железы. В частности, высокая рентгенологическая плотность железы привела к увеличению числа ложных заключений. В результате точность оценки размеров остаточной опухоли оказалась минимальной у больных моложе 35 лет. Кроме того, на точность диагностики негативно влиял сопутствующий диффузный фиброаденоматоз. Корреляция полного клинического (маммографического) и полного патоморфологического регресса составила 0,57. Особые трудности возникли при дифференциальной диагностике участков фиброза, не содержавших опухолевых элементов и остаточного (резидуального) узла опухолевой ткани. В целом диагностическая точность метода составила 80,2%, что соответствует данным мировой литературы. При сочетании физикального осмотра и маммографии отмечено увеличение точности определения размера опухоли на 20%. По данным ROC анализа площадь под кривой составила 0,76, что указывает на хорошую информативность метода и возможность использования результатов маммографии после 4-6 курсов системного лечения для предсказания полного патоморфологического ответа.

В результате исследования установлено, что маммографию нецелесообразно использовать у пациенток молодого возраста и у больных любого возраста с выраженным диффузным фиброаденоматозом, а также при высоком расположении опухоли или ее локализации в аксиллярном отростке (особенно при небольшом размере молочной железы). При наличии данных признаков во время первого раунда обследования дальнейшая оценка эффекта должна быть основана на результатах других методов лучевой диагностики.

Наиболее значимая маммографическая оценка эффекта системного

лечения оказалась у больных с жировой инволюцией (вне зависимости от

возраста), а также при опухолях, сопровождающихся микрокальцинацией. В

108

случае обнаружения очагов внутрипротокового рака маммография оказалась единственной методикой, позволяющей объективно определить площадь микрокальцинации на протяжении всего предоперационного лечения. Несмотря на то что, по данным Weiss, Li и Adrada, микрокальцинация не всегда соответствует границам остаточной опухоли, все же этот признак помогает уточнить расположение опухоли (особенно в случае отсутствия пальпаторных данных) при планировании органосохраняющего лечения [40, 83, 121].

При выполнении маммографии всегда учитывается соотношение жирового и железистого компонентов молочной железы. Ранее данный принцип использовался и при ультразвуковом исследовании, так как преобладание жира снижало качество первичной диагностики. В настоящее время современная ультразвуковая аппаратура позволяет полноценно определить степень местного распространения опухоли как на фоне жировой инволюции, так и на фоне сопутствующей патологии, в частности фиброаденоматоза. В нашем исследовании показано, что возраст и характеристики молочной железы не оказывают существенного влияния на точность УЗИ. Общая диагностическая точность процедуры составила 85%. По данным ROC-анализа площадь под кривой равняется 0.8, что указывает на хорошую информативность метода и говорит о возможности использования результатов УЗИ после 4-6 курсов системного лечения для предсказания полного патоморфологического ответа. Необходимо отметить, что УЗИ достаточно точно определило динамику изменения размера опухоли практически у всех больных после 2-3 курсов химиотерапии, что позволило предсказать эффективность выбранной схемы уже на ранних этапах лечения. В результате для оценки эффективности лечения УЗИ может быть использовано при узловых формах РМЖ во всех трех раундах обследования у всех больных вне зависимости от возраста и характеристик молочной железы.

Применение УЗИ в комбинации с эластографией позволило улучшить точность оценки эффективности неоадъювантного лечения на 13% и 8% соответственно (по сравнению с изолированным использованием данных методов). Ранее, в пилотном исследовании к.м.н. Е.А. Бусько (36 пациентов) было выявлено, что жесткость опухоли в процессе эффективного лечения снижается раньше, чем изменяется ее размер [1]. Нами при анализе данных, включающих 98 случаев, подтвержден данный факт. Кроме того, выявлено, что эластография может предсказать эффективность лечения у большинства больных уже после 2-3 курсов лечения, то есть после второго раунда обследования. СЭГ безопасна для больных и должна быть использована во всех трех раундах обследования вне зависимости от возраста и соотношения жирового и железистого компонента. Такие факторы, как рентгенологическая плотность ткани молочной железы и фиброаденоматоз, снижающие точность маммографии, при соноэластографии не оказали отрицательного влияния на ее точность. При наличии фиброза, который по данным маммографии или УЗИ сложно было дифференцировать от остаточного узла опухолевой ткани, СЭГ позволяла определить в 6,1 % случаев истинную природу очага. В зарубежной литературе также показана целесообразность изучения СЭГ в оценке эффекта неоадъювантного лечения. Однако системы и критерии оценки жесткости в этих исследованиях различные, что затрудняет сравнение их результатов с нашими. На данный момент (судя по литературным данным) наше исследование по объему набранного материала является наиболее крупным.

В настоящее время в скрининге рака молочной железы помимо маммографии у определенной группы больных используют магнитно -резонансную томографию. Особенно это касается женщин молодого возраста с мутацией генов BRCA1 и BRCA2, у которых ввиду высокой рентгенологической плотности тканей железы маммография зачастую неэффективна. Кроме того, данную методику используют для оценки степени

местного распространения при планировании органосохраняющих операций.

110

Сейчас изучается значение МРТ в оценке эффективности неоадъювантного лечения.

Нами проанализированы данные об изменении МРТ характеристик

опухоли в процессе системного лечения РМЖ. При оценке эффекта лечения

учитывались не только изменение размера опухоли, но и динамика

изменения интенсивности накопления контрастного вещества в

патологическом очаге. В последнем случае ориентиром являлись

кинетические кривые, которые позволяли определить тип васкуляризации

опухоли на момент выполнения МРТ. Такая комбинированная оценка

связана в том числе и с тем, что уменьшение размера опухоли при

сохраненной или нарастающей васкуляризации может говорить об

отсутствии ответа на лечение, а уменьшение размера опухоли и снижение

(или отсутствие) васкуляризации свидетельствует об эффективности

проводимого лечения. Кинетические кривые широко используются в

первичной диагностике онкологических процессов для того, чтобы

дифференцировать доброкачественные процессы от злокачественных. В

нашем исследовании наиболее важной задачей явилась не изолированная

оценка интенсивности сигнала, а динамика ее изменения в процессе

лекарственного лечения. В большинстве случаев изменение размеров по

данным МРТ коррелировало с изменением типа кинетической кривой. При

сравнении результатов МРТ с данными патоморфологического заключения

совпадение размеров остаточной опухоли зарегистрировано в 70% случаев.

При анализе данных о больных с полным регрессом опухоли выявлена

высокая степень корреляции между полным лечебным патоморфозом и

полным клиническим эффектом по данным МРТ. Индекс корреляции

оказался самым высоким по сравнению с другими методами диагностики и

составил 0,79, что говорит о высокой информативной способности МРТ в

плане оценки полного патоморфологического ответа. На эффективность

метода не оказали влияния возраст пациентов и рентгенологическая

плотность ткани молочной железы. МРТ-прогнозирование

111

патоморфологического ответа оказалось минимальным после 2-3 циклов лечения (точность 61%) и максимальным после 4-6 циклов (точность 82%). Это позволило более точно оценить размер остаточной опухоли непосредственно перед операцией и выбрать кандидатов, подходящих для органосохраняющего лечения. По данным ROC анализа площадь под кривой (AUC) составила 0,88, что подтвердило возможность использования результатов МРТ молочных желез после 4-6 курсов системного лечения для предсказания полного патоморфологического ответа.

Нами проанализирована точность МРТ в зависимости от биологического подтипа опухоли. Каких-либо существенных отличий не обнаружено. Однако отмечена тенденция к нарастанию частоты ложных заключений при люминальном А подтипе. МРТ наиболее достоверно предсказывал ответ на системное лечение при трижды-негативном биологическом подтипе. Несколько иные данные получены R. Mukhtar (2013), Kuzucan (2012) и Kim (2014) [95], которые говорят о том, что МРТ наиболее точно прогнозирует полный патоморфоз при трижды-негативном и HER2-позитивном подтипах РМЖ. Возможно это было связано с применением в неоадъювантном режиме герцептина и учетом только больных с узловой формой роста (диффузные формы не учитывались). В нашем исследовании таргетную терапию в неоадъювантном режиме получали только 1 9 больных, и в исследование включались пациенты с диффузной формой роста опухоли.

В результате чувствительность и специфичность данного метода при оценке эффекта лечения равнялась по нашим данным 80% и 88% соответственно. Точность оценки эффективности неоадъювантного лечения при помощи МРТ не зависела от возраста и характеристик ткани молочной железы, коррелировала с числом циклов терапии и показала максимальные результаты после 4-6 циклов НХТ (87%).

Результаты всех вышеуказанных методов оценки эффективности

неоадъювантного лечения были сопоставлены с данными

112

послеоперационного патоморфологического исследования, которое служило шаблоном для анализа их точности. С этой же целью мы изучили новую методику - автоматизированную оценку клеточной плотности опухолевой ткани. Данный метод мы не использовали для первичной диагностики РМЖ. Основной целью явилась оценка изменения клеточной плотности (числа ядер клеток) на единицу площади ткани молочной железы в процессе системного лечения (до, во время и после терапии). Подсчет выполнялся автоматически после сканирования гистологических препаратов с помощью программы Pannoramic Viewer.

В нашем исследовании изменение клеточной плотности коррелировало со степенью лечебного патоморфоза в 84% случаев. При эффективном лечении отмечено снижение клеточной плотности. При I степени лекарственного патоморфоза у ряда пациентов отмечалось нарастание клеточной плотности, что свидетельствовало об отсутствии чувствительности опухоли к проводимому системному лечению. Анализ результатов текущего фрагмента исследования показал, что при отсутствии соответствия степени лекарственного патоморфоза клеточной плотности опухоли следует пересмотреть морфологический материал для того, чтобы избежать некорректных данных об эффективности лечения.

При использовании данного метода снижается влияние человеческого фактора на морфологическую оценку эффективности системного лечения. Однако подсчет клеточной плотности не является альтернативой патоморфологическому исследованию, он лишь позволяет получить более объективное заключение.

При анализе данных физикального и лучевых методов исследования выявлены факторы, влияющие на точность оценки эффективности системного неоадъювантного лечения больных РМЖ.

На точность оценки остаточной опухоли влиял возраст больных, что

объясняется особенностями рентгенологической плотности в различных

возрастных группах больных. Кроме того, диагностика осложнялась при

113

сопутствующих патологических процессах молочной железы, прежде всего при диффузной форме фиброаденоматоза, которая встречалась как в репродуктивном, так менопаузальном возрасте. В результате соотношение жирового и железистого компонентов у включенных в исследование больных варьировало в широких пределах. Вышеуказанные факторы прежде всего влияли на точность маммографической и физикальной оценки степени местного распространения опухоли. Наименьшие показатели чувствительности и специфичности отмечены при преобладании железистых структур, а наивысшие - при жировой инволюции. Точность остальных методов лучевой диагностики практически не зависела от этих факторов.

На эффективность методов влияла локализация первичной опухоли. Наиболее сложно было судить об эффективности лечения при маммографии в случае расположения опухоли в верхних квадрантах ближе к подключичной области, а также в области аксиллярного отростка. Такая локализация не позволяла оценить опухоль в полном объеме.

Определенное влияние на точность оценки остаточной опухоли оказала степень ее васкуляризации. Данный показатель может быть оценен как при ультразвуковом исследовании, так и при МРТ. В нашем исследовании при УЗИ оценивалась васкуляризация опухоли, однако отдельно не рассмотрена (только в комплексе с данными УЗИ в В -режиме и СЭГ). При выполнении МРТ данный фактор оценен у всех больных на основании анализа кинетических кривых. Оценка динамики васкуляризации позволяла более точно оценить эффективность лечения, даже в случае расхождения с МРТ динамикой размера опухоли.

Биологический подтип опухоли не оказал значимого влияния на

качество оценки эффективности лечения. МРТ и соноэластография обладали

высокой точностью при любом подтипе РМЖ. Однако частота ошибок была

неравномерно распределена по подтипам. Наибольшее число ложных

заключений зарегистрировано при люминальном А подтипе РМЖ, а

наименьшее - при трижды негативном подтипе. По данным R.A. Mukhtar

114