Оценка эффективности использования рекомбинантного интерлейкина-2 у больных диссеминированной меланомой кожи и распространенным раком почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Новик, Алексей Викторович

• Новик, Алексей Викторович
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Новик, Алексей Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

ГЛАВА 3. Осложнения лечения.

ГЛАВА 4. Оценка эффективности различных режимов терапии с использованием ИЛ-2.

ГЛАВА 5. Роль плоидности днк и экспрессии ki-67 в определении прогноза диссеминрованной меланомы кожи и оценке эффективности лечения

ИЛ-2.:.

ГЛАВА 6. Анализ влияния ИЛ-2 на иммунный статус больных.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности использования рекомбинантного интерлейкина-2 у больных диссеминированной меланомой кожи и распространенным раком почки»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Биотерапия - это метод лечения опухолей путем активизации естественных защитных механизмов или введения естественных полимерных молекул, таких как цитокины, факторы роста, моноклопальные антитела. Согласно современной классификации (Моисеепко В.М., 2004), выделяют следующие методы бнотерапии: 1) активная иммунотерапия - неспецифическая (цитокины) и специфическая (вакцины); 2) пассивная иммунотерапия - антитела и клетки (TIL, LAK); 3) непрямые методы биотерапии - удаление или блокирование факторов роста или ангиогенеза; 4) высокодозная неаблятив-ная химиотерапия с аллогенной трансплантацией элементов костного мозга.

Активная неспецифическая иммунотерапия, к которой относится использование интерлейкина-2 (ИЛ-2), наиболее широко изучается при мела-номе кожи и раке ночки. С одной стороны, эти опухоли относятся к числу наиболее иммуногенных, что позволяет рассчитывать на успех иммунотерапии. С другой стороны, лечение данных заболеваний и особенно их диссеми-нированных форм представляет серьезную проблему в современной онкологии. Отмечается неуклонный рост показателей заболеваемости как мелано-мой кожи, так и раком почки. По данным на 2003 год, прирост заболеваемости раком ночки в России у мужчин за 5 лет составил 47,1%, а у женщин -44,8 % (Мерабишвили В.М., Хансон К.П., 2005). Для меланомы кожи эти показатели составили соответственно 37,9% и 47,4%. Химиотерапия, проводимая при меланоме, не влияет на выживаемость (Орлова Р.В., 2004) и позволяет достичь объективного регресса опухоли не более чем у 20% больных, тогда как при раке почки регресс достигается лишь у 5% (Linehan W.M. et al., 2005). Химиоиммунотерапия, применяемая при меланоме, достоверно повышает эффективность лечения, однако не влияет на выживаемость (Balch С.М. et al., 2005).

Использование ИЛ-2 в качестве средства для лечения опухолей началось с 1983, когда С. Bindon с соавторами провели лечение 2 больных с меланомой ИЛ-2, полученным из лейкоцитов. В том же году Т. Taniguchi идентифицировал ген ИЛ-2, а в 1984 был создан первый рекомбинантный ИЛ-2, который продуцировался в Е. coli с помощью плазмидпой технологии. С этого времени началось активное изучение ИЛ-2 как противоопухолевого средства (Rosenberg S.A. et al., 1984).

В проводимых клинических испытаниях использовались различные режимы введения и дозы препарата, изучалось его сочетание с другими ци-токинами и цитостатиками. Эффективность мопотерании ИЛ-2 была невысока; она повышалась при использовании химиоиммунотерапии и применении высоких доз препарата (Micr, J.W., Atkins, М.В., 2005). Такие же результаты получены в рандомизированных исследованиях, сравнивавших применение различных доз ИЛ-2 (Atkins, М.В. et al., 1999; Yang, J.C. et al., 2003). Влияние ИЛ-2, применяемого как в монорежиме при использовании стандартных и высоких доз препарата, так и при химиоиммунотерапии, на повышение выживаемости больных до сих пор не доказано. Тем не менее, по данным S. Rosenberg (2001), более чем 60% больных меланомой кожи и раком почки, у которых был достигнут объективный регресс опухоли в ответ на лечение высокими дозами ИЛ-2, жили 10-15 лет. Похожие данные были получены и в исследованиях других авторов (Libra М. et al., 2003; Yang J. et al., 2003). Таким образом, можно предположить, что ИЛ-2 эффективен у определённой группы больных. Поиск критериев отбора пациентов для лечения ИЛ-2 интенсивно ведётся в настоящее время, однако такие критерии до сих нор не определены. В качестве факторов прогноза изучалось множество клинических и лабораторных показателей. Они коррелировали с выживаемостью больных, по связи их с эффективностью лечения не было отмечено. По мнению U. Keilholz с соавторами (1998), режим введения является единственным фактором, влияющим на эффект лечения.

Проблема усложняется отсутствием ясности в механизме действия препарата. С одной стороны, иммунологический механизм действия не вызывает сомнений, однако он не способен объяснить повышение эффективности препарата с увеличением дозы и эффективность высоких доз несмотря на развивающуюся иммунодепрессию. Опосредованное действие через иммунную систему основано на активации противоопухолевого клеточного иммунитета и подтверждено исследованием R.A. Maas с соавторами (1993), в котором удаление Т-хелперов приводило к отмене всех эффектов ИЛ-2. В том же исследовании было показано, что количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов не различалось до и после лечения ИЛ-2, поэтому эффекты его, по заключению исследователей, не обусловлены воздействием онухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. С другой стороны, экспрессия рецептора ИЛ-2 (ИЛ-2р) выявлена па опухолевых клетках. D. Rimoldi с соавторами в 1993 г. показал высокую экспрессию ИЛ-2р, особенно а-цепи, на клетках ме-ланомы. Эти данные позволяют предположить возможность прямого воздействия ИЛ-2 на опухолевые клетки. В экспериментах показано ингибирование роста таких клеток при воздействии ИЛ-2 (Yasumura S. et al., 1994). Таким образом, противоречивость полученных данных и возможность влияния ИЛ-2 на множество механизмов иммунной системы, апоптоза и ангиогенеза не позволяют точно определить механизм его противоопухолевого действия.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целыо планируемого диссертационного исследования является оценка эффективности и токсичности различных режимов применения ИЛ-2 в лечении диссеминированпой меланомы и рака почки.

Поставлены следующие задачи исследования:

1. Провести оценку эффективности и токсичности применения монотерапии ИЛ-2 и химиоиммунотерапии с использованием ИЛ-2;

2. Оценить значение распространенности опухолевого процесса, пола и возраста больных, предшествующего лечения, морфологического типа опухоли и наличия пигмента (при меланоме), данных клинического, биохимического исследований в качестве факторов прогноза эффективности и токсичности терапии с использованием ИЛ-2.

3. Определить роль плоидности ДНК опухолевых клеток и экспрессии Ki-67 в качестве факторов прогноза выживаемости больных распространенной мелапомой кожи и эффективности терапии ИЛ-2 при сопоставлении их с другими клиническими и лабораторными данными.

4. Оценить количественные и функциональные параметры иммунной системы, их взаимосвязь с прочими факторами в качестве факторов прогноза эффективности и токсичности применения ИЛ-2.

5. Путем повторного анализа иммунного статуса больных оцепить влияние лечения ИЛ-2 на иммунную систему.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка использования высоких доз отечественного рекомбинантного ИЛ-2 у больных меланомой кожи и раком почки. Определена роль плоидности ДНК опухоли, экспрессии Ki-67 и показателей иммунного статуса в качестве факторов прогноза выживаемости больных и эффекта иммунотерапии и химиоиммунотерапии. Изучены прогностические факторы и разработаны решающие правила для оценки возможных осложнений и эффективности лечения ИЛ-2.

Практическое значение работы заключается в возможности использования разработанных решающих правил в клинической практике для оценки индивидуального прогноза эффективности лечения, осложнений и выбора терапии у больных меланомой кожи и раком почки.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана па русском языке и состоит из введения, обзора литературы, посвященному современному состоянию проблемы, 4 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Новик, Алексей Викторович

выводы

1. ИЛ-2 является эффективным противоопухолевым средством. В монотерапии он обеспечивает объективный регресс рака почки в 16% (95% ДИ 7-27%) случаев. У больных меланомой кожи ИЛ-2 в низких дозах позволяет достичь объективного регресса в 4% (95% ДИ 0-14%). Интенсификация дозы препарата или использование его в качестве компонента химиоиммунотерапии приводит к статистически значимому повышению частоты объективных ответов на лечение до 16% (95% ДИ 7-27%, р=0,0226) и 22% (95% ДИ 11-33%; р=0,0425) соответственно и увеличению времени до прогрессирования заболевания с 2,2 мес. до 4 мес. (р=0,045).

2. Частота и выраженность нежелательных явлений увеличиваются с повышением дозы ИЛ-2 (р<0,05). При проведении монотерапии ИЛ-2 наиболее часто встречаются общие симптомы (87,7% - 1-2 ст., 8,7% - 34 ст.) сердечнососудистые (28,7% - 1 и 2 ст., 8,7% - 3-4 ст.), и кожные (14,3% - 1-2 ст., 0,9% - 3-4 ст.) нежелательные явления. При ХИТ преобладают гематологические (58,1%- 1-2 ст., 51,5% - 3-4 ст.) и гастроин-тестинальные осложнения (73,5%%- 1-2 ст. 2,9% - 3-4 ст.), а также ге-патотоксичность (19,9%- 1-2 ст., 2,9% - 3-4 ст.) (характерны для химиотерапии). Выявлены статистически значимые различия в частоте этих нежелательных явлений при сравнении ХИТ с мопотерпией ИЛ-2 (р<0,01).

3. При использовании разработанных решающих правил, основываясь на характеристиках распространенности опухолевого процесса и параметрах иммунного статуса пациента, можно нравилыю прогнозировать развитие сердечнососудистых осложнений монотерапии ИЛ-2р в 92,1% случаев и развитие гематологических осложнений ХИТЗ на основании гематологических и биохимических показателей в 87% наблюдений.

4. Размеры и локализация метастазов, группа крови, показатели клинического, биохимического и иммунологического анализов крови являются важными независимыми факторами прогноза выживаемости больных, получавших лечение с использованием ИЛ-2 (р<0,05). Данные параметры позволяют прогнозировать эффект монотерапии ИЛ-2 в 97% и 83% случаев и прогрессирование заболевания на фоне лечения низкими и высокими дозами ИЛ-2 в 90% и 77% случаев соответственно, а также достоверно определить высокую вероятность эффекта ХИТ (р<0,001).

5. Плоидность ДНК является важным независимым фактором прогноза выживаемости больных меланомой кожи (р=0,008166). Увеличение анэуплоидии опухолевых клеток после лечения ИЛ-2 коррелирует с быстрым прогрессированием заболевания.

6. Уровень Ki-67 не может считаться независимым прогностическим фактором, однако позволяет прогнозировать эффект монотерапии ИЛ-2 при экспрессии Ki-67 менее 15% но сравнению с более высокими показателями (RR клинического эффекта 2,143, 95% ДИ 1,085-4,233, увеличение медианы общей выживаемости с 6,8 мес. до 18,2 мес., р=0,035).

7. Активация иммунной системы до лечения повышает вероятность эффекта терапии и улучшает показатели выживаемости больных. При наличии клинического эффекта терапии ИЛ-2 происходит активация преимущественно неспецифического (ПК клетки, моноциты) и гуморального (Ig G, М; ЦИК) звеньев иммунной системы (р<0,05) и в меньшей степени Т - клеточного звена. При отсутствии такового происходит активация противоинфекционного иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе лечебной тактики необходимо учитывать морфологические характеристики опухоли (пролиферативная активность и плоид-ность).

2. Целесообразно проводить оценку параметров иммунного статуса при терапии с использованием ИЛ-2 у больных меланомой кожи и раком почки.

3. Выявленные нами факторы прогноза течения заболевания и эффективности терапии позволяют корректно предсказывать течение болезни, эффективность и токсичность выбранного лечения у конкретного больного.

НАУЧНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Впервые выполнен анализ безопасности и эффективности использования высоких доз отечественного препарата рекомбинантного ИЛ-2 человека у больных диссеминированной меланомой кожи и раком почки. Изучены различные режимы терапии с использованием данного цитокина. Произведена оценка плоидности ДНК и экспрессии Ki-67 в качестве фактора прогноза выживаемости больных и эффективности терапии с использованием ИЛ-2. Выполнена оценка влияния указанного лечения на иммунную систему. Выявленные в ходе исследования факты позволяют предположить возможность разностороннего влияния ИЛ-2 на опухоль, зависящего от действия третьих факторов. Возможны как длительные регрессы опухоли после лечения с включением ИЛ-2, так и увеличение скорости опухолевого роста на фоне терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новик, Алексей Викторович, 0 год

1. Аткинс М.Б., Трею Э.Г., Майср Д.У. Комбинированное лечение цитокипами. // Биологические методы лечения онкологических заболеваний. Пер. с англ.- М: «Медицина».-2002.-с.460-483.

2. Гершанович М.Л.Применение интерлейкина-2 (пролейкина, альдеслей-кина) в онкологической практике. СПб:"Балтика".-16 с.

3. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В.Успехи и неудачи цито-кинов в лекарственной терапии некоторых солидных опухолей/Практическая онкология.-2003.-4.-Р.140-147

4. Кадагидзе З.Г. Цитокины. // Практическая опкология.-2003.-4.-Р.131-139

5. Козлов В.А., Черных Е.Р. Оценка активности ИЛ-2 в биотесте. Отчёт ГосПИИ клинической иммунологии.-Новосибирск.-2001

6. Лотце М.Т. . Биологические методы лечения интерлейкином-2:преклинические исследования. // Биологические методы лечения онкологи. Пер. с англ.-М: «Медицина».-2002.-с.218-246

7. Мерабишвилли В.М., Хансон К.П.Злокачественные образования в Северо-Западном Федеральном округе России.- СП6.-314 с.

8. Маринкола Ф.М., Розенберг С.А. Биологические методы лечения ин-терлейкином-2: клиническое применение. Раздел 10.2. Меланома. // Биологические методы лечения онкологических заболеваний. Пер. с англ.- М: «Ме-дицина».-2002.-с.262-273.

9. Николаева З.К., Егорова В.Н., Козлов В.К. Ронколейкин рекомби-нантный интерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность: Пособие для врачей.-СПб.-2002.-40 с.

10. Михнин А.Е. Количественные характеристики опухолевого роста у больных злокачественной меланомой кожи. Автореф. докт. дисс.-СПб.,2005

11. И. Пожарисский К.М., Кудайбергенова А.Г., Леенман Е.Е Патоморфоло-гическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы. // Практическая онкология.-2001.-8.-Р.23-29.

12. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи. // Практическая онкология: избранные лекции. Часть 7.С-Пб:2004с.595-606.

13. Орлова Р.В. Обоснование принципов лекарственного лечения диссеми-нированных солидных опухолей. Автореф. докт. дисс.- СПб., 2004

14. Снол М. Биологические методы лечения интерлейкином-2: клиническое применение. Раздел 10.4. Прочие типы рака. // Биологические методы лечения онкологических заболеваний: пер. с англ.- М: «Медицина».-2002

15. Ahmadzadeh M., Rosenberg S.A. IL-2 administration increases CD4+ CD25(hi) Foxp3+ regulatory T cells in cancer patients. // Blood.-2006.-v.107.-P.2409-2414.

16. Alatrash G., Bukowski R.M., Tannenbaum C.S., Finke J.I I. Interleukins. // Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice.-Philadelphia, PA, USA.-2006.-p.777-808.

17. Alileche A., Plaisance S., Han D.S., Rubinstein E., Mingari C., Bellomo R., Jasmin C., Azzarone B. Human melanoma cell line M14 secretes a functional in-terleukin 2. // Oncogene.-1993.-8.-P.1791-1796.

18. Antony P.A., Restifo N.P. CD4+CD25+ T regulatory cells, immunotherapy of cancer, and interleukin-2. // J Immunother.2005.Mar.-1928.-P.120-128.

19. Atkins M.B., Kunkel L., Sznol M., Rosenberg S.A. High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. //Cancer J Sci.Am.-2000.-6 Suppl 1.-P.S11-S14.

20. Atzpodien J., Royston P., Wandert Т., Reitz M. Metastatic renal carcinoma comprehensive prognostic system. // Br.J.Cancer.-10-2-2003a.-88.-P.348-353.

21. Azzarone В., Pottin-Clemenceau C., Krief P., Rubinstein E., Jasmin C., Scudeletti M., Indiveri F. Are interleukin-2 and interleukin-15 tumor promoting factors for human non-hematopoietic cells? // Eur.Cytokine Netw.-1996b.-7.-P,27-36.

22. Balch C.M., Atkins M.B., Sober A.J. Cutaneous Melanoma // Cancer: Principles & Practice of Oncology 7th Edition.2005

23. Beadling C., Smith K.A. DNA array analysis of interleukin-2-regulated immediate/early genes. // Med Immunol.-18-11-2002.-2.-P. 1-14

24. Bindon C., Czarnecki M., Ruell P, Edwards A., McCarthy W.H., Harris R., Ilersey P. Clearence rates and systemic effects of intravenously administered interleukil-2 (IL-2) containing preperetions in human subjects. // Br.J.Cancer.-1983.-47.-P.123-133.

25. Bosserhoff A.K. Novel biomarkers in malignant melanoma//Clin Chim.Acta.-2006.-367.-P.28-35.

26. Busch E.M., Kool J., de Waard-Siebinga 1., Jager M.J. Blood group antigen expression in unveal melanoma // Exp.Eye Res.-1994.-58.-P.765-766.

27. Coppin C., Porzsolt F., Autenrieth M., Kumpf J., Coldman A., Wilt T. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. // Cochrane Database of Systematic Reviews.-2004.

28. Cordon-Cardo С., Reutcr V.E., Finstad C.L., Sheinfeld J., Lloyd K.O., Fair W.R., Melamed M.R. Blood group-related antigens in human kidney: modulation of Lewis determinants in renal cell carcinoma. // Cancer Res.-1989.-49.-P.212-218.

29. Crosby Т., Fish R., Coles В., Mason M.D. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. // Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews.-2000.-Issue2.- John Wiley & Sons., Ltd. Chichester, UK .-2000

30. Donskov F. and von der Maase II. Impact of immune parameters on long-term survival in metastatic renal cell carcinoma. // J.Clin.Oncol.-2006.-24.-P.l 9972005.

31. Eggermont N.L. (Bio)Chemotherapy for metastatic melanoma//Skin Melanoma: yesterday and today.-05.-c.l03-124.

32. Eiz-Vesper В., Seltsam A., Blasczyk R. ABO glycosyltransferases as potential source of minor histocompatibility antigens in allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation. // Transfiision.-2005.-45.-P.960-968.

33. Fisher R.I., Rosenberg S.A., Sznol M., Parkinson D.R., Fyfe G. High-dose aldesleukin in renal cell carcinoma: long-term survival update. // Cancer J Sci.Am. 1997.Dec.-2003.-P.S70-S72.

34. Fyfe G., Fisher R.I., Rosenberg S.A., Sznol M., Parkinson D.R., Louie A.C. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. // J.Clin.Oncol.-1995a.-13.-P.688-696.

35. Garcia de Galdeano, Boyano D., Smith-Zubiaga I., Alvarez A., Canton I., Canavate L. Involvement of interleukin-6 in the biology and metastatic activity of B16F10 melanoma cells. // Eur.Cytokine Netw.-1998.-9.-P. 187-192.

36. Gearing A.J. Thorpe R. The international standard for human interleukin-2. Calibration by international collaborative study. // J Immunol.Methods.-10-l 11988.-114.-P.3-9.

37. Giannopoulos A., Kostakopoulos A., Sofras F., Kyriakidis A., Pantazopou-los D. Relation of ABO and RH blood groups with renal cell carcinoma. // Acta Urol.Belg.-1985.-53.-P.29-31.

38. Gordon J., McLean L.D. A lymphocyte stimulating factor producing in vitro.//Nature.-1965.-208.-P.795-796

39. Ilahka-Kemppinen M., Muhonen Т., Nordling S., Pyrhonen S. DNA flow cytometry and the outcome of chemoimmunotherapy in metastatic melanoma. // Melanoma Res.-1997.-7.-P.329-334.

40. Hank J.A., Surfus J., Gan J., Albertini M., Lindstrom M., Schiller J.I I., Hot-ton K.M., Khorsand M., Sondel P. M. Distinct clinical and laboratory activity of two recombinant interleukin-2 preparations. // Clin Cancer Res.-1999.-P.281-289.

41. He Y.G., Mayhew E., Mellon J., Niederkorn J.Y. Expression and possible function of IL-2 and IL-15 receptors on human uveal melanoma cells. // Invest Ophthalmol. Vis.Sci.-2004.-45.-P.4240-4246.

42. Jager M.J., Volker-Dieben H.J., de Wolff-Rouendaal D., Kakebeeke-Kemme H., D'Amaro J. Possible relation between HLA and ABO type and prognosis of uveal melanoma. // Doc.Ophthalmol.-1992.-82.-P.43-47.

43. Javia L.R., Rosenberg S.A. CD4+CD25+ suppressor lymphocytes in the circulation of patients immunized against melanoma antigens. // J Immunother.-2003.-26.-P.85-93.

44. Jones E., Golgher D., Simon A.K., Dahm-Vicker M., Screaton G., Elliott Т., Gallimore A. The influence of CD25+ cells on the generation of immunity to tumour cell lines in mice. //Novartis Found Symp.-2004.-256.-c. 149-152.

45. Kallio J.P., Tammela T.L., Marttinen A.T., Kellokumpu-Lehtinen P.L. Soluble immunological parameters and early prognosis of renal cell cancer patients. // J Exp Clin Cancer Res.-2001.-20.-P.523-528.

46. Karakousis C.P., Evlogimenos E., Suh O. Blood groups and malignant melanoma. // J Surg.Oncol.-1986.-33.-P.24-26.

47. Kawaskura S. Lowenstein L. A factor stimulating DNA synthesis derived from the medium of leukocyte cultures.//Nature.-1965.-208.-P.794-795

48. Keilholz U., Scheibenbogen C., Sommer M., Pritsch M., and Geuke A.M. Prognostic factors for response and survival in patients with metastatic melanoma receiving immunotherapy. // Melanoma Res.-1996.-P.173-178.

49. Kilbourn R.G., Fonseca G.A., Trissel L.A., Griffith O.W. Strategies to reiduce side effects of interleukin-2: evaluation of the antihypotensive agent NG-monomethyl-L-arginine. // Cancer J Sci.Am.-2000.-6 Suppl 1.-P.S21-S30.

50. Kim K.B., Eton O., East M.J., Hodges C., Papadopoulos N.E., Grimm E.A., Bedikian A.Y. Pilot study of high-dose, concurrent biochemotherapy for advanced melanoma. // Cancer.-2004.-101 .-P.596-603.

51. Khayat D., Bernard-Marty C., Meric J.B., Rixe O. Biochemotherapy for Advanced Melanoma: Maybe It Is Real. // Journal of Clinical Oncology.-2002.-20.-P.2411-2414

52. Korabiowska M., Brinck U., Kotthaus I., Berger H., Droese M. Analysis of the DNA content in the progression of recurrent and metastatic melanomas. // Anticancer Res.-2000.-20.-P.2791-2794.

53. Legha S.S., Ring S., Eton O., Bedikian A., Plager C., Papadopoulos N. Development and results of biochemotherapy in metastatic melanoma: the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. // Cancer J Sci.Am.-1997.-P.S9-15.

54. Linehan W.M., Bates S.E., Yang J.C. Cancer of the Kidney. //Cancer: Principles & Practice of Oncology 7th Edition.-2005

55. Liu D., O'Day S.J., Yang D., Boasberg P., Milford R., Kristedja Т., Groshen, S., Weber J. S. Immune gene polymorphisms predict overall survival for stage IV melanoma patients treated with biochemotherapy.//ASCO Meeting Abstracts.-2004.-22.-abstr. 7550

56. Lotze M.T., Matory Y.L., Rayner A.A., Ettinghausen, S.E., Vetto J.T., Seipp C. A., Rosenberg S.A. Clinical effects and toxicity of interleukin-2 in patients with cancer. // Cancer.-1986.-58.-P.2764-2772.

57. Maas R.A., Dullens H.F., Henk D., Van Weering J., De Mik H. J., Koten J. W., Belger R. J., Den Otter W. Histological analysis of IL-2 induced regression of murine solid SL2-tumors. // Biotherapy.-1993.-6.-P.83-91.

58. MacFarlane M. P., Yang J.C., Guleria A.S., White, R.L., Jr., Seipp C.A., Einhorn J.H., White D.E., Rosenberg S.A. The hematologic toxicity of interleukin-2 in patients with metastatic melanoma and renal cell carcinoma. // Cancer.-1995.-75.-P.1030-1037.

59. Martin G., Halwani F., Shibata H., Meterissian S. Value of DNA ploidy and S-phase fraction as prognostic factors in stage III cutaneous melanoma. // Can.J Surg.-2000.-43.-P.29-34.

60. McDermott D.F., Regan M.M., Clark J.I., Flaherty L.E., Weiss G.R., Logan T.F., Kirkwood J.M., Gordon M.S., Sosman J.A., Ernstoff M.S., Tretter C.P., Urba

61. Mier J., Gallo R. Purification and some characteristics of human T-cell growth factor (TCGF) from PHA-stimulated lymphocyte conditioned media. // Proe Natl Acad Sci U.S.A.-1980.-v.77.-6134

62. Mier J.W., Atkins M.B. Pharmacology of Cancer Biotherapeutics: Section 2: Interleukin-2. // Cancer: Principles & Practice of Oncology, 7th edition on CD-rom.-2005

63. Morgan D., Ruscetti F.W., Gallo R. Selective in vitro growth of T-lymphocytes from normal bone marrows. // Science.-1976.-193.-P.1007-1008.

64. Motzer, R. J., Bacik, J., Schwartz, L. H., Reuter, V., Russo, P., Marion, S., and Mazumdar, M. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. // J Clin Oncol.-2004.-22.-P.454-463.

65. Mouawad R., Ichen M., Rixe O., Benhammouda A., Vuillemin E., Weil M., Khayat D., Soubrane C. Study of IL-2 receptor expression after chemoimmuno-therapy in patients treated for metastatic malignant melanoma. // Clin Exp.Immunol.-1994.-P.342-346.

66. Phan G. Q., Attia P., Steinberg S.M., White D.E., and Rosenberg S.A. Factors associated with response to high-dose interleukin-2 in patients with metastatic melanoma//J Clin C)ncol.-l-8-2001.-19.-P.3477-3482.

67. Plaisance S., Rubinstein E., Alileche, A., Han, D. S., Sahraoui, Y., Mingari, M. C., Bellomo, R., Rimoldi, D., Colombo, M. P., Jasmin, C. Human melanoma cells express a functional interleukin-2 receptor//Int.J.Cancer.-1993.-55.-P.164-170.

68. Plaisance, S., Rubinstein, E., Alileche A., Sahraoui Y., Krief P., ugcry-Bourget Y., Jasmin C., Suarez H., Azzarone B. Expression of the interleukin-2 receptor on human fibroblasts and its biological significancc//Int.Immunol.-l992.-4.-P.73 9-746.

69. Rimoldi D., Salvi S., Hartmann F., Schrcyer M., Blum S., Zografos L., Plaisance S., Azzarone В., Carrel S. Expression of IL-2 receptors in human melanoma cclls.//Anticancer Res.-1993.-13.-P.555-564.

70. Rosenberg S.A., Grimm E. A., McGrogan M., Doyle M., Kawasaki E., Koths K., Mark D.F. Biological activity of recombinant human interleukin-2 produced in Esherichia coli.//Science.-1984.-223.-P.1412-1415.

71. Rosenberg S.A. Progress in human tumour immunology and immunother-apy//Nature.-2001.-411 .-P.380-384.

72. Sasse A.D., Sasse E.C., Clark L.G. Ulloa L., Clark O.A.C. Chemoimmuno-therapy versus chemotherapy for metastatic malignant melanoma. // Cochrane Database of Systematic Reviews.-2007

73. Shahidi II. and Kilbourn R.G. The role of nitric oxide in interleukin-2 therapy induced hypotension//Cancer Metastasis Rev.-1998.-17.-P.l 19-126.

74. Shimizu J., Yamazaki S., and Sakaguchi S. Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity. //J Immunol.-15-l 1-1999.-163.-P.5211-5218.

75. Skowronek J., Adamska K., Filipiak K., Karas Z., Krenz R.M., Rutkowski R., Warchol J.B. DNA ploidy in malignant melanoma, skin cancer and pigmented nevi. // Neoplasma.-1997.-44.-P.282-288.

76. Skowronck J., Warchol J.В., Karas Z., Krenz R.M. Significance of DNA ploidy measurements in Spitz nevi. // Pol.J Pathol.-2000.-51.-P.45-50.

77. Sykcs M., Romick M.L., Hoyles K.A., Sachs, D.H. In vivo administration of interleukin 2 plus T cell-depleted syngeneic marrow prevents graft-versus-host disease mortality and permits alloengraflment. // J Exp.Med.-1990.-171.-P.645-658.

78. Takeuchi Т., Konno-Takahashi N., Kasuya Y., Ogushi Т., Nishimatsu H., Kitamura T. Interleukin-2 blocks the antitumour activity caused by depletion of CD25 cells in a murine renal adenocarcinoma model//BJU.Int.-2004.-94.-P. 171176.

79. Talve L.A., Collan Y.U., Ekfors Т.О. P90 exceeding rate as a prognostic factor in primary malignant melanoma of the skin. A DNA image cytometric study. // Anal.Quant.Cytol.Histol.-l 997.-19.-P.393-403.

80. Taniguchi Т., Matsui H., Fujita Т., Takaoka C., Kashima N., Yoshimoto R., Ilamuro J. Structure and expression of a cloned cDNA for human interleukin-2. // Nature.-1983.-302.-P.305-310.

81. Taniguchi Т., Matsui H., Fujita Т., Takaoka C., Kashima N., Yoshimoto R., Ilamuro J. Structure and expression of a cloned cDNA for human interleukin-2. // Biotechnology.-1983.-24.-P.304-309.

82. Tralongo V., Daniele E., Leonardi V., Rodolico V. Prognostic value of clini-copathologic variables and DNA ploidy in stage I cutaneous malignant melanoma. // Oncol.Rep.-1998.-5.-P. 1095-1098.

83. Vuoristo M.S., Kellokumpu-Lehtinen P., Laine S., Parvinen L.M., Ilahka-Kemppinen M., Korpela M., Kumpulainen E. The value of serum S-lOObeta and interleukins as tumour markers in advanced melanoma. // Melanoma Res.-2000.-10.-P.237-241.

84. Weinreich D.M. Rosenberg S.A. Response rates of patients with metastatic melanoma to high-dose intravenous interleukin-2 after prior exposure to alpha-interferon or low-dose interleukin-2. // J Immunother.-2002.-25.-P.185-187.

85. Yasumura S., Lin W.C., Weidmann E., Hebda P., Whiteside T.L. Expression of interleukin 2 receptors on human carcinoma cell lines and tumor growth inhibition by interleukin 2. // Int.J.Cancer.-1994.-59.-P.225-234.

86. Zheng J., Sun X., Chen J., Jiang F., Li W., Xie S. Mechanism of immune escape in renal cell carcinoma. // Zhonghua Zhong.Liu Za Zhi.-2002.-24.-P.24-26.