Оценка эффективности и безопасности методов родовозбуждения с применением простагландина Е 1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Благодарный Глеб Владимирович

• Благодарный Глеб Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Благодарный Глеб Владимирович

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Родовозбуждение в современном акушерстве

1.2 Биосинтез простагландинов

1.3 Механизм действия простагландина Е1

1.4 Роль простагландинов Е в кровообращении плода

1.5 Мизопростол и его фармакокинетика

1.5.1 Мизопростол-история создания

1.5.2 Фармакология и фармакокинетика мизопростола

1.5.3 Побочные эффекты мизопростола

1.5.4 Тератогенность мизопростола

1.6 Общие принципы индукции родов

1.7 Применение мизопростола с целью родовозбуждения

1.7.1 Сравнительная характеристика индукции родов простагландинами Е2 и Е1

1.7.2 Сравнение эффективности мизопростола и интрацервикального введения катетра Фолея с целью родовозбуждения

1.7.3 Применение мизопростола с целью родовозбуждения при преждевременном излитии околоплодных вод

1.7.4 Применение мизопростола с целью родовозбуждения у женщин с оперированной маткой

1.7.5 Применение мизопростола с целью родовозбуждения перорально при разведении

1.8 Модифицированная схема родовозбуждения Штейна-Курдиновского. Механизм действия

1.9 Эффективность и безопасность родовозбуждения окситоцином

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Критерии включения и исключения в исследование

2.2 Исследуемые схемы родовозбуждения

2.3 Оценка эффективности родовозбуждения

2.4 Оценка сократительной деятельности матки

2.5 Оценка состояния плода в родах

2.6 Статистическая обработка данных

Глава 3 Клиническая характеристика групп

3.1 Общая характеристика обследованных пациенток

3.2 Особенности акушерско-гинекологического анамнеза у пациенток исследуемых групп

3.3 Частота акушерской патологии при данной беременности

3.4 Экстрагенитальная патология у женщин исследуемых групп

3.5 структура показаний к родовозбуждению

Глава 4 Результаты исследования

4.1 Эффективность родовозбуждения в исследуемых группах

4.2 Многофакторный анализ эффективности родовозбуждения

4.3 Основные параметры процесса родовозбуждения в исследуемых группах

4.4 Клиническое течение родов в исследуемых группах

4.5 Аномалии родовой деятельности

4.6 Обезболивание родов

4.7 Показания к операции кесарева сечения и другие операции в родах и послеродовом периоде

4.8 Родовой травматизм матери

4.9 Осложнения послеродового периода

4.10 Анализ сократительной деятельности матки при применении различных методов родовозбуждения

4.10.1 Анализ сократительной деятельности матки по данным наружной токографии

4.10.2 Анализ сократительной деятельности матки методом внутренней токографии

4.11 Анализ состояния плода в родах

4.11 Анализ состояния новорожденных при различных методах

родовозбуждения

Глава 5 Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Приложение

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности и безопасности методов родовозбуждения с применением простагландина Е 1»

Актуальность темы

Родовозбуждение, или индукция родов - это процесс искусственной стимуляции матки с целью достижения активной родовой деятельности, направленный на родоразрешение через естественные родовые пути.

За последние 20 лет частота индуцированных родов значительно выросла. По данным разных авторов частота родовозбуждения в различных странах значительно варьирует и составляет от 15 до 30% от общего количества родов [32]. При этом в развитых странах частота родовозбуждения выше, чем в развивающихся, что связано с более высоким уровнем медицинской помощи и большим числом экстрагенитальной патологии. По данным некоторых исследований в развитых странах каждый четвертый ребенок рождается в результате индуцированных родов [107]. Наиболее высокий показатель частоты родовозбуждения был зафиксирован в Шри-Ланке, и составил 35,5% от общего количества родов[117]. В Российской Федерации частота родовозбуждения так же возрастает. Так, по данным на 2013 год из 1 860 317 родов индуцированы были 91 736 родов, что составляет 19% [16].

Актуальность проблемы искусственных родов с точки зрения практического врача акушера-гинеколога так же высока ввиду большого количества показаний к данному вмешательству. К ним относятся такие виды акушерской патологии, как гестоз, пролонгированная и переношенная беременность, антенатальная гибель плода, изоиммунизация плода, а также многие виды экстрагенитальной патологии, требующие досрочного прерывания беременности. Одним из ведущих показаний к индукции родов является преждевременное излитие околоплодных вод [17].

Не смотря на внедрение в практическое акушерство активно-выжидательной тактики, которая позволяет избежать родовозбуждения за счет наступления спонтанной родовой деятельности, снизить частоту оперативного родоразрешения, существует ряд показаний, когда родовозбуждение неизбежно как, например, при наличии признаков восходящей внутриматочной инфекции,

хориоамнионита, многоплодной беременности и ряд других. Таким образом, спектр показаний к индукции родов достаточно широк, что требует оптимизации подходов к данной манипуляции.

На данном этапе развития современного акушерства предложено большое количество как медикаментозных, так и немедикаментозных методов родовозбуждения. К ним относятся отслоение плодных оболочек, амниотомия, интрацервикальное введение катетера Фолея и ламинарий, применение окситоцина и простагландинов. Однако, не смотря на большое разнообразие методов родовозбуждения, единой схемы родовозбуждения не существует.

В последние годы большое внимание уделяется применению синтетического аналога простагландина Е1 - мизопростола, для индукции родов. Опубликовано большое количество научных исследований, однако не существует единого мнения о путях введения, дозах мизопростола, нет общепринятых схем и алгоритмов применения этого препарата с целью индукции родов.

В руководстве по индукции родов, опубликованном экспертной группой ВОЗ, 2010 год [18] указывается, что любая индукция родов может сопровождаться такими осложнениями, как гиперстимуляция матки, послеродовое кровотечение, нарушения сердечного ритма плода, асфиксия новорожденного. Данный факт обуславливает необходимость разработки алгоритмов ведения родов и послеродового периода, последовавших за индукцией родов.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - определение эффективности различных схем родовозбуждения простагландином Е1 (мизопростола) и влияние индукции родов на акушерские и перинатальные исходы.

Для достижения поставленной цели нами были поставлены следующие задачи:

1. Изучить исходы индуцированных родов для матери и плода при различных схемах родовозбуждения простагландином Е1.

2. Изучить особенности сократительной деятельности матки в родах у женщин, которым проводилось родовозбуждение с применением мизопростола.

3. Изучить особенности клинического течения родового акта у женщин, которым применялось родовозбуждение мизопростолом

4. Выявить особенности течения пуэрперия после применения различных схем родовозбуждения простагландином Е1.

5. Исследовать особенности внутриутробного состояния плода в родах и постнатальной адаптации новорожденного в зависимости от метода индукции родов.

6. Разработать алгоритм ведения родов у женщин, которым применено родовозбуждение мизопростолом.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые оценена эффективность родовозбуждения синтетическим аналогом простагландина Е1 мизопростолом. Доказана высокая эффективность мизопростола при различных методах введения. Так при пероральном применении эффективность индукции родов составила 90%, а при вагинальном введении - 85,4%. Выявлены факторы, в наибольшей степени влияющие на эффективность родовозбуждения. Показано, что наибольшее влияние на эффективность индукции родов оказывают срок беременности, масса плода, а также степень зрелости шейки матки.

Показано, что дробное пероральное ведение мизопростола обладает рядом преимуществ по сравнению с вагинальным введением. Так, схема родовозбуждения может быть остановлена с появлением первых регулярных схваток, что позволяет избежать развития дискоординированнной родовой деятельности и субинволюции матки.

Впервые проведена оценка клинического течения родов и послеродового периода после применения мизопростола при пероральном и вагинальном введении, а также сравнительный анализ с модифицированной схемой родовозбуждения «хинин-окситоцин».

Оценена сократительная деятельность матки в родах, получены данные о динамике изменения внутриматочного давления как интегрального показателя эффективности индуцированной родовой деятельности после введения мизопростола. При проведении корреляционного анализа выявлено, что у рожениц, которым проводилась индукция родов, при возникновении слабости родовой деятельности и последующей родостимуляцией окситоцином оценка новорожденного по шкале Апгар не превышает 7 баллов. Показана связь повышения внутриматочного давления как интегрального показателя сократительной деятельности матки и данных наружной гистерографии.

Доказана безопасность индукции родов мизопростолом как для матери, так и для плода.

Разработан алгоритм мониторинга сократительной деятельности матки при применении простагландина Е1.

Оценена частота возникновения побочных эффектов и реакций при применении низких доз мизопростола.

Практическая значимость

Разработан алгоритм выбора метода родовозбуждения в зависимости от акушерской ситуации, а также дальнейшего ведения индуцированных родов.

Выработана оптимальная схема мониторинга за сократительной деятельностью матки и состоянием плода на этапе родовозбуждения и в ходе родов.

Разработаны схемы профилактики и лечения возможных осложнений течения родового акта у рожениц, которые было проведено родовозбуждение с применением низких доз и дробного перорального введения мизопростола.

Выявлено, что при дискоординации родовой деятельности, появившейся после применения мизопростола с целью индукции родов, целесообразно проводить токолитическую терапию Р-адреномиметиками и блокаторами кальциевых каналов в сочетании с длительной эпидуральной анестезией.

Доказано, что при проведении родостимуляции окситоцином после предшествующего родовозбуждения средняя оценка новорожденных по шкале Апгар не превышает 7 баллов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование мизопростола с целью родовозбуждения эффективно и безопасно как при пероральном его введении, так и при интравагинальном.

2. Родовозбуждения с использованием простагландина Е1 оптимально при сроке беременности более 38 недель, зрелой шейке матки и массе плода не более 3600 г.

3. Вагинальное введение мизопростола в 3 раза чаще сопровождается дискоординированной родовой деятельностью, которая, однако, хорошо поддается медикаментозной терапии

4. Токолитическая терапия дискоординированной родовой деятельности высокоселективными Р-адреномиметиками и кальциевыми блокаторами в индуцированных родах должна проводиться сразу при установки диагноза в сочетании с ДПА. Целесообразно продолжать применение токолитиков после выполнения длительной эпидуральной анестезии.

Апробация и внедрение результатов работы в практику:

Материалы диссертации доложены на XVII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя», г. Москва, 2016 год.

Основные положения диссертации внедрены в работу родильного отделения ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта».

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы, в том числе 2 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав о материалах и методах исследования, клинической характеристики обследованных женщин, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов,

практических рекомендаций, списка литературы, включающего 24 отечественных и 96 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 114 страницах машинописного текста, иллюстрированы 30 таблицами и 24 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Родовозбуждение в современном акушерстве

Несмотря на большие достижения современного акушерства, проблема индукции родов остается по-прежнему актуальной. Это обусловлено большим количеством показаний к данному вмешательству, а так же отсутствием «идеального» метода родовозбуждения.

В последние годы отмечается тенденция к увеличению числа индуцированных родов. В развитых странах частота родовозбуждения составляет до 25% от всех родов [35,53,104]. Кроме того, частота родовозбуждения повышается. Так, например, в США частота программируемых родов в 1987 году составила 90 на 1000 родов, а через 10 лет уже достигла 184 на 1000 родов. В Российской Федерации частота родовозбуждения составляет от 9,3 до 12% [16].

Искусственное вызывание родов, направленное на прерывание беременности, применялось, по-видимому, с древних времен[10]. Первым методом родовозбуждения, применяемым широко в акушерской практике, стала амниотомия, то есть вскрытие плодного пузыря. Первое сообщение об этой процедуре было опубликовано в 1756 году Томасом Денманом и было названо английским методом. Механизмом действия амниотомии служит высвобождение эндогеннного окситоцина и простагландинов, что приводит к сокращениям матки. Немного позднее, в 1861 году Робертом Барнсом было предложено гидромеханическое расширение шейки матки для индукции родов и стимуляции родовой деятельности. В настоящее время многие акушеры используют тот же метод, применяя интрацервикальное введение катетера Фолея. В основе этой методики так же лежит локальное высвобождение простагландинов. Однако эффективность родовозбуждения с помощью амниотмии и балонных методов оставалось неээфективным до открытия окситоцина. В начале XX века с целью индукции родов стали применять хинин, который применялся в порошках. Этот метод имел множество побочных

эффектов как со стороны матери, так и со стороны плода. Препарат окситоцина был синтезирован в 1948 году, его стали применять с целью родовозбуждения в разбавленном виде, однако эффективность этого метода была низкой. Позднее, в 60-х годах 20 века окситоцин стали вводить в титрованном виде, что увеличило его эффективность [10]. На данном этапе окситоцин применяется с целью родовозбуждения путем длительного введения микродоз препарата. В 1975 году благодаря работе Сюна Бергстрома [33] стало ясно, что такие вещества, как простагландины, открывают новое направление в индукции родов. Были синтезированы простагландины F2a и Е2, опробованы различные методики введения простагландинов. Наиболее широкое распространение получило вагинальное введение простагландина Е2. Однако, не смотря на большое количество исследований, эффективность родовозбуждения по прежнему оставалась недостаточной.

Несмотря на большое разнообразие методов родовозбуждения, имеющиеся на сегодняшний день препараты и методики не могут считаться идеальными. Так, идеальный метод родовозбуждения должен быть эффективным, то есть в большинстве случаев приводить к появлению родовой деятельности, безопасным для матери и плода, а в современных экономических условиях и недорогим.

Существующие на данный момент методики родовозбуждения, такие как применение модифицированной схемы Штейна-Курдиновского, внутривенная инфузия окситоцина, внутривенное введение простагландина F2a, вагинальное введение простагландина Е2, применение блокаторов прогестероновых рецепторов (мифепристона) [18], баллонное расширение шейки матки и многие другие не могут в полной мере отвечать вышеописанным требованиям.

В последние годы, наряду с традиционными методами родовозбуждения с помощью модифицированной схемы Штейна-Курдиновского, внутривенным введением окситоцина, применением мифепристона и простагландина Е2, появились сообщения об эффективности для индукции родов простагландина Е1. Компанией Searle, являющейся ныне подразделением компании Pfizer, был разработан препарат мизопростол, являющийся синтетическим аналогом

простагландина Е1. Фундаментальные исследования показали, что применение простагландинов семейств Е и F является наиболее физиологичным методом индукции родовой деятельности [10].

Помимо родовозбуждения, простагландин Е1 применяется и в других сферах акушерства и гинекологии. Так, например, мизопростол применяют для расширения цервикального канала перед инструментальным прерыванием беременности, проведением гистероскопии [86,37]. Широко применяется использование мизопростола в протоколе медикаментозного прерывания беременности раннего срока, для индукции выкидыша при внутриутробной гибели плода во втором триместре беременности [78,70].

Простагландины являются биологически активными веществами, синтезируемыми эндогенно из арахидоновой кислоты, которая поступает в организм с пищей или может быть синтезирована de novo из полиненасыщенных жирных кислот [6,9]. Из арахидоновой кислоты формируются предшественники простагландинов - эйкозанойды, которые в дальнейшем путем ферментации в тканях превращаются в активные тканеспецифические метаболиты. Простагландины являются биологически активными веществами, обладающими паракринным механизмом действия, то есть являются локальными биорегуляторами [67].

Рецепторы простагландинов представлены во всех тканях и органах. Упрощенная схема образования простагландина Ei представлена на рисунке 1

1.2 Биосинтез простагландинов

О

200

с гкт-у - i.toicnie aoJ

FG=

Рисунок 1 - Схема образования простагландина Е1

Ключевым ферментом в биосинтезе простагландинов является циклооксигеназа II, которая приводит к образованию простагландина Ог, который в последствии под воздействием пероксидазы восстанавливается до простагландина Н2. В дальнейшем под воздействием тканевых изомераз простагландин Н2 превращается в тканеспецифические простагландины [88]. Простагландины Е2, Е1 и Б2а являются специфическими для гениталий и приводят к кординированным сокращениям матки. Основными тканями, продуцирующим вышеуказанные простагландины, является децидуальная ткань, плодные оболочки, эндометрий, миометрий [20]. Схематически процесс биосинтеза простагландинов представлен на рисунке 2 [88].

он он w он

P<5É?i> TJÍAi PGD

Рисунок 2 - Схема образования простагландинов in vivo

1.3 Механизм действия простагландина Ei

Основной целью при индукции родов является достижение эффективной родовой деятельности, то есть сокращений миометрия, приводящих к раскрытию шейки матки и изгнанию плода. Миометрий относится к

гладкомышечной мускулатуре и имеет несколько отличный от скелетной мускулатуры механизм сокращения.

В механизме сокращения миометрия ключевым ионом является ион кальция. Доказательства этого были получены в экспериментах со скринированными гладкомышечными волокнами, сарколемма которых была удалена детергентами [4].

Начальным и определяющим моментом сокращения миометрия является связывание ионов Са2+ с кальмодулином. Комплекс Са2+—кальмодулин приводит к активации специфического для гладких мышц фермента— миозин -легкоцепочечной киназы (МСЬК). Миозин - легкоцепочечная киназа является ключевым ферментом сокращения миометрия [20,4]. Этот энзим приводит к фосфорилированию легких цепей миозина, в ответ на это миозин гидролизует АТФ до АДФ и начинает связываться с актином, меняется конформация миозина и происходит скольжение нитей миозина вдоль нитей актина. Таким образом, еще раз подчеркнем, что ключевым ионом в сокращении миометрия является ион кальция.

Схематически процесс сокращения гладкомышечной клетки миометрия представлен на рисунке 3.

Рисунок 3 - Механизм сокращения клетки миометрия

сокращениями по [10])

Биохимический аспект(с

Миометрий человека экспрессирует на поверхности клеток ряд рецепторов, через которые осуществляется регуляция сократительной активности матки.

Действие простагландинов осуществляется посредством связывания лиганда молекулы простагландина со специфическим рецептором. На сегодняшний день идентифицировано 8 подвидов рецепторов простагландинов: ЕР 1, ЕР 2, ЕР 3, FP, ТХ, 1Р, ЭР [63]. Простагландины, связываясь со специфическими для них рецепторами, могут оказывать противоположное действие.

Так, при связывании молекулы простагландинов Е с рецепторами ЕР 1 и ЕР 3 открывается мембранный канал для ионов кальция, что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция, и как следствие в конечном итоге приводит к сокращению миометрия [109].

При связывании лиганда простагландинов Е со специфическими рецепторами типов ЕР 2 и ЕР 4 происходит активация аденилат-циклазной системы, увеличивается концентрация ц-АМФ, что приводит к расслаблению миометрия. При изучении плотности распространения рецепторов к простагландинам на клетках миометрия было показано, что «сократительные» рецепторы типов ЕР 1 и ЕР 3 преимущественно располагаются в дне матки, а «расслабляющие» рецепторы типов ЕР 2 и ЕР 4 преимущественно расположены в нижнем сегменте матки [36,118]. Таким образом, можно предположить, что назначение простагландина Е1 с целью индукции родов является физиологически обоснованным методом родовозбуждения.

Регуляция продукции простагландинов осуществляется взаимодействием ряда факторов. Основными тканями, где происходит синтез простаглангдинов, являются миометрий, плодные оболочки, плацента, децидуальная ткань. По современным представлениям, к окончанию беременности нарастает продукция эндогенных эстрогенов [105], что приводит к увеличению количества окситоциновых рецепторов, повышению выработки эндогенного окситоцина.

Увеличение продукции окситоцина в свою очередь индуцирует синтез простагландин Н - синтазы II, что и приводит к образованию большего количества простанойдов в миометрии и плодных оболочках [95].

В регуляции синтеза простагландинов участвуют также гормоны плода. Так, кортизол плода, количество которого увеличивается к концу беременности, блокирует активность фермента простагландиндегидрогеназы в плаценте и хорионе, в то время как прогестерон усиливает его активность, препятствуя образованию простагландинов [48].

В регуляции синтеза простангландинов участвуют также провоспалительные цитокины. В нескольких исследования, оценивающих роль простагландинов в возникновении преждевременных родов при наличии инфекции было показано, что такие цитокины как 1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, ТНФ а стимулируют образование простагландинов за счет активации простагландин Н - синтазы [62,64,67,68].

Ингибировать действие простагландинов можно с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов, которые блокируют циклоксигеназу II. Назначение таких препаратов приводит к значительному снижению маточной активности [114,115].

1.4 Роль простагландинов Е в кровообращении плода

Исследования [18] показали, что простагландины Е необходимы для поддержания достаточного кровотока в артериальном протоке. При достаточном уровне простагландина Е1 баталов проток находится в релаксированном и дилятированном состоянии, что позволяет поддерживать адекватную перфузию. На этом свойстве основано применение простагландина Е1 в первые недели жизни у новорожденных с некоторыми врожденными пороками сердца [50,94].

В ряде исследований изучалось влияние мизопростола на кровоток в системе мать-плацента-плод после родовозбуждения [51]. Так, изучались такие допплерометрические показатели, как систоло-диастолическое отношение

(СДО), индекс резистентности (ИР) и пульсовой индекс (ПИ) в артерии пуповины, в маточных артериях после вагинального введения 50 мкг мизопростола с целью индукции родов. При применении мизопростола не было выявлено изменений в СДО и ИР в артерии пуповины по сравнению с нормальными значениями.

Однако было отмечено повышение пульсового индекса и индекса резистентности в маточных и аркуатных артериях.

Динопростон, аналог простагландина Е2, также вызывал значительное повышение всех индексов в аркуатных и маточных артериях. По мнению авторов, данный эффект обусловлен прямым вазоконстрикторным действием простагландинов, что является спорным и, по-видимому, связано с непосредственным тономоторным действием простагландинов.

1.5 Мизопростол и его фармакокинетика 1.5.1 Мизопростол-история создания

Мизопростол - синтетический аналог простагландина Е1 был разработан компанией Беайе в 1985 году и получил распространение по всему миру под торговой маркой «СуШес». Несмотря на большое количество проведенных исследований в большинстве стран до сегодняшнего времени единственным разрешенным показанием для применения мизопростола является лечение стрессорных язв желудка у больных, получающих лечение глюкокортикостероидами [39,52].

Внимание исследователей привлек утеротонический эффект мизопростола. Это было обусловлено большим количеством публикаций о самостоятельном назначении мизопростола с целью прерывания беременности раннего срока в развивающихся странах [81,47,80].

1.5.2 Фармакология и фармакокинетика мизопростола

На рисунке 4 показаны химические формулы простагландина Е1 и мизопростола.

Рисунок 4 - Химические формулы простагландина Е1 и мизопростола

Молекулярный вес мизопростола составляет 382,54 кД. Он существует в виде приблизительного равного соотношения двух диастереомеров.

Проблема химической нестабильности мизопростола была решена путем дисперсии его в соотношении 1:100 в гидрокси-пропил-ментил целлюлозе, что не отразилось на его химических и фармакологических свойствах. В результате таблетки мизопростола могут храниться несколько лет и не требуют специальных условий хранения, таких как поддержание низкой температуры и влажности, в отличие от препаратов простагландина Е2[76] .

При оральном приеме мизопростола наблюдается его быстрая абсорбция. Прием пищи замедляет абсорбцию препарата, о чем свидетельствует снижение максимальной концентрации активных метаболитов в плазме крови (Смах 811±317 пг/мл при обычном применении и Смах 303±176 пг/мл при приеме с пищей). Также при оральном приеме с пищей увеличивается время действия мизопростола [52].

Мизопростол оказывает действие путем связывания со специфическими рецепторами, являясь агонистом рецепторов типа Е1 и Е3, однако он также активирует рецепторы Е2 и Е4. При взаимодействии мизопростола с рецепторами типов Е1 и Е3 происходит увеличение уровня внутриклеточного кальция, тогда как при связывании синтетического аналога простагландина Е1 с

рецепторами типов Е2 и Е4 происходит увеличение уровня циклической АМФ в клетке миометрия [29,56].

После орального или вагинального применения мизопростол быстро всасывается и метаболизируется системами оксидации жирных кислот до своего активного метаболита - мизопростоловой кислоты. В дальнейшем происходит каскад реакций окисления и восстановления, приводящий к образованию различных аналогов простагландинов.

Было доказано, что при вагинальном введении препарата его фармакокинетика и эффективность не зависят от рН влагалища [51].

Исследование, целью которого явилось выяснение особенностей фармакокинетики мизопростола при различных путях введения, впервые было проведено 71ешап е!а1. в 1997 году [27]. Сравнивался вагинальный и оральный пути введения препарата. Вводили 400 мкг мизопростола. По результатам исследования выявлено, что после перорального приема мизопростола концентрация мизопростоловой кислоты в плазме нарастает быстро и постепенно снижается после 120 минут. Пиковая концентрация достигается через 34±17 минут. Максимальная концентрация в плазме составила 227±124 пкг/мл. После вагинального введения препарата концентрация активного метаболита в плазме растет постепенно и медленно снижается к 240 минуте. Пиковая концентрация мизопростоловой кислоты в плазме достигалась через 80±27 минут, а максимальная концентрация составила 165±86 пкг/мл.

350 300

250

1-1-1-1-1

0 60 120 180 240

Рисунок 5 - Средняя концентрация мизопростоловой кислоты в плазме ко времени при оральном и вагинальном введении мизопростолар Zieman et. al.

[27]

Кривые соотношения концентрации препарата ко времени, характеризующие биодоступность и продолжительность действия препарата, были следующими. Через 6 часов после орального введения концентрация в плазме составила 303± 103,3 пг в час/мл, тогда как после вагинального введения этот показатель составил 956,7±541,7 пг в час/мл. Таким образом, биодоступность препарата при вагинальном введении выше, однако эффект его непредсказуем и индивидуален, о чем свидетельствуют значительные колебания концентрации препарата (956,7±541,7) [108].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Благодарный Глеб Владимирович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко, В. В. Активное ведение родов / В.В. Абрамченко. — СПб.:

Специальная литература, 1997. — 288 с.

2. Абрамченко, В. В. Индукция родов и их регуляция простагландинами / В. В. Абрамченко, Р.А. Абрамян., Л.Р. Абрамян. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005.

3. Абрамченко, В.В. Индукция родов / В. В. Абрамченко. — СПб.: Петрополис, 2004.

4. Абрамченко, В.В. Профилактика и лечение обмена кальция в акушерстве, гинекологии и перинатологии / В.В. Абрамченко. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. — 51 с.

5. Абрамченко, В.В. Фармакотерапия беременности, родов и послеродового периода. Антагонисты кальция в акушерстве / В.В. Абрамченко. — СПб.: Сотис, 2003. — 384 с.

6. Айламазян, Э.К. Простагландины в акушерско-гинекологической практике / Э. К. Айламазян, В. В. Абрамченко. — СПб., 1992.

7. Активация родовой деятельности окситоцином — фактор риска гипоксии плода и новорожденного / С.Л. Воскресенский, Е.В. Шилкина, Е.Н. Зеленко, М.Л. Тесакова, П.Л. Мосько, М.А.Федосеева // Медицинские новости. — 2013. — №2. — С.51-54.

8. Акушерство: национальное руководство / ред. Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева. — М.:ГЭОТАР-Медиа,2007. —1200 с.

9. Акушерство: справочник калифорнийского университета. — М.: Практика,

1999.

10. Баскетт, Т.Ф. Оперативное акушерство Манро Керра: пер. с англ. / Т.Ф. Баскетт, Э.А. Калдер, Сабаратнам Арулкумаран;пер. — М.: Логосфера, 2015.

11. Биохимия: учебник для вузов / ред. Е.С. Северин. — М., 2003. — 779 с.

12. Воскресенский, С.Л. Токографические варианты гиперстимуляции маточной активности / С.Л. Воскресенский, М.Л. Тесакова, Е.В. Шилкина // Журнал акушерства и женских болезней. — 2013. —№ 1. — С. 23-32.

13. Караш, Ю.М. Диагностика сократительной деятельности матки в родах / Ю.М. Караш. — М.: Медицина, 1982.

14. Кокрановское руководство: беременность и роды: пер.с англ. / Дж.Ю. Хофмейр, Дж.П. Нейлсон, З. Алфиревич и др. — М.:Логосфера,2010.-440 с.

15. Михайленко, Е.Т. Индукция родов и их регуляция / Е.Т. Михайленко, М.Я. Чернега. — Киев: Здоровья, 1988.

16. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы в 2012 году. Справочные материалы / ред. Е. Н. Байбарина. — М., 2013. — 42 с.

17. Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение. Клинический протокол / О.Р. Баев, В.П. Румянцева, Н.Е., Кан, [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2012. — №4-2.

18. Рекомендации ВОЗ по родовозбуждению. Доступно по: http://www.who.int/reproductivehealth/publications/maternal_perinatal_health/9789 241501156/щ/

19. Савицкий, А.Г. Родовая схватка человека. Клинико-биомеханические аспекты / А.Г. Савицкий, Г.А. Савицкий. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2011.

20. Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова. — М.:Медпресс, 2009. — 291 с.

21. Сидорова, И.С. Физиология и патология родовой деятельности / И.С. Сидорова. — М.: МЕДпресс, 2000.

22. Физиология и патология сократительной способности матки / ред. А.И. Петченко. — Л.:МЕДГИЗ, 1948.

23. Чернуха, Е.А. Родовой блок / Е.А. Чернуха. — 2-е изд. — М.: Триада-Х, 2003. — 712 с.

24. Чириков, М. Н. Клинико-экспериментальное обоснование применения окситоцина для лечения первичной слабости родовой деятельности: автреф. дис. ... канд.мед.наук / М. Н. Чириков. — СПб., 1995. — 23 с.

25. A randomized comparison of oral misoprostol versus Foley catheter and oxytocin for induction of labor at term / D. Abramovici, S. Goldwasser, B.C.Mabie [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol.181, N 5, pt. 1/ — P.1108-1112.

26. A randomized trial comparing vaginal misoprostol versus Foley catheter with concurrent oxytocin for labor induction in nulliparous women / J. Culver, R.A. Strauss, S. Brody [et al.] // Am. J. Perinatol. — 2004. — Vol.21, N 3. — P.139-146.

27. Absorption kinetics of misoprostol with oral or vaginal administration / M. Zieman, S.K. Fong, N.L. Benowitz, D. Banskter, P.D. Darney // Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol.90, N 1. — P.88-92.

28. Alfirevic, Z. Intravenous oxytocin alone for cervical ripening and induction of labour / Z. Alfirevic, A.J. Kelly, T. Dowswell // Cochrane Database Syst Rev. — 2009. — N 4. CD003246. doi: 10.1002/14651858.CD003246.pub2.

29. Asbóth, G. Prostaglandin E receptors in myometrial cells // G. Asbóth, S. Phaneuf, A.L. Lopez Bernal // Acta Physiol. Hung. — 1997. — Vol.85. — P.39-50.

30. Ayaz, A. Taiwan Pre-labor rupture of membranes at term in patients with an unfavorable cervix: active versus conservative management / A. Ayaz, S. Saeed // J. Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol.47, N 2. — P. 192-196.

31. Barta, S. Characterization of membrane calcium channels in nonpregnant and pregnant human uterus / S. Barta, L.D. Popper // Gyn. Obst. Inv. — 1989. — Vol. 27. — P.57-61

32. Bartusevicius, A. Oral, vaginal and sublingual misoprostol for induction of labor / A. Bartusevicius, E. Barcaite, R. Nadisauskiene // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2005. — Vol.91, N 1. — P.2-9.

33. Baskett, T.F. The development of prostaglandins / Baskett T.F. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2003. — Vol.17. — P.703-706.

34. Bennett, B.B. Uterine rupture during induction of labor at term with intravaginal misoprostol / B.B. Bennett // Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol.89, N 5, pt. 2. — P.832-833.

35. Births: final data for 2012 / J.A. Martin, B.E. Hamilton, M.J.Osterman [et al.] // Natl. Vital. Stat. Rep. — 2013. — Vol.62. — P.1-68.

36. Brodt-Eppley, J. Prostaglandin receptors in lower segment myometrium during gestation and labor / J. Brodt-Eppley, L. Myatt // Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol.93. — P.89-93.

37. Cao, H. Cervical priming by vaginal or oral misoprostol before operative hysteroscopy / H. Cao, J. Lou // J. Minim Invasive Gynecol. — 2017. — Vol.24, N 3. — P.508-509. doi: 10.1016/j.jmig.2016.12.026.

38. Cheng, S.Y. Titrated oral compared with vaginal misoprostol for labor induction: a randomized controlled trial / S.Y. Cheng, H. Ming, J.C. Lee // Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol.111, N 1. — P.119-125.

39. Collins, P.W. Misoprostol: discovery, development, and clinical applications / P.W. Collins // Med. Res. Rev. — 1990. — Vol.10, N 2. — P.149-172.

40. Comparative efficacy and safety of vaginal misoprostol versus dinoprostone vaginal insert in labor induction at term: a randomized trial / S. Ozkan, E. Cali§kan, E. Doger [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. — 2009. — Vol.280, N 1. — P.19-24. doi: 10.1007/s00404-008-0843-9.

41. Comparative study of oral and vaginal misoprostol for induction of labour, maternal and foetal outcome / K. Komala, M. Reddy, I.J. Quadri [et al.] // J. Clin. Diagn. Res. — 2013. —Vol.7, N 12. — P.2866-2869.

42. Comparing vaginal misoprostol versus Foley catheter plus vaginal isosorbide mononitrate for labor induction / W. El-Khayat , H. Alelaiw , A. El-Kateb, A.J.Elsemary // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. — 2015. — Vol.19. — P.1-6.

43. Comparison between oral and vaginal administration of misoprostol on uterine contractility / K.G. Danielsson, L. Marions, A. Rodriguez [et al.] // Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol.93. — P.275-280.

44. Comparison of labor induction with titrated oral misoprostol solution between nulliparous and multiparous women / S.Y. Cheng, C.S. Hsue, G.H. Hwang [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. — 2010. — Vol.36, N 1. — P.72-78.

45. Congenital abnormalities in Brazilian children associated with misoprostol misuse in first trimester of pregnancy / C.H. Gonzalez, M.J. Marques-Dias, C.A. Kim [et al.] // Lancet. — 1998. — Vol.351. — P.1624-1627.

46. Congenital malformation of the scalp and cranium after failed first trimester abortion attempt with misoprostol / W. Fonseca, A.J. Alencar, R.M. Pereira, C. Misago // Clin. Dysmorphol. — 1993. — Vol.2. — P.76-80.

47. Costa, S.H. Misoprostol and illegal abortion in Rio de Janeiro, Brazil / S.H. Costa, M.P. Vessey // Lancet. — 1993. — Vol.341. — P.1258-1261.

48. De Caterina, R. Modulation of arachidonic acid metabolism in human endothelial cells by glucocorticoids / R. De Caterina, B.B.Weksler // Thromb. Haemost. — 1986. — Vol.55 — P.369-374.

49. Deshmukh, V.L. Comparative study of efficacy and safety of oral versus vaginal misoprostol for induction or labour / V.L. Deshmukh, K.A. Yelikar, V. Waso // J. Clin. Diagn. Res. — 2013. — Vol.7, N 12. — P.2866-2869. doi: 10.7860/JCDR/2013/5825.3779. Epub 2013 Dec 15.

50. Dinarevic, S. Use of prostaglandins in neonatal cardiology / S. Dinarevic, S. Kurtagic, H. Maksic // Med. Arh. — 2000. — Vol.54. — P.279-282.

51. Effect of vaginal pH on efficacy of misoprostol for cervical ripening and labor induction / P.S. Ramsey, P.L. Ogburn, D.Y. Harris [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol.182. — P.1616-1619.

52. Effects of food and antacid on oral absorption of misoprostol, a synthetic prostaglandin E1 analog / A. Karim, L.F. Rozek, M.E. Smith, K.G. Kowalski // J. Clin. Pharmacol. — 1989. — Vol.29. — P.439-443.

53. European Perinatal Health Report. Heath and care of pregnant women and babies in Europe in 2010. — Geneva: WHO,2010

54. Factors affecting the likelihood of successful induction after intravaginal misoprostol application for cervical ripening and labor induction / D.A. Wing, S. Tran, R.H. Paul [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol.186, N 6. — P.1237-1240.

55. Factors predicting successful labor induction with dinoprostone and misoprostol vaginal inserts / L. Pevzner, W.F. Rayburn, P. Rumney, D.A. Wing // Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol.114, N 2, pt. 1. — P.261-267.

56. Functional pharmacology of human prostanoid EP(2) and EP(4) receptors / R.J. Wilson, S.A. Rhodes, R.L. Wood [et al.] // Eur. J. Pharmacol. — 2004. — Vol.501.

— P.49-58.

57. Hertelendy, F. Regulation of myometrial smooth muscle functions / F. Hertelendy, T. Zakar // Curr. Pharm. Des. — 2004. — Vol .10. — P. 2499-2517.

58. Hoffmann, R.A. Oral misoprostol vs. placebo in the management of prelabor rupture of membranes at term / R.A. Hoffmann, J. Anthony, S. Fawcus // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2001. — Vol.72, N 3. — P.215-221.

59. Hofmeyr, G.J. Misoprostol for induction of labour: a systematic review / G.J. Hofmeyr, A.M. Gulmezoglu, Z. Alfirevic // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol.180, N 5. — P.1155-1160.

60. Hofmeyr, G.J. Misoprostol for induction of labour: a systematic review / G.J. Hofmeyr, A.M. Gulmezoglu, Z. Alfirevic // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1999. — Vol.106, N 8. — P.798-803.

61. Howarth, G.R. Amniotomy plus intravenous oxytocin for induction of labour / G.R. Howarth, D.J. Botha // Cochrane Database Syst Rev. — 2001. — Vol.3.CD003250.

62. IL-1beta and IL-8 in human fetal membranes: changes with gestational age, labor, and culture conditions / C.L. Elliott, J.A. Loudon, N. Brown [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2001. — Vol.46. — P.260-267.

63. In vitro characterization of prostanoid EP-receptors in the non-pregnant human myometrium / J. Senior, K. Marshall, R. Sangha [et al.] // Br. J. Pharmacol. — 1991.

— Vol.102. — P.747-753.

64. In vitro characterization of prostanoid receptors on human myometrium at term pregnancy / J. Senior, K. Marshall, R. Sangha, J.K.Clayton // Br. J. Pharmacol. — 1993. — Vol. 108. — P.501-506.

65. Induction of labor. ACOG Practice Bulletin No. 107 // Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol.114, N 2, pt. 1. — P.386-97. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181b48ef5.

66. Induction of labour in nulliparous and multiparous women: a UK, multicentre, open-label study of intravaginal misoprostol in comparison with dinoprostone / A.A. Calder, A.D. Loughney, C.J. Weir, J.W. Barber // BJOG. — 2008. — Vol.115, N 10. — P.1279-1288. doi: 10.1111/j.1471-0528.2008.01829.x.

67. Interleukin 8 expression in human myometrium: changes in relation to labor onset and with gestational age / C.L. Elliott, D.M. Slater, W. Dennes [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2000. — Vol.43. — P.272-277.

68. Interleukin-6 stimulates prostaglandin production by human amnion and decidual cells / M.D. Mitchell, D.J. Dudley, S.S. Edwin, S.L.Schiller // Eur. J. Pharmacol. — 1991. — Vol.192. — P.189-191.

69. Karim, A. Antiulcer prostaglandin misoprostol: single and multiple dose pharmacokinetic profile / A. Karim // Prostaglandins. — 1987. — Vol.33, suppl. — P.40-50.

70. Karim, S.M. The induction of abortion with prostaglandins / S.M. Karim // Res. Prostaglandins. — 1971. — Vol.1. — P.1-3.

71. Kelly, A.J. Intravenous oxytocin alone for cervical ripening and induction of labour / A.J. Kelly, B. Tan // Cochrane Database Syst Rev. — 2001. — Vol.3. CD003246.

72. Kundodyiwa, T.W. Low-dose oral misoprostol for induction of labor: a systematic review / T.W. Kundodyiwa, Z.Alfirevic, A.D. Weeks // J. Obstet. Gynaecol. India. — 2013. — Vol.63, N 5. — P.321-324. doi: 10.1007/s13224-012-0337-3. Epub 2013 May 3.

73. Labour induction with prostaglandins: a systematic review and network metaanalysis / Z. Alfirevic, E. Keeney, T. Dowswell [et al.] // BMJ. — 2015. — Vol. 350, N 5. — P.h217. doi: 10.1136/bmj.h217.

74. Limb deficiency with or without Mobius sequence in seven Brazilian children associated with misoprostol use in the first trimester of pregnancy / C.H. Gonzalez, F.R. Vargas, A.B. Perez [et al.] // Am. J. Med. Genet. — 1993. — Vol.47. — P.59-64.

75. Los, F.J. Vascular disruptive syndromes after exposure to misoprostol or chorionic villus sampling / F.J. Los, H. Brandenburg, M.F. Niermeijer // Lancet. — 1999. — Vol.353. — P.843-844.

76. Mechanism of misoprostol stabilization in hydroxypropyl methylcellulose / T.T. Kararli, T. Catalano, T.E. Needham, P.M. Finnegan // Adv. Exp. Med. Biol. — 1991. — Vol.302. — P.275-289.

77. Methods of induction of labour: a systematic review / E. L. Mozurkewich, J. L. Chilimigras, D. R. Berman [et al.] // BMC Pregnancy and Childbirth. — 2011. — Vol. 11. — P. 84.

78. Mid-trimester termination for fetal abnormality: advantages of a new regimen using mifepristone and misoprostol / K. Hinshaw, H. el-Refaey, R. Rispin, A. Templeton // Br. J. Obstet.Gynaecol. — 1995. — Vol.102. — P.559-560.

79. Miller, F.D. Synthesis of oxytocin in amnion, chorion, and decidua- A potential paracrine role for oxytocin in the onset of human parturition / F.D. Miller, M.L. Casey, P.C. MacDonald // Regulat. Peptid. — 1993. — Vol. 45, № 1-2. — P.234-244

80. Misoprostol and congenital malformations / W. Fonseca, A.J. Alencar, F.S. Mota, H.L. Coelho // Lancet. — 1991. — Vol.338. — P.56.

81. Misoprostol and illegal abortion in Fortaleza, Brazil / H.L. Coelho, A.C .Teixeira,

A.P. Santos [et al.] //Lancet. — 1993. — Vol.341. — P.1261-1263.

82. Misoprostol compared with prostaglandin E2 for labour induction in women at term with intact membranes and unfavourable cervix: a systematic review / J.M. Crane,

B. Butler, D.C. Young [et al.] // BJOG. — 2006. — 113, N 12. — P.366-376.

83. Misoprostol for third stage of labour / H. el-Refaey , P. O'Brien, W. Morafa [et al.] // Lancet. — 1996. — Vol.347(9010). — P.1257.

84. Misoprostol versus expectant management in premature rupture of membranes at term / F. da Gra?a Krupa, J.G. Cecatti, F.G. de Castro Surita [et al.] // BJOG. — 2005. — Vol. 112, N 9. — P. 1284-1290.

85. Misoprostol versus Foley catheter insertion for induction of labor in pregnancies affected by fetal growth restriction / P.R. Chavakula, S.J. Benjamin, A. Abraham [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2015. — Vol.129, N 2. — P. 152-155. doi: 10.1016/j.ijgo.2014.11.018.

86. Misoprostol for cervical priming prior to hysteroscopy in postmenopausal and premenopausal nulliparous women; a multicentre randomised placebo controlled trial / M.L. Tasma, M.D. Louwerse, W.J. Hehenkamp [et al.] // BJOG. — 2017. — Jan 21. doi: 10.1111/1471-0528.14567.

87. Misoprostol: the experience of women in Fortaleza, Brazil / H.L. Coelho, A.C. Teixeira, F. Cruz Mde, [et al.] // Contraception. — 1994. — Vol.49. — P.101-110.

88. Mitchell, M.D. Biochemistry of the prostaglandins / M.D. Mitchell // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. — 1992. — Vol.6. — P.687.

89. Moraes Filho, O.B. A randomized controlled trial comparing vaginal misoprostol versus Foley catheter plus oxytocin for labor induction / O.B. Moraes Filho, R.M. Albuquerque, J.G. Cecatti // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2010. — Vol.89, N 8. — P.1045-1052. doi: 10.3109/00016349.2010.499447.

90. Oral or vaginal misoprostol for induction of labor // M.K. Toppozada, M.Y. Anwar, H.A. Hassan, W.S. el-Gazaerly // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 1997. — Vol.56, N 2. — P.135-139.

91. Oral misoprostol for induction of labor in prelabor rupture of membranes (PROM) at term: a randomized control trial / P.C. Cheung , E.L. Yeo, K.S. Wong, L.C. Tang / Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2006. — Vol.85, N 9. — P. 1128-1133.

92. Otsuki, T. The effect of oxytocin on production of free fatty acid in primary human uterine myometrial cell culture / T. Otsuki, M. Oku, S. Adachi // Nippon Sanka Fujinka Gakkaj Zasshi. — 1993. —Vol.45, №9 . — P.994-1000.

93. Preclinical toxicology profile of misoprostol / F.N. Kotsonis, D.C. Dodd, B. Regnier, F.E. Kohn // Dig Dis Sci. — 1985. — Vol.30,l N 11, supp.l. — P. 142S-146S.

94. Prostaglandin E1 in infants with congenital heart disease: Indian experience / A. Saxena, M. Sharma, S.S. Kothari [et al.] // Indian Pediatr. — 1998. — Vol.35. — P.1063-1069.

95. Prostaglandins in selected reproductive tissues in preterm and full-term gestations / M.S. Reece, J.A. McGregor, K.G. Allen [et al.] // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. — 1996. — Vol.55. — P.303-307.

96. Safe induction of labour with low-dose misoprostol, but less effective than the conventional dinoprostone regimen / J.F. Petersen , T. Bergholt , E.C. L0kkegaard [et al.] // Dan. Med. J. — 2013. — Vol.60, N 9. — P.A4706.

97. Sanchez-Ramos, L. Two sides to the Cytotec debate / L. Sanchez-Ramos // Birth Gaz. — 2000. — Vol. 16, N 7. — P. 48-49.

98. Schönhöfer, PS. Brazil: misuse of misoprostol as an abortifacient may induce malformations / P.S.Schönhöfer // Lancet. — 1991. — Vol.337. — P. 1534-1535.

99. Schuler, L. Teratogenicity of misoprostol / L. Schuler, P.W. Ashton, M.T.Sanseverino // Lancet. — 1992. — Vol.339. — P.437.

100. Shripad, H. Comparison of blood loss in induced vs. spontaneous vaginal delivery using specialized blood collection bag / H. Shripad, L. Rai, A. Mohan // J. Clin. Diagn. Res. — 2014. — Vol.8, N 4. — P.1-4.

101. Song, J. Use of misoprostol in obstetrics and gynecology / J. Song // Obstet. Gynecol. Surv. — 2000. — Vol.55, N 8. — P.503-510. .

102. Staurosporine, a potent inhibitor jf phospholipid Ca dependent protein kinase / K. Tasaka, H. Navoto, L. Takahashi [et.al.] // Brochem. Biophys. Res. Commun. — 1986. — Vol. 135. — P.397-402

103. Stenson, D. Induction of labor in women with a uterine scar / D. Stenson // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2016. — Vol.29. — P.3286-3291

104. Stephenson, M.L. Misoprostol for induction of labor / M.L. Stephenson, D.A. Wing // Semin. Perinatol. — 2015. — Vol.39, N 6. — P.459-462. doi: 10.1053/j.semperi.2015.07.008.

105. Synthesis and gastric antisecretory properties of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandin E analogues / P.W. Collins, E.Z. Dajani, D.R. Driskill [et al.] // J. Med. Chem. — 1977. — Vol.20. — P. 1152-1159.

106. Synthesis and metabolism of prostaglandins, prostacyclin, and thromboxanes: the arachidonic acid cascade / P.W. Ramwell, M. Foegh, R. Loeb, E.M. Leovey // Semin. Perinatol. — 1980. — Vol.4. — P.3-13.

107. Talaulikar, V.S. Failed induction of labor: strategies to improve the success rates / V.S. Talaulikar, S. Arulkumaran // Obstet. Gynecol. Surv. - 2011. - Vol. 66, N 11. - P. 717-728.

108. Tang, O.S. Misoprostol: pharmacokinetic profiles, effects on the uterus and side-effects / O.S. Tang, K. Gemzell-Danielsson, P.C. Ho // Int. J. Gynecol. and Obstet. —2007. — Vol.99. — P.S160-S167

109. The roles of prostaglandin EP 1 and 3 receptors in the control of human myometrial contractility // S. Arulkumaran, M.K. Kandola, B. Hoffman [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol.97, N 2. — P. 489-498. doi: 10.1210/jc.2011-1991. Epub 2011 Dec 7.

110. The use of prostaglandin Ex in peripartum patients with asthma / M. Rooney Thompson, C.V. Towers, B.C. Howard [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2015. — Vol.212, N 3. — P.392.e1-3. doi: 10.1016/j.ajog.2014.11.042.

111. Titrated low-dose vaginal and/or oral misoprostol to induce labour for prelabour membrane rupture: a randomised trial / L. Bricker, H. Peden, A.J. Tomlinson [et al.] // BJOG. — 2008. — Vol. 115, N 12. — P. 1503-1511.

112. Titrated oral misoprostol solution versus vaginal misoprostol for labor induction / A.S. Souza, F.E. Feitosa, A.A. Costa [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2013. — Vol.123, N 3. — P.207-212. doi:10.1016/j.ijgo.2013.06.028.

113. Uterine rupture in a primigravida with misoprostol used for induction of labour / A. Thomas, R. Jophy, A. Maskhar, R.K.Thomas // BJOG. — 2003. — Vol.110. — P.217-218.

114. Vane, J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs / J.R.Vane // Nat. New Biol. — 1971. — Vol.231. — P.232-235.

115. Vermillion, S.T. Prostaglandin inhibitors as tocolytic agents / S.T. Vermillion, C.N. Landen // Semin. Perinatol. — 2001. — Vol.25. — P.256-262.

116. Which method is best for the induction of labour? A systematic review, network meta-analysis and cost-effectiveness analysis / Z. Alfirevic, E. Keeney, T. Dowswell [et al.] // Health Technol. Assess. — 2016. — Vol.20, N 65. — p.1-584. doi: 10.3310/hta20650.

117. WHO Global Survey on Maternal and Perinatal Health. Induction of labour data. — Geneva: WHO, 2010. (available at: http:// www.who.int/reproductivehealth/topics/ best_practices/global_survey)

118. Wikland, M. Myometrial response to prostaglandins during labor / M. Wikland, B. Lindblom, N. Wiqvist // Gynecol. Obstet .Invest. — 1984. — Vol.17. — P. 131-138.

119. Wing, D.A. A comparison of orally administered misoprostol with vaginally administered misoprostol for cervical ripening and labor induction / D.A. Wing, D. Ham, R.H. Paul // Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol.113, N 2, pt. 1. — P.374-383. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181945859.

120. Wing, D.A. Disruption of prior uterine incision following misoprostol for labor induction in women with previous cesarean delivery / D.A. Wing, K. Lovett , R.H. Paul // Obstet. Gynecol. — 1998. — Vol.91, N 5, pt. 2. — P. 828-30