Острый промиелоцитарный лейкоз и его рецидивы у детей: терапия и значение молекулярно-генетического мониторинга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Байдильдина, Дина Дамировна

• Байдильдина, Дина Дамировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Байдильдина, Дина Дамировна

Введение

Глава 1. Обзор литературы стр. 4-7 8

1.1. Определение и классификация ОПЛ

1.2. Эпидемиология

1.3. Клиническая картина, ранняя летальность

1.4. Диагностические исследования

1.5. Патогенез ОПЛ

1.6. Терапия ОПЛ

1.6.01. До внедрения ATRA

1.6.02. Механизм действия ATRA

1.6.03.Разработка протоколов с использованием ATRA

1.7. Факторы риска

1.8. Сопроводительная терапия

1.9. Побочные эффекты ATRA, дифференцировочный синдром

1.10. Значение мониторинга MRD

1.11. Результаты терапии ОПЛ у детей и подростков

1.12. Современные направления в лечении ОПЛ и его рецидивов

1.12.01. Триоксид мышьяка

1.12.02. ТГСК

1.12.03. ATO в первой линии

Глава 2. Материалы и методы исследования 36

2.1. Общие данные

2.2. Пациенты

2.3. Критерии включения в анализ результатов протокола

2.4. Инициальные диагностические исследования

2.5. Описание протокола ОПЛ

2.6. Инициальные группы риска

2.7. Мониторинг MRD

2.8. Финальная стратификация на группы риска

2.9. Эффективность протокола ОПЛ

2.10. Токсичность протокола ОПЛ

2.10.01. Побочные эффекты ATRA

2.10.02. Дифференцировочный синдром

2.10.03. Кардиотоксичность

2.11. Сопроводительная терапия

2.12. Терапия рецидивов

2.13. Критерии оценки протокола терапии

2.14. Статистический анализ

2.15. Группа сравнения

Глава 3. Результаты исследования 45

3.1. Общие данные

3.2. Причины исключения из анализа результатов

3.3. Инициальные клинико-лабораторные данные

3.4. Результаты терапии протокола ОПЛ-2003 и сравнительный анализ данных протоколов ОПЛ-2003 и ОПЛ-93

3.5. Эффективность и токсичность терапии по протоколу ОПЛ-2003, сравнение результатов протоколов

3.5.01. Достижение ремиссии

3.5.02. Смерть в индукции

3.5.03. Смерть в ремиссии

3.5.04. Сравнительная характеристика результатов протокола ОПЛ-93

3.5.05. Токсичность АТЯА

3.5.06. Токсичность курса индукции

3.5.07. Динамика инициальных показателей

3.6. Результаты мониторинга МШ)

3.7. Рецидивы после лечения по протоколам ОПЛ-2003 и ОПЛ-93-98 Обсуждение 82

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острый промиелоцитарный лейкоз и его рецидивы у детей: терапия и значение молекулярно-генетического мониторинга»

Актуальность проблемы

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) - уникальный с точки зрения морфологии, биологии и возможности направленной терапии вариант острого миелобластного лейкоза (OMJT). ОПЛ составляет около 10% всех ОМЛ у детей и подростков до 18 лет.

Впервые описан в 1950г. Течение ОПЛ отличалось молниеносностью и фатальными исходами, основная причина летальности - геморрагические осложнения, главным образом, кровоизлияние в головной мозг [86, 78, 25, 107, 33]. Клинической особенностью ОПЛ является ярко выраженный геморрагический синдром, вследствие не только тромбоцитопении, но и специфической коагулопатии: внутрисосудистое диссеминированное свертывание крови (ДВС-синдром) и фибриногенолиз. Гиперпластический синдром не выражен, характерна лейкопения, случаи с гиперлейкоцитозом составляют около 20%. Морфологическим субстратом ОПЛ являются атипичные промиелоциты, дающие при окраске на миелопероксидазу резко позитивную реакцию, нередко с визуализацией палочек Ауэра.

Терапия ОПЛ до «эры ATRA» (80-е годы прошлого века) включала в себя комбинацию антрациклинов и цитозин-арабинозида (ARA-C). Первично-диагностированные больные ОПЛ достигали ремиссии в 60-70%, однако 50-60% из них развивали рецидив (BFM AML-8 6) [14].

Яркое открытие возможности излечения ОПЛ при использовании препаратов полностью-транс-ретиноевой кислоты ATRA (первый случай излечения рецидива ОПЛ с использованием ATRA был описан в 1986 году в Шанхае, Китай) - вызвало бесспорный интерес и проведение последовательных крупных исследований эффективности комбинации ATRA и химиопрепаратов (антрациклины+цитозин-арабинозид). Первые протоколы с использованием ATRA датируются 1991 г (протокол APL-91 Европейской группы: Франция, Бельгия, Швейцария) [41].

Использование комбинированной ХТ (антрациклины+цитозин-арабинозид) + ATRA у взрослых больных в начале 90-х годов XX века показало высокую эффективность и позволяет добиться излечения около 70-80% больных [103, 7, 85]. Были отработаны основные принципы эффективных лечебных протоколов, показана важность поддерживающей химиотерапии, особенности необходимой сопроводительной терапии, направленной на коррекцию специфической коагулопатии, и контроль, диагностику и лечение побочных эффектов базисных препаратов и специфических осложнений. Показана необходимость подтверждения диагноза на основании определения химерного транскрипта PML/RARA, важность регулярного мониторинга минимальной резидуальной болезни (minimal residual disease-MRD). Несмотря на успехи, полностью проблема лечения ОПЛ остается нерешенной. Помимо ранней летальности (около 10%) существуют другие открытые вопросы. Токсичность терапии, особенно отсроченная антрациклиновая кардиотоксичность, приводящая к ухудшению качества жизни и сокращающая ее продолжительность у излеченных от ОПЛ детей, является актуальной проблемой. Возможность снижения суммарной дозы антрациклинов при сохранении высокой эффективности терапии представляется приоритетной задачей. Важной проблемой также являются тяжелые побочные эффекты ATRA, особенно развитие дифференцировочного синдрома (синдром ретиноевой кислоты, синдром ATRA), который встречается у 10-30% пациентов и приводит к летальному исходу в 10-30% случаев [44, 29, 91]. В связи с этим снижение дозы ATRA без ущерба эффективности терапии, помимо очевидных экономических преимуществ, представляется также актуальным для уменьшения токсичности лечения ОПЛ.

Не отработана оптимальная тактика мониторинга MRD, определение на основании этой информации риска развития рецидива и возможность риск-адаптированной коррекции лечения. Сложной нерешенной проблемой является терапия рецидивов, развившихся после использования дифференцировочной терапии, частота которых составляет 15-25% [105, 36, 58]. Не решены вопросы определения и тактики ведения молекулярного рецидива, использования новых препаратов: триоксида мышьяка (ATO), гемтузумаба озогамицина (GO), а также определения показаний и приоритетного вида трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Цель работы

Оптимизация терапии острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков на основе снижения кумулятивных доз антрациклинов и ATRA, мониторинга минимальной резидуальной болезни и эффективного контроля рецидивов заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и токсичность терапии ОПЛ со сниженными дозами базовых препаратов: суммарная доза антрациклинов 405 мг/м2, доза ATRA 25мг/м2/сутки (протокол ОПЛ-2003) в сравнении с терапией со стандартными дозами: суммарная доза антрациклинов 495 мг/м2, доза ATRA 45мг/м2/сутки (протокол ОПЛ-93-98).

2. Определить частоту развития и эффективность терапии дифференцировочного синдрома и других побочных эффектов ATRA.

3. Разработать систему стратификации на группы риска па основании проведения молекулярного мониторинга MRD. Предложить рациональную тактику контроля MRD и коррекции терапии в соответствии с новой стратификацией.

4. Разработать стратегию и тактику терапии рецидивов ОПЛ на основе использования ATO и аутологичной ТГСК. Описать побочные эффекты терапии ATO, частоту, клиническую картину и тактику терапии дифференцировочного синдрома при использовании ATO.

Научная новизна

Впервые в России на большой группе детей и подростков с ОПЛ в условиях проспективного мультицентрового исследования определена эффективность и токсичность комбинированной терапии с использованием сниженных доз ATRA и антрациклинов и отработана специфическая сопроводительная терапия. Показана важность мониторинга MRD и возможность определения группы очень высокого риска развития рецидива, впервые предложена тактика коррекции терапии у пациентов группы очень высокого риска. Впервые предложена тактика терапии рецидивов ОПЛ у детей и подростков с использованием ATO и аутологичной ТГСК. Предложена эффективная тактика мобилизации стволовых клеток периферической крови (СКПК). Впервые описаны побочные эффекты ATO и даны рекомендации по мониторингу, ранней диагностике и терапии дифференцировочного синдрома при использовании ATO.

Практическое значение

Предложены практические рекомендации по проведению риск-адаптированной терапии ОПЛ у детей и подростков, разработаны рекомендации по сопроводительной терапии, профилактике и лечению осложнений, предложена тактика лечения рецидивов ОПЛ.

Результаты работы внедрены в практику 22 медицинских центров России и Беларуси. Разработанный протокол ОПЛ-2003 применялся в течение ' 5 лет, его результаты явились основой для создания протокола лечения ОПЛ у детей и подростков (ОПЛ-2СЮ8), который будет использован в практике клиник, участвующих в мультицентровом исследовании.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ ДГОИ и сотрудников ГУ РДКБ 09.09.2010г.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Работа выполнена в отделе гематологии и трансплантации костного мозга (зав. отделом - д.м.н. Е.В.Самочатова) ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор, член-корреспондент РАМН, проф. А.Г.Румянцев).

Автор выражает благодарность М.А.Масчану, Ю.В.Румянцевой, М.Э.Дубровиной, С.А.Плясуновой, Е.К.Чистяковой, врачам и медсестрам отделения общей гематологии, ТКМ ГУ РДКБ г.Москвы; сотрудникам гематологических отделений и лабораторий всех медицинских центров-участников протоколов ОПЛ-93-98 и ОПЛ-2003.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Байдильдина, Дина Дамировна

Выводы

1. Существенная доля неблагоприятных исходов ОПЛ обусловлена ранней летальностью от геморрагических осложнений до начала специфического лечения либо в первые 72 часа от начала терапии.

2. Терапия согласно протоколу ОПЛ-2003 со снижением доз ATRA (25 мг/м2) и DNR (405мг/м ) показала высокую эффективность, ее результаты сравнимы с результатами терапии стандартными дозами (ОПЛ-93,98). Терапия по протоколу ОПЛ-2003 выполнима в большинстве медицинских центров России и Беларуси. Результаты протокола: достижение полной гематологической ремиссии - 96,7%, рефрактерность - 0, смерть в индукции - 3,2%, смерть в ремиссии - 3,4%, бессобытийная выживаемость - 78% ± 5%, безредицивная выживаемость - 84% ± 5%, общая выживаемость - 90% ± 4%.

3. При терапии по протоколу ОПЛ-2003 побочные эффекты ATRA встречаются у 752% пациентов и эффективно контролируются дексамтеазоном. Вероятность дифференцировочного синдрома в индукции составила 15%. Летальных исходов и необходимости ИВЛ не было, ATRA не отменялась. Упреждающая терапия с л использованием Dexa в дозе 20 мг/м /сутки, основанная на тщательном анализе клинических данных, позволяет купировать синдром ATRA и предотвращать летальность, ассоциированную с этим осложнением.

4. Выявление химерного транскрипта PML/RARa после курса интенсификации, перед поддерживающей терапией является неблагоприятным прогностическим фактором и позволяет выделить группу очень высокого риска развития рецидива. Результаты терапии у пациентов группы очень высокого риска, независимо от инициального уровня лейкоцитов, значимо хуже по сравнению с пациентами других групп риска: вероятность бессобытийной выживаемости - 47% ± 19%, безрецидивной выживаемости - 50% ± 18% (р=0,0214). Общая выживаемость остается высокой (88% ±12%), благодаря эффективной терапии рецидивов заболевания.

5. Рецидивы ОПЛ развились у 15%, с медианой развития 23 месяца (4-35), у 2 пациентов развился комбинированный рецидив с поражением колеи и костного мозга. За молекулярным рецидивом всегда следует гематологический с интервалом в 3-12 недель. Использованная тактика терапии рецидивов с применением ATO, ауто-ТГСК и локальной лучевой терапии, является выполнимой и показала высокую эффективность: второй гематологической и молекулярной ремиссии достигли 8 пациентов (100%), получивших терапию, общая выживаемость рецидивировавших пациентов составила 78% (7 из 9) при сроках наблюдения от 4 до 45 месяцев (медиана 33). Повторный рецидив развился у 3 больных (4, 8, 38 месяцев после ауто-ТГСК).

6. Терапия ATO ассоциирована с низкой токсичностью (гематологической и висцеральной) и может выполняться в амбулаторных условиях. Случаев удлинения интервала QT не зарегистрировано. При совместном использовании ATO+ATRA у всех пациентов развился дифференцировочный синдром, терапия митоксантроном и дексаметазоном эффективно его контролирует.

Практические рекомендации

1. Подозрение на диагноз ОПЛ, основанное на морфологическом исследовании костного мозга в сочетании с геморрагическим синдромом и/или коагулопатией, является ургентной ситуацией, требующей немедленного начала терапии ATRA, интенсивной заместительной терапии тромбоконцентратом и СЗП до генетической верификации диагноза, независимо от результатов иммунофенотипирования костного мозга.

2. Диагноз ОПЛ должен быть подтвержден обнаружением t(15;17) и/или химерного транскрипта PML/RARa. Обязательно исследование MRD методом ПЦР после курса интенсификации, перед началом ПТ, с целью выделения группы больных очень высокого риска рецидива. В этой группе целесообразна дополнительная интенсификация терапии (протокол ОПЛ-2008).

3. Морфологическое исследование аспирата костного мозга до 36 дня индукции ATRA не оправдано. Исследование MRD после курса индукции прогностического значения не имеет и не рекомендуется (только в рамках клинического исследования).

4. Развитие лихорадки, респираторной симптоматики, отеков, прибавки веса, полисерозита, а также рост лейкоцитов у больного ОПЛ во время терапии ATRA и/или ATO в индукции, должны трактоваться как признаки дифференцировочного синдрома и являются показанием к немедленной терапии дексаметазоном в дозе 20 мг/м2/сутки до купирования симптомов.

5. Появление транскрипта PML/RARa при мониторинге MRD в статусе ремиссии требует обязательного повторного исследования через 2 недели, при сохранении химерного транскрипта констатируется молекулярный рецидив, за которым всегда следует гематологический. Абсолютная корреляция молекулярного и гематологического рецидива обусловливает необходимость проведения противорецидивной терапии при развитии MP.

6. В терапии рецидивов целесообразно использовать триоксид мышьяка (ATO). Сочетание с ATRA оправдано при интервале > 3 месяцев от предыдущего курса ATRA. Введение антрациклинов/Mit необходимо для контроля дифференцировочного синдрома у пациентов с ростом уровня лейкоцитов >6х109/л или клинической манифестацией синдрома. Клиническая картина синдрома и тактика терапии идентичны синдрому ATRA. Мониторинг во время терапии ATO должен включать гемограмму и б/х (электролиты, билирубин, AJIT, ACT, глюкоза, мочевина, креатинин) - 3 р/нед, ЭКГ- 2 р/нед, Эхо-КГ- 1 р/ 2 нед, контроль веса- е/д.

7. Для мобилизации СКПК целесообразно использовать комбинацию HD-ARA-C (3000мг/м2 №6) и G-CSF 20 мкг/кг/сутки. Обязательным условием выполнения ауто-ТГСК является отсутствие транскрипта PML/RARa в продукте афереза. Использование мельфалана в качестве базового миелоаблативного препарата безопасно и эффективно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Байдильдина, Дина Дамировна, 2011 год

1. А.Г.Румянцев, А.А.Масчан, Е.В.Самочатова Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. «Медпрактика-М», Москва, 2006

2. В.Г.Савченко, Е.Н.Паровичникова. Острый промиелоцитарный лейкоз. «Литтерра», Москва, 2010

3. Ades L, Sanz М, Chevret S et al. Treatment of newly diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia (APL) a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood, Vol 111, N 3, 2008:1078-1084

4. Ades L, Fenaux P. Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL) An Update of the French-Belgian-Swiss Group Experience. Annals of Hematology, 2008, Vol 87, S 1, S21-S23

5. Alimoghaddam K, Ghavamzadeh A, Jahani M. Use of NovoSeven for arsenic trioxide-induced bleeding in PML. Amer. Journal Hematol. 2006; 81:720

6. Au W.Y, Lie A.K.W, Chim C.S et al. Arsenic Trioxide in comparison with chemotherapy and bone marrow transplantation for the treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia. Annals of Oncology 14 752-757, 2003

7. Awisatti G, Lo Coco F, Diverio D. et al. Aida (All-transretinoic acid +idarubicin) in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: A Gruppo Italiano Mallatie Ematologiche Maligne Dell' Adulto (Gimema) pilot study. Blood 1996; 88:139

8. Beaumont M, Sanz M, Carli PM. et al. Therapy related acute promyelocytic leukemia: a report on 106 cases. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21: 2123-2137.

9. Bagatell R, Hainstock M, Lowe M. et al. The perfect storm: Torsades de Pointes in a child with leukemia. Pediatr Blood Cancer 2007; 49: 996-999

10. Castaigne S, Chomienne C, Daniel M. et al. All-transretinoic acid as a differentiating therapy for acute promyelocytic leukemias. Blood 1990; 76 (9): 1710-1717

11. Castaigne S, Lefebvre P, Chomienne C. et al. Effectiveness and pharmacokinetics of low-dose all-trans retinoic acid (25 mg/m2) in acute promyelocytic leukemia. Blood 1993; 82: 3560-3563

12. Chen Z, Chen G-Q, Shen Z-X et al. Expanding the use of Arsenic Trioxide Leukemias and Beyond. Seminars in Hematology, Vol 39, No 2, S 1, 2002 22-26

13. Chen Z, Brand NJ, Chen A. et al. Fusion between a novel Kruppel-like zinc finger gene and the retinoic acid receptor-alpha locus due to a variant t (11; 17) translocation associated with acute promyelocytic leukemia. Embo J 1993; 12: 1161-1167.

14. Chomienne C, Ballerini P, Balitrand N. et al. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemias. In vitro studies: structure-function relationship. Blood 1990; 76: 1710-1717

15. Collins SJ. The role of retinoids and retinoic acid receptors in normal hematopoiesis. Leukemia, 2002, Vol 16, N 10, 1896-1905

16. Cordonnier C, Vernant JP, Brun B. et al. Acute promyelocytic leukemia in 57 previously untreated patients. Cancer 1985; 55: 18-25

17. Cortes J, Kantarjian H, O'Brien S. et al. All-transretinoic acid followed by chemotherapy for salvage of refractory or relapsed acute promyelocytic leukemia. Cancer 1994; 73: 294

18. Cunningham I, Gee TS, Reich LM. et al. Acute promyelocytic leukemia: treatment results during a decade at Memorial Hospital. Blood 1989; 73: 1116-1122.

19. Davison K, Mann K, Miller W.H. Arsenic Trioxide Mechanisms of Action. Seminars in Hematology, Vol 39, No 2, S 1, 2002 3-7

20. De Botton S, Dombret H, Sanz M et al. Incidence, Clinical Features, and Outcome of All Trans-Retinoic Acid Syndrome in 413 Cases of Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia. Blood, Vol 92, No 8, 1998 2712-2718

21. De Botton S, Sanz M, Chevret S. et al. Extramedullary relapse in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy. Leukemia 2005; 20: 35-41

22. De Botton S, Coiteux V, Chevret S. et al. Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and chemotherapy. Journal Clinical Oncologic 2004; 22: 1404-1412.

23. De Botton S, Fawaz A, Chevret S. et al. Autologus and allogeneic Stem cell transplantation (STC) in second CR (CR2) in acute promyelocytic leukemia (APL) initially treated with ATRA: European APL group experience. Blood 2002; 100: 217a

24. De La Serna J, Montesinos P, Vellenga E. et al. Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with All-trans retinoic acid and idarubicin. Blood 2008; 111: 3395-3402

25. Dombret H, Fenaux P, Soignet S.L, Tallman M.S. Established Practice in the treatment of patients with Acute Promyelocytic Leukemia and the introduction of Arsenic Trioxide as Novel therapy. Seminars in Hematology, Vol 39, No 2, S 1, 2002 8-13

26. Douer D, Hu W, Giralt S. et al. Arsenic Trioxide (Trisenox) Therapy for Acute Promyelocytic Leukemia in the Setting of Hematopoietic Stem Cell Transplantation. The Oncologist 2003; 8: 132-140.

27. Douer D, Tallman M.S. Arsenic Trioxide New Clinical Experience with an Old medication in Hematologic Malignancies. Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 10,2005:2396-2410.

28. Douer D. The epidemiology of acute promyelocytic leukemia. Balliere's Best Practicum Clinical Hematology, 2003; 16: 357-367.

29. Estey E, Garcia-Manero G, Ferrajoli A. et al. Use of all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemia. Blood 2006; 107: 3469-3473.

30. Fenaux P, Chevret S, Guerci A et al. Long-term follow-up confirms of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. Leukemia 2000 14, 1371-1377

31. Fenaux P, Le Deley M, Castaigne S. Effect of all transretinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Results of a multicenter randomized trial. Blood 1993; 82: 666

32. Ferbeyre G. PML a target of translocations in APL is a regulator of cellular senescence. Leukemia, 2002, Vol 16, N 10, 1918- 1926

33. Frankel S, Eardley A, Lauwers G. et al. The «retinoic acid syndrome» in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med 1992, 117: 292

34. Gallagher RE. Retinoic acid resistance in acute promyelocytic leukemia. Leukemia, 2002, Vol 16, N 10, 1940-1958

35. George B, Mathews V et al. Treatment of children with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide a single center experience. Leukemia 2004, 18, 1587-1590

36. Gralnick HR, Sultan C. Acute promyelocytic leukemia: haemorrhagic manifestation and morphologic criteria. Brithich Journal Hematology 1975; 29: 373-376

37. Grimwade D, Lo Coco F. Acute promyelocytic leukemia a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia, 2002, Vol 16, N 10, 1959-1973

38. Grimwade D. The clinical significance of cytogenetic abnormalities in acute myeloid leukemia. Balleriere's Best Pract Res Clin Haematol 2001; 14: 497-529

39. Grimwade D, Biondi A. et al. Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t(15;17):results of the European Working Party. Blood 2000; 96: 1297-1308.

40. Grimwade D, Gorman P, Duprez E. Characterization of cryptic rearrangement s and variant translocations in acute promyelocytic leukemia. Blood 1997; 90: 4876-4885

41. Huang W, Sun G-L, Li Z-S. et al. Acute promyelocytic leukemia: clinical relevance of two major PML-RARa isoforms and detection of minimal residual disease by retrotranscriptase/polymerase chain reaction to predict relapse. Blood. 1993; 82: 35563559.

42. Huang M, Ye Y, Chen S. et al.All-trans retinoic acid with or without low dose cytosine arabinoside in acute promyelocytic leukemia: report of 6 cases. Clinical Medic Journal (Engl) 1987; 100: 949-953.

43. Huang M, Ye Y, Chen S. et al. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 1988; 72: 567-572.

44. Jurcic J.G, Nimer S.D, Scheinberg D.A et al. Prognostic significance of minimal residual disease detection and PML/RARa isoform type: long-term follow-up in acute promyelocytic leukemia. Blood, Vol 98, N 9, 2001 2651-2655

45. Kanamaru A, Takemoto Y, Tanimoto M. et al. All- transretinoic acid for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 1995; 85: 1202

46. Laso G, Kantarjian H, Estey E. et al. Use of arsenic trioxide (As203) in the treatment of patients with acute promyelocytic leukemia: The M.D.Anderson experience. Cancer 2003;97:2218-2224.

47. Lengfelder E, Bûcher TH. ATRA and Intensified Double Induction Therapy in Acute Promyelocyte Leukemia Strategies and Results of the German AML Cooperative Group (AMLCG). Annals of Hematology, 2006, Vol 85, S 1, 82-84

48. Lo Coco F, De Santis S, Esposito A. et al. Molecular Monitoring of Hematologic Malignancies Current and Future Issues. Seminars in Hematology, Vol 39, No 2, S 1, 2002 14-17

49. Lo-Coco F, Awisati G, Vignetti M. et al. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation: results of the AIDA-2000 trial of the Italian GIMEMA group. Abstract. Blood 2004; 104: 392a.

50. Lo Coco F, Diverio D, Falini B. et al. Genetic diagnosis and molecular monitoring in the management of acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94: 12-22.

51. Mann G, Reinhardt D, Ritter J. Et al. Treatment with all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia reduces early deaths in children. Ann Hematol. 2001; 80: 417422.

52. Marty M, Ganem G, Fisher J. et al. Leucemie aigue promyelocytaire: etude retrospective de 119 malades traites par Daunorubicine. Nouvel Rev Franc Hematolog 1984; 26: 371-378.

53. Matasar MJ, Ritchie EK, Consedine N. et al. Incidence rates of acute promyelocytic leukemia among Hispanics, Blacks, Asians, and non-Hispanic whites in the United States. Europ Journal Cancer Prev. 2006; 15: 367-370.

54. Mathews V, George B, Lakshmi K.M. et al. Single-agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia durable remissions with minimal toxicity. Blood, 2006, Vol 107, N 7 2627- 2632

55. McCafferty-Grad J, Bahlis N.J, Krett N. et al. Arsenic Trioxide uses caspase-dependent and caspase-independent death pathways in myeloma cells. Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 1155-1164

56. Mistry AR, Felix CA, Whitmarsh RJ. et al. DNA topoisomerase II in therapy-related acute promyelocytic leukemia. The New England Journal of Medicine, 2005, 352:1529-1538

57. O'Dwyer M.E, La Rosee P. et al. Recent Advances in Philadelphia Chromosome-Positive Malignancies The Potential Role of Arsenic Trioxide. Seminars in Hematology, Vol 39, No 2, S 1, 2002 18-21

58. Ortega J, Madero L, Martin L. et al. Treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA group. Journal Clinical Oncologie 2005; 23: 7632-7640

59. Phillips W, Murray T, Campbell J. Serum vitamin A and carotenoids of Canadians. Can Med Assos J 1970; 102: 1085-1086

60. Pui Ch.-H. Treatment of acute leukemias. 2003, Totowa, Humana Press

61. Pulsoni A, Pagano L, Lo Coco F, et al. Clinico-biological features and outcome of acute promyelocytic leukemia occurring as a second tumor the GIMEMA experience. Blood, 2002, 100: 1972-1976.

62. Ravandi F, Estey E, Jones D et al. Effective Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia with All-Trans-Retinoic Acid, Arsenic Trioxide, and Gemtuzumab Ozogamicin. Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 4, 2009 504-510

63. Redner RL. Variations on a theme the alternate translocations in APL. Leukemia, 2002, Vol 16, N 10, 1927-1932

64. Rodeghiero F, Awisati G, Castman G. et al. Early deaths and anti-haemorrhagic treatments in acute promyelocytic leukemia: a GIMEMA retrospective study in 268 consecutive patients. Blood 1990; 75: 2112-2117.

65. Rowley JD, Golomb HM, Dougherty C. 15/17 Translocation: a consistent chromosomal change in acute promyelocytic leukemia. Lancet 1977; 1: 549-550

66. Sanz M.A, Grimwade D, Tallman M.S et al. Management of acute promyelocytic leukemia recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood, Vol 113, N 9, 2009 1875-1891

67. Sanz M, Arcese W, de la Rubia J. et al. Stem cell transplantation (STC) for acute promyelocytic leukemia (APL) in the ATRA era: a survey of the European Blood and Marrow Transplantation group (EBMT). Blood 2000; 96: 522a.

68. Sanz M.A, Lo Coco F. Standard practice and controversial issues in front-line therapy of acute promyelocytic leukemia. Haematologica 2005, 90 (6) 840-845

69. Sanz M.A, Lo Coco F. Arsenic Trioxide its Use in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia. American Journal of Cancer, 2006, Vol 5, No 3 183-191

70. Sanz M.A. Risk-Adapted Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia with AIDA Derived Regimens The Pethema Experience. Annals of Hematology, 2006, Vol 85, S 1,98-99

71. Sanz M, Martin G, Gonsalez M. et al. Risk adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood 2004; 103: 1237-1243

72. Sanz M, Jarque I, Martin G. et al. Acute promyelocytic leukemia: therapy results and prognostic factors. Cancer 1988; 61: 7-13.

73. Sanz M, Tallman M, Lo-Coco F. Tricks of the trade for the appropriate management of acute promyelocytic leukemia. Blood 2005; 105: 3019-3025

74. Sanz M.A, Fenaux P, Lo Coco F. Arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia. A review of current evidence. Haematologica 2005, 90 (9): 1231-1235.

75. Sanz M, Tallman M, Lo Coco F. Practice points, consensus, and controversial issues in the management of patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Oncologist 2005; 10: 806-814

76. Sanz M, Martin G, Rayon C. et al. Modified AIDA Protocol with anthracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RAR-alpha acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94: 30153021.

77. Sanz M, Lo Coco F, Martin G. et al. Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with of acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood 2000; 96: 1247-1253

78. Shao W, Fanelli M, Ferrara F. et al. Arsenic Trioxide as an Inducer of Apoptosis and Loss of PML/ RARa Protein in acute promyelocytic leukemia. Journal of the National Cancer Institute, 1998, Vol 90, N 2: 124-133

79. Shen Y, Shen Z, Yan H. et al. Studies on the clinical efficacy and farmacokinetics of low-dose arsenic trioxide in the treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia: a comparison with conventional dosage. Leukemia 2001; 15: 735-741.

80. Shen Z-X, Shi Z-Z, Fang J. et al. All-trans retinoic acid/As203 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. PNAS April 13, 2004, Vol 101, No 15: 5328-5335

81. Shen Z, Chen G, Ni J. et al. Use of arsenic trioxide (As203) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II Clinical efficacy and farmacokinetics in relapsed patients. Blood 1997; 89: 3354-3360.

82. Soignet S, Frankel S, Douer D. et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia. Journal Clinic Oncolog 2001; 19: 38523860.

83. Soignet S.L, Maslak P, Wang Z-G et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. The New England Journal of Medicinc, 1998, Vol 339, No 19 1341-1348

84. Solomon E, Borrow J, Goddard A. Chromosome aberrations and cancer. Science 1991;254: 1153-1160

85. Strudwick S KLB Borden. Finding a role for PML in APL pathogenesis a critical assesment of potential PML activities. Leukemia, 2002, Vol 16, N 10, 1906-1917

86. Sun G, Huang Y, Chang X. et al. Clinical study on all-trans retinoic acid in treatment of 544 cases of acute promyelocytic leukemia treated. Clinical Journal Hematology 1992; 13:135-137.

87. Tallman M.S. Acute Promyelocytic leukemia as a Paradigm for Targeted Therapy. Seminars in Hematology 2004, Vol 41, No 2: 27-32

88. Tallman M.S. The Expanding Role of Arsenic in Acute Promyelocytic Leukemia. Seminars in Hematology, 2008, Vol 45, S 2, S25-S29

89. Tallman M.S. Arsenic Trioxide as a Selective Anticancer Agent Rationale and Clinical Utility. Seminars in Hematology, Vol 39, No 2, S 1, 2002: 1-2

90. Tallman M.S. North American Intergroup Protocol 0129 Long-term Follow-up and Strategies for High-Risk Patients. Annals of Hematology, 2006, Vol 85, S 1, 110-112

91. Tallman MS, Andersen JW, Shiffer CA. et al. All-trans retinoic acid in acute promyelocyte leukemia. The New England Journal of Medicine, 1997; 337: 12011208.

92. Tallman MS, Brenner B, de la Serna J. et al. APL coagulopathy workshop, 21.01.2004, London, England. Leukemia Research. 2005; 29: 347-351.

93. Tanvetyanon T, Nand S. Herpes zoster during treatment with arsenic trioxide. Ann Hematol. 2004; 83: 198-200

94. Testi A.M, Biondi A, Lo Coco F. et al. GIMEMA-AIEOP AIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood, Vol 106, N2, 2005 447-453

95. Unnikrishnan D, Dutcher J, VarshneyaN. et al. Torsades de pointes in 3 patients with acute leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 2001; 97: 1514-1516

96. Vickers M., Jackson G., Taylor P. The incidence of acute promyelocytic leukemia appears constant over most of a human lifespan, implying only one rate limiting mutation. Leukemia, 2000, 14: 722-726.

97. Warrell R, Frankel S, Miller W. et al. All-trans retinoic acid for remission induction of acute promyelocytic leukemia: results of the New York study. Blood 1992; 80: Suppl: 360a. Abstract.

98. Warrell R.P, Wang Z-Y et al. Acute Promyelocytic Leukemia. The New England Journal of Medicine, 1993, 177-189

99. WHO Classification of Tumours. Tumours of Haematopoietic and Limphoid Tissues. IARSPress, Lyon, 2001, 77-86

100. Wiley J, Firkin F. Reduction of pulmonary toxicity by prednisolone prophylaxis during all-transretinoic acid treatment of acute promyelocytic leukemia. Leukemia 1995; 9:774

101. Zhang P, Wang S, Hu L. et al. Treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide injection (713): clinical observations and study of action mode. Clinic Journal Hematol 1996, 17: 58-60

102. Zhang P. The use of arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Biol Regul Homeost Agents 1999; 13: 195-200