Острый коронарный синдром: аспекты патогенеза и прогнозирования течения на разных этапах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Михайлова, Зинаида Дмитриевна

• Михайлова, Зинаида Дмитриевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Михайлова, Зинаида Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ........................................................................ 12

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................... 23

1.1. ОКС: возможности прогнозирования течения................. 23

1.2. Клиническое и прогностическое значение мелатонина при ОКС................................................................................. 27

1.3. Клиническое и прогностическое значение КТ-ргоВКР при ОКС................................................................................. 34

1.4. Клиническое и прогностическое значение интерлейкина-6 и -10 при ОКС..................................................................... 38

1.5. Клиническое и прогностическое значение липидов и гипергликемии при ОКС........................................................ 44

1.6. Клиническое и прогностическое значение уровней калия, натрия и кальция в крови и слюне при ОКС................................ 49

1.7. Клиническое и прогностическое значение вариабельности ритма сердца, нарушений ритма и проводимости при ОКС............ 53

1.8. Острое повреждение почек при ОКС. Клиническое и прогностическое значение КОЛЬ в крови и моче............................ 56

1.9. Клиническое и прогностическое значение тревожно-депрессивных расстройств при ОКС............................................ 63

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ......................................... 67

2.1. Общая характеристика обследованных групп больных. Дизайн исследования............................................................ 67

2.1.1. Клиническая характеристика больных ОКС.................. 68

2.1.1.1. Клиническая характеристика больных ОКС на госпитальном этапе ...................................................................... 68

2.1.1.2. Клиническая характеристика больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда в отдаленном (12месяцев) периоде наблюдения............................................................ 80

2.1.2. Клиническая характеристика больных стабильной стенокардией ...................................................................... 83

2.2. Методы исследования.............................................. 85

2.2.1. Лабораторные методы исследования.......................... 87

2.2.2. Инструментальные методы исследования................... 92

2.2.3. Методы статистической обработки........................... 94

Глава 3. СОДЕРЖАНИЕ МЕЛАТОНИНА В МОЧЕ, ОТ-ргоВМР, ИНТЕРЛЕЙКИНОВ 6 И 10 В КРОВИ У БОЛЬНЫХ ОКС, ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ...................... 97

3.1. Содержание биомаркеров в различных биологических средах у больных ОКС........................................................... 97

3.2. Уровни экскреции мелатонина с мочой, клиническое и прогностическое значение у больных ОКС........................................... 100

3.3. Содержание КТ-ргоВМР в крови, клиническое и прогностическое значение у больных ОКС.................................... 112

3.4. Уровни интерлейкинов 6 и 10 в крови у больных ОКС 119

3.4.1. Уровни интерлейкинов 6 и 10 в крови у больных ОКС, клиническое значение........................................................................ 119

3.4.2. Уровни интерлейкинов 6 и 10 в крови у больных ОКС с острым повреждением почек................................................... 126

3.4.3. Уровни интерлейкинов 6 и 10 в крови у больных ОКС и тревожно-депрессивными расстройствами................................. 129

Глава 4. ЛИПИДОГРАММА И ГЛИКЕМИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ПРИ ОКС: СВЯЗЬ С СУТОЧНЫМ РИТМОМ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ................................... 137

4.1. Липидограмма и экскреция мелатонина с мочой, клиническое значение ................................................................... 137

4.2. Гликемия и экскреция мелатонина с мочой, клиническое значение ............................................................................ 141

Глава 5. СОДЕРЖАНИЕ КАЛИЯ, НАТРИЯ И КАЛЬЦИЯ В КРОВИ И СЛЮНЕ ПРИ ОКС: СВЯЗЬ С СУТОЧНЫМ РИТМОМ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА, КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ........................................................................ 150

Глава 6. ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА И ДРУГИЕ ПАРАМЕТРЫ ХОЛТЕРОВСКОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ ПРИ ОКС: СВЯЗЬ С СУТОЧНЫМ РИТМОМ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА, СОДЕРЖАНИЕМ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ 6 И 10, NT-proBNP И NGAL, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ................................................... 163

Глава 7. ОСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ОКС: СВЯЗЬ С СУТОЧНЫМ РИТМОМ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ................................................................ 178

Глава 8. ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ ОКС: СВЯЗЬ С СУТОЧНЫМ РИТМОМ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.................................................. 192

Глава 9. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ НЕКОТОРЫХ БИОМАРКЕРОВ ПРИ ОКС В ГОСПИТАЛЬНОМ И ПОСТГОСПИТАЛЬНОМ (6 И 12 МЕСЯЦЕВ) ПЕРИОДЕ....................... 204

9.1. Оценка риска смерти и/или повторного ИМ в госпитальном и постгоспитальном периоде ОКС с использованием шкалы GRACE.............................................................................. 204

9.2. Анализ кардиоваскулярных осложнений (анализ выживаемости Каплана-Мейера) в госпитальном периоде ОКС и конечных точек в постгоспитальном периоде НС и ИМ.............................. 206

9.3. Характеристика больных OKC6nST............................. 213

9.4. Оценка риска смерти и/или повторного ИМ в госпитальном и постгоспитальном периоде OKC6nST с использованием шкалы GRACE........................................................................ 217

9.5. Анализ кардиоваскулярных осложнений (анализ выживаемости Каплана-Мейера) в госпитальном периоде ОKСбпST и конечных точек в постгоспитальном периоде НС и ИМбпST.................. 220

9.6. Факторный анализ переменных в группе больных ОKСбпST........................................................................... 224

9.7. Оценка значимости уровня мелатонина в прогнозировании течения госпитального периода ОKСбпST........................... 226

9.8. Оценка значимости уровня мелатонина в прогнозировании исходов постгоспитального (6 и 12 месяцев) периода НС и ИМбпST............................................................................ 229

ЗАKЛЮЧЕНИЕ................................................................... 234

ВЫВОДЫ........................................................................... 245

CmCOK ЛИТЕРАТУРЫ...................................................... 248

ПРИЛОЖЕНИЯ.................................................................. 298

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АСБ - атеросклеротическая бляшка

БКК - блокаторы кальциевых каналов

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острый коронарный синдром: аспекты патогенеза и прогнозирования течения на разных этапах»

ВРС - вариабельность ритма сердца

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЗС КА - гемодинамически значимый стеноз коронарной артерии

Глв - глюкоза в венозной крови

Глк - глюкоза в капиллярной крови

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГСБ - гематосаливарный барьер

Д - депрессия

ДАД - диастолическое артериальное давление ДИ - доверительный интервал ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ЖНР - желудочковые нарушения ритма ЖТ - желудочковая тахикардия ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин ИМ - инфаркт миокарда

ИМбпST - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМпБТ - инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ

ИМТ - индекс массы тела

ИОТ - индекс относительной толщины

ИР - инсулинорезистентность

КА - коронарная артерия

КВО - кардиоваскулярные осложнения

КДО - конечный диастолический объем

КДОИ - индекс конечного диастолического объема

КДРИ - индекс конечного диастолического размера

КИН - контраст-индуцированная нефропатия

КР - коэффициент распределения

КРС - кардиоренальный синдром

КСО - конечный систолический объем

КСОИ - индекс конечного систолического объема

КСРИ - индекс конечного систолического размера

КФК - клинико-функциональный класс

КШ - кардиогенный шок

ЛЖ - левый желудочек

ЛИ - летальный исход

ЛНПГ - левая ножка пучка Гиса

ЛП - левое предсердие

ЛПИ - индекс левого предсердия

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МКР - минералокортикоидные рецепторы

МТ - мелатонин

МТ(д) - мелатонин в моче с 800 до 2300

МТ(д2) - мелатонин в моче с 800 до 2300 в динамике через 10-14 дней

МТ(н) - мелатонин в моче с 2300 до 800

МТ(н2) - мелатонин в моче с 2300 до 800 в динамике через 10-14 дней

МС - метаболический синдром

НЖТ - наджелудочковая тахикардия

НЖЭ - наджелудочковая экстрасистолия

НМГ - низкомолекулярный гепарин

НС - нестабильная стенокардия

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

НФГ - нефракционированный гепарин

ОАЛЖ - острая аневризма левого желудочка

ОКС - острый коронарный синдром

ОКСбпST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

ОКСпST - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

ОЛЖН - острая левожелудочковая недостаточность

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОПП - острое повреждение почек

ОР - относительный риск

ОСН - острая сердечная недостаточность

ОТ - относительная толщина

ОХс - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РПИС - ранняя постинфарктная стенокардия

СА-блокада - сино-атриальная блокада

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СД - сахарный диабет

СКГ - селективная коронароангиография

СКФскб-еи - скорость клубочковой фильтрации по формуле СКБ-ЕР1

СН - сердечная недостаточность

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

СтСт - стабильная стенокардия

СССУ - синдром слабости синусового узла

Т - тревога

ТГ - триглицериды

ТДР - тревожно-депрессивные расстройства

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТЛТ - тромболитическая терапия

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФЖ - фибрилляция желудочков

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХАЛЖ - хроническая аневризма левого желудочка

ХБП - хроническая болезнь почек

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦИ - циркадный индекс

ЦР - циркадианный ритм

ЦТ - цитокины

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма, элктрокардиография ЭКС - кардиостимулятор ЭхоКГ - эхокардиография

AUC - Area Under the Curve (площадь под кривой)

AV-блокада - атрио-вентрикулярная блокада

Р-АБ - в-адреноблокаторы

BNP - мозговой натрийуретический пептид

Са2+ - кальций

Сак - кальций в крови

Са - кальций в слюне

Са^ - кальций в слюне в динамике через 10-14 дней

HADS - Госпитальная шкала тревоги и депрессии

Y - гамма корреляция

К+ - калий

Кк - калий в крови

Кс - калий в слюне

Кс2 - калий в слюне в динамике через 10-14 дней

М+SD - М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение

Ме (Р25; Р75) - Ме - медиана, Р25 и Р75 - нижний и верхний квартили

Na+ - натрий

NaR - натрий в крови

Nac - натрий в слюне

Na^ - натрий в слюне в динамике через 10-14 дней

NGAL - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов

NT-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

pNN50 - процентная представленность эпизодов различия последовательных

интервалов RR более чем на 50 мс

R - ранговый коэффициент корреляции Спирмена

rMSDD - среднеквадратичная разница последовательных RR интервалов

ROC - Receiver Operating Characteristic

sCr - креатинин в сыворотке крови

sCr1 - сывороточный креатинин при поступлении

sCr2 - сывороточный креатинин в динамике через 24-72 часа

SDNN - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов

БЭАКЫ - стандартное отклонение усредненных нормальных синусовых

интервалов RR всех 5-минутных периодов за все время

SDNNi - среднее значение стандартных отклонений за 5-ти минутные периоды

s-NGAL - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов в сыворотке крови Tn - тропонин

u-NGAL - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов в моче т - корреляция Кендалла

ВВЕДЕНИЕ

По прогнозу экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2020 г. ишемическая болезнь сердца (ИБС) выйдет на первое место среди всех причин инвалидизации и смертности в мире (WHO, 2003).

В 2013-2014 гг. заболеваемость ИБС (7274,3 и 7651,4 соответственно) продолжала увеличиваться, а инфарктом миокарда (ИМ) (156,8 и 152,5) -напротив, была несколько ниже (Росстат, 2015). Количество лиц, впервые признанных инвалидами от болезней системы кровообращения (22,7 и 21 на 10 тыс. населения), также снизилось (Росстат, 2015).

По данным главного внештатного специалиста кардиолога Министерства здравоохранения Нижегородской области в 2015 г. в структуре смертности увеличилась доля острого коронарного синдрома (ОКС) и составила 34,7 на 100 тыс. населения. Летальность от ИМ в первичных сосудистых отделениях составила 11,8%. При ОКС увеличилась доля чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) до 15,7%, в т.ч. до 21,3% - при ИМ; стенты с лекарственным покрытием были установлены в 35% случаев.

Несмотря на большое количество рекомендаций по ведению больных ОКС (ACC/AHA, 2007; Национальные клинические рекомендации, 2010), не все аспекты патогенеза данного состояния ясны до настоящего времени. При этом разрешение ОКС с развитием ИМ [с подъемом (H^ST) или без подъема сегмента ST (ИМбпST)] или нестабильной стенокардии (НС) может зависеть не только от выраженности поражения коронарного русла, но и активности различных патофизиологических процессов, таких как интенсивность асептического воспаления, поражения миокарда или нарушения функции почек.

Существующие прогностические шкалы и модели не всегда обеспечивают высокое качество прогнозирования неблагоприятного течения ОКС (GRACE ACS Risk Model; Сайгитов Р.Т. и др., 2006). В связи с этим продолжается поиск новых диагностических и прогностических

биомаркеров, применяемых для стратификации сердечно-сосудистого риска (Лебедева Н.Б. и др., 2012; Гордеева М.А. и др., 2014).

Выявлено участие мелатонина (МТ) в некоторых физиологических процессах организма, в т.ч. у больных ИБС и ИМ (Arendt J., 1994, 2005; Girotti L. et al., 2000; Dominguez-Rodriguez A. et al. 2002, 2010; Комаров Ф.И. и др., 2004; Рапопорт С.И. и др., 2009, 2012). Вместе с тем, в изучении МТ и его многообразной роли в организме остается еще много неясностей, требующих дальнейших исследований. Среди нерешенных вопросов важное место занимает его роль в патологических процессах при ИБС. Данные о прудукции МТ при ОКС неоднозначны (Заславская Р.М. и др., 2005, 2010; Комаров Ф.И. и др., 2004; Рапопорт С.И. и др., 2009). Показано, что МТ купирует болевой синдром, ингибирует агрегацию тромбоцитов, сокращает размеры ИМ, уменьшает частоту появления и тяжесть желудочковых нарушений ритма (ЖНР), снижает артериальное давление (АД) и летальность, регулирует функции эндокринной и иммунной систем (Рапопорт С.И. и др., 2009, 2012; Арушанян Э.Б., 2012). Большинство из этих данных получены в экспериментальных работах, что может не найти подтверждения в клинических исследованиях. Продолжается изучение роли и функций МТ в организме. Мелатонин - «свидетель», индикатор (биомаркер) или регулятор многих процессов в организме?

Выявлено участие натрийуретических пептидов (BNP) при хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической болезни почек (ХБП), до конца не ясна и обсуждается их роль при ОКС и психосоматической патологии (Jernberg T. et al., 2004; Бугримова М.А. и др., 2006; Woodard G.E. et al., 2008; Гиляров М.Ю. и др., 2009; Барбараш О.Л. и др., 2012). Общепризнана роль N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) как биохимического маркера оценки функции сердца и рассматривается в качестве маркера повреждения при ОКС (De Lemos J.A. et al., 2010; Alvelos M. et al., 2011; Федотова И.Н. и

др., 2013; Пулин А.А. и др., 2014). В то же время уровни КТ-ргоВМР для прогноза течения ОКС к настоящему времени окончательно не определены (Васюк Ю.А. и др., 2013; Дорофейков В.В. и др., 2014), как и непонятны связи между МТ и КТ-ргоВМР при ОКС.

Установлено, что нарушение баланса цитокинов (ЦТ), в основном, про-и противовоспалительного ряда, таких как интерлейкины (ИЛ)-6 и -10, играет важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки (АСБ) (Ма1агвй§ А. е1 а1., 2008; Чернова С.И. и др., 2012; Гордеева М.А. и др., 2014). Результаты исследований указывают на гиперэкспрессию их при ОКС ^акаБ А. е1 а1., 2006; Атткай Е. е1 а1., 2012; Гордеева М.А. и др., 2014). МТ способен как угнетать, так и стимулировать иммунную систему (Арушанян Э.Б. и др.,

2013). В эксперименте получен стимулирующий эффект МТ на секрецию ИЛ-1, -2 и -6 (Моггеу М.К. е1 а1., 1994; Рапопорт С.И. и др., 2009; Белоконева К.П. и др., 2012]. Взаимосвязь продукции МТ с другими цитокинами, в т.ч. в клинических исследованиях, не изучалась.

Доказана роль дислипидемии в развитии атеросклероза, возникновении и поддержании воспалительного процесса, ее влияние на тяжесть поражения почек (ЕгиеЬаг1 1С., 2003; Зыков К.А. и др., 2011; Биуюка У., 2013; Титов В.Н. и др., 2013; Крупнова М.Ю. и др., 2013). Обсуждается первостепенная роль гипертриглицеридемии при атеросклерозе, которая чаще встречается у лиц с сахарным диабетом (СД) 2 типа и метаболическим синдромом (МС), считается относительно атерогенной (Российские рекомендации, V пересмотр, 2012; Биуюка У., 2013).

Установлена негативная роль гипергликемии при ОКС (АЬаёа1 А.С. е1 а1., 2008; Deedwania Р. е1 а1., 2008; Эрлих А.Д. и др., 2009; Панина А.В. и др.,

2014), отмечено ее влияние на атероматоз (Титов В.Н. и др., 2013), окислительный и воспалительный стресс (Каретникова В.Н. и др., 2012; Смирнов А.В. и др., 2015). Продолжается дискуссия о том, какая

гипергликемия опаснее (Каретникова В.Н. и др., 2012; Аметов А.С. и др., 2012; Давид Л.А. и др., 2013; Панина А.В. и др., 2014)? Уровень МТ повышается при СД 1 типа и, напротив, снижается при СД 2 типа (Коненков В.И. и др., 2013). При МС выявлена обратная корреляция уровня МТ и глюкозы (Джериева И.С. и др., 2012). Связь МТ с циркадианным профилем глюкозы при ОКС и его формах не изучалась.

Клиническое и прогностическое значение дизэлектролитемии отмечено при ОКС, остром повреждении почек (ОПП), ХБП (Комарова Л.Г. и др., 2006; Дедов И.И., 2009; Walsh S.B., 2010; Щекочихин Д.Ю. и др., 2014; Viera A.J. et al., 2015; Смирнов А.В. и др., 2015). Описаны изменения биохимического состава слюны при стрессе и ОКС (Коротько Г.Ф., 2006; Комарова Л.Г. и др., 2006; Громова О.А. и др., 2011; Nunes L.A.S. et al., 2015). Имеются данные о влиянии нарушения электролитного баланса на продукцию МТ и развитие десинхроноза (Рапопорт С.И. и др., 2011; Костенко Е.В. и др., 2013; Пишак В.П. и др., 2013). Однако в литературе не описан характер связи содержания МТ с уровнями электролитов в крови и слюне.

Доказана предикторная способность параметров вариабельности ритма сердца (ВРС) для выявления лиц с высоким риском внезапной сердечной смерти (Umetani K. et al., 1997; Явелов И.С., 2006; Руда М.Я., 2011). Изучалась ВРС у больных ОКС с тревожно-депрессивными расстройствами (ТДР) (Черняева М.С. и др., 2015). Анализировалась взаимосвязь параметров ВРС с уровнем NT-proBNP, МТ, ИЛ-6 (Janszky I. et al., 2004; Haensel A. et al., 2008; Зуховицкая Е.В. и др., 2009; Алиева А.М. и др., 2014; Гриненко Т.Н. и др., 2012) у больных с ИБС. Исследований с анализом параметров ВРС и ИЛ-10; липокалином, ассоциированным с желатиназой нейтрофилов (NGAL) в крови (s-NGAL), а также с NT-proBNP, МТ, ИЛ-6 при ОКС в доступной литературе нами не обнаружено.

ОПП является одним из прогностически значимых осложнений ОКС (Мензоров М.В. и др., 2012; Зайцева В.П. и др., 2015). Наряду с признанным маркером ОПП креатинином, предложены и другие, в т.ч. NGAL (Батюшин М.М. и др., 2010; Милованова Л.Ю. и др., 2013). Изучаются диагностические и прогностические уровни NGAL при ОПП и ХБП (Ronco С. et al., 2012; Helanova К. et al., 2012; Dwipa L. et al., 2012; Авдошина С.В. и др., 2013), их роль в патофизиологии ССЗ (Alvelos М. et al., 2011; Lindberg S. et al., 2012; Daniels L.B. et al., 2012; Akcay А.В. et al., 2012; Cruz D.N. et al., 2012). Содержание МТ и его роль при развитии ОПП у больных ОКС, как и связь с уровнем креатинина и NGAL не изучены.

Тревога (Т) и депрессия (Д) оказывают существенное влияние на течение ОКС, его ближайшие и отдаленные исходы (Оганов Р.Г. и др., 2004; Jiang W. et al., 2011; Погосова Г.В., 2012; Васюк Ю.А. и др., 2012). В патогенезе расстройств депрессивного спектра выявлена роль ЦТ (Барбараш О.Л. и др., 2009; Козлова С.Н. и др., 2010; Лебедева Н.Б. и др., 2012; Мазо Г.Э. и др., 2014), обсуждается связь с уровнями МТ (Мосолов С.Н., 2014).

Доказано участие в патогенезе ОКС таких составляющих, как дислипидемия, атеротромбоз, спазм коронарных сосудов, нарушение реологии крови (Сыркин А.Л., 2006; Титов В.Н. и др., 1999, 2013; Гордеева М.А. и др., 2014). Обсуждается роль в патофизиологии ОКС воспаления, мелатонина, NGAL и др. (Оганов Р.Г. и др., 2007; Malarstig А. et al., 2008; Барбараш О.Л. и др., 2011; Dominguez-Rodriguez А. et al., 2002, 2010; Рапопорт С.И. и др., 2009, 2012; Bolignano D. et al., 2010; Akcay A.B. et al., 2012; Титов В.Н. и др., 2013; Гордеева М.А. и др., 2014). Таким образом, до настоящего времени в этиопатогенезе ОКС остаются еще неясные вопросы, на которые не может ответить ни одна из существующих теорий.

Кроме того, необходим комплексный подход в оценке риска развития неблагоприятного исхода у больных ОКС с использованием не только результатов клинического исследования, но и показателей системного

воспаления, данных психометрического тестирования (Лебедева Н.Б. и др., 2012). Данные литературы о роли МТ при ОКС и возможном использовании данного маркера в прогнозировании течения ОКС (ИМпST, ИМбпST, НС) недостаточны. В связи с этим было предпринято настоящее исследование.

Цель исследования: установить новые аспекты патогенеза острого коронарного синдрома и разработать способ прогнозирования его течения на госпитальном и постгоспитальном этапе на основе оценки клинической и прогностической значимости мелатонина в комплексе с другими лабораторными и инструментальными показателями.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническое значение мелатонина и выявить связи с сывороточными биомаркерами воспаления (ИЛ-6 и ИЛ-10) и пептидом органического поражения сердца (ЭТ-ргоВ№) у больных ОКС.

2. Изучить особенности липидного профиля, циркадианного профиля глюкозы в крови и содержания калия, натрия и кальция в крови и слюне, их клиническое и прогностическое значение при ОКС и связи с уровнями мелатонина.

3. Установить особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с ОКС и выявить связи с уровнями мелатонина, ИЛ-6 и ИЛ-10, ^ОТ-ргоВ№, ШАК

4. Оценить диагностическую и прогностическую значимость NGAL в крови (s-NGAL) и моче (u-NGAL) у пациентов с ОКС, его связь с уровнем мелатонина, ИЛ-6 и ИЛ-10, №Г-ргоВ№, частотой кардиоваскулярных осложнений.

5. Оценить частоту и выраженность тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с ОКС, их связь с уровнем мелатонина, содержанием ИЛ-6 и ИЛ-10, частотой кардиоваскулярных осложнений.

6. Оценить исходы заболевания и определить прогностическую значимость комплекса изученных лабораторных и инструментальных показателей на госпитальном и постгоспитальном этапах ОКС.

Научная новизна

Впервые в ранние сроки ОКС проведена комплексная оценка уровней мелатонина, ИЛ-6 и ИЛ-10, КТ-ргоВМР, липидов, глюкозы, креатинина и КОАЬ, калия, натрия и кальция в различных биологических средах. Установлено участие мелатонина во многих звеньях регуляции гомеостаза. Выявлено нарушение ритма суточной секреции МТ при ОКС, как в остром периоде, так и в периоде разрешения, в большей степени при ИМ и его осложненном течении. Выявлена значимая прямая корреляция уровней мелатонина с ИЛ-6 и ИЛ-10.

Впервые на основании полученных данных разработаны модели «Мелатонин (ночь) + 6» [уровень мелатонина в моче, отношение ИЛ-6/ИЛ-10 (в крови), уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), скорость клубочковой фильтрации (СКФскми), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), величина ударного объема (УО), уровень депрессии в баллах], «Мелатонин (ночь) + 5» [уровень мелатонина в моче, скорость клубочковой фильтрации (СКФскми), величина коэффициента распределения (КР) натрия (КРКа), УО, фракции выброса (ФВ), баллы по шкале ШОКС] и «Мелатонин (ночь) + 4» [уровень мелатонина в моче, отношение ИЛ-6/ИЛ-10 (в крови), величина КР№ и кальция (КРСа) и УО] и установлена их значимость в прогнозировании развития кардиоваскулярных осложнений на госпитальном этапе ОКС без подъема сегмента БТ (ОКСбпБТ) и конечных точек на постгоспитальном (6 и 12 месяцев) этапе НС и ИМбпБТ.

Установлено достоверное повышение содержания ИЛ-10 при ОКСбпБТ и НС, у лиц с острым повреждением почек, а ИЛ-6 - у пациентов с наличием клинически выраженных тревожно-депрессивных расстройств при ИМ.

Выявлена прямая корреляция уровней мелатонина с триглицеридами. Уровень мелатонина был выше у больных ОКС с дислипидемией. Определена акрофаза (1500) глюкозы в капиллярной крови у пациентов с НС и ИМ. Впервые выявлен минимальный уровень глюкозы в капиллярной крови при НС в 900, а при ИМ - в 600, который имел обратную зависимость с уровнем мелатонина. Определен уровень калия в слюне <39,42 ммоль/л и величина коэффициента распределения калия более 0,123, позволяющие прогнозировать развитие ургентных кардиоваскулярных осложнений (КВО) на госпитальном этапе ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпST). Выявлена значимая обратная корреляция уровней мелатонина с калием в крови, кальцием в крови и слюне.

Выявлена прямая корреляция содержания мелатонина в моче с стандартным отклонением всех анализируемых RR интервалов (SDNN) и обратная - с частотой сердечных сокращений и желудочковых экстрасистол (сут.). Установлена обратная корреляционная связь уровня NТ-proBNP и отношения ИЛ-6/ИЛ-10 с показателями, характеризующими активность как парасимпатической, так и симпатической нервной системы.

Уровень мелатонина был выше у лиц с ОПП, в большей степени при ОПП, диагностированным по динамике уровня креатинина. Уровни s-NGAL и u-NGAL выше референсных ассоциировались с развитием кардиоваскулярных осложнений. Определен уровень s-NGAL более 413,6 нг/мл для диагностики расчетного ОПП. При ОКС выявлена прямая связь уровня NT-proBNP с u-NGAL и обратная - с отношением s-NGAL/u-NGAL, а также прямая связь уровня мелатонина, ИЛ-6 и ИЛ-10 с креатинином, что может быть использовано для диагностики ОПП.

Практическая значимость

Использование модели «Мелатонин (ночь) + 6» в 1-3 сутки развития ОКС позволяет прогнозировать кардиоваскулярные осложнения на

госпитальном этапе ОКСбпБТ. Применение модели «Мелатонин (ночь) + 5» и модели «Мелатонин (ночь) + 4» позволяет прогнозировать развитие конечных точек на постгоспитальном (6 и 12 месяцев) этапе НС и ИМбпБТ. Разработанные модели прогнозирования течения НС и ИМбпБТ позволяют в совокупности с общеизвестными способами стратификации риска в первые сутки госпитализации оптимизировать тактику ведения пациентов.

Уровни калия в слюне <39,42 ммоль/л и величина коэффициента распределения калия более 0,123 являются предикторами развития ургентных кардиоваскулярных осложнений на госпитальном этапе ОКСпБТ.

Уровни б-КОАЬ (более 177 нг/мл) и и-КОАЬ (более 72 нг/мл) выше референсных чаще ассоциировались с развитием кардиоваскулярных осложнений в стационаре. Уровень б-ЫОАЬ более 413,6 нг/мл является предиктором развития расчетного ОПП.

Реализация результатов исследования

Полученные основные результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии, кардиологических отделений ГБУЗ НО «Городской клинической больницы № 38», ГБУЗ НО «Городской клинической больницы № 5» и ГБУЗ НО «Городской клинической больницы № 33», в образовательный процесс на кафедре внутренних болезней Института ФСБ России (г. Нижний Новгород) на потоках повышения квалификации по специальностям «Кардиология» и «Терапия».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При ОКС нарушен ритм суточной секреции мелатонина, как в остром периоде, так и в периоде разрешения, в большей степени при ИМ и его осложненном течении. Уровень мелатонина выше у больных ОКС с дислипидемией, впервые выявленным сахарным диабетом, острым

повреждением почек и, напротив, ниже - при наличии тревожно-депрессивных расстройств. Выявлена значимая прямая корреляция уровней мелатонина с ИЛ-6 и ИЛ-10.

2. Значение прогностической модели «Мелатонин (ночь) + 6» более -0,2463, полученное в 1-3 сутки госпитализации, является предиктором развития кардиоваскулярных осложнений на госпитальном этапе ОКСбпST.

3. Значение прогностической модели «Мелатонин (ночь) + 5» более -0,7453, полученное в 1-3 сутки госпитализации, является предиктором развития конечных точек в течение 6 месяцев после выписки из стационара у больных НС и ИМбпST. Значение прогностической модели «Мелатонин (ночь) + 4» более 0,2903, полученное в 1 -3 сутки госпитализации, является предиктором развития конечных точек в течение 12 месяцев после выписки из стационара у больных НС и ИМбпST.

4. Уровни s-NGAL и u-NGAL выше референсных чаще ассоциировались с развитием кардиоваскулярных осложнений. Уровень s-NGAL более 413,6 нг/мл является предиктором развития расчетного ОПП.

Публикации результатов диссертации

По теме диссертации опубликованы 45 печатных работ, в том числе 22 статьи - в рецензируемых изданиях.

Основные положения диссертации доложены на: научной конференции «Экстренная кардиология - 2012» (Нижний Новгород, 2012), Объединенном иммунологическом форуме - 2013 (Нижний Новгород, 2013), II съезде терапевтов Приволжского федерального округа VIII Общероссийского медицинского форума (Нижний Новгород, 2013), научной конференции «Экстренная кардиология - 2013» (Нижний Новгород, 2013), III междисциплинарной научно-практической конференции по кардиоренальному синдрому «Сердечно-сосудистый риск у больных хроническими болезнями почек» (Нижний Новгород, 2014), III международном форуме кардиологов и

терапевтов (Москва, 2014), научной конференции «Экстренная кардиология -2014. Кардиология XXI века - определение современной стратегии и тактики лечения больных сердечно-сосудистого континуума» (Нижний Новгород, 2014), III съезде терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2015), второй Поволжской межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Острый коронарный синдром: от морфологии к лечению» (Нижний Новгород, 2015), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015), научно-практической конференции «Экстренная кардиология 2015: Современные подходы к диагностике и лечению» (Нижний Новгород, 2015).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 297 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 240 отечественных и 178 зарубежных источников. Работа содержит 58 таблиц и 31 рисунок.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ОКС: возможности прогнозирования течения.

ИБС, несмотря на реальные крупные достижения в изучении ее патогенеза и лечения, остается главной проблемой почти для всех развитых стран мира [102]. В России 52,3% (492,3 тыс. человек) смертности от ССЗ приходится на случаи, обусловленные ИБС [70]. При этом смертность мужчин от ИБС выше (137,0 на 100 тыс. населения), чем женщин (18,5 на 100 тыс.) [70]. Возрастной коэффициент смертности у мужчин (8,7) трудоспособного возраста выше в 3,6 раза, чем у женщин (2,4) [70].

По эпидемиологическим данным, через 90-120 мин после появления первых симптомов ОКС умирают -50% всех, кому вообще суждено умереть от этого коронарного приступа [187]. Летальность при ИМпST в России составляет 12,1%, а в странах с высоким доходом - 4,9%. Эксперты напрямую связывают эти различия с доступностью современных методов лечения [187].

При ОКС одними из важнейших задач являются определение прогноза, тактики лечения и предупреждение возможных тяжелых осложнений [173]. ОКС ассоциируется с большой частотой развития жизнеугрожающих осложнений: высокий риск развития повторных ИМ, нарушений ритма, сердечной недостаточности (СН), внезапной смерти, - как в госпитальном периоде, так и в течение первого года после перенесенного ИМ. В связи с этим ведется поиск новых маркеров, в том числе лабораторных, и уточнение роли известных, имеющих высокую предсказательную ценность в отношении риска развития фатальных и нефатальных осложнений, течения заболевания [197].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михайлова, Зинаида Дмитриевна, 2016 год

- / / /

- / / /

у / , 1 , , , 1 , .. 1 ... 1 ... 1

чувствительность показателя «Мелатонин (ночь) + 6» составила 88,2% (95% ДИ 72,5-96,7), специфичность - 53,6% (95% ДИ 33,9 - 72,5); диагностическая эффективность - 70,9%; отношение правдоподобия для положительного результата теста - 1,9, а для отрицательного - 0,22.

Сравнение ROC-кривых показателя «Мелатонин (ночь) + 6» и баллов по шкале GRACE (ЛИ и ИМ) в прогнозировании развития осложнений в стационаре при ОКСбпБТ показало их сопоставимость (рис. 29), р=0,9. Однако, с помощью шкалы GRACE (ЛИ и/или ИМ) невозможно

прогнозировать развитие других КВО в госпитальном периоде ОКСбпБТ.

%

100

80

60

40 20

0

0 20 40 60 80 100 % 100-Специфичность

_- модель «Мелатонин (ночь) + 6»;___- шкала GRACE (ЛИ и/или ИМ)

Рис. 29. ROC-кривые модели «Мелатонин (ночь) + 6» и шкалы GRACE (ЛИ и/или ИМ); р=0,9.

Установлено, что баллы по шкале GRACE могут рассматриваться в качестве клинически значимого предиктора развития осложнений в госпитальном периоде ОКС, но с низкой диагностической значимостью. Прогностическая чувствительность баллов по шкале GRACE составила

56,5%, специфичность - 72,3%.

В процессе проведения поэтапного логистического анализа и ROC-анализа нами разработана модель «Мелатонин (ночь) + 6». Прогностическая чувствительность которой составила 88,2%, специфичность - 53,6%.

Сравнение ROC-кривых «Мелатонин (ночь) + 6» и баллов по шкале GRACE показало их сопоставимость (р=0,9). Таким образом, модель «Мелатонин (ночь) + 6» может быть использована дополнительно к общепринятой шкале GRACE для прогноза развития различных КВО в стационаре при ОКСбпБТ, а не только смерти и/или повторного ИМ.

9.8. Оценка значимости уровня мелатонина в прогнозировании исходов постгоспитального (6 и 12 месяцев) периода НС и ИМбп8Т.

После выписки из стационара в течение 12 месяцев наблюдали за 90 больными НС и ИМбпБТ, т.к. связь с 3 была утеряна. Учитывали развитие следующих конечных точек: смерть (сердечно-сосудистая), острый ИМ, госпитализация с ОКС, ЧКВ со стентированием или АКШ, аневризма ЛЖ.

Конечные точки развились у 36 (40%) пациентов: в первые 6 месяцев наблюдения - у 25 (69,4%), в последующие 6 месяцев - у 11 (30,6%) (табл. 58).

Таблица 58

Конечные точки в постгоспитальном периоде НС и ИМбп8Т

Конечные точки 1-6 месяц 7-12 месяц Итого (1 год)

Смерть 2 - 2

ИМ нефатальный 2 1 3

ОКС 9 7 16

ЧКВ/АКШ 11 3 14

Аневризма ЛЖ 1 - 1

Следующим этапом работы была оценка возможности использования дополнительно к общепринятой оценке риска смерти и/или повторного ИМ

по шкале GRACE комплекса других исследуемых показателей, в том числе МТ(н), в отношении прогнозирования развития конечных точек в постгоспитальном (6 мес.) периоде НС и ИМбпБТ.

В процессе проведения поэтапного логистического анализа в группе больных НС и ИМбпБТ получены 6 переменных: МТ(н), СКФ, KPNa, УО, ФВ, ШОКС (баллы). При этом параметры логистической регрессии для прогнозирования развития конечных точек в постгоспитальном (6 мес.) периоде НС и ИМбпБТ были следующими: AUC=0,84 (95% ДИ 0,69 - 0,936); Hosmer & Lemeshow test (Chi-squared=8,7102 with 8 DF, p=0,37); Percent of cases correctly classified - 77,5%. Диагностическая значимость данной модели превышала установленный уровень (AUC<0,70), что позволило считать ее достаточно устойчивой (AUC=0,84; р=0,04).

Для построения уравнения логистической регрессии, позволяющего прогнозировать принадлежность конкретного объекта к тому или иному состоянию, использовали следующую формулу [395]:

Y = a + P1XX1 + P2XX2 + Рз*Хэ + P4XX4 + P5*X5 + Рб*Хб,

(2)

где Y - переменная отклика, а - константа, X1, X2, X3, X4, X5, X6 -предикторные переменные [МТ(н), СКФ, КР№, УО, ФВ, ШОКС], рь р2, р3, р4, р5, р6 - коэффициенты соответствующих предикторных переменных.

При подставлении соответствующих числовых значений в данную формулу (2), было построено уравнение логистической регрессии для прогнозирования течения постгоспитального периода (6 мес) НС и ИМбпБТ:

Y = 6,472 + (-0,36335хМТ(н)) + (-0,042233хСКФ) + (-0,45217 хКР№) + (-0,0076326хУО) + (-0,0043259хфВ) + (-0,35465хШОКС).

Полученному интегральному показателю «Y» присвоено имя -«Мелатонин (ночь) + 5». С целью выявления прогностической значимости полученный показатель «Мелатонин (ночь) + 5» был включен в ROC-анализ (рис. 30).

%

100 80 60 40 20

20 40 60 80

100-Специфичность

100

%

0

0

Рис. 30. Значения ROC-кривой показателя «Мелатонин (ночь) + 5» для прогнозирования развития конечных точек в постгоспитальном периоде (6 мес.) НС и ИМбпST.

По результатам ROC-анализа установлено, что при значении показателя «Мелатонин (ночь) + 5» >-0,7453 увеличивается риск развития осложнений в постгоспитальном (6 мес.) периоде НС и ИМбпST, а величина <-0,7453 связана с большей вероятностью неосложненного (благоприятного) течения заболевания. Прогностическая чувствительность показателя «Мелатонин (ночь) + 5» составила 90% (95% ДИ 68,3-98,8), специфичность -54,39% (95% ДИ 40,7-67,6); диагностическая эффективность - 72,2%; отношение правдоподобия для положительного результата теста - 1,97, а для отрицательного - 0,18.

Следующим этапом работы была оценка возможности использования комплекса исследуемых показателей, в том числе МТ(н), в отношении прогнозирования развития конечных точек при более длительном наблюдении в постгоспитальном (12 мес.) периоде НС и ИМбпSТ.

В процессе проведения поэтапного логистического анализа в группе

больных НС и ИМбпБТ получены 5 переменных: МТ(н), ИЛ-6/ИЛ-10, KPNa, КРСа, УО. Параметры логистической регрессии для прогнозирования развития конечных точек в постгоспитальном (12 мес.) периоде НС и ИМбпБТ по этим переменным были следующими: AUC=0,9 (95% ДИ 0,735 -0,979); Hosmer & Lemeshow test (Chi-squared=12,2046 with 8 DF, p=0,14); Percent of cases correctly classified - 83,33%.

Диагностическая значимость данной модели превышала установленный уровень (AUC<0,70), что позволило считать ее достаточно устойчивой (AUC=0,9 (95% ДИ 0,735 - 0,979), р=0,0095).

Для построения уравнения логистической регрессии, позволяющего прогнозировать принадлежность конкретного объекта к тому или иному состоянию, использовали следующую формулу [395]:

Y = a + P1XX1 + P2XX2 + P3XX3 + P4XX4 + P5xX5, (3)

где Y - переменная отклика, а - константа, X1, X2, X3, X4, X5 -

предикторные переменные [МТ(н), ИЛ-6/ИЛ-10, KPNa, KPca, УО], рь р2, р3, р4, р5 - коэффициенты соответствующих предикторных переменных.

При подставлении соответствующих числовых значений в данную формулу (3), было построено уравнение логистической регрессии для прогнозирования течения постгоспитального (12 мес.) периода НС и ИМбпБТ:

Y = 10,2909 + (-2,22564хМТ(н)) + (-0,064115хИЛ-6/ИЛ-10) + (-0,80837хКР№) + (-0,91412хКРСа) + (-0,052903хУО).

Полученному интегральному показателю «Y» присвоено имя -

«Мелатонин (ночь) + 4». С целью выявления прогностической значимости полученный показатель «Мелатонин (ночь) + 4» был включен в ROC-анализ (рис. 31).

%

100 80 60 40 20

20 40 60 80

100-Специфичность

100

%

Рис. 31. Значения ROC-кривой показателя «Мелатонин (ночь) + 4» для прогнозирования развития конечных точек в постгоспитальном периоде (12мес.) НС и HM^ST.

По результатам ROC-анализа установлено, что при значении показателя «Мелатонин (ночь) + 4» >0,2903 увеличивается риск развития конечных точек в постгоспитальном (12 мес.) периоде НС и ИMбпST, а величина <0,2903 связана с большей вероятностью неосложненного (благоприятного) течения заболевания. Прогностическая чувствительность показателя «Мелатонин (ночь) + 4» составила 77,78% (95% ДИ 60,8-89,9), специфичность - 59,26% (95% ДИ 45-72,4); диагностическая эффективность - 68,52%; отношение правдоподобия для положительного результата теста -1,91, а для отрицательного - 0,37.

Разработанные модели «Мелатонин (ночь) + 5» (6 месяцев) и «Мелатонин (ночь) + 4» (12 месяцев) могут быть использованы дополнительно к общепринятой шкале GRACE (ЛИ и/или повторный ИМ) для прогнозирования течения постгоспитального периода НС и ИMбпST, развития других конечных точек, а не только смерти и/или повторного ИМ.

0

0

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИБС, по-прежнему, остается главной причиной инвалидизации и смертности населения развитых стран, что заставляет продолжать поиск новых способов диагностики, лечения и профилактики заболевания, а также прогнозирования и оценки риска ЛИ [151].

Повсеместная распространенность, часто непредсказуемый исход и отсутствие четких прогностических критериев обеспечивают ОКС одно из центральных мест в реестре наиболее актуальных проблем здравоохранения в мире [204].

До настоящего времени в этиопатогенезе ОКС остаются неясные вопросы, на которые не может ответить ни одна из существующих теорий. Продолжается поиск показателя, объединяющего в себе свойства маркера некроза кардиомиоцитов, показателя выраженности воспалительных процессов в коронарных артериях и миокарде, тяжести гемодинамических нарушений [125], а также системного фактора, который участвует в регуляции гомеостаза и поддержании баланса в организме при ОКС.

Несмотря на большое количество выявленных и изучаемых маркеров в качестве предикторов развития и осложненного течения ОКС, наши знания об их патогенетической роли, по-прежнему, весьма ограничены, механизмы влияния на прогноз до конца не изучены [204]. На содержание биомаркеров у больных ИБС, в т.ч. ОКС, влияют стрессорные реакции, нестабильность АСБ, атеротромбоз, проявления резорбционно-некротического синдрома при ИМ, распространенность коронарного атеросклероза, наличие дислипидемии, получаемая терапия [215]. Есть данные, подтверждающие, что определение сразу нескольких маркеров может повысить прогностическую значимость тестов, однако, их оптимальная комбинация для диагностики и лечения до сих пор не установлена [204].

Все физиологические процессы в организме человека подчиняются общему закону периодичности, связанному с чередованием день-ночь, свет-

темнота. Несмотря на существование значительного числа ритмов, они составляют единую систему. Рассогласование биологических ритмов организма с физическими и социальными датчиками времени ведет к десинхронозу. Диагностика десинхроноза (рассогласования биоритмов) в настоящее время осуществляется на разных уровнях - поведенческие реакции, параметры гемодинамики (АД, ЧСС), дыхание, температура тела, параметры метаболизма. Нарушение циркадианной ритмичности в форме ее отсутствия или искажения рассматривается как показатель предболезни и/или патологии [227].

Целью данного исследования было установление новых аспектов патогенеза ОКС и разработка способа прогнозирования его течения на госпитальном и постгоспитальном этапе на основе оценки клинической и прогностической значимости мелатонина в комплексе с другими лабораторными и инструментальными показателями.

Для достижения поставленной цели определены задачи, включающие изучение клинического и прогностического значения мелатонина, ИЛ-6 и -10, ОТ^юБ^, NGAL, особенностей липидного и гликемического профиля, содержания калия, натрия и кальция в различных биологических средах, выявление связей исследуемых маркеров с ВРС, развитием кардио-васкулярных осложнений, ОПП и тревожно-депрессивных расстройств, а также определение прогностической значимости комплекса изученных лабораторных и инструментальных показателей на госпитальном и постгоспитальном этапах ОКС.

Для решения поставленных задач были обследованы 172 больных ИБС (123 - мужчины и 49 - женщин), госпитализированных в городские стационары с инвазивной и неинвазивной стратегией лечения. Из них основную группу составили 146 пациентов ОКС (53 - ОКСпST, средний возраст 57,9±10 лет; 93 - ОКСбпST, средний возраст 62,3±8,1 лет), а группу сравнения - 26 больных СтСт (средний возраст 60,7±8,8 лет) П-Ш КФК. В

исследование не включали лиц старше 75 лет, а также имеющих тяжелую сопутствующую патологию. В группах больных OKCnST, OKC6nST и СтСт проведено сравнение по возрасту, полу, данным анамнеза и объективного обследования (в т.ч. по шкале ШОКС), лабораторным (в т.ч. мелатонин в моче; ИЛ-6 и -10, NT-proBNP, креатинин, липиды, глюкоза в крови; NGAL в крови и моче; калий, натрий и кальций в крови и слюне) и инструментальным (ЭКГ, ХМ ЭКГ, ЭхоКГ, СКГ) показателям, результатам вопросника HADS. У всех больных рассчитывали СКФ(Скми), определяли стадию ХБП, а также по величине sCr диагностировали ОПП. При этом группы были сопоставимы по данным анамнеза, полу и возрасту. У больных ОКС оценивали развитие осложнений (летальный исход, ОЛЖН, КШ, НЖТ, ФП, ЖЭ, AV - блокада II-III степени, СА - блокада II степени, СССУ, ОАЛЖ, РПИС, ОНМК). Затем больные ОКС (ОKСпST и ОKСбпST) были разделены на две подгруппы: с осложненным (n=79) и неосложненным (n=67) течением. Все осложнения разделили на ургентные и неургентные. При развитии конечных точек (сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ, повторная госпитализация с ОКС, проведение ЧКВ/АКШ, формирование ХАЛЖ) в отдаленном (12 месяцев) периоде наблюдения исход заболевания расценивали как неблагоприятный (n=57), а при их отсутствии - как благоприятный (n=83). Далее между группами было проведено сравнение.

Отличительной особенностью работы было комплексное исследование содержания мелатонина в моче, ИЛ-6 и -10, NT-proBNP, креатинина, NGAL, липидов, глюкозы, калия, натрия и кальция. Проанализирована их связь с течением ОКС, параметрами ХМ ЭКГ (ВРС), ЭхоКГ, СКГ, развитием КВО и/или ОПП, наличием и выраженностью ТДР.

В ходе исследования выявлено нарушение ритма суточной секреции МТ при ОКС, как в остром периоде, так и в периоде разрешения, в большей степени при ИМ и его осложненном течении. Выявлена обратная зависимость между сроком развития КВО в стационаре и уровнем МТ в моче

(осложнения развивались в более ранние сроки у больных ОКС с содержанием МТ >1,0 нг/мл). Для развития ургентных КВО в стационаре получена ^образная зависимость между средним сроком их развития и уровнем МТ в моче (осложнения развивались раньше при содержании МТ <0,5 нг/мл или >1,0 нг/мл). Анализ динамики экскреции МТ с мочой показал, что при НС была тенденция к уменьшению выраженности десинхроноза [МТ(н2) был выше МТ(н), а МТ(д2) - ниже МТ(д)], напротив, при ИМ выраженность десинхроноза прогрессировала [МТ(н2) был ниже МТ(н) при неизменном уровне дневной экскреции МТ].

Уровень МТ был выше у больных ОКС с дислипидемией, впервые выявленным СД, ОПП и, напротив, ниже - при наличии ТДР. Выявлена прямая зависимость уровня МТ(н) с относительно атерогенными (ТГ) липидами и наличием дислипидемии (ЛПВП <1,0 - для муж. и <1,2 ммоль/л -жен.), обратная - МТ(д) с гиперхолестеринемией (ОХс >4,5 ммоль/л), как при изолированной дислипидемии, так и при сочетанной, более выраженная при ИМ. Среди атерогенных фракций липидов получено наибольшее клиническое значение уровня ТГ для прогнозирования течения госпитального периода ОКС. Также выявлена связь уровней МТ(н) и тропонина, МТ(д) и Q ИМ, МТ(н) с САД, ДАД и ЧСС, с ГЗС КА и количеством пораженных КА по данным СКГ, - что подтверждает участие МТ в патогенетических механизмах ОКС и вероятнее всего его компенсаторное увеличение при тяжелом течении.

В настоящее время продолжается дискуссия о причинах снижения продукции МТ при атеросклерозе. Ряд авторов рассматривает данный феномен как результат компенсаторной реакции потребления МТ, учитывая его антиоксидантные свойства, способность к торможению миграции нейтрофилов в очаг поражения, подавление секреции активных факторов воспаления иммунокомпетентными клетками, торможение агрегации тромбоцитов, улучшение микроциркуляции в очаге поражения [11]. При

наличии атеросклероза повышенное потребление МТ может приводить к истощению ферментных систем его синтеза с последующим снижением его продукции в интервале времени, когда в физиологических условиях отмечается пик эпифизарной секреции МТ [178]. В то же время нельзя исключать наличия взаимосвязи индивидуальных особенностей секреции МТ и связанной с ними предрасположенности к ССЗ [11]. Возможно, на уровень серотонина (предшественника МТ) может оказывать влияние терапия, в частности дезагрегантами и статинами [90]. Различия в содержании МТ связывают с генетической составляющей (в т.ч. разные хронотипы -«жаворонки», «совы», «голуби»), «мелатониновыми типами» (гипо-, нормо-и гипер-), физиологической потребностью в продолжительности сна («мало-» и «многоспящие») [226].

Выявлена акрофаза гликемии (1500) при различных формах ОКС, установлен отрицательный фазовый сдвиг минимального уровня глюкозы при НС (на 3 часа позже, чем при ИМ), а также - обратная связь уровня гликемии в 600 с содержанием МТ(н) при ИМ и развитием КВО в стационаре при ОКСбпБТ. Таким образом, развитие осложнений у больных ОКС в ранние утренние часы может быть обусловлено не только симпатикотонией, но и относительной гипогликемией. При нарушении суточного ритма продукции МТ отсутствует физиологический подъем глюкозы перед пробуждением [60].

В работах В.Н. Каретниковой и соавт. (2010, 2012) продемонстрировано значимое влияние на прогноз нарушений углеводного обмена, впервые выявленных на стационарном этапе лечения больных ИМ [177,213]. Субклинические проявления НУО сочетаются с высоким провоспалительным потенциалом у данных пациентов, что позволяет рассматривать этот механизм как ведущий в реализации сосудистых осложнений. Наряду с активацией воспаления при ИМ развивается ИР [112].

Выявлена корреляция уровней мелатонина и ИЛ-6 и -10, креатинина, NGAL, калия, натрия и кальция, что также может свидетельствовать об активной патофизиологической роли этих маркеров при ОКС.

Уровни NT-proBNP были выше в группе ОКС, чем СтСт, что подтверждает данные литературы [62]. Так по данным К.А. Зыкова и соавт. (2011) в течение всего периода наблюдения в группе ОКС сохранялась тенденция к снижению NT-proBNP, в группе СтСт - к увеличению, что, вероятно, служит подтверждением вялотекущего воспалительного процесса у больных СтСт и может рассматриваться в качестве предиктора появления клинически значимой СН [62].

Доказано, что при ожирении развивается воспаление жировой ткани, которое вовлечено в патогенез атеросклероза, ИР, МС, СД, АГ и др. Периваскулярная жировая ткань секретирует цитокины, стимулирующие ангиогенез, в результате развивается эндотелиальная дисфункция, инициирующая атерогенез и/или его прогрессирование [231]. Усиленная продукция ИЛ при ИМ способствует активации липолиза [112]. Для ИР характерно повышение ТГ и снижение ЛПНП. Лица с ИР имеют повышенный уровень глюкозы, не достигающий показателей, характерных для СД, однако достаточный для развития атеросклероза. Показана прямая зависимость между риском развития ССЗ и уровнем гликемии, начиная с уровня 3,9 ммоль/л и гликированного гемоглобина - с уровня 5% [231]. Аффективная патология (депрессия) является независимым фактором риска формирования МС и связана с нарушением секреции МТ [58].

Ранее было показано, что нарушение баланса цитокинов, в основном, про- и противовоспалительного ряда, играет важную роль в патогенезе ССЗ [151], компенсаторное повышение уровня ИЛ-10 способно регулировать активность АСБ, предотвращая индукцию экспрессии провоспалительных ИЛ и, следовательно, замедляя прогрессирование ИБС [148]. Исходно

повышенные уровни провоспалительных цитокинов у больных обеих групп (ОКС, СтСт) подтвердили наличие системной воспалительной реакции, активность которой была значительно выше у больных ОКС [62]. Таким образом, с одной стороны, воспалительная активация отражает площадь повреждения миокарда, что связано с последующим прогнозом, с другой -цитокины самостоятельно оказывают повреждающее действие на миокард и способны инициировать нестабильность АСБ, что может приводить к развитию кардиоваскулярных осложнений [166].

Стресс, активируя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (глюкокортикоиды) или симпато-адреналовую (катехоламины) системы, обладающие противоположным действием на иммунную систему, модулирует иммунные функции организма (ингибирует клеточный и стимулирует гуморальный иммунитет), в результате чего изменяется содержание и активность ИЛ [189].

Нами установлено повышение уровней ИЛ-6 и -10 при ОКС, в большей степени при развитии ОПП и/или при сочетании с ТДР, что подтверждает данные литературы [90,166] и позволяет говорить об общности воспаления в патогенезе данных заболеваний, повышение уровня проатерогенных липидов (ОХс, ЛПНП, ТГ) у больных ИБС с депрессией и ИЛ-6 объединяет ИБС и депрессию в плане общности аспектов патогенеза [90].

Установлено, что у больных ОКС с содержанием б-КОДЬ и и-КОДЬ выше референсных значений чаще развивались КВО в стационаре. По результатам исследования определен уровень б-КОДЬ (>413,6 нг/мл) для диагностики расчетного ОПП. Выявлена связь уровней и-КОДЬ и стадий ХБП. Уровень МТ был выше у лиц с ОПП, в большей степени при ОПП, диагностированным по уровню бСг в динамике. Получена связь уровней МТ(н), ИЛ-6 и -10 с креатинином при ОКС, ОТ-ргоВМР с и-КОДЬ и отношением б-КОДЬ/и-КОДЬ при ОКС, МТ(н) с и-ЫОДЬ и отношением б-КОДЬ/и-КОДЬ у больных ИМ с ОПП, что подтверждает участие МТ в

патофизиологии ОПП, активацию воспалительных процессов, как при ОКС, так и при ОПП.

При ОКСбпST в большей степени был нарушен суточный ритм секреции МТ, были выше уровни ИЛ-6 и -10, s-NGAL. Это может свидетельствовать об индукции эндогенной реакции, направленной на поддержание баланса между про- и противовоспалительными звеньями иммунного ответа организма при незавершенном процессе атеротромбоза.

Во многих странах систематическая работа по выявлению и терапии умеренно выраженных депрессий доказала свою эффективность [303]. В исследуемой выборке у 59% больных ОКС выявили тревогу и/или депрессию. Тревога диагностирована у 23,1, депрессия - у 11,1, их сочетание - у 24,8% пациентов. Частота тревоги у больных НС и ИМ была сопоставимой, как и депрессии, а их сочетание в 2 раза чаще наблюдали при НС, чем при ИМ. Выявлена обратная связь уровня МТ(н) с наличием тревоги и депрессии, прямая - уровня ИЛ-10 и выраженности тревоги.

Полученные результаты позволяют считать МТ системным фактором, участвующим в регуляции гомеостаза (стимуляция иммунной системы, регуляция липидного и углеводного обмена, кардио- и нефропротективное действие, регуляция водно-электролитного баланса, стресспротективное действие) для поддержания баланса в организме при ОКС.

При поступлении в стационар у всех больных ОКС проведена оценка риска смерти и/или повторного ИМ в госпитальном периоде и через 6 месяцев после выписки по шкале GRACE [307]. Затем нами была предпринята попытка определения прогностической значимости баллов по шкале GRACE не только в отношении смерти и/или повторного ИМ, но и развития других КВО в госпитальном периоде и конечных точек в постгоспитальном (6 месяцев) периоде. Выявлено, что в прогнозировании развития КВО в госпитальном периоде баллы по шкале GRACE в нашей выборке имели низкую информативность, а для прогнозирования развития

конечных точек в постгоспитальном (6 месяцев) периоде у больных НС и ИМ - были неинформативны.

В литературе подчеркнута патофизиологическая разнородность кардиальных осложнений, которые невозможно прогнозировать на основании лишь одного критерия, что предполагает большую эффективность прогноза течения заболевания с помощью моделей/шкал, созданных с включением нескольких новых показателей, в соответствии с которыми выбор тактики лечения будет адаптирован к индивидуальному риску.

ОКСбпБТ развивается преимущественно у лиц пожилого возраста, с большим количеством коморбидной патологии и многососудистым поражением КА. Для пациентов этой группы характерны не только торпидность течения ИБС, с частым развитием осложнений, но и высокая частота ЛИ в различные периоды наблюдения (от 20 дней до 5 лет) и в целом неблагоприятный отдаленный прогноз [102], что мотивировало нас к созданию прогностических моделей для оценки индивидуального риска неблагоприятного течения ОКСбпБТ на разных этапах.

На основании полученных данных была создана модель «Мелатонин (ночь) + 6». Использование модели «Мелатонин (ночь) + 6», учитывающей уровень мелатонина в моче (нг/мл), отношение ИЛ-6/ИЛ-10, уровень АЛТ

л

(Ед/л), скф(скб-ер1) (мл/мин/1,73 м ), ТМЖП (мм), величину УО (мл), уровень депрессии в баллах в 1-3 сутки госпитализации позволяет прогнозировать развитие КВО на госпитальном этапе ОКСбпБТ.

Установлено, что данная модель не превосходила по прогностической значимости шкалу GRACE, однако, в отличие от последней она позволяет прогнозировать развитие не только смерти и/или повторного ИМ, но и других КВО в госпитальном периоде ОКС.

Таким образом, в ходе проведенного исследования установлена возможность использования комплекса лабораторных маркеров и

инструментальных показателей в прогнозировании течения госпитального периода ОКСбпST.

В 2005 г. Р.А. Gonsalves и соавт. показали, что прогностическая значимость шкалы GRACE в отношении определения риска смерти и развития ИМ в течение года у пациентов с ОКСбпST была значительно выше, чем у шкал TIMI и PURSUIT, а площадь под ROC-кривой составила 0,72 [405]. Однако в нашей выборке шкала GRACE не проявила прогностической значимости: увеличение баллов по данной шкале не ассоциировалось с увеличением частоты неблагоприятного исхода заболевания. Полученные данные не исключают высокую прогностическую эффективность шкалы GRACE, однако надо полагать, что для данной выборки пациентов ОКСбпST эта шкала имеет низкую прогностическую силу.

По результатам анализа отдаленного периода НС и ИМ установлено, что у лиц с развитием конечных точек в течение года после выписки из стационара (сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ, повторная госпитализация с ОКС, ОЛЖН, проведение ЧКВ/АКШ, формирование ХАЛЖ) в первые сутки госпитализации была выявлена связь комплекса исследуемых показателей с исходами заболевания.

Были разработаны прогностические модели «Мелатонин (ночь) + 5» и «Мелатонин (ночь) + 4». Использование разработанной прогностической модели «Мелатонин (ночь) + 5», учитывающей уровень мелатонина в моче

л

(нг/мл), СКФ^ю^и) (мл/мин/1,73 м ), величину RPNa, УО (мл), ФВ (%), баллы по шкале ШОКС в 1-3 сутки госпитализации позволяет прогнозировать развитие конечных точек в течение 6 месяцев после выписки из стационара у больных НС и ИМбпST. Использование прогностической модели «Мелатонин (ночь) + 4», учитывающей уровень мелатонина в моче (нг/мл), отношение ИЛ-6/ИЛ-10, величину КР№ и КРСа, УО (мл) в 1-3 сутки госпитализации, позволяет прогнозировать развитие конечных точек в

течение 12 месяцев после выписки из стационара у больных НС и ИМбпБТ.

Таким образом, в ходе проведенного исследования установлена возможность использования комплекса изученных показателей в прогнозировании течения постгоспитального периода НС и ИМбпБТ. Особенностью работы было предложение использовать значения МТ вместе с другими изученными показателями для прогноза ОКС. Ни в одну из ранее разработанных моделей данный показатель не был включен.

Суммарный эффект предложенной нами модели позволял разделять больных с благоприятным и неблагоприятным исходом по группам риска. Определение группы риска способствует оптимизации лечебных мероприятий, увеличению их интенсивности в отношении больных с высоким риском. Предложенные модели стратификации риска у больных ОКСбпБТ предполагают возможность индивидуального подхода к оценке вероятности развития КВО и конечных точек, что позволяет выделить группу пациентов, нуждающихся в более тщательном длительном наблюдении и, возможно, более «агрессивном» лечении.

Представленные результаты получены на относительно небольшой группе больных, тем не менее, они могут иметь определенное практическое значение, расширяя возможности использования прогностической шкалы GRACE.

Выводы

1. Выявлено нарушение ритма суточной секреции мелатонина при ОКС, как в остром периоде, так и в периоде разрешения, в большей степени при ИМ и его осложненном течении. Выявлена значимая прямая корреляция уровней мелатонина с ИЛ-6 и ИЛ-10.

2. Выявлена прямая корреляция уровней мелатонина с триглицеридами. Уровень мелатонина был выше у больных ОКС с дислипидемией. Определена акрофаза (1500) глюкозы в капиллярной крови у больных НС и ИМ. Впервые выявлен минимальный уровень глюкозы в капиллярной крови при НС в 900, а при ИМ - в 600, который имел обратную зависимость с уровнем мелатонина. Определен уровень калия в слюне <39,42 ммоль/л и величина коэффициента распределения калия более 0,123, позволяющие прогнозировать развитие ургентных кардиоваскулярных осложнений на госпитальном этапе ОКСпST. Выявлена значимая обратная корреляция уровней мелатонина с калием в крови, кальцием в крови и слюне.

3. Выявлено снижение параметров ВРС при ОКС, в большей степени при ИМ и его осложненном течении. Установлена прямая корреляция содержания мелатонина с SDNN и обратная - с ЧСС и частотой желудочковых экстрасистол (сут.). Получена обратная корреляционная связь уровня NТ-proBNP и отношения ИЛ-6/ИЛ-10 с показателями, характеризующими активность как парасимпатической, так и симпатической нервной системы.

4. Уровень мелатонина был выше у лиц с ОПП, в большей степени при ОПП, диагностированным по динамике уровня креатинина. Уровни s-NGAL и u-NGAL выше референсных чаще ассоциировались с развитием кардиоваскулярных осложнений. Определен уровень s-NGAL более 413,6 нг/мл для диагностики расчетного острого повреждения почек. При ОКС выявлена прямая связь уровня NT-proBNP с u-NGAL и обратная - с отношением s-NGAL/u-NGAL, а также прямая связь уровня мелатонина, ИЛ-

6 и ИЛ-10 с креатинином, что может быть использовано для диагностики ОПП. Выявлена связь уровня и-КОДЬ и стадий ХБП.

5. Тревожно-депрессивные расстройства диагностированы у 59% больных ОКС. Развитие кардиоваскулярных осложнений было обусловлено в большей степени формой заболевания, а не наличием тревожно-депрессивных расстройств. Уровень мелатонина был достоверно ниже у больных ОКС с тревожно-депрессивными расстройствами. У пациентов с клинически выраженными тревожно-депрессивными расстройствами при ИМ был значимо выше уровень ИЛ-6.

6. Установлена предикторная значимость величины прогностической модели «Мелатонин (ночь) + 6» более -0,2463, в отношении развития кардиоваскулярных осложнений на госпитальном этапе ОКС без подъема сегмента БТ, а также величины модели «Мелатонин (ночь) + 5» более -0,7453 и модели «Мелатонин (ночь) + 4» более 0,2903 - в отношении развития конечных точек в течение 6 и 12 месяцев после выписки из стационара у больных НС и ИМ без подъема сегмента БТ.

Практические рекомендации

1. С целью оптимизации прогнозирования развития кардиоваскулярных осложнений в госпитальном периоде больным ОКС без подъема сегмента БТ в 1 -е сутки госпитализации необходимо определить содержание мелатонина в моче, уровень АЛТ в крови, заполнить вопросник НДОБ, рассчитать отношение ИЛ-6/ИЛ-10 (в крови) и величину СКФ по формуле СКВ-ЕР1, провести ЭхоКГ с определением ТМЖП и УО. Подставить полученные значения в прогностическую модель «Мелатонин (ночь) +6» и оценить вероятность развития осложнений. При значении модели >-0,2463 определяется более высокий риск развития осложнений.

2. С целью оптимизации прогнозирования развития конечных точек в постгоспитальном (6 месяцев) периоде больным НС и ИМ без подъема сегмента БТ в 1-е сутки госпитализации необходимо определить содержание мелатонина в моче, тяжесть состояния по шкале ШОКС, рассчитать величину СКФ по формуле СКВ-БР1 и величину КРКа, провести ЭхоКГ с определением УО и ФВ. Подставить полученные значения в прогностическую модель «Мелатонин (ночь) + 5» и оценить вероятность развития конечных точек. При значении модели >-0,7453 определяется более высокий риск развития конечных точек.

3. С целью оптимизации прогнозирования развития конечных точек в постгоспитальном (12 месяцев) периоде больным НС и ИМ без подъема сегмента БТ в 1-е сутки госпитализации необходимо определить содержание мелатонина в моче, рассчитать отношение ИЛ-6/ИЛ-10 (в крови) и величину КРКа и КРСа, провести ЭхоКГ с определением УО. Подставить полученные значения в прогностическую модель «Мелатонин (ночь) + 4» и оценить вероятность развития конечных точек. При значении модели >0,2903 определяется более высокий риск развития конечных точек.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверин, Е.Е. Прогностическая значимость повышения уровней цито-кинов и эмоциональных нарушений у больных ишемической болезнью сердца / Е.Е. Аверин, С.И. Чернова // Фарматека. - 2010. - № 13. - С.109-111.

2. Агеев, Ф.Т. Мозговой натрийуретический гормон и дисфункция левого желудочка / Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. -2009. - Т. 10, № 5(55). - С. 271-281.

3. Алекперов, Э.З. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе / Э.З. Алекперов, Р.Н. Наджафов // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 6. - С. 88-91.

4. Алексеенко, О.В. Распространенность и прогностическое значение гипергликемии при остром инфаркте миокарда / О.В. Алексеенко, В.М. Луфт // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 56.

5. Алехина, М.Н. Значение эхокардиографии при остром коронарном синдроме / М.Н. Алехина,Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 1. - С. 4-13.

6. Алиева, А.М. Диагностические возможности предшественников натрийуретических пептидов у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / А.М. Алиева, А.В. Стародубова, Т.В. Пинчук // Лечебное дело. - 2014. - № 3. - С. 32-39.

7. Аляви, А.Л. Клинико-диагностическое значение активации цитокинов и возможности коррекции выявленных нарушений у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / А.Л. Аляви, А.А. Низомов, Г.М. Касимова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2012. - С. 43-44.

8. Аметов, А.С. Сахарный диабет — независимый фактор риска сердечнососудистых заболеваний / А.С. Аметов, Н.К. Кулиджанян // Терапевтический архив. - 2012. - Т.84, № 8. - С. 91-94.

9. Андрющенко, А.В. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI и HADS(d) в диагностике депрессий в общемедицинской практике / А.В. Андрющенко, М.Ю. Дробижев, А.В. Добровольский // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2003. - Т. 103, № 5. - С. 11-18.

10. Анисимов, В.Н. Эпифиз и рак / В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи современной биологии. - 1980. - № 89(2). - С. 283-291.

11. Антропов, А.В. Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе / А.В. Антропов, Т.В. Кветная, К.Л. Козлов // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2011. - № 22(117). Выпуск 16/1. - С. 10-14.

12. Арутюнов, Г.П. Бета-блокаторы и почечный континуум / Г.П. Арутюнов Г.П., Л.Г. Оганезова // Сердечная недостаточность. - 2009. - Т. 10, № 3(53). - С. 168-171.

13. Арушанян, Э.Б. Гормон мозговой железы эпифиза мелатонин и деятельность сердечно-сосудистой системы. Сообщение 2. Влияние мелатонина на сердечную деятельность в норме и при патологии / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. -Т. 6, № 2(22). - С. 90-95.

14. Арушанян, Э.Б. Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных) / Э.Б. Арушанян // Проблемы эндокринологии. -2012. - № 3. - С. 35-40.

15. Арушанян, Э.Б. Обезболивающие свойства эпифизарного мелатонина / Э.Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. -№75(8). - С. 44-48.

16. Арушанян, Э.Б. Противовоспалительные возможности мелатонина / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91, № 7. -С. 18-22.

17. Арушанян, Э.Б. Современные представления о происхождении циркадианных колебаний деятельности сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии / Э.Б. Арушанян // Клиническая медицина. - 2012. - Т.

90, № 4. - С. 11-17.

18. Арушанян, Э.Б. Хронобиология депрессии: роль супрахиазматических ядер гипоталамуса и часовых генов / Э.Б. Арушанян // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, № 5. - С. 96-103.

19. Аспекты стратификации риска при остром коронарном синдроме (часть I): прогностическое значение оценки жизнеспособности миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии с фармакологической нагрузкой / В.А. Гукасян, С.Т. Мацкеплишвили, В.И. Иошина [и др.] // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84, № 9. - С. 22-29.

20. Баевский, Р.М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / Р.М. Баевский, Г.Г. Иванов // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2001. - № 3. - С. 108-127.

21. Бакшеев В.И., Коломоец Н.М. Мелатонин в системе нейрогуморальной регуляции у человека. Часть I // Клиническая медицина, 2011. - №1. - С. 4-10.

22. Барбараш, О.Л. Лечение сердечной недостаточности под контролем концентрации натрийуретических пептидов / О.Л. Барбараш, Е.Н. Усольцева // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2014. - № 1. -С. 67-74.

23. Батюшин, М.М. Изменения белкового профиля мочи и прогрессирование хронической сердечной недостаточности и почечной дисфункции / М.М. Батюшин, Н.С. Врублевская, И.В. Сарвилина // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т.11, № 4(60). - С. 227-232.

24. Белоглазова, И.П. Патогенетические основы кардиоренального синдрома / И.П. Белоглазова, П.А. Могутова, Н.Г. Потешкина // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84, № 9. - С. 97-103.

25. Белоконева, К.П. Провоспалительные цитокины при различных осложнениях инфаркта миокарда / К.П. Белоконева, Н.А. Бичан // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 4. - С. 87.

26. Белялов, Ф.И. Связь нестабильной стенокардии с тревогой и депрессией / Ф.И. Белялов, Л.Е. Мальцева, Р.Н. Ягудина // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т.3, Выпуск 2. - С. 35-36.

27. Биомаркеры острого повреждения почек: современные представления и перспективы / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, М.А. Ефремовцева, В.С. Моисеев // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 6. - С. 88-93.

28. Болдуева, С.А. Прогностическое значение диастолической дисфункции при внезапной сердечной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, Е.Г. Быкова, И.А. Леонова // Кардиология. - 2011. - Т.51, № 8. - С. 22-27.

29. Борисов, С. Н. Исследование ^терминального пептидного фрагмента мозгового натрийуретического пептида в диагностике ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка / С.Н. Борисов, Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12, № 6. - С. 344-349.

30. Васюк, Ю.А. Хроническая сердечная недостаточность и расстройства депрессивного спектра / Ю.А. Васюк, Т.В. Довженко // Сердечная недостаточность. - 2009. - Т.10, № 6(56). - С. 342-348.

31. Вегетативная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с депрессией / Т.Г. Нонка, А.Н. Репин, Т.Н. Сергиенко, Е.В. Лебедева // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. -2013. - № 3. - С. 80.

32. Вельков, В.В. КОДЬ - «ренальный тропонин», ранний маркер острого повреждения почек: актуальность для нефрологии и кардиохирургии / В.В. Вельков // Клинико-лабораторный консилиум. - 2011. - № 2(38) . - С. 90-100.

33. Верткин, А.Л. В.А. Роль мозгового натрийуретического пептида (КТ-ргоВЫР) в оценке прогноза и эффективности лечения сердечной недостаточности у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ / А.Л. Верткин, Д.Б. Сапрыгин, В.А. Мошина // Артериальная гипертензия. - 2005. - Т.11, № 2. - С. 120-124.

34. Визир, В.А. Кардиоренальный синдром / В.А. Визир, А.Е. Березин // Артериальная гипертензия. - 2011. - № 2. - С. 100-109.

35. Влияние маркеров воспаления на тяжесть течения острого коронарного синдрома / И.Ф. Сушкина, С.В. Шлык, Л.П. Сизякина, Е.А. Антонова // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13, № 3. - С. 131-133.

36. Влияние острого повреждения почек на прогноз больных острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности / Е.Р. Макеева, М.В. Мензоров, А.М. Шутов [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2014. - № 82(1). - С. 32-38.

37. Влияние расстройств аффективного спектра на показатели холтеровского мониторирования ЭКГ у больных острым инфарктом миокарда / М.С. Черняева, Д.С. Каскаева, М.М. Петрова [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 660-661.

38. Влияние цитокинов на коморбидность ишемической болезни сердца и аффективных расстройств тревожно-депрессивного спектра / С.Н. Козлова, А.В. Голубев, Ю.С. Крылова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2010. -Т.12, № 3. - С. 235-240.

39. Возможна ли профилактика кальцификации сосудов препаратами кальция и витамина D3? / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.К. Томилова, Е.В. Ощепкова // Земский врач. - 2011. - № 3(7). - С.17-24.

40. Возможности современной диагностики острого почечного повреждения у больных острым коронарным синдромом / В.П. Зайцева, М.Л. Нанчикеева, Л.В. Козловская [и др.] // Клиническая нефрология. - 2015. - № 2 - 3. - С. 11-16.

41. Возможность использования N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пропептида как маркера мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / О.Л. Барбараш, Е.Н. Усольцева, К.С. Шафранская [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2012. - №3(95). - С. 12-18.

42. Возможность прогнозирования развития сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ / А.Ю. Лебедева, Л.Л. Клыков, И.Г. Гордеев [и др.] // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2011. - Т.10, № 6(62). - С. 321-324.

43. Воспалительные процессы в эволюции атеросклероза и их коррекция полиизопреноидами / С.И. Чернова, А.В. Пронин, А.Н. Наровлянский, А.В. Санин // Терапевт: научно-практический ежемесячный журнал. - 2012. - № 4.

- С. 15-21.

44. Гендерные аспекты тревожно-депрессивных расстройств и системы гемостаза у больных с острым коронарным синдромом / Н.Ю. Шимохина, М.М. Петрова, А.А. Савченко [и др.] // Проблемы женского здоровья. - 2013.

- Т. 8, № 2. - С. 24-30.

45. Гендерные различия маркеров воспаления у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / Е.В. Тавлуева, О.В. Груздева, В.В. Кашталап [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2011.

- Т. 68, № 2. - С. 21-26.

46. Гиляров, М.Ю. Биохимические маркеры при остром коронарном синдроме / М.Ю. Гиляров, Н.А. Новикова // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 5. - С. 12-17.

47. Гипергликемия при госпитализации больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST как маркер неблагоприятного прогноза / А.В. Панина, Я.П. Довгалевский, П.В. Долотовская [и др.] // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2014. - Т.13, № 2(76). - С. 67-73.

48. Гипонатриемия при хронической сердечной недостаточности / Д.Ю. Щекочихин, Ф.Ю. Копылов, Н.Л. Козловская, А.Л. Сыркин // Кардиология. -2014. - Т. 54, № 6. - С. 63-66.

49. Голышко, В.С. Роль цитокинов в патогенезе ишемической болезни сердца / В.С. Голышко, В.А. Снежицкий // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2010. - № 4. - С. 28-31.

50. Гриненко, Т.Н. Мелатонин как маркер выраженности структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при метаболическом синдроме / Т.Н. Гриненко, М.Ф. Баллюзек, Т.В. Кветная // Клиническая медицина. -2012. - Т. 90, № 2. - С. 30-34.

51. Гусев, Е.Ю. Системное воспаление: теоретические и методологические подходы к описанию модели общепатологического процесса. Часть 3. Предпосылки несиндромального подхода / Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013. - № 3. - С. 3-14.

52. Давид, Л.А. Нарушение толерантности к глюкозе и долгосрочный прогноз у больных острым инфарктом миокарда / Л.А. Давид, А.А. Гросу // Кардиология. - 2013. - Т.53, № 9. - С. 15-20.

53. Данилов, А.Б. Мелатонин - уникальная молекула? / А.Б. Данилов, Ю.М. Курганова // Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. - 2013. - № 1. - С. 26-30, 76,78.

54. Дегтярева, О.В. Маркеры иммунного воспаления и сывороточный неоптерин у больных с острым коронарным синдромом / О.В. Дегтярева // Украинский терапевтический журнал. - 2007. - № 3. - С. 25-27.

55. Демидова, М.М. Электрокардиограмма в остром периоде инфаркта миокарда: от выраженности ишемии и размера повреждения к прогнозу / М.М. Демидова, П.Г. Платонов // Кардиология. - 2014. - Т.54, № 1. - С. 80-86.

56. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС / Р.Г. Оганов, Л.И. Ольбинская, А.Б. Смулевич [и др.] // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 1. - С. 48-54.

57. Депрессивные расстройства и хроническая сердечная недостаточность / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, Е.В. Картамышева [и др.] // Украинский кардиологический журнал. - 2013. - № 3. - С. 117-124.

58. Джериева, И.С. Ассоциация между депрессией и метаболическим синдромом / И.С. Джериева, Н.И. Волкова, С.И. Рапопорт // Клиническая медицина. - 2015. - Т. 93, № 1. - С. 62-65.

59. Джериева, И.С. Дисбаланс секреции мелатонина как дополнительная причина нарушений углеводного обмена / И.С. Джериева, Н.И. Волкова, И.Ю. Давиденко // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - № 1(130). - С. 36-39.

60. Джериева, И.С. Мелатонин как регулятор метаболических процессов / И.С. Джериева, Н.И. Волкова, С.И. Рапопорт // Клиническая медицина. -2012. - Т. 90, № 10. - С. 27-30.

61. Диагностическое и прогностическое значение РАРР-А и маркеров воспаления при различных формах ишемической болезни сердца / О.П. Шевченко, Ю.С. Слесарева, С. Эль-Бустани [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - № 3. - С. 23-28.

62. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. Сообщение II. Биохимические, иммунологические и клинические аспекты / К.А. Зыков, Э.Ю. Нуралиев, Е.И. Казначеева [и др.] // Кардиологический вестник. - 2011. - Т. VI, № 1 (XVIII). -С. 23-32.

63. Динамика концентрации маркеров воспаления у пациентов с инфарктом миокарда и хронической болезнью почек / М.В. Евсеева, В.Н. Каретникова,

B.В. Калаева В.В. [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 236.

64. Динамика уровней цитокинов у больных инфарктом миокарда, перенесших экстренное чрескожное коронарное вмешательство / Е.А. Шмидт,

C.А. Бернс, О.Л. Барбараш [и др.] // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, № 4 - 5. - С. 359-364.

65. Динамика уровня мозгового натрийуретического пептида у больных острым коронарным синдромом после реваскуляризации / А.Л. Аляви, С.Ф. Варисханова, Х.А. Маматкулов [и др.] // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2012. - № 29. - С. 46-50.

66. Елисеева, И.В. Психические расстройства у пациентов с доказанной ишемической болезнью сердца / И.В. Елисеева, Н.А. Борисова, К.А. Шиндяпина // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 238.

67. Желудочковые нарушения ритма при артериальной гипертензии: роль биомаркеров воспаления в развитии аритмий / Л.М. Василец, А.В. Туев, Е.В. Аршин [и др.] // Вестник РАМН. - 2012. - № 10. - С. 12-17.

68. Зависимость годового прогноза от выраженности депрессивного синдрома и концентрации маркеров субклинического воспаления у больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа / Н.Ю. Ардашова, Н.Б. Лебедева, С.А. Помешкина, О.Л. Барбараш // Сборник материалов VII национального конгресса терапевтов. - 2012. - С. 12-13.

69. Закирова, Н.Э. Вклад иммуновоспалительных реакций и дисфункции эндотелия в развитие процессов ремоделирования миокарда и прогрессирование ишемической болезни сердца / Н.Э. Закирова, А.Н. Закирова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. -2015. - С. 266-267.

70. Здравоохранение в России. 2015: Стат. сб./Росстат. - М., 2015. - 174 с.

71. Значение липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL) мочи в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности / М.В. Мензоров, А.М. Шутов, Е.Р. Макеева [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 441-442.

72. Значение натрийуретических пептидов в оценке водно-солевого обмена при хронической болезни почек / А.А. Пулин, Т.Ю. Кустова, В.В. Фомин, Н.А. Мухин // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 1. - С. 95-102.

73. Значения некоторых биомаркеров при хронической сердечной недостаточности, обусловленной идиопатической дилатационной и

ишемической кардиомиопатией / Е.В. Зуховицкая, В.А. Снежицкий, В.М. Пырочкин [и др.] // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2009. - № 3. - С. 68-71.

74. Изменение вариабельности сердечного ритма у здоровых людей разного хронотипа под действием мелатонина / О.А. Байда, С.С. Мастягин, Э.Б. Арушанян, А.В. Попов // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2005. - Т. 68, № 5. - С. 23-25.

75. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца / Ф.Н. Палеев, И.С. Абудеева, О.В. Москалец, И.С. Белокопытова // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 2. - С. 69-72.

76. Иммуновоспалительные реакции при остром коронарном синдроме / Р.Г. Оганов, Н.Э. Закирова, А. Н. Закирова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 5. - С. 15-19.

77. Индуцированное контрастным веществом острое повреждение почек после первичных чрескожных коронарных вмешательств: распространенность, прогностические факторы развития и исходы / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, А.А. Гаскина [и др.] // Терапевтический архив. -2015. - Т. 87, № 6. - С. 50-55.

78. Инструментальные и лабораторные методы в выявлении нестабильных атеросклеротических бляшек / Д.Н. Нозадзе, О.С. Бурмистенко, А.Е. Семенова [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - № 3. - С. 4-10.

79. Инфаркт миокарда и стресс на работе и в семье: 10-летний риск возникновения в открытой популяции мужчин 25-64 лет (эпидемиологическое исследование в рамках программы ВОЗ «MONICA-PSYCHOSOCIAL») / В.В. Гафаров, Е.А. Громова, А.В. Гафарова, И.В. Гагулин // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 3. - С. 10-16.

80. Камышников, В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / В.С. Камышников. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 920 с.

81. Каретникова, В.Н. Роль маркеров воспаления в оценке прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с нарушениями углеводного обмена / В.Н. Каретникова, О.В. Груздева, О.Л. Барбараш // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 8. - С. 20-26.

82. Карпунина, Н.С. Продукция цитокинов клетками цельной крови и уровень С-реактивного протеина сыворотки у больных сердечнососудистыми заболеваниями / Н.С. Карпунина, Б.А. Бахметьев // Уральский медицинский журнал. Терапия. - 2011. - № 10(88). - С. 5-8.

83. Клименко, А.С. Клинические варианты острого почечного повреждения при декомпенсации хронической сердечной недостаточности: распространенность, тяжесть и исходы / А.С. Клименко, С.В. Виллевальде, Ж.Д. Кобалава// Клиническая нефрология. - 2013. - № 5. - С. 19-26.

84. Клинико-эпидемиолОгическая прОграмма изучения депРессии в карДиологической практИке у больНых Артериальной гиперТонией и ишемической болезнью сердцА (КООРДИНАТА): результаты терапевтической части многоцентрового исследования / Е.И. Чазов, Р.Г. Оганов, Н.В. Погосова [и др.] // Сердце: журнал для практикующих врачей. -2007. - Т. 6, № 1(33). - С. 44-48.

85. Клинические рекомендации. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й выпуск / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Сахарный диабет. - 2015. - № 18. - С. 1-112.

86. Ключевые лабораторно-диагностические биомаркеры коронарного атеросклероза / Ю.И. Рагино, А.М. Чернявский, Н.В. Еременко [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 3. - С. 42-46.

87. Кобалава, Ж.Д. Гипергликемия у пациентов с острым коронарным синдромом: современное состояние проблемы. Научные рекомендации Комитета по сахарному диабету Американской ассоциации сердца / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 3. - С. 77 - 85.

88. Колб, В.Г. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, В.С. Камышников. -Минск: Беларусь, 1976. - 311 с.

89. Комарова, Л.Г. Саливалогия: монография / Л.Г. Комарова, О.П. Алексеева. - Н.Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии, 2006. - 180 с.

90. Коморбидность депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца: общие аспекты патогенеза / Н.Г. Незнанов, С.Н. Козлова, Г.Э Мазо [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - Т.115, № 5. - С. 20-26.

91. Копица, Н.П. Интерлейкин-10 и С-реактивный протеин как прогностические маркеры повторных сосудистых событий после перенесенного острого коронарного синдрома / Н.П. Копица, Е.И. Литвин // Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина. Серия «Медицина». - 2010. - Выпуск № 19(898). - С. 42-46.

92. Корнетов, Н.А. Депрессия в пожилом возрасте: диагностика, тактика ведения и терапия / Н.А. Корнетов // Клиническая геронтология. - 2012. - № 11 - 12. - С. 49-56.

93. Коротько, Г.Ф. Секреция слюнных желез и элементы саливадиагностики / Г.Ф. Коротько. - М.: Академия естествознания, 2006. -192 с.

94. Косарев, М.М. Клинические и лабораторно-инструментальный маркеры диагностики ХСН / М.М. Косарев, А.Г. Обрезан, А.А. Стрельников // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т.11, № 3(59). - С. 177-184.

95. Костенко, Е.В. Десинхроноз как один из важнейших факторов возникновения и развития цереброваскулярных заболеваний / Е.В. Костенко, Т.М. Маневич, Н.А. Разумов // Лечебное дело. - 2013. - № 2. - С.104-116.

96. Кремнева, Л.В. Лейкоцитоз как показатель риска ИБС и ее обострений (Обзор) / Л.В. Кремнева // Терапевтический архив. - 2004. - Т. 76, № 11. - С. 30-35.

97. Крупнова, М.Ю. Факторы риска развития и прогрессирования хронической болезни почек / М.Ю. Крупнова, М.В. Бондаренко, В.В. Марасаев // Клиническая нефрология. - 2013. - № 5. - С. 53-59.

98. Крутиков, Е.С. Роль провоспалительных цитокинов в ремоделировании сосудов почек у больных с артериальной гипертензией / Е.С. Крутиков, С.И. Чистякова, Т.Г. Абрамова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 364.

99. Курганова, Ю.М. Мелатонин и боль / Ю.М. Курганова, А.Б. Данилов, Д.В. Горячев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014.

- Т. 114, № 6. - С. 31-37.

100. Курочкина, О.Н. Значение определения функции почек при построении прогностической модели неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST) / О.Н. Курочкина, А.Н. Богомолов, А.В. Кузнецов // Клиническая нефрология. - 2013. - № 3. - С. 24-29.

101. Курочкина, О.Н. Клиническое течение и исходы инфаркта миокарда у женщин / О.Н. Курочкина, А.Л. Хохлов, А.В. Кузнецов // Кардиология. -2013. - Т. 53, № 8. - С. 54-59.

102. Латфуллин, И.А. Острый коронарный синдром с депрессией сегмента ST на ЭКГ: новый взгляд на старую проблему / И.А. Латфуллин, З.Ф. Ким // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 1. - С. 51-61.

103. Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов, у больных хронической болезнью почек: клинико-лабораторные взаимосвязи / Т.С. Белохвостикова, Г.М. Орлова, О.А. Фатахова [и др.] // Нефрология и диализ.

- 2011. - № 3. - С. 268-269.

104. Лискова, Ю.В. Нейроэндокринные маркеры хронической сердечной недостаточности: значение для диагностики и прогнозирования / Ю.В. Лискова, М.В. Столбова, А.А. Стадников // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - http://www.science-education.ru

105. Литвицкий, П.Ф. Патофизиология: учебник: в 2 т. / П.Ф. Литвицкий - 2-е изд., испр. и доп. - - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - Т. 2. - 808 с.

106. Лихорад, Е.В. Слюна: значение для органов и тканей в полости рта в норме и при патологии / Е.В. Лихорад, Н.В. Шаковец // Военная медицина. -2013. - № 2. - С. 119-123.

107. Логачева, И.В. Динамика основных параметров холтеровского мониторирования электрокардиограммы у больных инфарктом миокарда с желудочковыми нарушениями ритма сердца / И.В. Логачева, Н.Г. Баранцева // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 2. - С. 176-180.

108. Мазо, Г.Э. Воспаление и депрессия: роль окислительного стресса, гормональных и клеточных факторов / Г.Э. Мазо, Е.Е. Дубинина, А.С. Крижа-новский // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 1. - С. 80-84.

109. Макаров, Л.М. Особенности использования анализа вариабельности ритма сердца у больных с болезнями сердца / Л.М. Макаров // Физиология человека. - 2002. - Т. 28, № 3. - С. 65-68.

110. Маркеры воспаления в процессе развития атеросклероза / А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева, В.А. Черешнев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 3. - С. 13-15.

111. Маркеры воспаления и почечной дисфункции у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической болезнью почек / А.В. Осокина, В.Н. Каретникова, В.В. Калаева [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 490-491.

112. Маркеры инсулинорезистентности и воспаления при инфаркте миокарда / О.В. Груздева, О.Л. Барбараш, О.Е. Акбашева [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 44-50.

113. Медиаторы системного воспаления у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST после проведения коронарной ангиопластики / Е.С. Киприна, А.В. Веремеев, Е.А. Шмидт [и др.] //

Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. - 2010. - № 9(4).

- С. 6-7.

114. Межонов, Е.М. Прогностическое значение изменений NT-proBNP под влиянием патогенетической терапии больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.М. Межонов, С.В. Шалаев //Терапевтический архив. -2012. - Т. 84, № 9. - С. 71-75.

115. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: монография / Р.М. Заславская, А.Н. Шакирова, Г.В. Лилица, Э.А. Щербань. - М.: ИД МЕДПРАКТИКА - М, 2005. - 192 с.

116. Мелатонин в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Н.К. Малиновская, Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт [и др.] // Клиническая медицина. - 2006. - Т. 84, № 1. - С. 5-11.

117. Мелатонин в норме и патологии / под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта, Н.К. Малиновской, В.Н. Анисимова. - М.: ИД Медпрактика - М, 2004.

- 308 с.

118. Мелатонин и ритм функций почек / В.П. Пишак, М.И. Кривчанская, О.В. Пишак [и др. ] // J Health & education millennium. - 2013. - Т. 15 [1-4]. - С. 205-208.

119. Мелатонин при сахарном диабете: от патофизиологии к перспективам лечения / В.И. Коненков, В.В. Климонтов, С.В. Мичурина [и др.] // Сахарный диабет. - 2013. - № 2. - С. 11-16.

120. Мелатонин: теория и практика / А.Ю. Беспятых, В.Я. Бродский, О.В. Бурлакова [и др.]; под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Голиченкова. - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА - М», 2009. - 100 с.

121. Мензоров, М.В. Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов в прогнозировании острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом / М.В. Мензоров, А.М. Шутов // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, № 3. - С. 54-58.

122. Михайлов, В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода / В.М. Михайлов. - 2-е изд., перераб. и доп. - Иваново: Иван. гос. мед. академия, 2002. - 290 с.

123. Мозговой натрийуретический пептид в кардиологии и кардиохирургии /

B.В. Дорофейков, М.Ю. Ситникова, Т.А. Лелявина [и др.] // Медицинский алфавит. - 2014. - № 3(1). - С. 49-56.

124. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор прогноза при хронической сердечной недостаточности / М.А. Бугримова, Н.М. Савина, О.С. Ваниева, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - 2006. - Т. 46, № 1. - С. 51-57.

125. Мозговой натрийуретический пептид сыворотки крови: его значение у больных с острым коронарным синдромом с разными типами митохондриальной дисфункции / Ю.А. Васюк, К.Г. Куликов, О.В. Крикунова [и др.] // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91, № 3. - С. 25-27.

126. Мосолов, С.Н. Современные биологические гипотезы рекуррентной депрессии (обзор) / С.Н. Мосолов // Журнал неврологии и психиатрии им.

C.С. Корсакова. - 2012. - № 11, вып. 2. - С. 29-40.

127. Национальные клинические рекомендации. Сборник / Под. ред. Р.Г. Оганова. - 3-е изд. - М.: Изд-во «Силицея-Полиграф», 2010. - 592 с.

128. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. - 2013. -Т. 14, № 7(81). - С. 379-472.

129. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 6. - Приложение 2. - С. 1-64.

130. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / А.В. Смирнов, Е.М. Шилов, В.А. Добронравов [и др.]. - СПб: Левша. Санкт-Петербург, 2012. - 51 с.

131. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 2(106). - С. 6-71.

132. Неинвазивные электрофизиологические предикторы и биомаркеры угрожающих жизни аритмий у больных ишемической болезнью сердца: данные 2-летнего проспективного наблюдения / Е.З. Голухова, О.И. Громова, В.Ю. Мерзляков [и др.] // Кардиология. - 2015. - Т. 55, № 6. - С. 5-14.

133. Нестабильная стенокардия: исходы и определяющие факторы / С.А. Округин, А.Г. Гурченок, Ю.И. Зяблов, А.А. Гарганеева // Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80, № 9. - С. 37-39.

134. Николаевский, Е.Е. Циркадианные ритмы уровня глюкозы и некоторых гормонов крови у вертолетчиков - участников ликвидации аварии на ЧАЭС / Е.Е. Николаевский // ВМЖ. - 2007. - № 7. - С. 65-68.

135. Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек / Л.Ю. Милованова, Ю.С. Милованов, Л.В. Козловская, Н.А. Мухин // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, № 6. - С. 17-24.

136. Оптимизация прогнозирования отдаленных последствий острого коронарного синдрома / А.Д. Куимов, Н.Г. Ложкина, У.У. Негмаджонов [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, № 2. Выпуск 1. Материалы Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций». - С. 184-185.

137. Особенности вегетативной регуляции и эмоционального статуса у больных ишемической болезнью сердца с различной выраженностью болевого синдрома / А.Д. Ибатов, А.Л. Сыркин, А.М. Вейн [и др.] // Клиническая медицина. - 2003. - Т. 81, № 12. - С. 36-40.

138. Особенности диагностики и терапии тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с инфарктом миокарда / М.В. Семиглазова, В.Н. Краснов, Т.В. Довженко, А.В. Лебедев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - № 11, вып.2. - С. 91-95.

139. Особенности динамики и прогностическая ценность определения уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом / Е.В. Шрейдер, Р.М. Шахнович, Е.Г. Босых, М.Я. Руда // Кардиология. - 2010. - Т.50, № 2. - С. 15-20.

140. Особенности динамики концентрации маркеров почечной дисфункции у больных инфарктом миокарда и хронической болезнью почек / В.Н. Каретникова, В.В. Калаева, А.В. Осокина [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 316.

141. Особенности эффективности антиагрегантной терапии у больных ИБС в сочетании с тревожно-депрессивными расстроствами / Т.Н. Сергиенко, Е.В. Лебедева, Э.Ф. Муслимова [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 572-573.

142. Острое повреждение почек / А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, А.Ш. Румянцев, И.Г. Каюков. - М.: МИА, 2015. - 488 с.

143. Острое почечное повреждение. Клинические практические рекомендации KDIGO (Основные положения) // Нефрология и диализ. - 2012.

- Т.14, № 2. - С. 86-94.

144. Острое повреждение почек у больных инфарктом миокарда и эффективность тромболитической терапии / М.В. Мензоров, А.М. Шутов, В.А. Серов, Е.В. Михайлова // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 5. - С. 8-12.

145. Острое повреждение почек у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / М.В. Мензоров, А.М. Шутов, В.А. Серов [и др.] // Нефрология.

- 2012. - Т. 16, № 1. - С. 40-44.

146. Острый гломерулонефрит в XXI веке / Н.А. Мухин, П.В. Глыбочко, А.А. Свистунов [и др.] // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 6. - С. 4-9.

147. Острый кардиоренальный синдром: эпидемиология, патогенез, диагностика и лечение / С.В. Авдошина, М.А. Ефремовцева, С.В.

Виллевальде, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - Т. 22, № 4. - С. 11-17.

148. Оценка влияния аторвастатина на продукцию цитокинов у больных нестабильной стенокардией / А.С. Гольдерова, Е.А. Алексеева, С.Д. Ефремова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 3. - С. 61-64.

149. Оценка некоторых противовоспалительных и гиполипидемических свойств статинов у больных ишемической болезнью сердца / А.Х. Абдуллаев, Б.А. Аляви, Ш.А. Исхаков [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 44.

150. Оценка применимости маркеров системного воспаления - интерлейки-на-6, альфа-фактора некроза опухоли и С-реактивного белка - для прогнозирования острого повреждения почек при операциях на сердце / Т.Н. Савуш-кина, Е.А. Табакьян, Т.В. Федорова [и др.] // Кардиологический вестник. -2010. - Т.У (XVII), № 2. - С. 16-21.

151. Оценка цитокинового профиля у пациентов с различными вариантами острого коронарного синдрома и хроническими формами ишемической болезни сердца / М.А. Гордеева, А.Р. Бабаева, А.Л. Емельянова, С.И. Давыдов // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 27-33.

152. Пальцева, Е.М. Уязвимая атеросклеротическая бляшка: факторы, обусловливающие ее нестабильность / Е.М. Пальцева // Молекулярная медицина. - 2005. - № 1. - С. 17-22.

153. Первый московский регистр острого коронарного синдрома: характеристика больных, лечение и исходы за время пребывания в стационаре / А.Д. Эрлих, С.Т. Мацкеплишвили, Н.А. Грацианский [и др.] // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 12. - С. 4-13.

154. Перспективы определения вариабельности ритма сердца и длительности интервала Р-Т при ревматоидном артрите и системной красной волчанке / Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Т.А. Лисицына, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 5. - С. 54-66.

155. Пигаревский, П.В. Прогрессирующие атеросклеротические поражения у человека. Морфологические и иммуновоспалительные аспекты / П.В. Пигаревский, С.В. Мальцева, В.А. Снегова // Цитокины и воспаление. - 2013.

- Т. 12, № 1 - 2. - С. 5-12.

156. Погосова, Г.В. Депрессия - фактор риска развития ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти: 10 лет научного поиска / Г.В. Погосова // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 12. - С. 4-11.

157. Погосова, Н.В. Стресс у кардиологических больных. Клинические аспекты влияния на прогноз и тактика врача общей практики в коррекции стресса / Н.В. Погосова // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2007.

- Т. 6, № 6(38). - С. 310-315.

158. Полиморфизм гена мозгового натрийуретического пептида у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н. Березикова, С.Д. Маянская, Л.А. Гараева [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 4. -С. 433-438.

159. Почечная дисфункция при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: факторы риска, влияние на прогноз / В.Н. Каретникова, М.В. Евсеева, В.В. Калаева [и др.] // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2014. - Т. 13, № 6. - С. 339-346.

160. Прасолов, А.В. Влияние кораксана на показатели упругости сосудистой стенки, иммунного воспаления и вариабельность ритма сердца у больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК / А.В. Прасолов, М.И. Москалюк, Л.А. Князева // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2009. Выпуск 2. - С. 50-57.

161. Предшественник мозгового натрийуретического пептида у больных сахарным диабетом 2 типа - взаимосвязь с эхокардиографическими и клиническими параметрами / И.А. Бондарь, Д.В. Гражданкина, С.В. Иванов, Т.В. Пантелеева // Сахарный диабет. - 2013. - № 1. - С. 27-32.

162. Провоспалительные факторы и тревожно-депрессивные расстройства при инфаркте миокарда / О.Л. Барбараш, Н.Б. Лебедева, Н.Ю. Ардашева [и др.] // Материалы региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Сердечно-сосудистые заболевания и тревожно-депрессивные расстройства: вопросы диагностики, реабилитации, организация лечения». -2009. - С. 97-98.

163. Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарном синдроме / Р.Т. Сайгитов, М.Г. Глезер, Д.П. Семенцов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 2(58). - С. 42-49.

164. Прогнозирование неблагоприятных исходов у больных, перенесших инфаркт миокарда на фоне нарушения углеводного обмена / Д.А. Фирстов, Г.И. Нечаева, И.В. Друк, Т.В. Ткаченко // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - № 7(121). - С. 145-150.

165. Прогностическая значимость натрийуретического пептида у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца / М.А. Евдокимова, Н.Е. Резниченко, О.Ю. Асейчева [и др.] // Фарматека. - 2009. - № 20. - С. 6874.

166. Прогностическая значимость тревожно-депрессивных расстройств и активации субклинического воспаления при инфаркте миокарда / Н.Б. Лебедева, Н.Ю. Ардашова, М.В. Зыков [и др.] // Цитокины и воспаление. -2012. - Т. 11, № 4. - С. 89-96.

167. Прогностическая значимость уровня мозгового натрийуретического пептида и генетических факторов у больных, перенесших острый коронарный синдром / М.А. Евдокимова, О.Ю. Асейчева, Т.Н. Бакланова [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 2. - С. 26-33.

168. Прогностическая значимость шкалы SYNTAX в оценке исходов и выбора тактики реваскуляризации у пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST при многососудистом поражении / Р.С. Тарасов, В.И.

Ганюков, А.А. Шилов [и др.] // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84, № 9. -С. 17-21.

169. Прогностическая модель выявления осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом / Н.П. Копица, Н.В. Титаренко, Н.В. Белая, А.Л. Опарин // Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина. Серия «Медицина». - 2012. - № 24(1024). - С. 23-31.

170. Прогностическая ценность мозгового натрийуретического пептида у больных острым коронарным синдромом / Н.П. Копица, Н.В. Титаренко, Н.В. Белая, Л.Л. Петенева // Международный медицинский журнал. - 2011. -№ 1. - С. 54-57.

171. Прогностическая ценность различных маркеров воспаления при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST / О.Л. Барбараш, М.В. Зыков, В.В. Кашталап [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 3. - С. 24-30.

172. Прогностическое значение блокады левой ножки пучка Гиса у пациентов с острым коронарным синдромом / А.С. Лотина, Д.В. Дупляков, А.Д. Эрлих [и др.] участники регистров РЕКОРД и РЕКОРД-2 // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 7. - С. 35-39.

173. Прогностическое значение маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом / Е.В. Шрейдер, Р.М. Шахнович, Е.И. Казначеева [и др.] // Кардиологический вестник. - 2008. - Т. III (XV). - С. 44-53.

174. Продукция цитокинов мононуклеарами крови у пациентов с острым коронарным синдромом / Ю.В. Жукова, Н.А. Вараксин, Ю.Г. Дружинина [и др.] // «Новости «Вектор-Бест». - 2013. - № 2(68). - С. 9-12.

175. Протоворов, В.М. Электрокардиографические предикторы госпитальных исходов острого коронарного синдрома / В.М. Протоворов, И.И. Шевченко // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, № 1. - С. 37-41.

176. Рагино, Ю.И. Биохимические маркеры атеросклероза и неблагоприятные отдаленные результаты / Ю.И. Рагино // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 526-527.

177. Раннее выявление нарушений углеводного метаболизма — важный маркер отдаленного прогноза при инфаркте миокарда / В.Н. Каретникова, О.Л. Барбараш, Л.В. Квиткова [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2010. - № 2. - С. 33-37.

178. Рапопорт, С.И. Мелатонин и сердечно-сосудистая система. Терапевтические возможности мелатонина при артериальной гипертензии / С.И. Рапопорт, Н.К. Малиновская // Русский медицинский журнал. Кардиология. - 2010. - Т. 18, № 3. - С. 40-45.

179. Рапопорт, С.И. Мелатонин как один из важнейших факторов воздействия слабых естественных электромагнитных полей на больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца. Часть I / С.И. Рапопорт, Т.К. Бреус // Клиническая медицина. - 2011. - Т. 89, № 3. - С. 9-14.

180. Рекомендации. Острое повреждение почек: основные принципы диагностики, профилактики и терапии / Под ред. А.В. Смирнова, В.А. Добронравова. - М.: МИА, 2015. - 53 с.

181. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца / Под ред. Ю.А. Васюка // Российский кардиологический журнал. -2012. - № 3(95). - Приложение 1. - С. 1-28.

182. Рекомендации ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда 2014 // Российский кардиологический журнал. - 2015. - № 2(118). - С. 5-81.

183. Роль некоторых биомаркеров в оценке характера почечного повреждения у пациентов с хроническими гломерулопатиями / Я.Ю. Пролетов, Е.С. Саганова, О.В. Галкина [и др.] // Нефрология. - 2013. - Т.17, № 1. - С. 60-69.

184. Роль снижения скорости клубочковой фильтрации в исходах имплантации стентов, выделяющих лекарства, у больных ишемической

болезнью сердца и хронической болезнью почек / Л.В. Шульженко, И.В. Першуков, Т.А. Батыралиев [и др.] // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 4. - С. 4-11.

185. Роль триметазидина в оптимизации терапии острого коронарного синдрома с позиции влияния на дисфункцию эндотелия и системное воспаление / С.И. Давыдов, В.В. Титова, М.А. Гордеева [и др.] // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2014. - № 1(75). - С. 18-25.

186. Российские рекомендации. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. V пересмотр // Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - № 4. - С. 5-52.

187. Руда, М.Я. Острый коронарный синдром: система организации лечения / М.Я. Руда // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 3. - С. 4-9.

188. Румянцев, А.Ш. Острое повреждение почек / А.Ш Румянцев // Нефрология. - 2011. - Т. 15, № 1. - С. 47-58.

189. Сарапульцев, П.А. Стресс и иммунная система / П.А. Сарапульцев, А.П. Сарапульцев // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13, № 4. - С. 5-10.

190. Свеклина, Т.С. Метаболический синдром и воспаление: актуальные вопросы патогенеза / Т.С. Свеклина, М.С. Таланцева, А.В. Барсуков // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - № 3. - С. 7-10.

191. Семакина, С.В. Стойкое смещение сегмента БТ у больных инфарктом миокарда и его значение для прогнозирования краткосрочных постгоспитальных исходов заболевания / С.В. Семакина, Р.Т. Сайгитов, М.Г. Глезер // Российский кардиологический журнал. - 2010. - № 3(83). - С. 4-11.

192. Сложности диагностики острого повреждения почек у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ / М.В. Мензоров, А.М. Шутов, Е.Р. Макеева Е.Р. [и др.] // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 4. - С. 25-29.

193. Смешанная слюна (состав, свойства, функции): учеб.-метод. пособие / П.А. Леус, О.С. Троцкая, С.С. Лобко, Л.И. Палий. - Мн.: БГМУ, 2004. - 42 с.

194. Смирнов, А.В. Системный подход к анализу кардиоренальных взаимоотношений на пути к нефрологии формата П4 / А.В. Смирнов // Нефрология. - 2011. - Т. 15, № 2. - С. 11-19.

195. Смулевич, А.Б. Депрессии в общей медицине (определение, распространенность, клиника, лечение) / А.Б. Смулевич, М.Ю. Дробижев // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2007. - Т. 6, № 5(37). - С. 272276.

196. Сравнительная характеристика шкал прогнозирования госпитальной летальности у больных инфарктом миокарда / М.В. Зыков, О.Л. Барбараш, Д.С. Зыкова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 1(93). - С. 11-16.

197. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчук, Н.Н. Нестерова [и др.] // Вестник аритмологии. - 2009. - № 58. - С. 52-59.

198. Современные неинвазивные методы в оценке прогноза у больных острым инфарктом миокарда / В.С. Задионченко, М.А. Миронова, Г.Г. Шехян, М.С. Яковлева // МКС. - 2004. - № 2. - С. 37-44.

199. Содержание биомаркеров у пациентов с осложненным течением Р-инфаркта миокарда / Н.Н. Нестерова, Г.А. Кухарчик, А.М. Павлова, Л.Б. Гайковая // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. -2012. - С. 326-327.

200. Содержание провоспалительных цитокинов, хемоаттрактанов и деструктивных металлопротеиназ в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек / Ю.И. Рагино, А.М. Чернявский, Я.В. Полонская [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 1. - С. 23-27.

201. Степень приверженности к выполнению руководств по лечению острого коронарного синдрома в клинической практике российских стационаров и исходы в период госпитализации (данные регистра «РЕКОРД-

2») / А.Д.Эрлих, М.С. Харченко, О.Л. Барбараш [и др.] // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 1. - С. 14-22.

202. Сыркин, А.Л. Инфаркт миокарда / А.Л. Сыркин. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицинское информационное агенство, 2006. - 464 с.

203. Сыркин, А.Л. Острый коронарный синдром / А.Л. Сыркин, Н.А. Новикова, С.А. Терехин. - М.: МИА, 2010. - 458 с.

204. Танана, О.С. Современные лабораторные маркеры диагностики повреждения миокарда и оценки прогноза при остром коронарном синдроме / О.С. Танана, И.А. Сукманова // Цитокины и воспаление. - 2015. - Т. 14, № 2. - С. 17-25.

205. Титов, В.Н. Глюкоза, гликотоксины и продукты гликирования протеинов: роль в патогенезе / В.Н. Титов, Н.В. Хохлова, Ю.К. Ширяева // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91, № 3. - С. 15-24.

206. Титов, В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса / В.Н. Титов // Российский кардиологический журнал. - 1999. - № 5. - С. 48-56.

207. Тревожно-депрессивные расстройства и сердечно-сосудистые заболевания: клинические взаимосвязи и современные подходы к терапии / Ю.А. Васюк, Т.В. Довженко, М.В. Семиглазова, В.Н. Краснов // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2012. - Т. 11, № 3(65). - С. 155-164.

208. Тревожные расстройства у больных пожилого возраста: психопатологическая характеристика, диагностика, сходство и отличия от тревожных депрессий / Н.Н. Иванец, В.П. Сысоева, М.А. Кинкулькина, Т.И. Авдеева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 5. - С. 4-11.

209. Турбина, Л.Г. Применение агомелатина в профилактической терапии мигрени / Л.Г. Турбина // Журнал неврологии и психиатриии им. С.С. Корсакова. - 2014. - № 2. - С. 56-58.

210. Турбулентность ритма сердца и мозговой натрийуретический пептид как предикторы жизнеугрожающих аритмий у больных ишемической болезнью сердца / Е.З. Голухова, О.И. Громова, В.Ю. Мерзляков [и др.] // Креативная кардиология. - 2013. - № 2. - С. 62-77.

211. Турна, А.А. С-реактивный белок и липидный обмен при остром коронарном синдроме / А.А. Турна, Р.Т. Тогузов, В.Н. Паршукова // Клиническая геронтология. - 2010. - № 1-2. - С. 59-63.

212. Тювина, Н.А. Сравнительая оценка эффективности вальдоксана (агомелатин) при рекуррентной депрессии и биполярном аффективном расстройстве / Н.А. Тювина, В.Н. Смирнова // Журнал неврологии и психиатриии им. С.С. Корсакова. - 2012. - № 11. - С. 53-60.

213. Уровень гликемии как маркер прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / В.Н. Каретникова, Ю.А. Беленькова, М.В. Зыков [и др.] // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 1. - С. 26-31.

214. Уровень цистатина С независимо связан с риском развития неблагоприятного исхода у лиц, перенесших обострение ишемической болезни сердца, и имеющих нормальную или незначительно сниженную функцию почек / Н.Е. Резниченко, Е.Ю. Панфилова, М.А. Евдокимова [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т.51, № 6. - С. 4-10.

215. Уровни маркеров субклинического воспаления у больных ИБС с предрасположенностью к психологическому дистрессу / А.Н. Сумин, А.В. Осокина, Н.В. Федорова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2015. - Т. 14, № 3. - С. 53-59.

216. Усольцева, Е.Н. Гендерные и возрастные различия концентрации мозгового натрий-уретического пептида у пациентов с инфарктом миокарда / Е.Н. Усольцева, Е.В. Тавлуева, О.Л. Барбараш // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 7(111). - С. 81-86.

217. Факторы воспаления, влияющие на прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным

вмешательствам / Ю.А. Беленькова, В.В. Кашталап, В.Н. Каретникова [и др.] // Муждународный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2012. - № 29. - С. 51-58.

218. Федотова, И.Н. Диагностическая значимость ЭТ-ргоВКР у кардиологических больных / И.Н. Федотова, А.А. Белопольский, Н.В. Стуров // Трудный пациент. - 2013. - № 11(7). - С. 32-35.

219. Филиппова, Т.В. Вариабельность сердечного ритма у больных геронтологического профиля в контексте функционального класса хронической сердечной недостаточности / Т.В. Филиппова, Г.Г. Ефремушкин // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 2015. - С. 635-636.

220. Фосфорно-кальциевый обмен и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с ранними стадиями хронической болезни почек / А.В. Смирнов, М.М. Волков, В.А. Добронравов, Х. Рафрафи // Терапевтический архив. - 2010. - Т. 82, № 6. - С. 25-28.

221. Харченко, Е.П. Сердечная недостаточность при кардиоренальных синдромах / Е.П. Харченко // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, № 1. - С. 85-91.

222. Хроническая болезнь почек у больных с хронической сердечной недостаточностью (Обзор литературы) / Е.В. Резник, Г.Е. Гендлин, В.М. Гущина, Г.И. Сторожаков // Нефрология и диализ. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 13-24.

223. Хронобиологическая теория аффективных расстройств / под общ. ред. С.Н. Мосолова. - М.: АВАНПОРТ, 2014. - 352 с.

224. Хронобиология и хрономедицина: Руководство / Под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г. Хетагуровой. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2012. - 480 с.

225. Цитокиновый профиль при сочетанном течении острого инфаркта миокарда с внебольничной пневмонией / А.А. Данько, С.А. Белков, Н.Г. Репетий [и др.] // ВМЖ. - 2012. - Т. XXXIII, №11. - С. 59-60.

226. Цфасман, А.З. Мелатонин: нормативы при различных суточных режимах профессиональные аспекты в патологии: монография / А.З. Цфасман. - М.: МИИТ, 2015. - 64 с.

227. Чибисов, С.М. Десинхронизация биологических ритмов: монография / С.М. Чибисов, Г.М. Халаби, Г.С. Катинас. - Москва-Бейрут: Изд-во ЕВОХ, 2015. - 290 с.

228. Шалаев, С.В. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида и провоспалительные цитокины у больных ишемической болезнью сердца / С.В. Шалаев, С.Ю. Волкова // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, № 5. - С. 30-36.

229. Шальнев, В.И. Динамика содержания интерлейкина-6 в плазме крови больных с острым коронарным синдромом / В.И. Шальнев // Скорая медицинская помощь. - 2011. - № 1. - С. 75-79.

230. Шальнев, В.И. Регуляторные нарушения ИЛ-10 при остром коронарном синдроме / В.И. Шальнев, В.И. Мазуров // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2010. - С. 65-69.

231. Шварц, В. Воспаление жировой ткани: враг или друг? / В. Шварц // Ци-токины и воспаление. - 2013. - Т. 12, № 1-2. - С. 13-20.

232. Шевченко, О.П. Сравнительный анализ уровня протеина плазмы А и других маркеров воспаления в крови у больных с острым коронарным синдромом / О.П. Шевченко, Ю.С. Слесарева, А.О. Шевченко // Российский кардиологический журнал. - 2008. - № 6(74). - С. 14-18.

233. Шляхто, Е.В. Современные методы оценки прогноза при сердечной недостаточности / Е.В. Шляхто, М.Ю. Ситникова // Сердечная недостаточность. - 2009. - Т. 10, № 6(56). - С. 322-334.

234. Эндогенный эритропоэтин, острое повреждение почек и прогноз у больных с острым коронарным синдромом / М.В. Мензоров, А.М. Шутов, Н.В. Ларионова [и др.] // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 6. - С. 2328.

235. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1072 с.

236. Эрлих, А.Д. От имени участников регистра РЕКОРД. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара / А.Д. Эрлих, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 7. - С. 4-12.

237. Эффективность метаболической терапии пожилых больных ишемической болезнью сердца: монография / Р.М. Заславская, Г.В. Лилица, Э.А. Щербань [и др.] - 2-ое изд., доп. и перераб. - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА -М», 2010. - 316 с.

238. Явелов, И.С. Вариабельность ритма сердца при сердечно-сосудистых заболеваниях: взгляд клинициста / И.С. Явелов // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - Т. 5, № 1(25). - С. 18-23.

239. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР -Медиа, 2010. - 752 с.

240. Яхонтов, Д.А. Поражение коронарных артерий, структурно-функциональное состояние миокарда и уровень мозгового натрийуретического пептида у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией / Д.А. Яхонтов, Е.В. Коростелева // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. - № 5. - С. 34-38.

241. Abadal, A.C. The Significance of Hyperglycemia in Acute Coronary Syndrome / A.C. Abadal , J.S. Flores // Rev Esp Cardiol. - 2008. - № 61. - P. 447450.