Острый алкогольный гепатит тяжелого течения: клиника, эффекты преднизолона и пентоксифиллина, диагностическая ценность углеводдефицитного трансферрина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Тарасова, Ольга Ивановна

• Тарасова, Ольга Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тарасова, Ольга Ивановна

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Острый алкогольный гепатит

1.1.1 .Исторические аспекты вопроса

1.2 Гистологическая картина и патогенез

1.3 Клиническая картина

1.4 Прогноз ОАГ

1.5 Оценка тяжести алкогольного гепатита

2.1. Терапия ОАГ

2.1.1. Глюкокортикоидные гормоны

2.1.2. Ингибиторы ФНО-а

2.1.3. Совместное применение пентоксифиллина и преднизолона

3.1. Углеводдефицитный трансферрин

3.2. Трансферрин

3.3. Механизм роста УДТ под действием алкоголя

3.4. Методы определения УДТ

3.5. Клиническая интерпретация УДТ

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава III.Результаты

3.1. Клинические особенности острого алкогольного гепатита.

3.2. Морфологическая характеристика ОАГ тяжелого течения.

3.3. Терапия

3.3.1. Группа контроля

3.3.2. Группа терапии пентоксифиллином

3.3.3. Группа терапии преднизолоном

3.3.4. Группа совместной терапии пентоксифиллином и преднизолоном

3.4. Углеводдефицитный трансферрин

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острый алкогольный гепатит тяжелого течения: клиника, эффекты преднизолона и пентоксифиллина, диагностическая ценность углеводдефицитного трансферрина»

К началу 2006г. в России было зарегистрировано 2 млн. 300 тыс. больных алкоголизмом, однако, принято считать, что для получения фактического количества больных алкоголизмом это число надо умножить как минимум на 7, исходя из этого, можно предположить, что к 2006 году в России было около 15 млн. больных алкоголизмом (5). Алкоголь является второй по частоте причиной развития хронического диффузного поражения печени после вирусов гепатита В и С.

Алкогольная болезнь печени, включающая алкогольный стеатоз, алкогольный фиброз, алкогольный гепатит (острый и хронический), алкогольный цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, входит в десятку наиболее частых причин смерти (79). Алкогольная болезнь печени уносит около 12000 жизней и 300000 потенциальных лет жизни ежегодно в США (21, 120). В 2000г. во всем мире, согласно оценкам ВОЗ, употребление алкоголя было причиной 1,8 миллиона случаев смерти или 3,2% общего числа случаев все смертельных исходов. В 2002г. алкоголь являлся третьим по значимости из 27 факторов риска заболеваемости в странах Европы, после гипертензии и табака, и главным фактором риска среди молодых людей (119). Заболеваемость, связанная с алкоголем, в Российской Федерации превышает среднемировой уровень в два раза. В России ежегодно умирают от алкоголя и связанных с ним заболеваний примерно 550-700 тысяч человек (из доклада зампредседателя комитета по охране здоровья Н.Ф. Герасименко на заседании Госдумы от 1.11.2006).

По данным А. И. Хазанова, в Главном военном госпитале им. Н. Н. Бурденко, на протяжении 1946-2000 гг. проводилось наблюдение за больными с алкогольными заболеваниями печени. За этот период общее число больных циррозом печени увеличилось в 4 раза, доля алкогольных циррозов выросла с 20,2 до 41,5% (19). Следовательно, число пациентов с этим заболеванием возросло в 8 раз. Это обусловлено значительным увеличением потребления алкоголя в стране в пересчете на человека в год: с Зл в 1946г. до 19л в 2006г, с учетом нелегальной продукции (по данным газеты Московский комсомолец от 19.05.2006).

Опасность алкогольной болезни печени видна на примере острого алкогольного гепатита (ОАГ). В период с 1993 г. по 2000г. в госпиталь поступило 517 больных острым вирусным гепатитом, умерло 11 (2,2%). За это же время поступило 127 больных острым алкогольным гепатитом, умерло 24 (18,9%), т.е. число умерших от ОАГ в 2 раза больше числа умерших от острого вирусного гепатита (19).

ОАГ не только имеет важное клиническое значение, но также важен как эпидемиологический показатель. Повышение частоты развития этого заболевания почти безошибочно указывает на увеличение потребления алкоголя населением (14).

Впервые увеличение числа больных ОАГ наблюдали в начале 60-х годов, и спустя 10-15 лет отмечен значительный рост числа больных алкогольным циррозом печени (ЦП).

Необходимо отметить недостаточное внимание врачей к проблеме ОАГ. Об этом можно судить по публикациям в медицинской литературе, посвященной проблемам заболевания печени: соотношение материалов по острому вирусному гепатиту и острому алкогольному гепатиту составляет от 20:1 до 30:1. Между тем, соотношение числа летальных исходов при остром вирусном гепатите и остром алкогольном гепатите в стационаре 1:2 (19).

ОАГ развивается у небольшого количества лиц, злоупотребляющих алкоголем (76). Недостаточное понимание механизмов повреждения печеночных клеток при алкогольном гепатите тормозит прогресс эффективной терапии. Терапия алкогольного гепатита ограничена строгой абстиненцией (112), полноценным питанием (29) и симптоматической терапией (45). Наиболее часто в медикаментозной терапии ОАГ применялись глюкокортикостероиды и препараты, воздействующие на ФНО-а. Однако, эффективность данных препаратов крайне противоречива.

Для стратификации пациентов с ОАГ, в настоящее время, наиболее часто используют модифицированную функцию (индекс) Маддрея (ДФ) (44, 118).

Учитывая отрицание большинством пациентов факта злоупотребления алкоголем, в практике врача крайне необходимым становится использование высокоспецифичного и высокочувствительного маркера для дифференцировки социального, тяжелого пьянства и алкоголизма и определения этиологии заболевания. «Идеальный» маркер не должен повышаться при неалкогольных поражениях органов.

В последние десятилетия для диагностики хронической алкогольной интоксикации наиболее многообещающей зарекомендовала себя методика определения углеводдефицитного трансферрина. Обладая высокой специфичностью - 75-100% (123), чувствительность различных методов, согласно исследованиям, колеблется от 20% до 100% (30, 148, 127, 71, 123). Подобная разница объясняется методами определения УДТ, различиями в исследуемой группе (от пациентов-алкоголиков, имеющих заболевание печени и другие поражения органов-мишеней, до здоровых добровольцев), разницей норм и объеме установленного количества алкоголя, отсутствием унифицированных международных стандартов (123).

Таким образом, выделение ОАГ в отдельную нозологическую форму, выделение четких клинических критериев, сложности диагностики и определения клинических форм, оценки тяжести течения и терапии заболевания являются важной проблемой современной гепатологии.

Вследствие этого, целью настоящего исследования является выделение клинических критериев ОАГ, прогноз и исход ОАГ тяжелого течения, оценка эффективности терапии преднизолоном и пентоксифиллином ОАГ тяжелого течения, выявление диагностической ценности метода определения углеводдефицитного трансферина на стадии ОАГ.

Для достижения указанной цели предполагается решить следующие основные задачи:

1. Выявить частоту развития симптомов ОАГ тяжелого течения

2. Изучить гистологический материал, полученный при аутопсии пациентов умерших на фоне клинической картины ОАГ тяжелого течения, выделить гистологический субстрат, на фоне которого развивается ОАГ

3. Оценить эффективность терапии преднизолоном и/или пентоксифиллином при тяжелом повреждении печени

4. Определить чувствительность и эффективность метода определения углеводдефицитного трансферрина при ОАГ тяжелого течения

Научная новизна:

Проведено клиническое исследование пациентов с острым алкогольным гепатитом тяжелого течения (ДФ>32), выявившее частоту развития симптомов.

Впервые в России проведен анализ терапии острого алкогольного гепатита тяжелого течения преднизолоном, пентоксифиллином, а так же их совместное применение.

Впервые проведен лабораторный анализ углеводдефицитного трансферина у лиц с тяжелым поражением печени алкогольного генеза.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Тарасова, Ольга Ивановна

Выводы

ОАГ тяжелого течения в 29% случаев протекает с лихорадкой, в 43% наблюдается асцит, у 61% пациентов имеет место расширение вен пищевода, у 64% пациентов определяется нейтрофильный лейкоцитоз, у 85% пациентов - коагулопатия, у 93% пациентов цитолиз, у всех пациентов имеет место желтуха, энцефалопатия и гепатомегалия. ОАГ тяжелого течения протекает на фоне цирроза печени. Применение пентоксифиллина улучшает выживаемость пациентов с ОАГ тяжелого течения, достоверно снижает уровень креатинина и риск развития гепаторенального синдрома.

Парентеральное применение преднизолона улучшает госпитальную выживаемость пациентов с ОАГ тяжелого течения при исходно нормальном уровне креатинина. При повышенном уровне креатинина терапия преднизолоном ухудшает прогноз и, вероятно, нецелесообразна. При величине ДФ>52 терапия преднизолоном достоверно не улучшает прогноз, а при крайне высоких значениях ДФ (свыше 92) имеется тенденция к ухудшению прогноза.

Метод определения УДТ при ОАГ тяжелого течения обладает 35% чувствительностью и 100% специфичностью; метод может служить для подтверждения алкогольной этиологии заболевания.

Практические рекомендации.

Всем пациентам с ОАГ необходима оценка тяжести течения с определением значения индекса Маддрея для стратификации риска осложнений при проведении терапии

При ОАГ тяжелого течения (ДФ>32) рекомендуется парентеральное назначение пентоксифиллина в дозе 400-600 мг в сутки с целью улучшения функции почек, профилактики и терапии ГРС. Парентеральное применение преднизолона в дозе 60-120 мг в течение 10 дней рекомендуется пациентам с ОАГ тяжелого течения при исходно нормальном уровне креатинина. При крайне высоких значения ДФ (более 92) применения преднизолона не целесообразно У лиц с ОАГ метод определения УДТ может служить для подтверждения алкогольной этиологии заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тарасова, Ольга Ивановна, 2008 год

1. Алкогольная болезнь. Под ред. B.C. Моисеева. М.:изд. УДН, 1990.- 128 с.

2. Буеверов А.О., Маевская М.В. Принципы патогенетического лечения острого алкогольного гепатита. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2004.-№5.-С. 17-22.

3. Ешану B.C. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2004.-№5 .-С. 11 -16.

4. Визель АА, Гурылева МЭ, Визель ЕА, Насретдинова ГР. Значение фактора некроза опухолей в патогенезе и лечении саркоидоза. //Клин.мед.-2003.-№9.-С. 4.

5. Дмитриева Т.Б., Игонин A.JI. Место медицинских мероприятий в общей системе мер по противодействию злоупотреблению алкоголем в России.//Наркология.-2006.-12(60)-С.2.

6. Иванников И.О., Сюткин В.Е. Общая гепатология М.: Медпрактика-М, 2003.-160 с.

7. Кислый Н.Д., Шемильханова Ш.М., Азевич С.А. Гепаторенальный синдром у больных циррозом печени алкогольного генеза.// Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь. ВИНИТИ.-1999.-№7.С. 1-8.

8. Логинов А.С.,.Блок Ю.Е, Джалалов К.Д. Алкоголь и печень.-М.: Высш.шк., 1987.- 94с.

9. Маевская М.И Патогенез алкогольной болезни печени и роль генетической предрасположенности в ее развитии. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2004.-№ 5.-С. 2-10.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. -14-е изд.,МЮОО «Издательство Новая Волна», 2000.- Т.2.-608 с.

11. Медведев В.Н, Кораблин Н.И. Алкогольная болезнь печени: диагностика и лечение острого и хронического алкогольного гепатита. //Consilium medicum.-2002. №4. С. 2-7.

12. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: Автореф. дис на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 1980.-32 с.

13. Мухин Н. А., Лопаткина Т. Н., Абдурахманов Д.Т., Моисеев С. В. Этиотропная терапия цирроза печени. 2006. — Т. 15, №1. — С. 24-31.

14. Огурцов П.П. Алкогольная болезнь печени и алкогольный "орнамент". //Гепатологический форум.-2005. №4.-С 2-7.

15. Огурцов П.П, Жиров И.В. Неотложная алкогольная патология. М.: СтандАрт, 2001.-80с.

16. Петухова С.В. Диагностика и течение активного алкогольного гепатита у больных алкогольным циррозом печени. Автореф. дис. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2006.-24 с.

17. Серов В.В, Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени.-М.: Медицина, 1989.-336с.

18. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени. //Российские медицинские вести.-2002 №1 Т.7.-С 18-25.

19. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. Рук.: Пер. с англ. Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: Гэотар Медицина, 1999.-859 с.

20. Alcohol-attributable deaths and years of potential life lost—United States, 2001 .MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004.-№53.-C. 866-870.

21. Adachi Y, Bradford BU, Gao W, Bojes H. K., Thurman R. G. Inactivation of Kupffer cells prevents early alcohol-induced liver injury. Hepatology. 1994;20:453^60.

22. Agarwal K, Kontorinis N, Dieterich D T. Alcoholic Hepatitis. Current Treatment Options in Gastroenterology. 2004, 7:451-458.

23. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119:1637^48. .

24. Akriviadis EA, Steindel H, Pinto PC. Failure of colchicine to improve short-term survival in patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 1990;99:811-818.

25. Alexander JF, Lischner MW, Galambos JT. Natural. history of alcoholic hepatitis. The long-term prognosis. Am J Gastroenterol. 1971 ;56:515-525.

26. Allott RL, Quest LJ, Pirmohamed M, Kitteringham NR, Gilmore IT, Park BK. Investigation of the role of TNF-a gene polymorphism in alcoholic liver disease. Hepatology 1996; 24:1266A.

27. Arndt Т. Carbohydrate-deficient transferrin as a marker of chronic alcohol abuse: a critical review of preanalysis, analisis, and interpretation. Clin. Chem. 2001;47: 13-27.

28. Arndt T, Kropf J. Alcohol Abuse and Carbohydrate-deficient Transferrin Analysis: Are Screening and Confirmatory Analysis Required? Clinical Chemistry., 2002; 48:2072-2074.

29. Beckett AG, Livingstone AV, Hill KR. Acute alcoholic hepatitis. Br MedJ. 1961;1113-1119.

30. Behrens U., Worner T.M., Braly L.F. Schaffner F. and Lieber C.S. Carbohydrate-deficient transferrin, a marker for chronic alcohol consumption in different ethnic populations. Alcohol Clin. Exp. Res. 1988; 12: 427-432.

31. Bird GL, Prach AT, McMahon AD. Randomised controlled double-blind trial of the calcium channel antagonist amlodipine in the treatment of acute alcoholic hepatitis. Hepatology 1998;28:194-8.

32. Bird GL, Sheron N, Goka AK, Alexander GJ, Williams RS. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis. Ann Intern Med 1990; 112:917-920.

33. Bird, G.L., and Williams, R. Factors determining cirrhosis in alcoholic liver disease. Molecular Aspects of Medicine 1988;10(2):97-105.

34. Blitzer BL, Mutchnik MG, Joshi PH, Phillips MM, Fessel JM, Conn HO. Adrenocorticosteroid therapy in alcoholic hepatitis. Dig Dis Sci 1977; 22:477-84.

35. Bouneva I, Abou-Assi S, Heuman DM, Mihas AA. Alcoholic liver disease. Hospital Physician. 2003; 10:31-38.

36. Briggs WA, Eustace J, Mathew S, Gimenez LF, Choi M, Scheel PJ Jr, Burdick J. Pentoxifylline potentiates in vitro lymphocyte suppression by glucocorticoids and immunosuppressive drugs.J clin Pharmacol. 1998;38:561-566.

37. Brunt W. J., Kew M. C., Scheuer P.J. et al. Studies in alcoholic liver diseasein Britain. Clinical and pathological patterns to natural history. Gut. 1974;15: 52-58.

38. Campra JL, Hamlin EM, Kirshbaum RJ, Olivier M, Redekar AG, Reynolds ТВ. Prednisone therapy of acute alcoholic hepatitis. Ann Intern Med 1973;79:625-31.

39. Carithers RL Jr, Herlong HF, Diehl AM, Shaw EW, Combes B, Fallon HJ, Maddrey WC. Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial. Ann Intern Med 1989; 110: 685-690.

40. Ceccanti M, Attili A, Balducci G, Attilia F, Giacomelli S, Rotondo C, Sasso G F, XirouchakisE, Attilia M L. Acute Alcoholic Hepatitis. Clin Gastroenterol. 2006;40(9):833-840.

41. Child III CG, Surgery and portal hypertension. Child III CG, editor. The Liver and Portal Hypertension. Philadelphia: Saunders; 1964: 50p.

42. Christensen E, Gluud C. Glucocorticoids are ineffective in alcoholic hepatitis: A meta-analysis adjusting for confounding'variables. Gut 1995; 37:113— 18.

43. Diehl AM. Liver disease in alcohol abusers: Clinical perspective. Alcohol. 2002; 27:7-11.

44. Dunn W., Jamil L.H., Brown L. S., Wiesner R. H., Kim W., Menon K., Malinchoc M., Kamath P., Shah V. MELD Accurately Predicts Mortality in Patients With Alcoholic Hepatitis. Hepatology. 2005 (41); 2: 353-358.

45. Ethanol and the Liver Mechanisms and Management. Ed. by D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R. Watson. N.Y.: Taylor & Francis, 2002. - 689 p.

46. Fukui H, Brauner B, Bode JC, Bode C. Plasma endotoxin concentrations in patients with alcoholic and non-alcoholic liver disease: reevaluation with an improved chromogenic assay. J Hepatol.1991;12:162-169.

47. Galambos JT Alcohol and liver disease. // The American journal of digestive diseases.1969 Jul;14(7):477-490.

48. Grove J, Daly A, Bassendine M, Day CP. Association of a tumor necrosis factor polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis. Hepatology 1997; 26:143-146.

49. Imperiale TF, McCullough AJ. Do corticosteroids reduce mortality from alcoholic hepatitis? Ann Intern Med 1990; 113:299-307.

50. Harada S., Agarwal D.P., Goedde H.W. Aldehyde dehydrogenase polymorphysme and alcohol metabolism in alcoholics. // Alcohol. 1985. - Vol. 2.-P. 391-392.

51. Hoensch H, F Hartmann, H Schomerus, P Bieck, and W Dolle Monooxygenase enzyme activity in alcoholics with varying degrees of liver damage Gut. 1979 August; 20(8): 666-672.

52. Hanck C, Rossol S, Bocker U, Tokus M, Singer MV. Presence of plasma endotoxin is correlated with tumour necrosis factor receptor levels and disease activity in alcoholic cirrhosis. Alcohol 1998; 33:606-660.

53. Hansen J, Cherwitz DL, Allen JI. The role of tumor necrosis factor-alpha in acute endotoxin-induced hepatotoxicity in ethanol-fed rats. Hepatology 1994; 20: 461-474.

54. Helman RA, Temko MH, Nye SW, Fallon HJ. Alcoholic hepatitis: natural history and evaluation of prednisolone therapy. Ann Intern Med 1971; 74:311-321.

55. Heggli DE, Aurebekk A, Granum B, Westby, C,. Lovli, Т., Sundrehagen, E. Should tri-sialo-transferrins be included when calculating carbohydrate-deficient transferrin for diagnosing elevated alcohol intake? Alcohol Alcohol 1996;31:381-384.

56. Hill DB, Marsano L, McClain CJ. Increased plasma interleukin-8 concentrations in alcoholic hepatitis. Hepatology 1993; 18:576-580.

57. Jaeschke H. Neutrophil-mediated tissue'injury in alcoholic hepatitis. Alcohol. 2002;27:23-27.t

58. Jalah R, Sen S, Steiner Ch, Kapoor D, Alisa A, Williams R. Extracorporeal liver support with molecular adsorbents recirculating system in patients with sever acute alcoholic hepatitis. Hepatology 2003; 38(1):24-31.

59. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, D'Amico G, Dickson E R, Kim W R. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology. 2001;33:464-470.

60. Kamimura S, Tsukamoto H. Cytokine gene expression Kupffer cells in experimental alcoholic liver disease. Hepatology 1995; 21:1304-1309.

61. Khoruts A, Stahnke L, McClain CJ, Logan G, Allen JI. Circulating tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 concentrations in chronic alcoholic patients. Hepatology 1991;13:267-276.

62. Koch H, Meerkerk G, Zaat J.O. M, Ham MF, Scholten RJ, Assendelft WJ. Accuracy of carbohydrate-deficient transferrin in detection of excessive alcohol consumption: a systemic review. Alcohol Alcohol, 2004;39(2): 75-85.

63. Koivisto Т., Mishin V.M., Мак K.M. Cohen P.A., Lieber C.S. Induction of cytochrome P450 2E1 by ethanol in ret Kupffer cells. Alcohol. Clin.Exp. Res. 1996,20:207-212.

64. Kulkarni K, Tran T, Medrano M, Yoffe B, Goodgame R. The role of the discriminant factor in the assessment and treatment of alcoholic hepatitis. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 453-459.

65. La Grange L, Anton FA, Garcia S, Herrbold C. Carbohydrate-deficient transferrin in a female population. Alcohol Clin.Exp Res 1995;19:100-103.

66. Lautenburg BH, Davies S, Mitchell JR. Ethanol suppresses hepatic glutathione synthesis in rats in vivo. J Pharm Exp Ther. 1984;230: 7-11.

67. Leevy CM. Cirrhosis in alcoholics. Med Clinics North Am 1966; 52:1445-1451.

68. Lesesne HR, Bozymski EM, Fallon HJ. Treatment of alcoholic hepatitis and encephalopathy. Comparison of prednisolone and calorie supplements. Gastroenterology 1978; 74:169-173.

69. Lieber CS. Alcoholic liver disease: a public health issue in need of a public health approach. Semin Liver Dis. 1993;13:105-107.

70. Lieber C.S. Alcoholic liver disease: new insight in pathogenesis lead to new treatments. J. Hepatology. 2000. - Vol. 32,(1) 113-128.

71. Lieber CS. Biochemical and molecular basis of alcohol-inducedinjury to liver and other tissues. NEJM. 1988;319:1639-1650.

72. Lieber CS. Cytochrome P-4502E1: its physiological and pathological role. Physiol Rev. 1997;77:517-544.

73. Lieber CS. Ethanol metabolism, cirrhosis and alcoholism. Clin ChimActa. 1997;257:59-84.

74. Lieber CS, Jones, D. P. and DeCarli, L. M. Effects of prolonged ethanol intake: production of fatty liver despite adequate diets. J Clin Invest. 1965;44:1009-1021.

75. Li L, Coursat S, Hu J, McCall Ch. E. Characterization of IRAK in normal and endotoxin tolerant cells. J Biol Chem. 2000;275:2410-2414.

76. Maddrey WC, Boitnott Ж, Bedine MS, Weber Jr FL, Mezey E, White Jr RI. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 1978;75:193-199.

77. Madhotra R, Gilmore I.T. Recent developments in the treatment of alcoholic hepatitis.QJMed2003; 96: 391-400.

78. Martensson О, Harlin A, Brandt R, Seppa K, Sillanaukee P. Transferrin isoform distribution: gender and alcohol consumption. Alcohol Clin Exp Res 1997;21:1710-1715.

79. Mathurin P. Is alcoholic hepatitis an indication for transplantation? Current management and outcomes. Liver Transpl. 2005 Nov; 11(2):21-24.

80. Mathurin P. Corticosteroids for alcoholic hepatitis-what's next? Hepatology. 2005; 43: 526-533.

81. McClain CJ, Barve S, Deaciuc I, Kugelmas M, Hill D. Cytokines in alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1999; 19: 205-219.

82. McClain CJ, Cohen DA. Increased tumor necrosis factor production by monocytes inalcoholic hepatitis. Hepatology 1989; 9:349-351.

83. McClain CJ, Hill D, Schmidt J, Diehl AM. Cytokines and liver disease. Semin Liver Dis 1993; 13:170-182.

84. McCullough A J, O'Connor B.J. F. Alcoholic Liver Disease: Proposed Recommendations for the American College of Gastroenterology. American journal of gastroenterology. 1998; 93(11):2022-2036.

85. McHutchison JG, Runyon BA, Draguesku JO, Cominelli F, Person JL, Castracane J. Pentoxifylline may prevent renal impairment (hepatorenal syndrome) in severe acute alcoholic hepatitis. Hepatology 1991; 14:96A.

86. Menon N.K.V.,Gores G.,Shah V.H. Pathogenesis diagnosis and treatment of alcoholic liver disease. Mayo Clin Proc. 2001;76:1021-1029.

87. Mezey E, Potter JJ, Rennie-Tankersley L. A randomized placebo controlled trial of vitamin E for alcoholic hepatitis. Hepatology. 2004;40:40^6.

88. Morgan MY. The treatment of alcoholic hepatitis. Alcohol Alcohol. 1996;31:117-134.

89. Mooerjee RP, Sen S, Davies NA, Hodges SJ, Williams R, Jalan R. Tumour necrosis factor alpha is an important mediator of portal and systemic haemodynamic derangements in alcoholic hepatitis. Gut 2003;52:1182-1187.

90. Muto Y, Nouri-Aria KT, Meager A, Alexander GJ, Eddleston AL, Williams R. Enhanced tumor necrosis factor and interleukin-1 in fulminant hepatic failure. Lancet. 1988;2:72-74.

91. Neuner P, Klosner G, Pourmojib M, Knobler R, Schwarz T. Pentoxifylline in vivo and in vitro down-regulates the expression of the intercellular adhesion molecule-1 in monocytes. Immunology 1997; 90:435^39.

92. Niemela O, Klajner F, Orrego H, Vidins E, Blendis L, Israel Y. Antibodies against qacetaldheide-modified protein hepitopes in human alcoholics. Hepatology. 1987;7:210-214.

93. Orrego H, Blake JE, Blendis LM, Medline A. Prognosis of alcoholic cirrhosis in the presence and absence of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1987; 92:208-214.

94. Pares A, Cabelleira J, Bruguera M, et al. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and extent of hepatic damage. J Hepatol. 1986;2:33-42.

95. Peterson T, Isbrucker R, Hooper M. In vitro effect of platelet-derived growth factor on fibroproliferation and effect of cytokine antagonists. Immunopharmacology 2000; 46:253-261.

96. Porter HP, Simon FR, Pope CE, Volwiler W, Fenster LF. Corticosteroid therapy in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1971; 284:1250-1255.

97. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973;60:646-649.

98. Rambaldi A, Gluud C. Meta-analysis of propylthiouracil for alcoholic liver disease—a Cochrane Hepato-Biliary Group review. Liver. 2001;21:398-404.

99. Ramond MJ, Poynard T, Rueff B, Mathurin P, Theodore C, Chaput JC, Benhamou JP. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1992; 326: 507-512.

100. Rehm J, Room R, Monteiro M, Gmel G, Graham K, Rehn N, Sempos CT, Jernigan D. Alcohol as a risk factor for global burden of disease. Eur Addict Res 2003; 9: 157-164.

101. Rongey C, Kaplowitz N. Current concepts and controversies in the treatment of alcoholic hepatitis. World J Gastroenterol 2006; 21; 12(43): 69096921.

102. Sato S, Nouchi T, Worner TM, Lieber CS. Liver fibrosis in alcoholics: detection of Fab radioimmunassay of serum procollagen ИГ peptides. JAMA. 1986;256:1471-1473.

103. Schumaker JB, Resnick RH, Galambos JT, Makopour H, Iber FL. A controlled trial of methylprednisolone in acute alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 1978; 6969:443-449.

104. Sheth M, Riggs M, Patel T. Utility of the Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) score in assessing prognosis of patients with alcoholic hepatitis. BMC Gastroenterol. 2002;2:2.

105. Sillanaukee P, Alho H, Strid N, Jousilahti P, Vartiainen E, Olsson U Effect of hormone balance on carbohydrate-deficient transferrin and gamma glutamyl transferase in female social drinkers. Alcohol Clin Exp Res. 2000; 24, 1505-1509.

106. Sillanaukee P, Lof К, Harlin A, Martensson O, Brandt R, Seppa K. Comparison of different methods for detecting carbohydrate-deficient transferrin. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18(5):1150-5.

107. Sillanaukee P, Strid N, Allen J P, Litten RZ. Possible reasons why heavy drinking increases carbohydrate-deficient transferrin. Alcohol Clin Exp Res Jan; 2001;25(l):34-40.

108. Simonsson P, Lindberg S, Ailing C. Carbohydrate-deficient transferrin measured by high-performance liquid chromatography and CDTect immunoassay. Alcohol Alcohol 1996;31:397-402.

109. Spahr L, Rubbia-Brandt L, Frossard JL, Giostra E, Rougemont AL, Pugin J. Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study. J Hepatol 2002;37:448-455.

110. Stauber RE, Jauk B, Fickert P, Hausler M. Increased carbohydrate-deficient transferrin during pregnancy: relation to sex hormones. Alcohol Alcohol 1996;31:389-392.

111. Stewart S , Day Ch. The management of alcoholic liver disease Hepatology 2003;38 (1): 2-13.

112. Strieter R, Remick D, Ward P, Spengler RN, Lynch JP 3rd, Larrick J. Cellular and molecular regulation of tumor necrosis factor-alpha production by pentoxifylline. Biochem Biophys Res Commun 1988; 155:1230-1236.

113. Stibler, H. Carbohydrate-deficient transferrin in serum: a new marker of potentially harmful alcohol consumption reviewed. Clin. Chem. 1991; 37, 20292037.

114. Stibler H., Borg S., Beckman G. Transferrin phenotype and level of carbohydrate-deficient transferrin in healthy individuals. Alcohol Clin. Exp. Res. 1988;12, 450-453.

115. Stibler H, Borg S. Glycoprotein glycosyltransferase activities in serum in alcohol-abusing patients and healthy controls. Scand J Clin Lab Invest 1991;51:43-51.

116. Stibler H., Kjellin K.G. Isoelectric focusing and electrophoresis of the CSF proteins in tremor of different origins. J. Neurol. Sci. 1976; 30, 269-285.

117. Stibler H, Borg S, Allgulander C. Clinical significance of abnormal heterogeneity of transferrin in relation to alcohol consumption. Acta Medica Scandinavia. 1979;206(4):275-281.

118. Tagliaro F, Crivellente F, Manetto G, Puppi I, Deyl Z, Marigo M. Optimized determination of carbohydrate-deficient transferrin isoforms in serum by capillary zone electrophoresis. Electrophoresis 1998;19:3033-3039.

119. Tanner A, Powell L, Corticosteroids in liver disease: possible mechanisms of action, pharmacology, and rational use. Gut. 1979; 20(12): 1109— 1124.

120. Theodossi A, Eddleston ALWF, Williams R. Controlled trial of methylprednisolone therapy in severe acute alcoholic hepatitis. Gut 1982; 23:7579.G

121. Tilg Н., Kaser A. Management of acute alcoholic hepatitis. Prevention and Intervention in Liver Disease: IASL-EASL Postgraduate Course. Madrid, 2002. -P. 28-37.

122. Viitala K, Lahdesmaki K, Niemela O. Comparison of the Axis %CDT TIA and the CDTect method as laboratory tests of alcohol abuse. Clin Chem,1998;44,1209-1215.

123. Wells R. Prednisolone and testosterone propionate in .cirrhosis of the liver. A controlled trial. Lancet 1960; 2: 1416-1419.

124. Wheeler Mz. Endotoxin and Kupffer cell activation in alcoholic liver disease. Alcohol Research & Health (Bethesda). 2003;27:300-306.

125. Williams AJK, Barry Re. Free radical generation by neutrophils: a potential mechanism of cellular injury in acute alcoholic hepatitis. Gut. 1987;28:1157-1161.

126. Zabel P, Schade F, Schalaak M. Inhibition of endogenous TNF formation by pentoxifylline. Immunobiology 1993; 187:1230-1236.