Острые респираторные инфекции сочетанной этиологии у детей: клинико-иммунологические особенности, диагностика, тактика терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Николаева Светлана Викторовна

• Николаева Светлана Викторовна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Николаева Светлана Викторовна

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические аспекты, этиология и клинико-патогенетические варианты острых респираторных инфекций сочетанной этиологии у детей

1.2. Современные представления об иммунной системе респираторного тракта

1.3. Аспекты терапии острых респираторных инфекций сочетанной этиологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и дизайн исследования

2.2. Клинико-лабораторные, инструментальные и иммунологические методы исследования

2.3. Методы статистической обработки материала

ГЛАВЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. ДИНАМИКА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ И ОСОБЕННОСТЕЙ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ СОЧЕТАННОЙ ЭТИОЛОГИИ У ГОСРИТАЛИЗИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ В 2002-2003 ГГ. И

2018-2019 ГГ

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ СОЧЕТАННОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОЙ ЭТАПЕ (2017-2019 ГГ.) И ФАКТОРЫ, ИХ ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ

4.1. Этиологическая структура ОРИ

4.2. Частота ОРИ сочетанной этиологии в разных возрастных группах у детей

4.3. Распределение по сезонам года

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ СОЧЕТАННОЙ ЭТИОЛОГИИ

(ВИРУСНО-ВИРУСНЫХ, РЕСПИРАТОРНО-МИКОПЛАЗМЕННЫХ) У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

5.1. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных проявлений моно-и сочетанной риновирусной инфекции

5.2. Клинико-лабораторные особенности сочетанных форм гриппа и респираторных вирусов

5.3. Клинико-лабораторная характеристика сочетанных активных форм ВГЧ-6А/В и острых респираторных вирусных инфекций

5.4. Особенности клинико-лабораторных параметров сочетанных форм вирусно-микоплазменных респираторных инфекций

5.5. Сравнительный клинико-лабораторный анализ особенностей течения

сочетанных форм коронавирусной инфекции

ГЛАВА 6. ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ ВИРУСНО-ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ И ИХ ОСЛОЖНЕННОГО ТЕЧЕНИЯ У ДЕТЕЙ

6.1. Особенности преморбидного фона при ОРВИ сочетанной этиологии

6.2. Анализ влияния необоснованной предшествующей и стартовой антибактериальной терапии

6.3. Оценка изменений ряда гематологических показателей

6.4. Оценка комплекса прогностических факторов

ГЛАВА 7. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ СОЧЕТАННОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

7.1. Иммунологические показатели у детей с моно- и сочетанными ОРВИ

7.2. Интерфероновый статус у детей с моно- и сочетанными ОРВИ

ГЛАВА 8. КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ СОЧЕТАННОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

8.1. Место рекомбинантных интерферонов в стартовой терапии

8.2. Оценка эффективности пробиотического комплекса

8.3. Лечебно-профилактическая эффективность метабиотика

3

8.4. Использование натурального синбиотика для профилактики антибио-

тикоассоциированного синдрома при осложненном течении болезни

8.5. Обоснование алгоритма терапевтической тактики ОРВИ сочетанной

этиологии у детей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острые респираторные инфекции сочетанной этиологии у детей: клинико-иммунологические особенности, диагностика, тактика терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Острые респираторные инфекции (ОРИ) до настоящего времени не теряют своей актуальности, занимая 1 место в структуре инфекционной патологии детского возраста. В 2019 году в Российской Федерации (РФ) из почти 31 млн случаев ОРИ на долю детей до 17 лет приходилось 72%. Прямой экономический ущерб от респираторных инфекций в 2019 году превысил 518 млрд. рублей, что позволило занять ОРИ 1 место в рейтинге экономической значимости среди всех инфекционных заболеваний, и эта ситуация сохраняется на протяжении последних 15 лет. Чаще всего возбудителями ОРИ являются вирусы [39, 68, 83, 116, 192, 196]. Определенный вклад в заболеваемость респираторными инфекциями вносят пневмотропные бактерии: Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae и др. Под маской ОРИ могут протекать такие инфекции, как энтеровирусная, герпесвирусная, ротавирусная, которые в последние годы регистрируются всё чаще [33, 42.]. Термином «ОРИ» называют группу заболеваний, при которых в клинической картине регистрируют гипетрермию и катаральный синдром (насморк, заложенность носа, гиперемию слизистой зева и проч.). При этом для отдельных заболеваний из этой группы присущи свои отличительные черты, что связано с тропностью тех или иных вирусов к определённым отделам респираторного тракта [4]. Вирусы гриппа и парагриппа поражают эпителий как верхних, так и нижних дыхательных путей (ВДП, НДП), риновирус - преимущественно, гортани и трахеи, аденовирус -ВДП и конъюнктивы [18, 62, 70]. Практически постоянно происходит открытие новых вирусов, обладающих особыми свойствами [93, 154].

Смертность детей от острых инфекций респираторного тракта и их осложнений остается, по-прежнему, на достаточно высоком уровне. В РФ в 2015 году от инфекционных и паразитарных заболеваний смертность у детей составила 3,4 на 100 тыс. детского населения, а от болезней органов дыхания, которые, чаще всего, связаны патогенетически с острыми инфекциями респираторного тракта - 5,1 на 100 тыс., что выше всех остальных показателей

5

причин смерти [23]. Внебольничная пневмония является наиболее серьезным осложнением ОРИ - благодаря высокой распространенности и смертности и которая в 2015 году, согласно отчёту ВОЗ, является причиной смерти детей в возрасте до 5 лет в 15% случаев [214]. Чаще всего возбудителями Ори являются вирусы (до 80% всех случаев острых инфекций респираторного тракта), второе место по значимости занимают пневмотропные бактерии [19, 64, 210].

В последние годы отчетливо прослеживается тренд на увеличение значимости сочетанных респираторных инфекций. По данным литературы, до половины всех расшифрованных случаев ОРИ в качестве возбудителя болезни могут выступать сразу несколько этиологических агентов (чаще - два) [37, 45, 82, 171, 179]. Сочетанная патология изменяет клинико-лабораторную симптоматику болезни и её течение, что затрудняет постановку диагноза, является причиной полипрагмазии и может приводить к развитию бактериальных осложнений и неблагоприятным исходам. При сочетанных инфекциях затрудняется ранняя диагностика и проводится дифференцировка с рядом инфекционных болезней, в первую очередь с теми, при которых в клинической картине на первый план выступает катаральный синдром [91]. Однако публикации и исследования по особенностям клинического течения ОРИ сочетанной этиологии в литературе представлены фрагментарно. Вместе с тем быстрое и точное выявление каждого респираторного патогена, участвующего в инфекционном процессе, имеет определяющее значение для терапевтической тактики. Показано, что в основе патогенеза ОРИ лежит дефицит комплекса факторов противовирусной защиты (угнетение интерфероногенеза, показателей клеточного и гуморального иммунитета), однако работ по изучению вышеуказанных факторов при ОРИ сочетанной этиологии в настоящее время не проводилось.

Большинство вопросов, касающихся сочетанных инфекций, на

сегодняшний день диктуют необходимость дополнительного изучения:

малоизучено взаимное влияние микроорганизмов друг на друга и на

макроорганизм, обуславливающее клиническую картину болезни, не известны данные об особенностях влияния сочетанных инфекций на иммунный ответ и закономерности формирования иммунного ответа при различных сочетаниях патогенов остаются малоизученными [82].

В последние десятилетия активно внедряются в клиническую практику и повседневную рутинную диагностику ОРИ молекулярно-генетические методы (полимеразная цепная реакция - ПЦР), что позволило повысить выявляемость возбудителей респираторных инфекций по сравнению с традиционными методами. Чаще всего ПЦР используют при стационарном лечении пациента и практически не применяют на этапе амбулаторной помощи. Вместе с тем раннее обнаружение и идентификация респираторного возбудителя могут поддержать решение врача относительно выбора подходящего лечения. Однако в клинической практике часто назначают антибактериальную терапию в тех случаях, когда этиологический агент инфекции не выявлен, при этом ориентиром является клиническая картина болезни и тяжесть состояния больного, обусловленная, чаще всего, симптомами интоксикации и выраженностью лихорадочной реакции, и имеющая схожие симптомы при вирусных и бактериальных ОРИ. Поэтому, несмотря на отсутствие специфических противовирусных препаратов и симптоматическое лечение при большинстве ОРИ, быстрое обнаружение возбудителя может помочь избежать нерациональной терапии и полипрагмазии.

Таким образом, значимость респираторных инфекций, в том числе, сочетанной этиологии, для детской популяции несомненна. Однако в настоящее время остается много нерешенных вопросов, касающихся клинических и лабораторных особенностей течения, иммунопатогенеза, диагностики и терапии таких заболеваний. ОРИ сочетанной этиологии занимают особое место в структуре инфекционной патологии у детей, их изучению будет посвящена запланированная работа.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения диссертационного исследования явилась актуальность респираторных инфекций для педиатрической практики, которые в последнее время характеризуются нарастающей долей сочетанных форм.

Различные аспекты респираторных инфекций у детей активно изучаются учеными России и зарубежья вследствие высокой распространенности, большого экономического ущерба и сохраняющейся летальности. В работах В.И. Покровского, Н.Д. Ющука, Н.И. Нисевич, В.Ф. Учайкина, профессоров Н.В. Воротынцевой, Л.В. Феклисовой и др. достаточно полно описаны эпидемиология и клиническая симптоматика ОРИ. Вместе с тем в последние годы внимание исследователей привлекает проблема острых инфекций, вызванных сочетанием респираторных патогенов. В работах И.В. Бабаченко, Л.В. Осидак, Н.Н. Мазуник, Е.В. Мелехиной, Е.В. Каннер, А.В. Сергеевой и других авторов продемонстрирована высокая частота и большая клиническая значимость сочетанных инфекций, изучен спектр проявлений респираторных инфекций, показана значимость респираторных патогенов в формировании болезни, их удельный вес в структуре патологии респираторного тракта в детской популяции. В работах Яцышиной С.Б. показана значимость респираторных патогенов, участвующих в формировании большого числа заболевших в популяции (не только у детей, но и у взрослых). Однако до последнего времени не уделялось должного внимания проблеме поражения организма несколькими возбудителями одновременно при ряде респираторных инфекций.

Решение проблемы ОРИ сочетанной этиологии возможно путём

комплексного подхода, включающего в себя изучение клинико-лабораторных

и иммунопатогенетических особенностей, внедрение в рутинную практику

современных диагностических методов, организационные и терапевтические

подходы к ведению пациентов с симптоматикой респираторной инфекции,

диспансерное наблюдение за переболевшими, а также санитарно-

8

противоэпидемические и профилактические мероприятия. В связи с вышеизложенным в настоящей работе предпринят многофакторный кластерный анализ имеющихся научных данных, спланированы и осуществлены клинические, иммунологические исследования, призванные решить многогранную проблему поражения дыхательного тракта несколькими возбудителями при острых респираторных инфекциях.

Цель исследования

оптимизация подходов к диагностике и терапии острых респираторных инфекций сочетанной этиологии у детей на основании изучения их этиологических и клинико-иммунологических особенностей.

Задачи исследования

1. Определить распространенность и динамику регистрации ОРИ сочетанной этиологии у детей разных возрастных групп, во все сезоны года, госпитализированных в стационары.

2. Изучить клинико-лабораторные особенности ОРИ сочетанной этиологии у детей в зависимости от этиологии инфекционного процесса (вирусно-вирусные, вирусно-микоплазменные ассоциации) и в разные периоды наблюдения.

3. Выявить факторы риска развития ОРВИ сочетанной этиологии и их осложненного течения (при вирусно-вирусных, вирусно-микоплазменных ассоциациях) у детей, госпитализированных в стационары.

4. Исследовать показатели клеточного и гуморального иммунитетаинтерферонового статуса у детей с ОРВИ сочетанной этиологии в зависимости от этиологии и фазы инфекционного процесса.

5. Изучить эффективность терапии ОРВИ сочетанной этиологии с учетом прогностических факторов риска и научно обосновать подходы к оптимизации диагностики и терапии.

Научная новизна исследования

На основании использования современных молекулярно-генетических методов показана частота распространения и этиологическая структура ОРИ сочетанной этиологии, дана характеристика данных инфекций у детей различного возраста, в разные сезоны года и в разные периоды наблюдения. В структуре ОРИ сочетанной этиологии определено место вновь открытых вирусов (метапневмовируса, бокавируса), показана значимость респираторной формы герпесвирусной инфекции ВГЧ6А/В. Комплекс диагностических мероприятий и динамический мониторинг эпидситуации позволили составить прогноз выявления ОРИ сочетанной этиологии на основе знаний и закономерностей клинического течения и частоты регистрации моноинфекций.

Комплексный подход к оценке основных эпидемиологических характеристик ОРИ сочетанной этиологии среди госпитализированных детей позволил выявить основные тенденции: изменения этиологической значимости моно-инфекций респираторного тракта в последние 15 лет наблюдений, увеличение доли расшифрованных ОРИ; преобладание вирусных агентов, со сменой этиологического лидера - с вируса гриппа на риновирус, для сочетанных инфекций - отсутствие выраженных сезонных колебаний, обуславливающих равномерную госпитализацию детей в профильные стационары в течение календарного года; явное доминирование среди больных детей в возрасте до 7 лет (78,9%), а среди них - детей до 3 лет 11 месяцев 30 дней (63,2%).

Расширены представления об особенностях клинического течения респираторной инфекции, вызванной различными сочетаниями наиболее распространенных респираторных вирусов (риновируса, вируса гриппа, активных форм ВГЧ6А/В, сезонного коронавируса, метапневмовируса, бокавируса, парагриппа, аденовируса) и респираторного микоплазмоза с вирусным респираторным патогеном.

Впервые установлены неизвестные ранее закономерности патогенеза болезни: формирование трёх сценариев взаимодействия респираторных возбудителей между собой, реализующихся в виде синергизма (риновирусно-вирусная ОРИ), антагонизма (микоплазменно-риновирусные, грипп-вирусные ОРИ) или индифферентности (ВГЧ6А/В-вирусные ОРИ), которые определяют доминирующие клинические проявления и течение болезни.

Расширены представления о патогенезе ОРИ, вызванной несколькими возбудителями - установлены иммунологические особенности данных заболеваний, заключающихся в более выраженном угнетением параметров клеточного иммунного статуса по сравнению с аналогичными показателями при моно-инфекциях (в частности, снижения уровня CD8+); при отсутствии разницы в продукции ИФН I и II типов в разгар болезни.

Многофакторный кластерный анализ в комплексе с клиническими наблюдениями позволил разработать методы прогноза этиологии и оценки вероятности развития ОРВИ сочетанной этиологии у детей разных возрастных групп, определить факторы риска развития осложненного течения.

На основании сравнительной оценки эффективности различных подходов к лечению пациентов в дебюте ОРВИ сочетанной этиологии показана эффективность включения противовирусной и пробиотической терапии, а также необоснованность стартовой терапии антибиотиками, которая приводит к более тяжелому течению, увеличению длительности и большей частоте развития осложнений при ОРВИ сочетанной этиологии у детей.

Предложена оригинальная идея дифференцированного использования при ОРВИ сочетанной этиологии пробиотиков, установлена необходимость назначения иммунотропных препаратов (рекомбинантных интерферонов) в стартовой терапии ОРВИ сочетанной этиологии у детей, способствующих уменьшению длительности болезни.

Научно обоснован алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при ОРИ сочетанной этиологии у детей, позволивший улучшить исход и прогноз данной категории заболеваний.

Практическая значимость

Внедрение комплексного подхода к диагностике ОРИ у детей с применением современных молекулярно-генетических методик в рутинную клиническую практику учреждений здравоохранения существенно повысит эффективность детекции возбудителей ОРИ вирусной природы, в том числе, сочетанной этиологии.

Разработанный алгоритм прогноза вероятной этиологии ОРИ в зависимости от возраста ребенка, индекс сочетанных форм и метод оценки вероятности развития ОРИ сочетанной этиологии позволяют предположить этиологию заболевания и рассчитать риски развития данной патологии.

Полученные данные о клинико-лабораторных особенностях острых инфекций респираторного тракта сочетанной этиологии у детей позволят оптимизировать этиотропную и патогенетическую терапию.

Данные об особенностях изменений иммунного статуса ОРИ сочетанной этиологии служат основанием для дифференцированного назначения иммунотропных препаратов (рекомбинантных интерферонов, пробиотиков).

Анализ анамнестических данных, преморбидного фона, уровня поражения респираторного тракта, клинической манифестации болезни позволяют выявить факторы риска формирования неблагоприятного течения болезни и принять персонифицированное решение о назначении адекватной терапии.

Внедрение в практику разработанного комплекса диагностических, прогностических и лечебных мероприятий при ОРИ сочетанной этиологии у детей позволяет улучшить результаты лечения, снизить частоту осложнений и сократить длительность пребывания в стационаре (а, следовательно, внутрибольничного инфицирования) таких пациентов.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы послужили труды

отечественных и зарубежных исследователей в области инфекционных

12

болезней, эпидемиологии, клинической медицины и медицинской статистики. Методология написания диссертации в соответствии с поставленной целью включает последовательное применение методов исследования: наблюдение, описание, измерение в сочетании с теоретическим анализом - с целью решения поставленных задач. Клинические исследования по выявлению особенностей респираторных инфекций сочетанной этиологии у детей выполнены по принципу сплошного скрининга, дизайн клинических исследований представляет собой сравнительный открытый рандомизированный характер с использованием эпидемиологических, клинических, лабораторных, аналитических и статистических методов. Полученные данные систематизированы, изложены в главах собственных исследований, сформулированы выводы, практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

• В настоящее время ОРИ сочетанной этиологии составляют до 24,6% общей структуре расшифрованных ОРИ, наиболее часто регистрируются у детей первых 4 лет жизни. Наиболее часто отмечаются сочетания риновируса, а из бактериальных агентов -микоплазмы с другими вирусами. В последнее десятилетие при регистрации ОРИ сочетанной этиологии не выявлены значимые сезонные колебания.

• На современном этапе течение респираторных инфекций сочетанной этиологии значимо изменилось - отмечается более лёгкое течение с менее выраженными температурной реакцией и аускультативными изменениями в легких, а также отмечается снижение частоты развития бактериальных осложнений (пневмоний) и обструктивных бронхитов, что, вероятно, обусловлено изменением этиологической структуры ОРИ сочетанной этиологии.

• Доминирующие клинические проявления ОРИ сочетанной этиологии у

детей, в значительной мере, определяются характером взаимодействия

13

респираторных возбудителей между собой, проявляющиеся в виде синергического, антагонистического или отсутствия взаимодействия.

• Оценка шансов показала, что наибольший риск развития ОРВИ сочетанной этиологии имеется у детей с рекуррентными респираторными инфекциями в возрасте 1-7 лет. Вероятность развития бактериальных осложнений при ОРВИ сочетанной этиологии зависит от стартовой терапии. Лейкоцитоз, С-реактивный белок, индекс энтропии лейкоцитарной формулы не всегда позволяют заподозрить осложненное течение ОРВИ сочетанной этиологии у детей.

• Иммунологические нарушения при ОРВИ сочетанной этиологии в разгар болезни повторяют закономерности, выявляемые при моноинфекциях, однако при сочетанных инфекциях выявлены более глубокие изменения параметров клеточного и гуморального иммунитета. Уровень нарушений ИФН I и II типов не зависят от количества этиологических возбудителей, вызвавших болезнь.

• Научно обоснованы подходы к стартовой терапии ОРВИ сочетанной этиологии, основанные на использовании противовирусных препаратов, пробиотиков. Применение антибактериальной терапии при ОРВИ сочетанной этиологии у детей приводит к более тяжелому течению, увеличению длительности и большей частоте развития осложнений.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу клинического отдела инфекционной патологии, а также используются в учебном процессе образовательного центра ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора для обучения врачей, клинических ординаторов, аспирантов.

Опубликованы методические пособия для врачей:

1. Николаева С.В. Острые респираторные инфекции в практике врача-педиатра: учебно-методическое пособие / М.Л. Максимов, Николаева С.В. и др. - Казань: ИД «МеДДоК», 2021. - 64 с.

2. Интерфероны: роль в патогенезе и место в терапии и профилактике COVID-19. Методическое пособие для врачей. Санкт-Петербург, 2020., 60 с.

3. Николаева С.В. Клиническая фармакология антибактериальных препаратов: учебное пособие / М.Л. Максимов, Л.Ю. Кулагина, А.Г. Замалутдинова и [др.]/ под. ред. проф. М.Л. Максимова. - Казань: ИД «МеДДоК», 2021. - 164 с.

4. Николаева С.В. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у детей и взрослых. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Абдулганиева Д.И. и др. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(2):65-91. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2021-31-2-65-91.

Публикации

Основные научные результаты по теме диссертации опубликованы в 30 печатных работах, в том числе, в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертаций - 12 работ, оформлены 4 пособия для врачей.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов проведенного исследования

определяется соответствием его критериям доказательной медицины,

репрезентативностью выборок обследованных пациентов, достаточным

объёмом поведенных наблюдений и использованием современных

аналитических методов исследования. Примененные статистические методы

адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и

15

практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конгрессах и научно-практических конференциях: I Всероссийский Конгресс с международным участием «4П Детская медицина» (11-12 сентября 2020 года); онлайн-конгресс с международным участием «Молекулярная диагностика и биобезопасность - 2021. COVID-19: эпидемиология, диагностика, профилактика» (28-29 апреля 2021 года); II Всероссийский Конгресс с международным участием «5П Детская медицина» (2-3 апреля 2021 года); VII межведомственная научно-практическая конференция «Инфекционные болезни - актуальные проблемы, лечение и профилактика» «20-21 мая 2021 года); XIII Ежегодный Всероссийский конгресс по инфекционным болезням имени академика В.И.Покровского «Инфекционные болезни в современном мире: текущие и будущие угрозы» (24-26 мая 2021 года).

Результаты диссертационного исследования представлены в материалах

и сборниках научно-практических конференций в Российской Федерации: на

К-ХШ Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням с

международным участием (Москва, 2020-2021 гг.); Ежегодных Всероссийских

Конгрессах «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и

профилактика» (Санкт-Петербург, 2019-2020 гг.), X Всероссийской научно-

практической конференции «Инфекционные болезни как междисциплинарная

проблема - вчера, сегодня, завтра», Москва, 2019; Всероссийской научно-

практической конференции с международным участием «Современная

иммунопрофилактика: вызовы, возможности, перспективы» (Москва, 17-18

октября 2019 г), XXIV ежегодной всероссийской научно-практической

конференции с международным участием «Актуальные вопросы

инфекционных болезней в клинике и эксперименте», Махачкала, 2019;

международной научно-практической конференции по вопросам

противодействия новой коронавирусной инфекции и другим инфекционным

заболеваниям (9-10 декабря 2020 г., г. Санкт-Петербург), XIII научно-

16

практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии юга России» Краснодар, 2020.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шифру научной специальности: 3.1.22 -«Инфекционные болезни» как области клинической медицины, изучающей этиологию, иммуногенез, особенности клинических проявлений, подходы к диагностике и лечению, прогнозированию исходов инфекционных болезней у человека, в частности, острых респираторных инфекций.

Личное участие соискателя

Состоит в том, что автору принадлежит идея исследования, его научное обоснование и разработка протокола. Ведение пациентов, сбор материалов для проведения лабораторных исследований, создание базы данных, проведение статистического анализа, оценка полученных результатов с определением их научной и клинической значимости, оформление работы выполнены при непосредственном участии автора.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в виде рукописи, изложена на 220 страницах машинописного текста, иллюстрирована 62 таблицами, 44 рисунками, 1 клиническим примером. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 8 глав результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 214 источников, в том числе 83 отечественных и 131 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические аспекты, этиология и клинико-

патогенетические варианты острых респираторных инфекций сочетанной этиологии у детей

Научный интерес к проблеме острых респираторных инфекций (ОРИ) и ее социально-экономическая значимость обусловлены повсеместных распространением ОРИ, высоким уровнем заболеваемости, риском развития серьезных осложнений, частотой поражения детского населения, а также большим ущербом для экономики страны. Несмотря на то, что в 2019 г. в Российской Федерации (РФ) отмечалось незначительное снижение заболеваемости ОРИ по сравнению с 2017-2018 гг., тем не менее переболело свыше 29 млн человек (20,4% населения страны), а показатель заболеваемости составил 20355 на 100 тыс. населения. Доля детей до 17 лет среди всех заболевших в 2019 г. составила 71,6%, при этом в структуре заболеваемости детского населения, как и в предыдущие годы, преобладали дети 1 -2 лет (107116,71 на 100 тыс. населения) и 3-6 лет (103765,01 на 100 тыс. населения). Для экономики РФ значимость ОРИ обозначена в Государственном докладе «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2019 году», согласно которому ущерб от острых инфекций верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации в целом составил свыше 518 млрд рублей, что на 542250,1 тыс. рублей меньше по сравнению с 2018 г. Тем не менее, в рейтинге экономической значимости среди всех инфекционных заболеваний ОРИ, по-прежнему, занимают 1 место, и эта ситуация сохраняется на протяжении последних 15 лет - с 2005 г. по 2019 г. Грипп в этом же рейтинге в 2019 г. занимал 15 место, а экономический ущерб от этой болезни составил 1600608,5 тыс. руб., что на 503673,5 тыс. рублей больше, чем в 2018 г. [53].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Николаева Светлана Викторовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта: дис. ... д-ра мед. наук. / М.Д. Ардатская. - М.: 2003. - 299 с.

2. Ардатская М.Д. Антибиотико-ассоциированные поражения кишечника в практике клинициста: пособие для врачей / М.Д.Ардатская, Т.Б.Топчий, Л.И.Буторова и др. - М.: Прима Принт, 2020. - 53 с.

3. Афанасьева О.И. Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. СПб., 2012. 43

4. Баранов А.А. Острая респираторная вирусная инфекция у детей: современные подходы к диагностике и лечению / А.А.Баранов, Ю.В.Лобзин, Л.С.Намазова-Баранова и соавт. // Педиатрическая фармакология. -2017. -Т.14.,№ 2.- С. 100-108.

5. Бокова Т.А. Герпесвирусные инфекции у детей: современные возможности терапии -Т.А. Бокова// Лечащий врач. Медиц. научно-практич. журнал. - 2015. - № 6. - С. 14 - 17.

6. Бондаренко В.М. Моллекулярно-клеточные механизмы терапевтического действия пробиотиков / В.М. Бондаренко // Научнопрактический журнал Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение.- 2010.-№1.-37.- С.31-34.

7. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (19-COVID) (версия 7 (03.06.2020).

8. Горелов А.В. Коронавирусная инфекция COVID-19 у детей в Российской Федерации. Инфекционные болезни. 2020; Горелов А.В., Николаева С.В., Акимкин В.Г. 18(3): 15-20. DOI: 10.20953/1729-9225-2020-315-20].

9. Горелов А.В. Новая коронавирусная инфекция COVID-19: особенности течения у детей в Российской Федерации. / Горелов А.В., Николаева С.В., Акимкин В.Г. // Педиатрия. Журнал им.Г.Н.Сперанского. 2020; 99 (6): 57-62.

10. Горелов А. В. Влияние пробиотического продукта «Актимель» на состояние здоровья детей. Вопросы современной педиатрии./ Горелов А. В., Усенко Д. В. / 2003; 2; 4: 87-90.

11. Горелов А.В. Результаты сравнительного исследования эффективнот и и безопасности препаратов интерферона-альфа в суппозиториях у детей, больных острыми респираторными вирусными инфекциями /А.В. Горелов, Н.М. Грачева, Л.В.Феклисова, О.О. Погорелова // Журнал Инфекционные болезни.-2009. - т.7- №3.-с.40-47.

12. Горелов А.В. Роль препаратов интерферона альфа-2Ь в общетерапевтической практике Пособие для врачей. Санкт-Петербург, 2014 -44 с.

13. Грачева Н.М. Хилак форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочнокишечного тракта с явлениями дисбактериоза / Н.М. Грачева, Н.И. Леонтьева, И.Т. Щербаков, О.С. Партин // Consilium medicum. - 2004. - № 1. -С. 31-34.

14. Детские болезни: учебник / Под ред. А.А. Баранова - 2-е изд./ - 2009. -1008 с.

15. Дышлюк Л.С. Введение в направление. Биотехнология: учебное пособие / Л.С. Дышлюк, О.В. Кригер, И.С. Милентьева и др./ - Кемерово: КемТИПП (Кемеровский технологический институт пищевой промышленности), 2014. - 157 с.

16. Евсеева Е.Л. Клинико-эпидемиологические возможности, диагностика метапневмовирусной инфекции у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - 14 00 10 - Инфекционные болезни. - М. 2009 - 24 с.

17. Ершов Ф.И. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? /Ф.И. Ершов, Н.В. Касьянов, В.О. Полонский / Инфекции и антимикробная терапия. - М.- 2003. - Т.5. - № 6.

18. Жданов К.В. Опыт применение противовирусных препаратов при острых респираторных заболеваниях аденовирусной этиологии / К.В.Жданов,

B.В.Малеев, Н.И.Львов, Ю.В.Лобзин / Инфекционные болезни. - 2013. - т.11, № 4. - С.34-37., 105.

19. Зайцева С.В. Микоплазменная инфекция у детей (обзор литературы) /

C.В.Зайцева, А.К.Застрожина, О.А. Муртазаева // Русс. Медиц. журнал. - 2017. - № 5. - С. 327-334.

20. Зайцева О.В. Препараты интерферона в повседневной практике врача. /О.В Зайцева // Медицинская кафедра.-2002.-№ 3.-С. 50-5.

21. Захарова И.Н. Особенности системы интерферона при острых респираторных инфекциях и клинико-иммунологическая эффективность модифицированной интерферонотерапии у детей раннего возраста./ Захарова И.Н., Торшхоева Л.Б., Заплатников А.Л., Коровина Н.А., Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Глухарева Н.С., Курбанова Х.И., Короид Н.С.// Эффективная фармакотерапия. 2011. № 26. С. 70-73.

22. Захарова И.Н. Применение рекомбинантного альфа-2Ь-интерферона (Виферон®) при острых респираторных инфекциях у детей раннего возраста./ Захарова И.Н., Малиновская В.В., Торшхоева Л.Б., Короид Н.В., Мозжухина М.В., Лагадзе И.Б./ Эффективная фармакотерапия. 2014. № 3. С. 6-16.

23. Здравоохранение в России. Статистический сборник. Федеральная служба государственной статистики.: М., 2015. - 174 с.

24. Иванова М.Р. Клинико-эпидемиологические особенности энтеровирусной инфекции у детей в весенне-летнем сезоне 2017 года в Кабардино-Балкарской Республике. / Иванова М.Р. Маржохова М.Ю., Пазова Ж.Ю., Афашагова М.М., Нагоева М.Х., Тагирова З.Г., Горелов А.В. /Инфекционные болезни. 2018; 16(2): 27-33. DOI: 10.20953/1729-9225-2018-227-33.

25. Ивашкин В.Т. Практические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у детей и взрослых. / Ивашкин В.Т., Маев И.В., Абдулганиева Д.И. и др./ Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(2):65-91. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2021-31-2-65-91.

26. Интерфероны: роль в патогенезе и место в терапии и профилактике СОУГО-19/ Методическое пособие для врачей. Санкт-Петербург, 2020, 60 с.

27. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста / под ред. Г.А. Самсыгиной. М./ 2006. 280 с.

28. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. - М.: МИА. - 2013. - 144 с.

29. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика, иммунотерапия./О.В. Калюжин//Медицинские информационные технологии. М.- 2014.- С.40-43,65-82,88-92.

30. Калюжин О.В. Возможности использования пробиотиков для укрепления противоинфекционной защиты в свете иммуногомеостатической роли микробиоты /О.В. Калюжин/ Эффективная фармакотерапия.-2013.-№27-2.-С.12-25.

31. Калюжин О.В. Пробиотики как современные средства укрепления противоинфекционной защиты: миф или реальность?/О.В.Калюжин /Русский медицинский журнал.-2012.-Т.20.№28.-С.1395-1401.

32. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. - М.: МИА. - 2013. - 144 с.

33. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, новый взгляд на место индукторов интерферонов в профилактике и терапии /О.В. Калюжин// Лечащий врач. 2013. - .№9. -Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2013/09/15435811.

34. Караулов А.В. Иммунотерапия респираторных заболеваний. / А.В.Караулов, В.Ф. Ликов/ Руководство для врачей. — М.: Издательство РАЕН «Лекарства и пищевые добавки», 2004. - 32 с.

35. Кокорева С. П. Оптимизация комплексного подхода к оздоровлению детей дошкольного возраста организованных коллективов в условиях крупного промышленного центра: автореф. дис. канд. мед. Наук: 14.00.09/ Кокорева Светлана Петровна/- Воронеж., 2008.-24с.

36. Котлова В.Б. Особенности течения энтеровирусной инфекции у детей. Вопросы практической педиатрии./ Котлова В.Б. С.П.Кокорева, Н.В. Казарцева / 2014;9(6): 11-16.

37. Мазуник Н.Н. Клинические особенности, диагностика и лечение смешанных форм острых респираторных вирусных инфекций у детей. Автореф. на соиск. уч. степени к.м.н. Москва - 2007.-24с.

38. Максимов М.Л. Клиническая фармакология антибактериальных препаратов: учебное пособие / Максимов М.Л., Кулагина Л.Ю., Замалутдинова А.Г., Николаева С.В., Горелов А.В., Каннер Е.В./ под. ред. проф. М.Л. Максимова. - Казань: ИД «МеДДоК», 2021. - 164 с.

39. Малахов А.Б. Грипп и острые респираторные вирусные инфекции у детей: стратегия выбора этиотропной терапии./ Малахов А.Б., Ртищев А.Ю., Колосова Н.Г./ Практическая пульмонология. 2018. № 2. С. 34-41

40. Малова И.А. Метапневмовирусная и бокавирусная инфекции у госпитализированных больных в эпидсезоны 2011 -2014 гг. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион./ Малова И.А., Баранова И.П. / Медицинские науки. 2015; №2(34): 81-92.

41. Малова И.А. Роль метапневомвируса и бокавируса в развитии

острых респираторных инфекций у госпитализированных больных в

197

эпидсезоны 2011-2014 гг. в Пензенской области. / Малова И.А., Баранова И.П. /Детские инфекции. 2016, т15, №1, 59-63.

42. Мелёхина Е.В. Роль герпесвирусных инфекций в формировании патологии у детей. Особенности течения, диагностика и лечение инфекции, ассоциированной с вирусом герпеса человека 6 типа у детей. Методические рекомендации./ Мелёхина Е.В., Чугунова О.Л., Музыка А.Д. и др. / М. 2014; 50 с.

43. Мелёхина Е.В. Место инфекции, вызванной Human betaherpesvirus-6А/В, в детской популяции. / Мелехина Е.В., Николаева С.В., Солдатова Е.Ю., Музыка А.Д., Горелов А.В./ РМЖ, 2019, №10, с.17-21.

44. Мелёхина Е.В. Случай мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с SARS-CoV-2, у ребенка 8 лет./ Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2020; / Е.В. Мелехина, С.В. Николаева, Т.Ю. Зыбина, В.И. Барыкин, Д.В. Новиков, Ж.Б. Понежева, В.А. Мирзонов, А.В. Горелов /99 (6): 253-258.

45. Мелёхина Е.В. К вопросу о диагностике герпесвирусных инфекций у детей / Е.В.Мелёхина, Е.В.Петухова, А.В.Горелов и др. /Материалы VIII Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. - 2016. - С.

46. Михайлова Е.В. Клинико-эпидемиологические особенности энтеровирусной инфекции у детей в Саратовской области./ Михайлова Е.В., Левин Д.Ю., Каральский С.А., Малюгина Т.Н. / Инфекционные болезни. 2019; 17(1): 67-71.

47. Метапневмо- и бокавирусная инфекции у детей (по данным стационара медико-санитарной части №59, Пензенской область, г. Заречный. Инфекционные болезни. 2016, №6, с. 54-58.

48. Минушкин О.Н. Новые представления о функциональных расстройствах кишечника и место современных пробиотиков в их лечении /О.Н. Минушкин/Медицинский совет. - 2018. - № 21. - С. 12-15.

49. Нестерова И.В. Локальная интерферонотерапия в иммунореабилита ции детей раннего возраста, часто и длительно болеющих респираторными инфекциями./ Нестерова И.В., Харина Д.В., Шувалов А.Н., Малиновская В.В. / Вопросы практической педиатрии. 2018; 13(3): 66-72. DOI: 10.20953/18177646-2018-3-66-72

50. Николаева С.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика COVID-19 у детей. / Николаева С.В., Горелов А.В., Понежева Ж.Б., Акимкин В.Г. // Материалы международной научно-практической конференции по вопросам противодействия новой коронавирусной инфекции и другим инфекционным заболеваниям (9-10 декабря 2020 г., г. Санкт-Петербург). 2020: с. 152-153.

51. Николаева С.В. Клинико-лабораторная характеристика коронавирусной инфекции у детей. / Николаева С.В. Зверева З.А., Каннер Е.В., Яцыши на С.Б., Усенко Д.В., Горелов А.В./ Инфекционные болезни. 2018; 16(1): 3539. DOI: 10.20953/1729-9225-2018-1-35-39.

52. Новиков Д.К. Противовирусный иммунитет / Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. № 1. С. 5-15.

53. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2019 году: Государственный доклад.-М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2020.- 299 с.

54. Образцова Е.В. Рациональная терапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста препаратом рекомбинантного интерферона альфа-2Ь./ Образцова Е.В., Головачева Е.Г., Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Семененко Т.А., Выжлова Е.Н., Шувалов А.Н. / Инфекционные болезни. 2020; 18(3): 73-80. DOI: 10.20953/1729-9225-2020-373-80.

55. Околышева Н.В. Эффективность виферонотерапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией/Н.В. Околышева/ Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - №2. - С. 78-86.

56. Осидак Л.В. Острые вирусные инфекции с сочетанным поражением респираторного и желудочно-кишечного тракта у детей. Пособие для врачей. / Л.В.Осидак, Е.А.Дондурей., В.П. Дриневский./ - СПб, 2007. - 90 с.

57. Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) у детей. Клинические рекомендации. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. - 2016 г. Режим доступа: http://www.pediatr-

russia.ru/sites/default/files/file/kr orvi.pdf.

58. Петри А. Наглядная медицинская статистика: учебное пособие / А. Петри, К. Сэбин4 пер. с англ. Под ред. В.П.Леонова. - 3-е изд., перераб. И доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 216 с.: ил.

59. Плоскирева А.А. Этиология внебольничных пневмоний у детей./ А.А. Плоскирева, Ю.Н. Хлыповка, С.Б. Яцышина, С.В. Николаева, А.В. Горелов /РМЖ. Медицинское обозрение, 2018 №8 ( I I ), 50-54.

60. Плоскирева А.А. Острые кишечные инфекции вирусной этиологии у детей клиника, диагностика и терапия: Автореферат дисс. ... докт. мед. наук. Центр. науч.-исслед. ин-т эпидемиологии МЗ РФ. М., 2016. 48с.,62 с.

61. Плоскирева А.А. Пробиотическая терапия: от показаний к выбору. РМЖ. 2018; 26 (2): 100-101.

62. Платонова И.О. Особенности течения аденовирусной инфекции у детей на современном этапе / И.О.Платонова, А.Е.Белова, Т.К.Чудакова / Bulletin of Medical Internet Conferences (ISSN 2224-6150). - 2014.- V.4., issue 5. - С.512., 126.

63. Погорелова О.О. Клинико-эпидемиологические особенности внебольничных пневмоний у детей. Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы. / Погорелова О.О., Кремплевская С.П., Музыка А.Д., Солдатова Е.Ю., Барыкин В.И., Мирзонов А.В., Мелехина Е.В./ Сборник трудов XIII Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням имени академика В.И.Покровского. Москва, 24-26 мая 2021 года. - Москва: Медицинское маркетинговое агентство, 2021. - С.131.

64. Полякова А.С. Антибактериальная терапия острых респираторных заболеваний / А.С.Полякова, Д.Д. Гадлия, Т.А. Хохлова и др. / Медиц. совет. - 2015. - № 6. - С. 24-29. Parrott, G.L. Compendium for Mycoplasma pneumoniae/// Front. Microbiol. -2016.-Vol.7.- P. 513.

65. Разуваев О.А. Особенности микоплазменной инфекции при вспышечной и спорадической заболеваемости у детей / О.А. Разуваев, С.П. Кокорева, А.В. Трушкина / Лечение и профилактика. - 2015. - № 4 (16). - С. 5-9.

66. Рачина С.А. Практика лечения острых респираторных инфекций у детей в амбулаторно-поликлинических учреждениях РФ: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования. Клиническая фармакология и терапия. / Рачина С.А., Козлов Р.С., Таточенко В.К., Дудникова Э.В., Сакулина И.Б., Мальцев С.В., Спичак Т.В., Сероклинов В.Н., Чиркова О.И., Климова Н.В., Шуматова Т.А., Батищева Г.А., Хохлова С.П., Крюкова Л.А., Манеров Ф.К., Каганова Т.И., Павлинова Е.Б., Косенко И.М., Кондюрина Е.Г., Черная Н.Л. и др. /2016; 25(2): 20-27.

67. Руженцова Т.А. Влияние терапии комбинированным препаратом интерферона альфа-2Ь с витаминами Е и С на течение ОРВИ и гриппа в детском возрасте: результаты мета-анализа. / Руженцова Т.А., Мешкова Н.А., Хавкина Д.А. / Инфекционные болезни. 2020; 18(2): 68-78. DOI: 10.20953/1729-9225-2020-2-68-78.

68. Селькова Е.П. ОРВИ и грипп: В помощь практикующему врачу / Е.П.Селькова, О.В.Калюжин./ - М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2015. - 224 с.

69. Сологуб Т.В. Интерферон-гамма в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций./ Т.В. Сологуб, Г.С. Голобоков, В.В. Цветков, И.И. Токин./ Медицинский совет 2015, №7, 54-58.

70. Трушкина А.В. Клинические особенности острых респираторных заболеваний различной этиологии у детей / А.В.Трушкина, Н.В.Казарцева /

Прикладные информационные аспекты медицины. - 2017. - Т.20., №3. - С. 6670.

71. Тхакушинова Н.Х. Энтеровирусная инфекция у детей в Краснодарском крае, клинико-эпидемиологическая характеристика./ Тхакушинова Н.Х., Шатурина Т.Т., Леденко Л.А., Бевзенко О.В. / Инфекционные болезни. 2020; 18(4): 105-108. DOI: 10.20953/1729-9225-20204-105-108.

72. Усков А.Н. Течение Новой коронавирусной инфекции у детей: Некоторые аспекты мониторинга заболеваемости и анализа летальности./ А.Н. Усков, Ю.В. Лобзин, С.В. Рычкова, И.В. Бабаченко, В.В. Федоров, Л.У. Улуханова, Л.М. Починяева. // Журнал Инфектологии, 2020; 12(3): 12-20.

73. Учайкин В.Ф. Три источника и три составные части концепции патогенеза инфекционного заболевания. / Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013, №5, 10-14.

74. Учайкин В.Ф. Диагностика, лечение и профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей: пособие для врачей / В.Ф. Учайкин. - М., 2001. - 16 с.

75. Феклисова Л.В. Эффективность применения интерфероновых препаратов в комплексном лечении детей с острыми респираторными заболеваниями. /Феклисова Л.В., Целипанова Е.Е., Горелов А.В., Каннер Е.В.// Фарматека. 2013. № 11 (264). с. 70-74.

76. Хавкин А.И. Продукты метаболизма кишечной микрофлоры: возможна ли избирательная коррекция?/ А.И. Хавкин, О.Н. Комарова / Вопросы современной педиатрии.-2015. Том14. -№2. С. 212-218.

77. Хадисова М.К. Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Pneumocystis jirovecii и герпесвирусные инфекции у детей с повторными респираторными заболеваниями /М.К.Хадисова, Л.В.Феклисова, Е.Р.Мескина / Альманах клинической медицины. - 2017 - Т.45 (1) - с. 8-13.

78. Харламова Ф.С. Метапневмовирусная и бокавирусная респираторные инфекции в структуре ОРВИ у детей./ Ф.С.Харламова, О.В.Кладова, В.Ф.Учайкин и др. / Детские инфекции- 2015 - №2 - с. 5 - 11.

79. Швец Е.Ю. Клинико-эпидемиологические возможности, диагностика бокавирусной инфекции у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - 14 00 10 -Инфекционные болезни. - М. 2009 - 24 с.

80. Шкарин В.В. Эпидемиологические и клинические особенности сочетанных респираторных инфекций у детей / В.В. Шкарин, А.В. Сергеева / Детские инфекции. - 2017. - Т.16., №1. - С. 51-56.

81. Шкарин В.В. Проблемные вопросы сочетанности кишечных инфекций / В.В. Шкарин, О.А. Чубукова, А.С. Благонравова, А.В. Сергеева / Журнал инфектологии. - 2016. - Т.8, № 4. - С. 11-19.

82. Шкарин В.В. Эпидемиологические особенности сочетанных инфекций: монография / В. В. Шкарин, А. С. Благонравова./ - Нижний Новгород: Издательство Нижегородской гос. медицинской академии, 2017. -400 с.: ил.

83. Ющук Н.Д. Эпидемиология инфекционных болезней. Учебное пособие. / Н.Д. Ющук, Ю.В. Мартынов, Е.В. Кухтевич, Ю.Ю. Гришина.- М.: ГЭОТАР - Медиа, 2014. - 495 с.

84. Akour, A. Probiotics and COVID-19: Is there any link? Lett. Appl. Microbiol. 2020, 71, 229-234.

85. Al-Mulla HM. Competitive fitness in coronaviruses is not correlated with size or number of double-membrane vesicles under reduced-temperature growth conditions. / Al-Mulla HM, Turrell L, Smith NM, Payne L, Baliji S, Zust R, et al. // MBio. 2014 Apr;5(2):e01107-13.Angela R Branche. Parainfluenza Virus Infection / Angela R Branche, Ann R Falsey. // Semin Respir Crit Care Med . 2016 Aug;37(4):538-54. doi: 10.1055/s-0036-1584798.

86. Appak O. Viral respiratory infections diagnosed by multiplex polymerase chain reaction in pediatric patients. / Appak O, Duman M, Belet N, Sayiner AA. // J Med Virol. 2019 May;91(5):731-737. doi: 10.1002/jmv.25379.

87. Ardeshirlarijani, E. Effect of probiotics supplementation on glucose and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized trials. / Ardeshirlarijani, E.; Tabatabaei-Malazy, O.; Mohseni, S.; Qorbani, M.; Larijani, B.; Baradar Jalili, R. // J. Pharm. Sci. 2019, 27, 827-837.

88. Asha, M.Z. Efficacy and safety of probiotics, prebiotics and synbiotics in the treatment of irritable bowel syndrome a systematic review and metaanalysis. /Asha, M.Z.; Khalil, S.F.H. // Sultan Qaboos Univ. Med J. 2020, 20, 1324.

89. Assiri A. Middle East respiratory syndrome coronavirus infection during pregnancy: a report of 5 cases from Saudi Arabia. / Assiri A, Abedi GR, Al Masri M, Bin Saeed A, Gerber SI, Watson JT. C// lin Infect Dis. 2016 Oct 1;63(7):951-3. DOI: 10.1093/cid/ ciw412.

90. Baroudy NRE. Respiratory Viruses and Atypical Bacteria Co-Infection in Children with Acute Respiratory Infection. / Baroudy NRE, Refay ASE, Hamid TAA, Hassan DM, Soliman MS, Sherif L. // Open Access Maced J Med Sci. 2018 Aug 23;6(9):1588-1593. doi: 10.3889/oamjms.2018.332.

91. Barton MS. Group B Streptococcus Meningitis in an Infant with Respiratory Syncytial Virus Detection./ Barton MS, Spencer H, Johnson DP, Crook TW, Frost PA, Castillo-Galvan R, Creech CB. // J Pediatr. 2020 Oct;225:259-262. doi: 10.1016/j.jpeds.2020.06.002.

92. Beata Pajak. Rapid Differentiation of Mixed Influenza A/H1N1 Virus Infections With Seasonal and Pandemic Variants by Multitemperature Single-Stranded Conformational Polymorphism Analysis. / Beata Pajak , Ilona Stefanska, Krzysztof Lepek, Stefan Donevski, Magdalena Romanowska, Magdalena Szeliga, Lidia B Brydak, Boguslaw Szewczyk, Krzysztof Kucharczyk. // J Clin Microbiol 2011 Jun;49(6):2216-21. doi: 10.1128/JCM.02567-10.

93. Berry, M. Identification of new respiratory viruses in the new millennium / Berry M., Gamieldien J., Fielding B.C. // Viruses. - 2015. - Mar 6;7 (3). - P.996-1019., 236.

94. Belardelli, F. The neglected role of type I interferon in the T cell response: implications for its clinical use /Beersma MF, Schutten M, Vennema H, Hartwig NG, Mes TH, Osterhaus AD, van Doornum GJ, Koopmans M.// Immunol. Today. -1996. - Vol.17. - P. 369-372.

95. Belhadjer Z, Meot M, Bajolle F, et al. Acute heart failure in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the context of global SARS-CoV-2 pandemic. Circulation. 2020; 142 (5):429-436.

96. Berggren A., Lazou Ahren I., Larsson N., Onning G. Randomised, doubleblind and placebo-controlled study using new probiotic lactobacilli for strengthening the body immune defence against viral infections // Eur J Nutr. 2011, Apr; 50 (3): 203-310. DOI: 10.1007/s00394-010-0127-6. Epub 2010 Aug 28.

97. Blyth CC. Macrolides in Children With Community-Acquired Pneumonia: Panacea or Placebo? / Blyth CC, Gerber JS. // J Pediatric Infect Dis Soc. 2018 Feb 19;7(1):71-77. doi: 10.1093/jpids/pix083.

98. Bon, A. Type I interferons potently enhance humoral immunity and can promote isotype switching by stimulating dendritic cells in vivo / Bon A., Schiavoni G., D_Agostino G. et al. //Immunity. - 2001. - Vol.14. - P.461-470.

99. Bottari, B. Probiotics and Covid-19. / Bottari, B.; Castellone, V.; Neviani, E. // Int. J. Food Sci. Nutr. 2020, 72, 1-8.

100. Bozic B, Bajcetic M. Use of antibiotics in paediatric primary care settings in Serbia. Arch Dis Child. 2015; 100: 966-9.

101. Brini I. Epidemiology and clinical profile of pathogens responsible for the hospitalization of children in Sousse area, Tunisia./ Brini I, Guerrero A, Hannachi N, Bouguila J, Orth-Holler D, Bouhlel A, Boughamoura L, Hetzer B, Borena W, Schiela B, Von Laer D, Boukadida J, Stoiber H.// PLoS One. 2017 Nov 17;12(11): e0188325. doi: 10.1371/journal.pone.0188325. Collection 2017.

102. Brittain-Long R. Multiplex real-time PCR for detection of respiratory tract infections. / Brittain-Long R, Nord S, Olofsson S, Westin J, Anderson LM, Lindh M. // J Clin Virol. 2008; 41:53-56; pmid: 18093871.

103. Chauhan J.C. The impact of multiple viral respiratory infections on outcomes for critically 1ll children. / J.C. Chauhan, N.B. Slamon. // Pediatr Crit Care Med - J Soc Crit Care Med World Fed Pediatr Intensive Crit Care Soc, 18 (8) (2017), pp. e333-e338.

104. Cilla G. Viruses in community-acquired pneumonia in children aged less than 3 years old: high rate of viral coinfection. /

E. Onate, E.G. Perez Yarza, M. Montes, D. Vicente, E. Perez-Trallero.// J Med Virol, 80 (10) (2008), pp. 1843-1849.

105. Craven V. Protracted bacterial bronchitis: reinventing an old disease. / Craven V, Everard ML. // Arch Dis Child. 2013; 98(1): 72-6.

106. David Kim. Rates of Co-infection Between SARS-CoV-2 and Other Respiratory Pathogens. / David Kim; James Quinn; Benjamin Pinsky; Nigam H. Shah; Ian Brown. // JAMA. Published online April 15, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6266.

107. Davis BM. Human coronaviruses and other respiratory infections in young adults on a university campus: prevalence, symptoms, and shedding. / Davis BM, Foxman B, Monto AS, Baric RS, Martin ET, Uzicanin A, et al. // Influenza Other Respir Viruses. 2018 Sep;12(5):582-590. DOI: 10.1111/irv.12563.

108. Debiaggi M. The role of infections and coinfections with newly identified and emerging respiratory viruses in children. / Debiaggi, M.; Canducci,

F.; Ceresola, E.R.; Clementi, M. // Virol. J. 2012, 9, 247.

109. De Moreno de Leblanc A. Effect of long-term continuous consumption of fermented milk containing probiotic bacteria on mucosal immunity and the activity of peritoneal macrophages. / De Moreno de Leblanc A., Chaves S., Carmuega E., Weill R., Antoine J., Perdigon G. // Immunobiology. 2008; 213: 97108.

110. De Oliveira. Microbiota Modulation of the Gut-Lung Axis in COVID-19. / De Oliveira, G.L.V.; Oliveira, C.N.S.; Pinzan, C.F.; de Salis, L.V.V.; Cardoso, C.R.d.B. // Front. Immunol. 2021, 12, 1-14.

111. De Vrese. Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 on common cold episodes: a double blind, randomized, controlled trial. / M.De Vrese. Winkler, P.; Rautenberg, P.; Harder, T.; Noah, C.; Laue, C.; Ott, S.; Hampe, J.; Schreiber, S.; Heller, K.; et al. // Clinical Nutrition. 2005. Vol. 24. P. 481-491.

112. De Weerd N.A. Интерфероны и их рецепторы - распределение и регуляция. / De Weerd N.A., Nguyen T. // Immunol. Cell Biol. 2012; 90, 483-491.

113. Din, A.U. SARS-CoV-2 microbiome dysbiosis linked disorders and possible probiotics role. / Din, A.U.; Mazhar, M.; Wasim, M.; Ahmad, W.; Bibi, A.; Hassan, A.; Ali, N.; Gang, W.; Qian, G.; Ullah, R.; et al. // Biomed Pharm. 2021, 133, 1-10.

114. Dong W. Epidemiological and clinical characteristics of respiratory viral infections in children in Shanghai, China. / Dong W, Chen Q, Hu Y, He D, Liu J, Yan H. // Arch Virol. 2016 Jul;161(7):1907-13. Epub 2016 May 2; pmid:27138548.

115. Drosten C. Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. / Drosten C, Günther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt HR, Becker S, et al. // N Engl J Med. 2003;348:1967-1976. DOI: 10.1056/NEJMoa030747.

116. Etemadi MR. Diversity of respiratory viruses detected among hospitalized children with acute lower respiratory tract infections at Hospital Serdang, Malaysia. / Etemadi MR, Jalilian FA, Othman N, Lye MS, Ansari S, Yubbu P, Sekawi Z. // J Virol Methods. 2019 Jul;269:1-6. doi: 10.1016/j.jviromet.2019.03.013

117. Feldstein LR. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents. Rose EB, Horwitz SM, et al.// N Engl J Med. 2020;383:334-346

118. Feng ZS. A multiplex one-tube nested real time RT-PCR assay for simultaneous detection of respiratory syncytial virus, human rhinovirus and human metapneumovirus. / Feng ZS, Zhao L, Wang J, Qiu FZ, Zhao MC, Wang L, Duan

SX, Zhang RQ, Chen C, Qi JJ, Fan T, Li GX, Ma XJ. // Virol J. 2018 Oct 30;15(1): 167. doi: 10.1186/s12985-018-1061-0.

119. Floch, M.H. Recommendations for Probiotic Use-2015 Update: Proceedings and Consensus Opinion/ Fireman Z., Osipov A., Kivity S. et al. // Journal of Clinical Gastroenterology. 2015.-Vol.(49).-P.69-73. doi: 10.1097/ MCG.0000000000000420.

120. Flood R.G. The utility of serum C-reactive protein in differentiating bacterial from nonbacterial pneumonia in children: A meta-analysis of 1230 children./ Badik J., Aronoff S.C. //Pediatr. Infect. Dis. J. 2008, 27, 95-99.

121. Galanti M. Longitudinal active sampling for respiratory viral infections across age groups / M. Galanti, R. Birger, M. Ud-Dean, I. Filip, H. Morita, D. Comito, et al. // Influenza Other Respir Viruses. 2019 May;13(3):226-232. doi: 10.1111/irv.12629.

122. Galdeano C. M. Role of viability of probiotic strains in their persistence in the gut and in mucosal immune stimulation / Galdeano C. M., Perdigon G. // J. Appl. Microbiol. 2004; 97: 673-681.

123. Gerard Pasternak. Disorders of Humoral Immunity in Children with IgG Subclass Deficiency and Recurrent Respiratory Infections. / Gerard Pasternak, Aleksandra Lewandowicz-Uszynska, Katarzyna Pentos. // Adv Exp Med Biol. 2018;1108:99-106. doi: 10.1007/5584_2018_263.

124. Gerber JS. Variation in antibiotic prescribing across a pediatric primary care network. / Gerber JS, Prasad PA, Russell Localio A, et al. // J Pediatric Infect Dis Soc 2015;4:297- 304.

125. Gluck, U. Ingested probiotics reduce nasal colonization with pathogenic bacteria (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, and P-hemolytic streptococci) /U. Gluck, J.O. Gebbers /- Am. J. Clin. Nutr.- 2003.-№77-P.-517- 520.

126. Goes LGB. Typical epidemiology of respiratory virus infections in a Brazilian slum. Goes LGB, Zerbinati RM, Tateno AF, de Souza AV, Ebach F,

Corman VM, Moreira-Filho CA, Durigon EL, da Silva Filho LVRF, Drexler JF.J Med Virol. 2020 Aug;92(8):1316-1321. doi: 10.1002/jmv.25636.

127. Gohil, K. Probiotics in the prophylaxis of COVID-19: Something is better than nothing. / Gohil, K.; Samson, R.; Dastager, S.; Dharne, M. // Biotech 2021, 11, 1-10.

128. Grief SN. Guidelines for the Evaluation and Treatment of Pneumonia. / Grief SN, Loza JK. // Prim Care. 2018 Sep;45(3):485-503. doi: 10.1016/j.pop.2018.04.001.

129. Haller D. Non-pathogenic bacteria elicit a differential cytokine response by intestinal epithelial cell/leucocyte co-cultures / Haller D., Bode C., Hammes W. P., Pfeifer A. M., Schiffrin E. J., Blum S. // Gut. 2000; 47: 79-87.

130. Hao Q. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections / Hao Q., Dong B. R., Wu T. // Cochrane Database Syst Rev. 2015; CD006895.

131. Harvala H. Human parechoviruses: biology, epidemiology and clinical significance. / Harvala H, Simmonds P. // J Clin Virol. doi: 10.1016/j.jcv.2009.03.009.

132. Hatakka K. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial / Hatakka K., Savilahti E., Pönkä A., Meurman J. H., Poussa T., Näse L., Saxelin M., Korpela R. // BMJ. 2001; 322 (7298): 1327.

133. Huang HS. Multiplex PCR system for the rapid diagnosis of respiratory virus infection: systematic review and meta-analysis. / Huang HS, Tsai CL, Chang J, Hsu TC, Lin S, Lee CC. // Clin Microbiol Infect. 2018 Oct;24(10): 1055-1063. doi: 10.1016/j.cmi.2017.11.018

134. Ichinohe T. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection / Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (13): 5354-5359.

135. Jain S. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. children. / Jain S, Williams DJ, Arnold SR, Ampofo K, Bramley AM, Reed C, Stockmann C, Anderson EJ, Grijalva CG, Self WH, Zhu Y, Patel

209

A, Hymas W, Chappell JD, Kaufman RA, Kan JH, Dansie D, Lenny N, Hillyard DR, Haynes LM, Levine M, Lindstrom S, Winchell JM, Katz JM, Erdman D, Schneider E, Hicks LA, Wunderink RG, Edwards KM, Pavia AT, McCullers JA, Finelli L; CDC EPIC Study Team. // N Engl J Med. 2015; 372(9): 835-45

136. Jartti T. Rhinovirus-induced bronchiolitis and asthma development. / Jartti T, Korppi M. // Pediatr Allergy Immunol. 2011 Jun;22(4):350-5. doi: 10.1111/j.1399-3038.2011.01170.x.

137. Jiang W. Etiologic spectrum and occurrence of coinfections in children hospitalized with community-acquired pneumonia./ Jiang W, Wu M, Zhou J, Wang Y, Hao C, Ji W, Zhang X, Gu W, Shao X.// BMC Infect Dis. 2017 Dec 20;17(1):787. doi: 10.1186/s12879-017-2891-x.

138. Ju X. Viral etiology of influenza-like illnesses in Huizhou, China, from 2011 to 2013. / Ju X, Fang Q, Zhang J, Xu A, Liang L, Ke C. // Arch Virol. 2014 Aug; 159(8):2003-10. Epub 2014 Mar 9; pmid:24610554.

139. Kang E.-J. The effect of probiotics on prevention of common cold: a meta-analysis of randomized controlled trial studies / Kang E.-J., Kim S. Y., Hwang I.-H. et al. // Korean J Fam Med. 2013; 34: 2-10.

140. Kaplan SL. Coinfections in Hospitalized Children With Community-Acquired Pneumonia: What Does This Mean for the Clinician? / Kaplan SL. // J Infect Dis. 2018 Jun 20;218(2):173-175. doi: 10.1093/infdis/jix642.

141. Kim, S. R. Rapid detection and identification of 12 respiratory viruses using dual priming oligonucleotide system-based multiplex PCR assay. / Kim, S. R., Ki, C. S., Lee, N. Y. // Journal of Virological Methods, 156(1-2), 111-116.

142. Kim Y. Spread of Mutant Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus with Reduced Affinity to Human CD26 during the South Korean Outbreak. / Kim Y, Cheon S, Min CK, Sohn KM, Kang YJ, Cha YJ, Kang JI, Han SK, Ha NY, Kim G, Aigerim A, Shin HM, Choi MS7, Kim S, Cho HS, Kim YS, Cho NH. // MBio. 2016 Mar 1;7(2):e00019.

143. King S. Effectiveness of probiotics on the duration of illness in healthy

children and adults who develop common acute respiratory infectious conditions: a

210

systematic review and meta-analysis / King S., Glanville J., Sanders M. E. et al. // Brit J Nutr. 2014; 112: 41-54.

144. Klein EY. The frequency of influenza and bacterial coinfection: a systematic review and meta-analysis. / Klein EY, Monteforte B, Gupta A, Jiang W, May L, Hsieh YH, Dugas A. // Influenza Other Respir Viruses. 2016 Sep;10(5):394-403. doi: 10.1111/irv. 12398.

145. Korppi, M. Non-specific host response markers in the differentiation between pneumococcal and viral pneumonia: What is the most accurate combination? / Korppi, M. // Pediatr. Int. 2004, 46, 545-550.

146. Korppi, M. Serum procalcitonin in pneumococcal pneumonia in children. Eur. Respir. J. 2001, 17, 623-627. Korppi, M.; Don, M.; Valent, F.; Canciani, M. The value of clinical features in differentiating between viral, pneumococcal and atypical bacterial pneumonia in children. Acta Paediatr. 2008, 97, 943-947.

147. Kurskaya O. Viral etiology of acute respiratory infections in hospitalized children in Novosibirsk City, Russia (2013 - 2017). / Kurskaya O, Ryabichenko T, Leonova N, Shi W, Bi H, Sharshov K, et al. // PLoS ONE. 2018; 13(9): e0200117. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0200117.

148. Kumpu M. Milk containing probiotic Lactobacillus rhamnosus GG and respiratory illness in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / Kumpu M., Kekkonen R. A., Kautiainen H., Jarvenpaa S., Kristo A., Huovinen P., Pitkaranta A., Korpela R., Hatakka K. // Eur J Clin Nutr. 2012; 66 (9): 1020-1023.

149. Kusel MM. Role of respiratory viruses in acute upper and lower respiratory tract illness in the first year of life: a birth cohort study. / Kusel MM, de Klerk NH, Holt PG, Kebadze T, Johnston SL, Sly PD. // Pediatr Infect Dis J. 2006; 25:680-686; pmid:16874165.

150. Kutty PK. Mycoplasma pneumoniae Among Children Hospitalized With Community-acquired Pneumonia. / Kutty PK, Jain S, Taylor TH, Bramley AM, Diaz MH, Ampofo K, Arnold SR, Williams DJ, Edwards KM, McCullers JA,

Pavia AT, Winchell JM, Schrag SJ, Hicks LA. // Clin Infect Dis. 2019 Jan 1;68(1):5-12. doi: 10.1093/cid/ciy419.

151. Lansbury L. Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. / Louise Lansbury, Benjamin Lim, Vadsala Baskaran, and Wei Shen Limc. // J Infect. 2020; 81(2): 266-275. doi: 10.1016/j.jinf.2020.05.046.

152. Lee SH. Performance of a multiplex PCR pneumonia panel for the identification of respiratory pathogens and the main determinants of resistance from the lower respiratory tract specimens of adult patients in intensive care units. / Lee SH, Ruan SY, Pan SC, Lee TF, Chien JY, Hsueh PR. // J Microbiol Immunol Infect. 2019 Dec;52(6):920-928. doi: 10.1016/j.jmii.2019.10.009.

153. Lemanske RF Jr. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. / Lemanske RF Jr., Jackson DJ, Gangnon RE, et al. // J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 571-575.

154. Le-Trilling, V.T. Attack, parry and riposte: molecular fencing between the innate immune system and human herpesviruses/ Le-Trilling V.T., Trilling M. // Tissue Antigens. - 2015.Vol. - 86(1). - P.1-13.

155. Leyer G. J. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children / Leyer G. J., Li S., Mubasher M. E., Reifer C., Ouwehand A. C. // Pediatrics. 2009 Aug; 124 (2): e172-179.

156. Li KL. Alterations of intestinal flora and the effects of probiotics in children with recurrent respiratory tract infection. / Li KL, Wang BZ, Li ZP, Li YL, Liang JJ. // World J Pediatr. 2019 Jun;15(3):255-261. doi: 10.1007/s12519-019-00248-0.

157. Lim F.J. Systematic review and meta-analysis of respiratory viral coinfections in children/ F.J.Lim, N.De Rlerk, C.C.Blyth et al. // Respirology. 2016, vol.21, is. 4, p.648-655.

158. Liu P. Epidemiology of Respiratory Pathogens in Children with Lower Respiratory Tract Infections in Shanghai, China, from 2013 to 2015./ Liu P, Xu M, He L, Su L, Wang A, Fu P, Lu L, Wang C, Xu J.Jpn.// J Infect Dis. 2018 Jan 23;71(1):3944. doi: 10.7883/yoken.JJID.2017.323.

159. Lopez P. Immune response to Bifidobacterium bifidum strains support Treg/Th17 plasticity / Lopez P., Gonzalez-Rodriguez I., Gueimonde M., Margolles A., Suarez A.// PLoS One. 2011; 6 (9): e24776.

160. Maltezou HC. Consumption of antibiotics by children in Greece: a cross-sectional study. / Maltezou HC, Dedoukou X, Asimaki H, Kontou I, Ioannidou L, Mitromara K, Theodoridou K, Katerelos P, Theodoridou M. // Int J Pediatr Adolesc Med. 2017; 4(3): 108-111.

161. Martin E.T. Englund Multiple versus single virus respiratory infections: viral load and clinical disease severity in hospitalized children./ J. Kuypers, A. Wald, J.A.// Influenza Other Respir Viruses, 6 (1) (2012), P . 71-77.

162. M. Anjaneya Swamy. Profile of respiratory pathogens causing acute respiratory infections in hospitalised children at Rajasthan a 4 year's study./ M Anjaneya Swamy, Bharti Malhotra, P V Janardhan Reddy, Jitendra Tiwari // Indian J Med Microbiol. Apr-Jun 2018;36(2):163-171. doi: 10.4103/ijmm.IJMM_18_84.

163. Mathur S. Antibiotic use for community-acquired pneumonia in neonates and children: WHO evidence review. / Mathur S, Fuchs A, Bielicki J, Van Den Anker J, Sharland M. // Paediatr Int Child Health. 2018 Nov;38(sup1): S66-S75. doi: 10.1080/20469047.2017.1409455.

164. McCullough AR. Antibiotics for acute respiratory infections in general practice: comparison of prescribing rates with guideline recommendations. / McCullough AR, Pollack AJ, Plejdrup Hansen M, Glasziou PP, Looke DF, Britt HC, Del Mar CB. // Med J Aust. 2017; 207(2): 65-69.

165. Mischke M. The Gut Microbiota and their Metabolites: Potential Implications for the Host Epigenome. / Mischke M, Plösch T. // Adv Exp Med Biol. 2016;902:33-44. doi: 10.1007/978-3-319-31248-4_3.

166. Moe N. Comparing Human Metapneumovirus and Respiratory Syncytial Virus: Viral Co-Detections, Genotypes and Risk Factors for Severe Disease. / Moe N, Krokstad S, Stenseng IH, Christensen A, Skanke LH, Risnes KR, Nordb0 SA, D0llner H. // PLoS One. 2017 Jan 17;12(1) :e0170200. doi: 10.1371/journal.pone.0170200

167. Mohd HA. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) origin and animal reservoir. / Mohd HA, Al-Tawfiq JA, Memish ZA. // Virol J. 2016 Jun 3;13:87. doi: 10.1186/s12985-016-0544-0. Review.

168. Mullish, B.H. Probiotics reduce self-reported symptoms of upper respiratory tract infection in overweight and obese adults: Should we be considering probiotics during viral pandemics? / Mullish, B.H.; Marchesi, J.R.; McDonald, J.A.K.; Pass, D.A.; Masetti, G.; Michael, D.R.; Plummer, S.; Jack, A.A.; Davies, T.S.; Hughes, T.R.; et al. // Gut Microbes 2021, 13, 1-9.

169. Nagata, S. Effect of the continuous intake of probiotic-fermented milk containing Lactobacillus casei strain Shirota on fever in a mass outbreak of norovirus gastroenteritis and the faecal microflora in a health service facility for the aged. / Nagata, S.; Asahara, T.; Ohta, T.; Yamada, T.; Kondo, S.; Bian, L.; Wang, C.; Yamashiro, Y.; Nomoto, K. // Br. J. Nutr. 2011, 106, 549-556.

170. Nakra NA. Multi-System Inflammatory Syndrome in Children (MISC) Following SARS-CoV-2 Infection: Review of Clinical Presentation, Hypothetical Pathogenesis, and Proposed Management. / Nakra NA, Blumberg DA, Herrera-Guerra A, Lakshminrusimha S. // Children (Basel). 2020;7(7):69. doi: 10.3390/children7070069.

171. Nascimento, M. High rate of viral identification and coinfections in infants with acute bronchiolitis. / Nascimento, M., Souza, A. V., Ferreira, A. V., Rodrigues, J. C., Abramovici, S., & Silva Filho, L. V. // Clinics (Sao Paulo, Brazil), 2010. 65(11), 1133-1137.

172. Nolan VG. Etiology and Impact of Coinfections in Children Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia./ Nolan VG, Arnold SR, Bramley AM, Ampofo K, Williams DJ, Grijalva CG, Self WH, Anderson EJ, Wunderink RG, Edwards KM, Pavia AT, Jain S, McCullers JA.// J Infect Dis. 2018 Jun 20;218(2):179-188. doi: 10.1093/infdis/jix641.

173. Peiris J.S.M. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. / Peiris J.S.M., Chu C.M., Cheng V.C., et al. // Lancet 2003; 361: 1767-72.

174. Pinto RA.. T helper 1/T helper 2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma cortisol. / Pinto RA, Arredondo SM, Bono MR, Gaggero AA, and Diaz PV. // Pediatrics 2006; 117: e878-e886.

175. Pflughoef K.J. Human Microbiom in helth end disease./ K.J. Pflughoeft, J. Versalovich. / Pflughoef K.J. // Ann. Rev. Patol. Mech. Dis.-2012.-№7.-P.-99-122.

176. Pregliasco, F. A new chance of preventing winter diseases by the administration of synbiotic formulations. /F. Pregliasco G. Anselmi G, L Fonte, F. Giussani, S. Schieppati, L .Soletti F. Pregliasco F, G. Anselmi , L. Fonte , F. Giussani, S. Schieppati , L. Soletti //J Clin Gastroenterol.- 2008.-42.- Suppl 3.- P.-224-233

177. Prodeus, A. Fermented milk Consumption and commom infections in children attending day-care centers: a randomized trail. / A.Prodeus, V.Niborski, J.Scherzenmeir et al. / JPGN. - 2016 - vol. 63 (5). - P.534-543.

178. Renato T. Stein. Respiratory syncytial virus hospitalization and mortality: Systematic review and meta-analysis / Renato T Stein, Louis J Bont, Heather Zar, Fernando P Polack, Caroline Park, Ami Claxton, Gerald Borok, Yekaterina Butylkova, Colleen Wegzyn. // Pediatr Pulmonol ;52(4):556-569. doi: 10.1002/ppul.23570.

179. Roh, K. H.. Comparison of the Seeplex reverse transcription PCR assay with the R-mix viral culture and immunofluorescence techniques for detection of eight respiratory viruses. / Roh, K. H., Kim, J., Nam, M. H., Yoon, S., Lee, C. K., Lee, K., Yoo, Y., Kim, M. J., & Cho, Y. // Annals of Clinical and Laboratory Science. 2008; 38(1), 41-46.

180. Sallie R. Replicative homeostasis: a fundamental mechanism mediating selective viral replication and escape mutation / Sallie R. // Virology Journal. 2005. Vol. 2. N 10. P. 1186-1200.

181. Sanada, K. Gut microbiota and majore depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. / Sanada, K.; Nakajima, S.; Kurokawa, S.;

215

Barceló-Soler, A.; Ikuse, D.; Hirata, A.; Yoshizawa, A.; Tomizawa, Y.; Salas-Valero, M.; Noda, Y.; et al. // J. Affect. Disord. 2020, 1-13.

182. Sánchez, B. The Effects of Bifidobacterium breve on Immune Mediators and Proteome of HT29 Cells Monolayers. / Sánchez B., González-Rodríguez I., Arboleya S. et al. / BioMed Research International. - 2015.- 479140.

183. Schroder K. Interferon-y: an overview of signal, mechanisms and functions. J. Leukocyte Biol., 2004; 75: 163-189. Takaoka A., Yanai H., Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon signaling network in innate defense. Cell Microbiol. 2006; 8: 907-922.

184. Schuijt, T.J. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. / T.J. Schuijt, J.M. Lankelma, B.P. Scicluna et al. / Gut 2015/ -doi:10.1136/gutjnl-2015- 309728.

185. Semple, M.G. Dual infection of infants by human metapneumovirus and human respiratory syncytial virus is strongly associated with severe bronchiolitis. / Semple, M.G.; Cowell, A.; Dove, W.; Greensill, J.; McNamara, P.S.; Halfhide, C.; Shears, P.; Smyth, R.L.; Hart, C.A. // J. Infect. Dis. 2005, 191, 382386

186. Sharpton, S.R. Gut microbiome-targeted therapies in nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. / Sharpton, S.R.; Maraj, B.; Harding-Theobald, E.; Vittinghoff, E.; Terrault, N.A. // Am. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 139-149.

187. Shenderov, BA. Probiotic (symbiotic) bacterial languages /Shenderov BA. / Anaerobe. 2011 Dec;17(6):490-5.

188. Shin SM. Prevalence of antibiotic use for pediatric acute upper respiratory tract infections in Korea. / Shin SM, Shin JY, Kim MH, et al. // J Korean Med Sci 2015; 30(5): 617-24.

189. Shindo, H. IL-28B (IFNX3) and IFN-a synergistically inhibit HCV replication/ Shindo H., Maekawa S., Komase K., Miura M., et al. // J Viral Hepat. -2013.- Vol. 20 (4). -P. 281-9.

190. Shupeng Jiang. Coinfection of SARS-CoV-2 and multiple respiratory pathogens in children. / Shupeng Jiang, Panpan Liu, Ge Xiong 1, Zhaohui Yang 3, Ming Wang 1, Yan Li, Xue-Jie Yu. // Clin Chem Lab Med . 2020 Jun 25;58(7): 11601161. doi: 10.1515/cclm-2020-0434.

191. Smith T. J. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections / Smith T. J., Rigassio-Radler D., Denmark R., Haley T., Touger-Decker R. // Br J Nutr. 2013; 109 (11): 1999-2007.

192. Soudani N. Prevalence and characteristics of acute respiratory virus infections in pediatric cancer patients. / Soudani N, Caniza MA, Assaf-Casals A, Shaker R, Lteif M, Su Y, Tang L, Akel I, Muwakkit S, Chmaisse A, Homsi M, Dbaibo G, Zaraket H. // J Med Virol. 2019 Jul;91(7):1191-1201. doi: 10.1002/jmv.25432.

193. Sonawane AA, Respiratory Pathogens in Infants Diagnosed with Acute Lower Respiratory Tract Infection in a Tertiary Care Hospital of Western India Using Multiplex Real Time PCR. Sonawane AA, Shastri J, Bavdekar SB. Indian J Pediatr. 2019 May;86(5):433-438. doi: 10.1007/s12098-018-2840-8. Epub 2019 Jan 14.

194. Stefanska, I. Co-infections with influenza and other respiratory viruses. / Stefanska, I.; Romanowska, M.; Donevski, S.; Gawryluk, D.; Brydak, L.B. // Adv. Exp. Med. Biol. 2013, 756, 291-301.

195. Szajewska, H. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children/ Szajewska H., Canani R.B., Guarino A. et al. / Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2016.-Vol.62(3).-P.495-506

196. Taylor S. Respiratory viruses and influenza-like illness: epidemiology and outcomes in children aged 6 months to 10 years in a multi-country population sample. / Taylor S, Lopez P, Weckx L, Borja-Tabora C, Ulloa-Gutierrez R, Lazcano-Ponce E, Kerdpanich A, Angel Rodriguez Weber M, Mascarenas de Los Santos A, Tinoco JC, Safadi MA, Lim FS, Hernandez-de Mezerville M, Faingezicht I, Cruz-

217

Valdez A, Feng Y, Li P, Durviaux S, Haars G, Roy-Ghanta S, Vaughn DW, Nolan T. // The Journal of Infection 2017 Jan;74(1):29-41.

197. Yen CY. Viral etiologies of acute respiratory tract infections among hospitalized children - A comparison between single and multiple viral infections. / Yen CY, Wu WT, Chang CY, Wong YC, Lai CC, Chan YJ, Wu KG, Hung MC. // J Microbiol Immunol Infect. 2019 Dec;52(6):902-910. doi: 10.1016/j.jmii.2019.08.013

198. You HL. Simultaneous detection of respiratory syncytial virus and human metapneumovirus by one-step multiplex real-time RT-PCR in patients with respiratory symptoms. / You HL, Chang SJ, Yu HR, Li CC, Chen CH, Liao WT. // BMC Pediatr. 2017 Mar 27;17(1):89. doi: 10.1186/s12887-017-0843-7.

199. Young E Gu. Characteristics of human parainfluenza virus type 4 infection in hospitalized children in Korea. / Young E Gu, Ji Y Park, Mi K. Lee, In S Lim. // Pediatr Int. 2020 Jan;62(1):52-58. doi: 10.1111/ped.14049.

200. Young HA. Role of interferon-gamma in immune cell regulation. / Young HA, Hardy KJ. // J. Leukoc. Biol. 1995; 58: 373-381.

201. Yoshida, L.M. Respiratory syncytial virus: Co-infection and paediatric lower respiratory tract infections. / Yoshida, L.M.; Suzuki, M.; Nguyen, H.A.; Le, M.N.; Dinh Vu, T.; Yoshino, H.; Schmidt, W.P.; Nguyen, T.T.; Le, H.T.; Morimoto, K.; et al. // Eur. Respir. J. 2013, 42, 461-469.

202. Vergara-Alert J. Searching for animal models and potential target species for emerging pathogens: Experience gained from Middle East respiratory syndrome (MERS) coronavirus. / Vergara-Alert J1, Vidal E, Bensaid A, Segales J. // One Health. 2017 Mar 3;3:34-40. doi: 10.1016/j.onehlt.2017.03.001.

203. Virkki, R. Differentiation of bacterial and viral pneumonia in children. / Virkki, R.; Juven, T.; Rikalainen, H.; Svedstrom, E.; Mertsola, J.; Ruuskanen, O.// Thorax 2002, 57, 438-441.

204. Walton, G.E. Mechanisms linking the human gut microbiome to prophylactic and treatment strategies for COVID-19. / Walton, G.E.; Gibson, G.R.; Hunter, K.A. // Br. J. Nutr. 2020, 1-9.

205. Wang H. Prevalence of respiratory viruses among children hospitalized from respiratory infections in Shenzhen, China./ Wang H, Zheng Yu, Deng J, Wang W, Liu P, Yang F, et al. // Virol J. 2016; 13:39. pmid:26952107.

206. Wang Y. Probiotics for prevention and treatment of respiratory tract infections in children: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Wang Y, Li X, Ge T, Xiao Y, Liao Y, Cui Y, Zhang Y, Ho W, Yu G, Zhang T. Medicine (Baltimore). 2016 Aug; 95(31): e4509. doi: 10.1097/MD.0000000000004509.

207. Welliver TP. Severe human lower respiratory tract illness caused by respiratory syncytial virus and influenza virus is characterized by the absence of pulmonary cytotoxic lymphocyte responses. / Welliver TP, Garofalo RP, Hosakote Y, Hintz KH, Avendano L, Sanchez K, Velozo L, Jafri H, Chavez-Bueno S, Ogra PL, McKinney L, Reed JL, and Welliver RC. // J Infect Dis 2007; 195:1126-1136.

208. Wen S. Changes in the etiology of viral lower respiratory tract infections in hospitalized children in Wenzhou, China: 2008-2017. / Wen S, Yu M, Zheng G, Lv F, Chen X, Lin L, Li C, Zhang H. // J Med Virol. 2020 Aug;92(8):982-987. doi: 10.1002/jmv.25660.

209. Wildenbeest JG. Successful IVIG treatment of human parechovirus-associated dilated cardiomyopathy in an infant. / Wildenbeest JG, Wolthers KC, Straver B, Pajkrt D // Pediatrics. 2013. doi: 10.1542/peds.2012-1136.

210. Wishaupt, J.O. Single- and multiple viral respiratory infections in children: disease and management cannot be related to a specific pathogen/ Wishaupt J.O., van der Ploeg.T., de Groot.R. et al. // BMC Infect Dis. -2017.-Vol.17(1). - P. 62.

211. Zimmermann P, Curtis N. Coronavirus infections in children including COVID-19: an overview of the epidemiology, clinical features, diagnosis, treatment and prevention options in children. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39:355-368.

212. Zhou Y. Impact of viral coinfection and macrolide-resistant mycoplasma infection in children with

refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia. / Zhou Y, Wang J, Chen W, Shen

219

N, Tao Y, Zhao R, Luo L, Li B, Cao Q. // BMC Infect Dis. 2020 Aug 26;20(1):633. doi: 10.1186/s12879-020-05356-1.

213. Zhu N. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. / Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. N// Engl J Med. 2020 Feb 20;382(8): 727-733. DOI: 10.1056/NEJMoa2001017.

214. Zuercher, A.W. Distinct mechanisms for cross-protection of the upper versus lower respiratory tract through intestinal priming / Zuercher A.W., Jiang H.Q., Thurnheer M.C. et al. / J Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 3920-5.