Острые алкогольные психозы и судорожные припадки у больных алкогольной зависимостью: клинико-генетический аспект тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат наук Шувалов, Сергей Александрович

  • Шувалов, Сергей Александрович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2015, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.06
  • Количество страниц 136
Шувалов, Сергей Александрович. Острые алкогольные психозы и судорожные припадки у больных алкогольной зависимостью: клинико-генетический аспект: дис. кандидат наук: 14.01.06 - Психиатрия. Москва. 2015. 136 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Шувалов, Сергей Александрович

Актуальность исследования...................................................................................5

Гипотеза по изучению генетического риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков................................................................................9

Цель и задачи исследования...................................................................9

Глава 1. Обзор литературы.............................................................................10

Глава 2. Материал и методы исследования........................................................46

2.1. Дизайн исследования................................................................................50

2.2. Ограничения исследования...................................................................53

Глава 3. Результаты исследования................................................................................54

I. Клинический аспект.

3.1 Влияние суточного объёма потребления алкоголя на величину риска возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков......................58

3.2 Лечение острых алкогольных психозов и судорожных припадков............64

3.3 Влияние семейной отягощённости алкогольной зависимостью на величину риска развития острых алкогольных психозов и судорожных............................66

II. Генетический аспект.

3.4 Ген дофамин-бета-гидроксилазы (локус -1021 С->Т)..............................79

3.5 Ген дофамин-транспортного белка (локусы VNTR и Msp I)....................95

Заключение...............................................................................................115

Выводы..............................................................................................119

Список литературы..................................................................................120

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Психиатрия», 14.01.06 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острые алкогольные психозы и судорожные припадки у больных алкогольной зависимостью: клинико-генетический аспект»

Актуальность исследования

Острые алкогольные психозы (ОАО) и судорожные припадки (СП), развивающиеся у больных алкогольной зависимостью в качестве тяжелых осложнений синдрома отмены алкоголя (COA), представляют собой серьезную медицинскую проблему в рамках терапевтических мероприятий купирования неотложных состояний в наркологической практике, особенно с учетом высокой смертности таких больных (Дудко Т.Н., 1970, Кошкина Е.А. и др., 2010, Гофман А.Г., 2013). Почти каждый пятый госпитализированный больной с алкогольной зависимостью - это больной с алкогольным психозом: 19,5 % по данным А.Г. Гофмана (2010), 18,8 % поданным Е.А.Кошкиной (201 1). По данным Е.А. Кошкиной и др. (2013) первичная заболеваемость алкогольными психозами в РФ снизилась с 52,1 в 2005 г. до 26,2 на 100 тыс. населения в 2012 г., однако по-прежнему значительно превышает уровень 1991 г. почти в 2,5 раза (10,6 на 100 тыс. населения) (Кошкина Е.А., 2011). Параллельно росту числа ОАП увеличивается и летальность больных в наркологических стационарах: в 1999 г. она составляла 13,2 (на 1 000 выбывших из стационаров), а в 2003 году - 18,4. Смертность больных алкогольными психозами в разных учреждениях и регионах РФ колеблется от 0,5% до 4% (Гофман А.Г, 2010).

Имеется ряд гипотез об этиологических факторах и механизмах патогенеза ОАП и СП. Однако по-прежнему нет ответа на вопрос о том, почему эти состояния возникают только у определенной части больных, при прочих равных условиях (стаж заболевания, объём потребления алкоголя, тип потребления алкоголя и т.д.)?

Считается, что в развитии алкогольных психозов большую роль играет сочетание нескольких факторов: эндо- и экзогенная интоксикация, нарушение обмена веществ на уровне нейромедиаторов ЦНС, затрагивающее функцию ГАМК-и NMDA-рецепторов, а также иммунные расстройства и резкое изменение внутреннего гомеостаза.

Известно, что алкогольный делирий и СП находятся в тесных патогенетических взаимоотношениях с алкогольной зависимостью, и особенно с COA: 85%

всех случаев эпилептических (судорожных) припадков наблюдается при СОА, и почти у 50% больных с алкогольным делирием (Альтшулер В.Б., 2010).

Определённую роль при ОАП и СП играет и наследственный фактор. Из-за общности патогенетических механизмов развития ОАП и СП можно предположить, что в их возникновении принимают участие общие генетические предпосылки. Исходя из этого, ОАП и СП, а также алкогольный галлюциноз (Альтшулер В.Б., Кравченко С.Л., 2008) могут быть объединены в одну общую проблему для их исследования, несмотря на их значительную клиническую гетерогенность.

До сих пор генетические исследования касались в основном общих (статистического, психологического) показателей алкогольной зависимости в отрыве от её клинических проявлений.

Основным результатом генетических исследований болезней зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) явилось сформулированное представление о существовании феномена биологической (генетической) предрасположенности к развитию этих заболеваний, которая носит врожденный характер и закреплена генетически (Анохина И.П., 1979, 1988, 1998; СгаЬЬе З.С. а а1., 1985). С биологической точки зрения феномен врожденной предрасположенности можно описать как комплекс генетически детерминированных особенностей нейрохимических (прежде всего, дофаминэргических) систем мозга, благодаря которым состояние зависимости от ПАВ развивается очень быстро и протекает злокачественно, часто с тяжелыми осложнениями синдрома отмены алкоголя (Кибитов А.О., 2011).

Существует предположение о том, что риск возникновения ОАП и СП в значительной степени связан с семейной отягощенностыо алкогольной зависимостью и, как вариант, семейной отягощенностыо собственно ОАП и СП, что обуславливает некую предрасположенность к развитию этих тяжелых состояний (Жислин С.Г., 1965; Альтшулер В.Б., Кравченко СЛ., 2008). Для мультифакто-риальных заболеваний со сложной этиологией и патогенезом существует понятие риска как вероятности развития заболевания у конкретного вида.

Имеются научные данные, описывающие «врожденную» готовность к АП и СП (Herting М.М., 2010; Silveri М.М, Rogowska J, McCaffrey A. et al, 201 1). Исследователи отмечали снижение кортикального процессинга у подростков (915 лет) и повышенной активности проводящих путей между фронтальной корой и лимбической системой. Andrews М.М. et al. (2011) выявил, что наличие семейной отягощенности алкогольной зависимостью связано с аномально высокой активацией важнейшего подкоркового ядра дофаминовой (ДА) системы («прилежащее ядро», nuclueus accumbens) в ситуации предвкушения вознаграждения. Было установлено, что генетические факторы влияют как па риск возникновения ОАП и СП, так и на паттерн употребления алкоголя. При этом были выявлены значительные межполовые различия в уровне и характере этих влияний (Osby U, Liljenberg J. et al. 2010). Данный факт особенно важен с учетом преимущественного «мужского» характера ОАП и СП и известного представления о влиянии высоких доз употребляемого алкоголя на риск возникновения этих наркологический расстройств. В исследованиях было показано наследственное предрасположение к возникновению эпилептиформных припадков в структуре синдрома отмены алкоголя (Захария Е.А, 1974; Рпцпер М.С, Дригалснко Е.И, 1984). Таким образом, риск развития ОАП и СП может быть обусловлен наличием семейной отягощенности алкогольной зависимостью.

Вероятным и значительным фактором, увеличивающим риск развития ОАП и СП, может быть генетическая предрасположенность. Однако достоверных данных, подтверждающих существование предрасположенности к возникновению ОАП и СП в настоящее время пет, несмотря на доказанный исследованиями вклад генетических факторов в этиопатогенез собственно алкогольной зависимости и синдрома отмены алкоголя (Анохина И.П., 1988; Cloninger C.R. et al., 1988; Hill S.Y. et al, 2000; Schuckit M.A. et al, 1995; Worobec T.G. et al, 1990).

Ведущее значение в возникновении ОАП и СП отводится дофаминовой системе (Анохина И.П, 1985), деятельность которой находится под генетическим контролем. Имеются представления о генетическом риске заболевания как веро-

ятности развития заболевания, обусловленной исключительно генетическими причинами.

С позиций молекулярной генетики риск развития болезней зависимости от ПАВ, вероятно, является следствием влияния большого числа генов, влияющих на ряд функций мозга (Анохина И.П., Кибитов А.О., 2011). Следовательно, и риск развития ОАП и СП также может быть обусловлен эффектами нескольких генов. Представляется логичным и оправданным, что к числу генов-кандидатов предрасположенности к формированию ОАП и СП, в первую очередь, можно отнести гены, контролирующие нейромедиацию моноаминоэргических нейро-трансмиттеров, таких, как дофамин, норадреналин и серотонип. При этом наибольший интерес вызывают два гена: фермента дофампн-бета-гидроксилазы (DBH) и синаптический белок-переносчик дофамина (DAT). По данным из научной литературы известно, что DBH связан с предрасположенностью к зависимости от ПАВ и психотическими состояниям, а полиморфный вариант А9 ло-куса VNTR гена DAT ассоциирован с синдромом отмены алкоголя с судорожными припадками и алкогольным делирием. Носительство Т аллеля локуса Msp I гена DAT прогнозирует раннее начало потребления алкоголя.

Все эти предпосылки создают основу для исследования величины риска развития ОАП и СП с клинических и молскулярпо-генетических позиций (Кибитов А.О., 2013) для ранней профилактики и клинического прогноза их развития.

Гипотеза

Генетические факторы могут влиять на величину риска возникновения острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП):

- с клинических позиций: семейная отягощённость алкогольной зависимостью обуславливает предрасположенность к развитию ОАП и СП.

- с позиций молекулярной генетики: возникновение ОАП и СП зависит от специфических особенностей работы генов фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) и синаптического белка-переносчика дофамина (DAT).

Предположительно, генетические факторы могут влиять на клинические параметры алкогольной зависимости, обуславливая величину риска развития ОАП и СП.

Цель исследования

Изучить влияние генетических факторов на величину риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных алкогольной зависимостью.

Задачи исследования

1. Изучить совместное влияние возраста и суточного объёма потребления алкоголя у пациентов алкогольной зависимостью на величину риска возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

2. Изучить влияние семейной отягощённости алкогольной зависимостью на величину риска возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

3. Исследовать влияние полиморфных вариантов генов DBH и DAT на величину риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных с алкогольной зависимостью.

4. Изучить совместное влияние семейной отягощённости алкоюльной зависимостью и полиморфных вариантов генов DBH и DAT на величину риска возникновения острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

5. Выявить систему клинических, клинико-генетических и молекулярно-генетических маркёров высокого риска развития острых алкогольных психозов и судорожных припадков у больных алкогольной зависимостью с целью их профилактики и клинического прогноза.

Глава 1. Обзор литературы.

Генетические факторы риска развития острых алкогольных психозов

и судорожных припадков.

Вопросам клиники и терапии, особенностям развишя и [счспия, паюмор-фоза острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП) посвящено значительное количество исследований. Однако причины и факторы риска возникновения ОАП и СП остаются малоизученными.

Логично предположить, чю риск возникновения ОАП и СП и величина эю-го риска связаны с накоплением «генетического груза» - значительной степени (или плотности) семейной отягощенности алкогольной зависимостью, и, как вариант, отягощенности собственно ОАГ1 и СП, чю обусловливает определенную и своеобразную предрасположенноеib к развиппо осложнении.

Полиморфные варианты ряда генов, прежде всего дофаминовой нейромеди-аторной системы, вносят значительный вклад в величину генетического риска развития собственно алкогольной зависимости (Кибпгов А.О., 2011) и дифференцируют варианты его клинического ¡ечеиия (Анохина И.11. и др., 1999). Однако в отношении ОАП и СП подобных достоверных данных не имеется, хотя иногда наличие этих состояний рассматривается в качестве проявлений более тяжелого течения алкогольной зависимоеги, связанного с его наследственным характером (Иванец H.H., Вишшкова М.А., 2002).

Т.о., на сегодняшний день практически отсутствуют достоверные данные о связи ОАП и СП с генетическими факторами, в частности, с наличием и степенью выраженности семейной отягощенности алкогольной зависимостью и полиморфными вариантами генов дофаминовой (ДА) сис1емы, вовлеченными в этиопатогенез алкогольной зависимости.

Настоящий обзор посвящен анализу связи семейной отягощенности алкогольной зависимостью и данных молекулярной генетики с риском развития ОАП и СП. Целью анализа является рассмотрение проблемы с генешческих позиций и разработка адекватной рабочей гипотезы для дальнейших исследований, направленных на получение качественной и количественной оценки индивиду-

ального генетического риска развития ОАП и СГ1 на основе синтеза клинического и молекулярно-генетического подхода.

Эпидемиология и распространенность острых алкогольных психозов и судорожных припадков в популяции.

На 20 состоящих на диспансерном учете больных с алкогольной зависимостью приходится один алкогольный психоз. По свидетельству А.Г. Гофмана (2010) доля больных АП среди лиц с впервые установленным диагнозом алкогольной зависимости столь велика потому, что выявление больных АП идет более интенсивно (за счёт госпитализации), чем больных алкогольной зависимостью без острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП), часто стремящихся избежать обращения в наркологические амбулаторные учреждения.

Первичная заболеваемость АП в РФ остается на относительно высоком уровне - 35,7 больных на 100 тыс. населения по состоянию на 2009 г. По наблюдениям Е.А. Кошкиной (2011) в последние годы наметилась выраженная тенденция к снижению этого показателя - по сравнению с 2004 г. он снизился на треть.

Зарубежные исследователи М. Kamata, A. Suzuki et al. (2009) отмечали, что эпилепсия алкогольной этиологии встречается в популяции относительно редко - от 0,1 до 3,4%, в то же время, среди больных алкоголизмом частота алкогольной эпилепсии составляет 29,8%. В.Б. Альтшулер (2008) отмечает припадки примерно у 50% больных делирием, как в дебюте, так и на высоте психоза, что можно считать проявлением глубокой взаимосвязи этих ургентных наркологических состояний.

Т.о., АП выявляются у 18-20%, а СП - у 3-8% больных алкогольной зависимостью, обратившихся за медицинской помощью. Можно оценить популяци-онную частоту АП и СП: до 2% для алкогольных психозов и до 0,8% для судорожных припадков. Только для алкогольного делирия (без учета остальных форм АП) приводятся данные в 0,8% (Анненков Г.А, Бочков Н.П. и др., 1979;

Бочков Н.П. и др., 1984). Учитывая, что популяционная распространенность, например, шизофрении составляет около 1%, необходимость пристального изучения АП и СП, в том числе и с генетических позиций, не вызывает сомнений.

Имеется определенный половой диморфизм в паттерне манифестации алкогольного делирия: у мужчин манифестация выявляется раньше (минимальный возраст - 19 лет), большинство больных (20%) впервые обнаруживают АД в возрасте 35-39 лет. У женщин минимальный возраст составляет 20-24 года, большинство больных (22,5%) впервые обнаруживают АД в возрасте 40—44 лет. В старшей возрастной группе (50-54 лет) АД манифестирует у 12,6 % женщин и только у 8,3% мужчин. Считается, что алкогольный делирий у женщин протекает с преобладанием лёгких и абортивных форм заболевания (Двирский A.A., 1999).

Клинические формы острых алкогольных психозов и судорожных

припадков.

Алкогольные (металкогольные) психозы - общее название психозов, возникающих вследствие употребления спиртных напитков. Описанию клиники и течения алкогольных психозов (АП) посвящено значительное количество научных работ (Гофман А.Г., 1970; Иваиец H.H., 1975; Стрельчук И.В., 1970; Шум-ский Н.Г., 1999). Традиционно выделяют три основные формы АП: алкогольный делирий, алкогольный галлюциноз и алкогольный параноид. В структуре всех АП алкогольный делирий составляет до 75,5% (Петушков Е.Р. и др., 2005). H.H. Иванец (2002) выделяет 13 вариантов делирия, 14 вариантов галлюциноза и 4 варианта параноида. A.B. Спежневский (1983) и Н.Г. Шумский (1999) выделяют 5 типичных вариантов алкогольного делирия. В своём исследовании С.И. Уткин (2003) утверждал, что для острых алкогольных психозов (ОАП) характерна определенная фазность клинических проявлений, часто сочетающаяся с полиморфизмом.

Алкогольный галлюциноз - психотическое состояние, протекающее без грубого помрачения сознания и нарушения ориентировки в конкретно-предметной обстановке и во времени с преобладанием слуховых галлюцинаций,

бреда и аффективных тревожных расстройств (Спежневский A.B., 1983). По мнению Г.М. Энтина, А.Г. Гофмана и др. (2002) алкогольный галлюциноз является вторым по частоте встречаемости (от 5% до 22% от всех фиксируемых психозов). При остром алкогольном параноиде, описанном впервые Ы.П. Тяпуги-ным в 1914 г, бред часто принимает форму бреда физического уничтожения и сопровождается аффектом страха. В отличие от шизофрении не возникают ката-тонические, депрессивно-параноидные, галлюцинаторно-параноидные и депер-сонализационные расстройства. Синдрому Вернике-Корсакова (острая алкогольная энцефалопатия) посвящено большое число работ в англоязычной литературе (Harding А, 2000; Harper С, 2000).

По наблюдению С.И. Уткина (2003) в последнее время всё реже наблюдаются классические формы алкогольного делирия, отмечается увеличение доли алкогольных делириев с атипичной клинической картиной, нередко протекающих с выраженной соматоневрологической патологией, а в некоторых случаях с летальными исходами (Уваров И.А, 2009) чаще встречаются тяжёлые или абортивные формы. По данным А.Г. Гофмана (1970) наблюдается «не просто рост числа алкогольных психозов, но и утяжеление их течения, развитие всё более тяжело протекающих делириев и энцефалопатий». В исследованиях А.П. Агар-кова (2000) и И.А. Уварова (2009) фиксируется рост ОАП среди лиц молодого возраста и женщин. Видоизменения клинической картины АГ1 объясняются как следствие патоморфоза (Шумский Н.Г., 1999), обусловленного влиянием факторов социального характера, употреблением суррогатов алкоголя и опийных препаратов в анамнезе.

Алкогольный психоз у одного и того же больного может протекать, то как делирий, то как слуховой галлюциноз, то как параноид (Иванец 11.11.. Винникова М.А, 2002). Подобные клинические наблюдения свидетельствуют о патогенетической близости «самостоятельных» форм алкогольных психозов. Т. о, возможно рассмотрение разнообразных форм в едином ключе, по крайней мерс, с целыо анализа механизмов этиопатогенеза.

Эпилептиформные (судорожные) припадки (СП) находятся в тесных патогенетических взаимоотношениях с алкогольной зависимостью, в частности с синдромом отмены алкоголя (COA) - 85% всех случаев эпилептических припадков у больных наблюдается при COA, и примерно у 50% пациентов с алкогольным делирием, как в дебюте, так и на высоте психоза (Альтшулер В.Б. и др., 2008). СП развиваются через 5-6 лет после начала заболевания, на 11 и III стадиях алкогольной зависимости и наблюдаются обычно па 2 - 4-й день развития COA, а также при энцефалопатии Гайе-Вернике. В период ремиссии припадки прекращаются (Карлов В.А., 1990). Клинические проявления припадков при алкогольной зависимости существенно отличаются от эпилептических: нет закономерности смены фаз, судороги не столь выражены, расстройства сознания кратковремепны, нередко сохраняется воспоминание о припадке. Кроме того, особенностью судорожного синдрома является отсутствие на электроэнцефалограмме характерной картины. Эпилептиформные пароксизмы носят генерализованный тонико-клонический характер по типу больших эпилептических припадков со склонностью к серийности и высоким риском развития эпилептического статуса. В.А. Карлов (1990) считал, что неосложнённые алкогольные припадки обычно самостоятельно прекращаются и противосудорожиая терапия не требуется.

Заметно реже СГ1 возникают в состоянии острой алкогольной интоксикации, в основном при тяжёлых запоях, близких к окончанию, когда обнаруживаются и нарастают абстинентные нарушения. Существует мнение, что первые припадки развиваются в состоянии опьянения, а за тем могу т и не зависеть от такового, проявляясь и по прекращении опьянения. Истинный эпилептический статус при алкогольной зависимости наблюдается как исключение и развивается только в 3% случаев (МакДональд Д. и др., 1988). В настоящее время нет каких-либо научных сведений о патоморфозе СП в виде осложнения синдрома отмены алкоголя, абстинентные эпилептические припадки считают эпилептической реакцией (Болдырев А.И., 1984), ситуационно-обусловленными или спровоцированными (Штульман Д.Р., Михалашвили H.A., 2001)

Т.о., несмотря па значительный клинический полиморфизм вариантов АП, можно отметить их клиническое и, как следствие, патогенетическое единство. В этом случае, СП, часто коморбидные АП, вероятно, имеют близкие механизмы патогенеза.

Основные представления об этиологии и патогенезе острых алкогольных психозов и судорожных припадков.

Вопрос о причинах возникновения и механизмах развития алкогольных психозов (АП) активно изучается в последние годы ввиду очевидной актуальности данной проблемы, однако по-прежнему остаётся открытым. Предполагают, что АП развиваются не в связи с прямым действием алкоголя, даже продолжительным во времени, а под влиянием продуктов его распада и серьезных метаболических нарушений. Известно, что наиболее распространённые психозы -алкогольные делирии и галлюцинозы - возникают не во время запоя, а на фоне развивающегося синдрома отмены алкоголя (СОА) у больных алкогольной зависимостью II - III ст, для которых характерны выраженные нарушения гомеоста-за (Гофман А.Г, 1970). В то же время не ясно, что выделяет больных с АП среди прочих, со столь же выраженными метаболическими нарушениями и близкой клинической картиной развития и становления алкогольной зависимости.

JI.H. Галанкин и др. (1995), A.A. Двирский (1999), В.II. Кузьминов и др. (2003), С. Нагрет (2000) считают, что развитие делирия определяется сложным взаимодействием нескольких факторов: 1) синдромом зависимости; 2) интоксикацией - состоянием отмены алкоголя; 3) токсическим воздействием алкоголя и связанной с ним органической патологией ЦНС и внутренних органов; 4) соматической и неврологической патологией, прямо не связанной с токсическим фактором ПАВ. A.JI. Игонин (2003) и В.Н. Кузьминов и др. (2003) приводят неоднородные данные о влиянии длительности злоупотребления алкоголем на возникновение первого психоза, однако прямой взаимосвязи выявить не удалось.

JT.H. Галанкин и Б.М. Гузиков (1995) определенную роль отводят наследственному фактору, с которым может быть связано несовершенство механизмов гомеостаза. Клинические наблюдения свидетельствуют', что раннему возникновению АП способствуют психопатические черты характера в преморбиде будущих больных (Иванец H.H., Винникова М.А., 2002). По предположению H.A. Корнетова (1992), клиническую картину алкогольного делирия во многом определяют конституциональные особенности больных: алкогольный делирий со слуховыми галлюцинациями преобладает у больных с астенической конституцией, простой и психомоторный типы алкогольного делирия наблюдаются при пикническом телосложении, а белая горячка с параноидным компонентом - при нормостепическом соматотипе. Учитывая безусловное и определяющее генетическое влияние на конституциональные особенности и черты личности, можно считать эти факты подтверждением роли наследственности в полиморфизме алкогольного делирия.

В работах A.A. Двирского (1999), H.H. Иванца (2008), Г.М. Энтипа (2002) подчёркивается, что для возникновения АП определенное значение имеет наследственная отягощённость алкогольной зависимостью и психическими заболеваниями. В свою очередь, с семейной отягощённостыо может быть связано несовершенство механизмов гомеостаза, что также подтверждает их генетическое влияние на развитие АП. В тоже время прямого изучения влияния отяго-щенности на риск возникновения как АП, так и СП, не проводилось.

Часто подчеркивается возможность связи между тяжестью течения психоза и количеством потреблённого алкоголя в период, предшествующий делирию (Агарков А.П., 2000; Harding А., 2000). Т.о., количество употребляемого алкоголя, условно как «алкогольная толерантность», особенно возрастающая в процессе развития алкогольной зависимости, может быть одной из причин манифестации АП, а возможно и СП, хотя прямых доказательств этому предположению также нет.

Значительное место в качестве возможных механизмов патогенеза АП уделяется энцефалопатиям сложного генеза (травматического, алкогольного, сосу-

дистого) (Агарков А.П, 2000; Уваров И.А, 2009) и соматической патологии (Harding А, 2000), хотя только в 19% случаев было отмечено возникновение первого эпизода алкогольного делирия па фоне какого-либо соматического заболевания или травмы. H.H. Иванец и М.А. Винникова (2002) отмечали отсутствие доказательств прямого либо косвенного влияния соматической патологии как фактора риска развития АП и СП.

Имеются наблюдения, что у многих больных алкогольный делирий развивается на фоне хронических токсических (алкогольных) гепатопатий, чаще всего жирового гепатоза (алкогольного стеатоза) печени либо же хронического алкогольного гепатита (Tilg Н. et al, 2003). Обсуждается роль хронической печёночной патологии в «подготовке» организма к развитию алкогольного делирия, поскольку «антитоксическая функция печени у больных алкогольной зависимостью существенно снижена. В момент дополнительной нагрузки токсическими веществами (подразумевается значительный объём употребленного алкоголя) печень не справляется, токсикоз нарастает и токсические вещества преодолевают гематоэнцефалический барьер, что приводит к развитию алкогольных психозов» (Crabb D.W. et al, 2004). Но и такой подход не объясняет уникальность пациентов с АП и СП, ведь поражения печени имеют практически все больные алкогольной зависимостью.

Более адекватным представляется поиск специфических особенностей ЦП С у таких больных. Ещё в 1937 г. И.Г. Равкин предположил, что «яркая многообразная симптоматика, характерная для алкогольного делирия, возможно, обусловлена гиперфункцией коры головного мозга; её можно рассматривать как ре-перкуссивный синдром, вызываемый ирритацией из ствола мозга. Поражение же химически чувствительных центров в области третьего желудочка связано с проникновением в мозг токсических метаболитов алкоголя и изменению активности нейрогормонов и других биологически важных веществ в различных отделах ЦНС». R. Coirault и Н. Laborit (1956) отмечали, что основной причиной "белой горячки" может быть поражение межуточного мозга.

Условно можно выделить несколько значимых в клиническом аспекте патогенетических гипотез: «катехоламиновая» гипотеза, TAMK-NMDA гипотеза, «шокогенная» гипотеза, где алкоголь выступает в виде шокогенпого фактора, и «витаминная» гипотеза.

Похожие диссертационные работы по специальности «Психиатрия», 14.01.06 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шувалов, Сергей Александрович, 2015 год

- I

■ ■

-- -* "- -*

11111 Р10.40; Р10.45 Р10.52 Р. 10.41 Р10.31 РЮ.ЗО КОНТРОЛЬ

высокая степень отягощенности

□ средняя степень отягощенности

# - р<0.05 - при сравнении с Р 10.40; Б 10.45 и РЮ.ЗО (тест у2).

Обратный (реверсивный) анализ. Независимо от предыдущих результатов ОГ и КГ были разделены на подгруппы в зависимости от показателей семейной отягощённости алкогольной зависимостью, Эти подгруппы сравнивались между собой по возрасту, показателям РСТ и частотам встречаемости диагнозов ОАП и СП. Сравнение проводили внутри ОГ и КГ, а также между ОГ и КГ для больных с одинаковыми показателями семейной отягощённости.

В ОГ среди больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью доля лиц молодого возраста (28,85%) оказалась выше, чем среди пациентов без отягощённости (15,87%; р=0,0932, слабый тренд) и в группе с отсутствием данных о семейной отягощённости (5,71%; р=0,0076, ОЯ=5,54[С1 95% 1,35;22,79]) алкогольной зависимостью (Рис. 17).

Рис. 17. Основная группа: распределение больных по возрасту.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

доля в группе

*

есть средняя

отягощенностъ степень

высокая нет нет данных

степень отягощённости

I 33 года и моложе

□ 34-53

□ от 54 лет

* - р<0.05 - при сравнении с группой НЕТ ДАННЫХ (тест х2)-

В КГ (Рис. 18) также; среди больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью доля лиц молодого возраста (26,19%) была выше по сравнению с пациентами с отсутствием семейной отягощённости (14,75%; р=0,0527). В свою очередь, среди больных с отсутствием семейной отягощённости доля пожилых была достоверно выше (24,59 %), чем среди больных со средней степенью семейной отягощённости алкогольной зависимостью (4,54%; р=0,041, 011=4,78 [С1 95% 0,83;27,55]). Среди больных с высокой степенью семейной отягощённости алкогольной зависимостью пожилых пациентов не ока-

залось, что достоверно отличает эту группу от пациентов с отсутствием семейной отягощённости (24,59%; р=0,014, (Ж=13,67[С1 95% 0,78; 239,54]).

Рис. 18. Контрольная группа: распределение больных по возрасту.

доля в группе

есть отягощенностъ

средняя степень

высокая степень

нет

отягощенное™

нет данных

■ 33 года и моложе

□ 34-53

□ от 54 лет

# - р>0.05; * - р<0.05 - при сравнении между группами (тест у2).

Обнаружены различия между ОГ и КГ, выявленные для больных со средней степенью семейной отягощённости алкогольной зависимостью: в ОГ было 48,49% таких больных пожилого возраста, а в КГ - только 4,54% (р=0,00055, 011=2,76 [С1 95% 2,26;80,67]). Напротив, в КГ наблюдалось 63,64% таких больных среднего возраста, а в ОГ - 27,27% (р=0,0073, 011=4,4 [С1 95% 1,42; 13,63]) (Рис. 17 и 18). В ОГ различий между подгруппами с разными показателями семейной отягощённости алкогольной зависимостью выявлено не было (Рис. 19).

Рис. 19. Основная группа: распределение больных по уровням РСТ.

доля в группе

есть отягощенностъ

средняя степень

высокая степень

нет

отягощенное™

нет данных

1>1 л

□ 0.5-1

□ < 0.5 л

* - р=0.0526 при сравнении с контрольной группой (тест %2).

В КГ (Рис. 20) среди больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью выявлена резко сниженная доля низкого уровня РСТ (9,52%) по сравнению с больными с отсутствием семейной отягощёниости алкогольной зависимостью (29,51%; p=0,015,OR=3,64[CI 95% 1,19; 11,33]). Среди больных с высокой степенью семейной отягощёниости алкогольной зависимостью, доля высокого уровня РСТ оказалась выше (40%), чем у пациентов со средней степенью семейной отягощёниости (13,64%; р=0,0523), а доля низкой толерантности достоверно ниже (5%), чем у больных с отсутствием семейной отягощёниости алкогольной зависимостью (29,51%; р=0,0248, OR=5,53 [CI 95% 0,96;31,74]).

Рис. 20. Контрольная группа: распределение больных по уровням РСТ.

100% доля В группе

80% 60% 40% 20% 0%

ZZZ #

I

есть средняя

отягощенность степень

высокая нет нет данных

степень отягощёниости

> 1 л

□ 0.5-1

□ <0.5 л

# - р<0.05 - при сравнении с группой без отягощёниости (тест

Различия между ОТ и КГ выявлены для больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимости (Рис. 19): у больных в ОГ доля низкою уровня РСТ значительно выше (25%), чем у таких же больных КГ (9,52%; р=0,0526).

Среди больных с высокой степенью семейной отягощёниости алкогольной зависимостью: в КГ 40% имели максимальный уровень толерантности по сравнению с ОГ (15,79%: р=0.093. слабый тренд).

Таким образом, нарастание степени семейной отягощёниости алкогольной зависимостью пропорционально увеличивает объем потребления алкоголя у

больных с неосложнённым COA. У больных с ОАП и СП такой зависимости не наблюдается: даже при наличии высокой степени семейной отягощенное™ алкогольной зависимостью у значительного числа таких пациентов наблюдается низкий объём потребления алкоголя.

Анализ распределения диагнозов в подгруппах больных с разной степенью семейной отягощенности алкогольной зависимостью (Рис. 21) выявил, что «Синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F 10.31) в группе больных, не имеющих сведений о семейной отягощенности алкогольной зависимостью (НД), встречался реже (1,6%), чем в группе больных с семейной отя-гощенностью (8,5%, р=0,061, тренд) и в подгруппе со средней степенью семейной отягощенности алкогольной зависимостью (9%о, р=0,0586, тренд на границе значимости). Других различий выявлено не было.

Рис. 21. Распределение диагнозов.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

доля в группе

IIIIIII mi ш]

i

IIIIIII

IIIIIII

■ ■ ■ ■ 1

есть средняя высокая нет нет данных

отягощенность степень степень отягощенное™

F10.40;F10 45

□ F10.52

□ F10.41

И F10.31

□ F10.30

Таким образом, наличие семейной отягощенности алкогольной зависимостью значительно увеличивает риск развития как неосложненного синдрома отмены алкоголя (СОА), так и острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП) в молодом возрасте. Среди пациентов с семейной отягощённо-стью алкогольной зависимостью больные с ОАП и СП употребляли достоверно большее количество алкоголя в сутки, чем больные с неосложнённым СОА.

Повышение степени семейной отягощенности алкогольной зависимостью увеличивает риск заболевания и развития ОАП и СП в молодом и среднем воз-

растах. Нарастание степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью пропорционально увеличивает объем потребления алкоголя у больных с неосложпённым COA. Наоборот, у пациентов с ОАП и СГГ при наличии высокой степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью у значительного числа больных наблюдается низкая толерантность к алкоголю.

Результаты нашего исследования показали, что семейная отягощенность алкогольной зависимостью и ее степень, отражающая тяжесть «генетического груза», прямо пропорционально снижают возраст формирования алкогольной зависимости и увеличивают объемы потребления алкоголя у больных с неосложнённым COA.

С генетической точки зрения варианты ОАП и СП оказались неоднородными: не было выявлено ни одного случая высокой степени семейной отягощённости среди больных с «Синдромом отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками», напротив, в группе с «Острым алкогольным галлюцинозом» 72% больных имели высокую степень семейной отягощённости алкогольной зависимостью, что, возможно, связано с клиническим своеобразием данного варианта (Гофман А.Г., 1970). Вероятно, разные формы ОАП и СП не только клинически, но и генетически гетерогенны и демонстрируют своеобразную специфичность в отношении генетического риска их развития.

II. Генетический аспект.

3.4 Ген дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) по локусу -1021С->Т.

Молекулярно-генетический аспект исследования включал изучение связи полиморфных вариантов гена DBH по локусу -1021 С->Т с риском развития острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП), а также выделение валидных клинико-генетических и молекулярно-генетпческих маркёров ОАП и СП у больных с алкогольной зависимостью II стадии.

Геногруппы С и Т не различались по значению среднего возраста и долям возрастных диапазонов. Показатель РСТ в геногруппе Т оказался достоверно

выше (0,988+0,368 л), чем в геногруппе С (0,930+0,286 л, р=0,0008). Различий по долям уровней РСТ не выявлено.

Доля больных с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью оказалась близка: 39,37% в геногруппе С и 44,44%) в геногруппе Т. В геногруппе С оказалось больше больных, не имеющих сведений об семейной отягощснности (23,13%), чем в геногруппе Т (13,89%; р=0,06, тренд). В геногруппе Т высокая степень семейной отягощённостью алкогольной зависимостью встречалась чаще (50%), чем в геногруппе С (31,75%; р=0,0514). Геногруппы не различались по линиям наследования.

Диагноз «Синдром отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками» (F 10.41) чаще встречался в геногруппе С (10%) по сравнению с геногруппой Т (3,70%>; р=0,078, слабый тренд), а частота встречаемости несложненного синдрома отмены алкоголя (COA. F10.30) была достоверно выше в геногруппе Т (53,70%), чем в геногруппе С (48,12%; р=0,0207, OR=l,76[CI 95% 1,09;2,84]).

Рис. 22. Диагнозы в геногруппах общего массива больных.

л

* - р<0.05 (тест i ).

В основной (ОГ) и контрольной (КГ) группах были выделены геногруппы С и Т. В ОГ частота встречаемости генотипа СС составила 62,4% (п=83), а в КГ -57,04%) (п=76). Проводились сравнения геногрупп внутри ОГ и КГ, и одинаковых геногрупп между ОГ и КГ по возрасту, возрастным диапазонам, среднему

значению РСТ и уровням РСТ, параметрам семейной отягощённости алкогольной зависимостью и диагнозам ОАП и СП.

Больные КГ с генотипом СС оказались достоверно старше (44,697+8,25 лет), чем больные ОГ с этим же генотипом СС (42,843+10,846 лет, р=0,047). Других различий по возрастным параметрам не выявлено.

В КГ у пациентов с генотипом СТ и ТТ (п=57) среднее значение РСТ оказалось достоверно выше (1,0156+0,42 л), чем с генотипом СС (0,909+0,28 л, р=0,0003). В ОГ выявлено обратное соотношение: у больных с генотипом СС средний показатель РСТ оказался достоверно выше (0,953+0,29 л) по сравнению с больными с генотипами СТ+ТТ (аллель Т) (0,926+0,3 л, р=0,0016) (Рис. 23).

Рис. 23. Среднее значение РСТ в геногруппах ОВН основной и контрольной

групп.

РСТ (л)

1 -0,5 -О -

Контроль СС Контроль СТ и ТТ Основная группа Основная группа

_СС_СТиТТ

■ РСТ

л

* - р <0,05 (тест х")-

При сравнении геногрупп по параметрам семейной отягощённости алкогольной зависимостью был выявлен ряд достоверных различий (Рис. 24 и 25). В ОГ доля больных с семейной отягощенностью была выше, чем в КГ для всех генотипов, но различия достигают достоверности только для гено типов СТ и ТТ: 58% в основной группе против контрольной (32,76%; р=0,0085, ОЯ=2,78[С1 95% 1,28; 6,04]) (Рис. 24).

Рис. 24. Семейная отягощеиность алкогольной зависимостью в геногруппах по ОВН основной и контрольной групп.

Контроль СС Контроль СТ и ТТ Основная группа СС Основная группа СТ и

ТТ

■ есть отягощенность И нет отягощенности О нет данных

2

* - р<0.01 (тест х )•

В ОГ высокая степень семейной отягощенпости алкогольной зависимостью

встречается достоверно чаще среди носителей аллеля Т (генотипы СТ и ТТ)

(51,72%) по сравнению с носителями генотипа СС (26,32%; р=0,033, СЖ=2,9 [С1

95% 1,06; 7,94]) (Рис. 25).

Рис. 25. Степень семейной отягощенпости алкогольной зависимостью в геногруппах ОВН основной и контрольной групп.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

доля в группе

т-—---1

Основная СТ+ТТ

Контроль С С

Контроль СТ+ТТ

Основная СС

□ Средняя степень о тягощенное™

Высокая степень отягощенн

2

* - р<0.05 (тест х )■

Обратный анализ. Далее внутри ОГ и КГ были сформированы клинические подгруппы по возрастным диапазонам, уровням РСТ, семейной отягощён-ности алкогольной зависимостью и диагнозам ОАП и СП, включая Р 10.30. Про-

водили сравнение этих подгрупп по частоте встречаемости генотипа СС (частота остальных вариантов составляет разность этой частоты и 100%).

При сравнении больных по возрастным диапазонам между ОГ и КГ достоверных различий выявлено не было: среди молодых больных КГ доля генотипа СС составила 50%, в основной - 64,29%»; среди пациентов среднего возраста доля генотипа СС в КГ составила 59,77%, в основной - 62.67%; среди пожилых больных доля генотипа СС в КГ составила 54,17%), в основной - 60%.

При сравнении больных по уровням РСТ ОГ и КГ между собой не различались: среди пациентов с низким уровнем РСТ в КГ доля генотипа СС составила 55,55%, в основной - 71,43%; со средним уровнем РСТ в КГ доля генопша СС составила 62,34%), в основной - 59,49%>; с высоким уровнем РСТ в КГ доля генотипа СС составила 45,16%), в основной - 61,54%).

Семейная отягощённость алкогольной зависимостью. В контрольной группе (КГ) анализ встречаемости больных с генотипом СС по параметрам семейной отягощённости алкогольной зависимостью не выявил достоверных различий. Среди пациентов КГ с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью доля генотипа СС составила 56,8%. Среди пациентов со средней степенью семейной отягощённости этой же группы доля генотипа СС составила 60%). а с высокой степенью - 52,63%). В КГ среди больных, имеющих семейную отягощённость алкогольной зависимостью по линии отца, доля генотипа СС составила 55,88%о; по линии матери - 66,67%; по обеим линиям наследования - 57%. Среди больных без семейной отягощённости алкогольной зависимостью в КГ доля генотипа СС составила 52,5%, а среди пациентов с отсутствием данных за семейную отягощённость доля генотипа СС составила 65,62%.

В основной группе (ОГ) частота встречаемости аллеля Т (генотипы СТ и ТТ) среди больных с высокой степенью семейной отягощённости алкогольной зависимостью оказалась максимальной (60%) по сравнению: с больными с отсутствием данных об отягощённости (20%, р=0,0069, 011=5,41[С1 95% 1,47; 19,94]), со средней степенью семейной отягощённости (33,3%, р=0,033; СЖ=2,9[С1 95% 1,06;7,94] и без семейной отягощённости (37%: р=0,0623, тренд)

алкогольной зависимостью (Рис. 26). Видно, что высокая степень семейной отя-

гощенности среди больных ОГ связана с аллелем Т локуса -1021 С->Т гена ОВН.

Рис. 26. Степень семейной отягощённости алкогольной зависимостью и частоты генотипов локуса -1021С->Т гена ОВН в основной группе.

нет есть средняя высокая НД

степень степень генотипы локуса -1021 С\Т ОВН

■ сс п ст+тт

* - р<0.05 - при сравнении с подгруппой с больными со средней степенью отягощённости и группой «Нет данных» (тест х2).

# - тренд - при сравнении с подгруппой с отсутствием семейной отягощённости (тест х2)-

Сравнение групп пациентов с разными диагнозами показал, что генотип СС чаще встречался у больных с Р 10.41 (80%) по сравнению с Р 10.40 и П 0.45 (59,14%; р=0,08, слабый тренд.), Р 10.31 (50%; р=0,076, слабый тренд) и Г710.30 (57,04%; р=0,05, СЖ=2,77[С1 95% 0,92:8.28]) (Рис. 27).

Рис. 27. Частоты встречаемости генотипов в диагностических

группах.

доля в группе 1 НПО/

ЯП0/!, - 1

1

1 * *

4и /о 9П0/. _ — —

¿и /о

и % -1 1 1 I I Р10 40; Р10 45 П0.52 ПО 31 Р10 41 Р10.30

■ Генотип СС □ Генотип СТ и ТТ

* - р<0.05; # - р>0,05 (тест х2).

Таким образом, удалось проследить связь вариантов генотипа по полиморфному локусу -1021С->Т гена ОВЫ с риском развития ОАП и СП. Генотип СС локуса -1021С->Т гена ОВН достоверно увеличивает риск возникновения «Синдрома отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками».

При высокой степени семейной отягощенное™ алкогольной зависимостью аллель Т (генотипы СТ и ТТ) может являться маркёром высокого риска развития ОАП и СП.

Выявлено значительное и дифференцированное влияние генотипа на суточный объем потребления алкоголя. У больных с ОАП и СП аллель Т (генотипы СТ и ТТ) связан со сниженным объемом потребления алкоголя, а у пациентов с неосложнённым синдромом отмены алкоголя аллель Т (генотипы СТ и ТТ) связан с увеличенным объемом потребления алкоголя.

В качестве иллюстрации полученных выводов о влиянии варианта генотипа по локусу -1021 С->Т гена ОВН может служить клинический пример - наблюдение № 1.

Клиническое наблюдение № 1.

Больной Б., 1966 г.р., находился на лечении в отделении неотложной наркологической помощи с 03.12.2010 г. по 11.12.2010 г. с диагнозом: «Синдром зависимости от алкоголя II стадии. Абстинентное состояние тяжёлой степени с абортивным делирием». В отделение был доставлен по линии СМП и в сопровождении знакомого в связи с выраженной симптоматикой алкогольной абстиненции. Это первое обращение за медицинской помощью к наркологу.

Анамнез со слов больного.

Отец больного злоупотреблял спиртными напитками. По профессии водитель, работал дальнобойщиком на «КАМАЗе». Когда пациенту исполнилось 12 лет, отец «ушёл из семьи к другой женщине, переехав в другой город». Помнит отца как вспыльчивого, грубого, малообщительного человека, который часто скандалил, мог ударить жену. По сведениям от знакомых, от ец продолжал пьянствовать, но последние пять лет о нём ничего неизвестно. Родной младший брат

отца лечился у наркологов, неоднократно «кодировался» от употребления алкоголя, отношений с семьёй пациента не поддерживает.

Мать (66 лет) больного - пенсионерка, проживает отдельно от сына. По характеру характеризовал её как добрую, внимательную, общительную. После развода стала заметно раздражительней, склонной к резким перепадам настроения, в 45 лет заболела бронхиальной астмой, гипертонической болезнью.

Родился в срок от нормально протекавшей беременности. Единственный ребёнок в семье. Раннее развитие без отставания. В детстве перенёс без осложнений корь, коклюш. Посещал детские дошкольные учреждения. Рос активным, общительным. В развитии от сверстников не отставал. В школу пошёл с семи лет, до 4-го класса учился хорошо, особых увлечений не имел. Свободное от учёбы время проводил на улице в компании сверстников. Любил играть в футбол. В возрасте 12 лет болезненно переживал уход отца из семьи: снизилась успеваемость по точным наукам (алгебра, геометрия), стал заметно отвлекаемым на уроках, нарушал школьную дисциплину: прогуливал занятия, стрелял во время уроков из рогатки, из-за чего в школу вызывали мать. С учителями возникали конфликты: на замечания огрызался, был грубым, несдержанным, но до оскорблений не доходило. Сниженная успеваемость и нарушение поведения совпали с периодом ухода отца из семьи. Развод родителей пациент переживал тяжело: долгое время (около трёх лет) наблюдалось сниженное настроение, иногда долго засыпал («уснуть не давали мысли о разводе родителей, считал себя виновником ухода отца из семьи»), стал менее общительным, с 13 лет начал курить. К 9-му классу (15 лет) стал спокойнее, выровнялась поведение, улучшилась успеваемость. Однако продолжал систематически курить. После окончания десяти классов по совету сверстников поступил в ПТУ, выбрав специальность плиточника-отделочника. Впервые в компании однокурсников (17 лет) употребил алкоголь, выпив около 70 мл водки. После приёма спиртного беспокоили тошнота, головокружение, общая слабость, наблюдалась однократная рвота. Со слов пациента, «друзья настояли на том, чтобы он выпил, чтобы стал «своим», и он не смог отказаться. После окончания 1-го курса ПТУ был призван на срочную службу в

Армию. Служил в ракетных войсках. Служба в целом протекала ровно. На втором году (20 лет) периодически, раз в неделю, находясь в увольнительных, выпивал с сослуживцами. Мог выпить «за вечер» около 1 -го литра пива или 150 мл водки. Выпивки проходили безболезненно. Демобилизовался на общих основаниях в звании ефрейтора. Вернувшись домой, возобновил учёбу в ПТУ. Учился легко, но выбранная специальность разонравилась. Периодически, 2-4 раза в неделю, употреблял в компании друзей пиво. Количество потребляемого пива составляло около 1-го литра. В 21 год впервые напился допьяна: «...очнулся дома, только на следующий день и не мог вспомнить событий и количество принятого спиртного (пили пиво и водку) на дне рождения знакомого...» В течение двух суток «отходил»: болела голова, рвало желчыо, испытывал сильную потливость, резкую слабость, провёл в постели двое суток. В дальнейшем продолжал периодически алкоголизироваться 2-4 раза в неделю с прежней суточной толерантностью. В 22 года были утрачены защитные рефлексы в результате алкогольного опьянения. После окончания ПТУ (23 года) работал по найму в бригаде плиточников по ремонту домов и квартир. Работа нравилась хорошим заработком и ненормированным рабочим днём. Однако в зимний период при отсутствии заказов на ремонт сидел дома без работы. С 26 - 27 лет на фоне увеличившейся суточной толерантности до 0,5 литра водки или до 2-х литров пива отмечались двух - трёхдневные псевдозапои с частотой один раз в 2 - 3 недели. Тогда же (26 - 27 лет) был сформирован абстинентный синдром по еоматовегетативному типу. В 28 лет женился на женщине старше своего возраста на 3 года. От брака имеет сына. Во время совместного проживания выяснилось, что жена злоупотребляла спиртными напитками и не отказывалась от участия в распитии алкоголя в компаниях. Мать сильно переживала пьянство сына, уговаривала его обратиться к наркологу, но больной алкоголиком себя не считал. К 28 - 30 годам жизни стал заметно раздражительней, вспыльчивым, иногда не ночевал дома. Супруга к пьянству мужа относилась с безразличием. Тем не менее, в семье часто происходили ссоры по бытовым вопросам. Больной и его жена несколько раз меняли места работы после конфликтов с начальством. В 35 лет пациент овдовел

(жена погибла в ДТП). Переживая смерть супруги, пациент ежедневно алкоголи-зировался на протяжении месяца. Пытаясь покончить жизнь самоубийством, употребил вместе с водкой около 30 таблеток «Феназепама». Сын, увидев отца лежащего на полу без сознания, вызвал «Скорую помощь». В состоянии «токсической комы» больной был госпитализирован в реанимационное отделение городской больницы. Стараниями врачей больной вернулся к жизни. По настоятельной просьбе матери пациент не был осмотрен психиатром и наркологом. Ей удалось убедить врачей в том, что сын сам обратится за помощью к наркологам и пройдёт необходимый курс лечения от алкогольной зависимости. Спустя несколько дней после перевода из отделения реанимации в терапевтическое отделение больной был выписан в удовлетворительном состоянии. Однако, вернувшись домой, к наркологам не пошёл. Находился у матери дома (сын больного на время переехал жить к свекрови в другой город), не работал. Большую часть времени проводил в постели, смотрел телевизор, ничем не занимался. Настроение постоянно было сниженным без зависимости от времени суток. Через 2-3 недели вновь начал алкоголизироваться. Употреблял в основном водку с суточной толерантностью до 0,5 литра в течение 2-3 дней с такими же «светлыми» промежутками. Спустя два месяца смог «взять себя в руки» и прекратил пьянствовать. Устроился на работу («по знакомству взяли на работу плиточником на стройку»). С работой справлялся, чувствовал себя хорошо. Старался избегать ситуаций, связанных с распитием спиртных. Коллегам по работе говорил, что «закодирован» и ему «нельзя пить из-за больной печени». Через 4 года (39 - 40 лет) познакомился с девушкой, стал жить с ней в гражданском браке. Отношения с гражданской женой были ровными. Домой вернулся сын. На протяжении последующих пяти лет больной работал, фон настроения сохранялся ровным. Со слов пациента, иногда по праздникам хот елось выпить, но сдерживался.

Настоящий десятидневный запой после длительной (около 10-ти лет) ремиссии был обусловлен тем, что его сократили на работе. Резко снизилось настроение, ухудшился аппетит, нарушился сон. Появилась раздражительность, беспокоили головные боли, повышенная утомляемость. В течение недели боль-

ной пытался найти работу по своей специальности, но везде получал отказ. Не в силах сдерживать свои переживания, начал ежедневно алкоголизироваться с суточной толерантностью до 0,5 литра водки или до 2-х литров пива. Пил в основном у знакомых, «чтобы не видела гражданская жена». Страдая 01 тяжёлого похмелья, больной по совету знакомых на работе обратился за помощью к наркологу. После осмотра в наркологическом диспансере пациент в этот же день был направлен на лечение в отделение неотложной наркологической помощи.

При поступлении жаловался па общее недомогание, слабое 1ь. тревогу за своё состояние, сниженный аппетит, тошноту, дрожь в руках и во всём теле, тревожный сон с кошмарными сновидениями, раздражительность, повышенную потливость, невозможность самостоятельно прервать запой.

Соматический статус: общее состояние средней 1яжести. Умеренного питания. Астенического телосложения. Видимые кожные покровы гиперемирован-ные, влажные, склеры инъецированы. В области правой скулы ссадина (два дня назад ударился головой о косяк входной двери). Выражен тремор головы, рук, век, языка. Изо рта - запах ацетальдегида. В лёгких дыхание везикулярное, учащённое, хрипов не выявлено. Тоны сердца приглушены, ритмичны, АД - 130/90 мм рт. ст., пульс до 100 ударов в минуту. Язык густо обложен грязно-белым налётом. Печень выступает из-под рёберной дуги на 1,5-2 см, увеличена преимущественно за счёт левой доли. Живот не вздут, при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Физиологические отправления, со слов больного, не расстроены. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Коор-динаторные пробы выполнить не смог ввиду тяжести состояния.

Лабораторные показа гели.

Клинический анализ крови № 3 от 07.12.2010 г.: гемоглобин - 137 г/л, лейкоциты - 9,2 х 10/л, РОЭ - 2 мм/ч.

Общий анализ мочи от 07.12.2010 г.: без патологии.

ККФ № 24 от 05.12.2010 г.: без патологии.

11\У № 17 от 07.12.2010 г.: отрицательная.

Антитела ВИЧ-1,2; HbsAg№ 12522 от 07.12.2010 г.: не обнаружены.

Генотипирование образца ДНК венозной крови меюдом ПЦР по локусу -1021 С->Т гена DBH (rs 1611115, National Center for Biotechnology Information. NCBI), синтез праймеров проводился ООО «Литех» и ООО «ДНК-синтез» (Россия) от 18.12.2010 г.: отношение к геногруппе Т (определение генотипа СТ и ТТ).

Неврологический статус: зрачки обычной величины, D=S, реакция на свет ослаблена, установочный горизонтальный мелкоразмашистый нистагм в крайних отведениях. Конвергенция не нарушена. Сухожильные рефлексы оживлены. Брюшные рефлексы снижены. Патологических рефлексов и мснингеальных знаков не выявлено. В позе Ромберга покачивае1Ся в сюропы. 11альценосовую пробу выполняет с промахиванием с обеих сторон.

Психический статус при поступлении: походка пошатывающаяся, неуверенная. Тревожен, напряжён, весь дрожит. На месте сидит беспокойно, ссылаясь на сильную дрожь и общее недомогание. Фон настроения крайне неусюйчивый, взгляд тревожный, испуганный. В глазах слёзы. Сознание не помрачено. Ориентирован правильно. На вопросы отвечает после некоторой паузы, кратко, не всегда по существу. Речь громкая, с дрожыо в голосе, ускоренная по темпу. Мышление конкретное. Просит поскорее оказан, ему помощь. Заявил, чю боится потерять сознание. В высказываниях непоследователен, легкоотвлекаем от основной темы разговора. Своё пьянство объяснял сокращением на работе и невозможностью содержать семью. Интеллект соответствует полученному образованию. Память на момент осмотра снижена на события последнего месяца. Обманов восприятия (галлюцинаций) и бреда, а также суицидальных мыслей на момент осмотра не обнаружено. К своему состоянию критика снижена.

Динамика состоянии в процессе лечения.

В день поступления на фоне выраженной абепшенции перенёс аборшвный делирий длительностью около трёх часов: несмотря на проведение инфузионной дезинтоксикации с назначением средних доз седативных средств пациент не заснул. На высоте сохраняющихся явлений тревоги и соматовегетативпых расстройств больной стал дезориентированным во времени и месте, пытался ветть

и куда-то идти. При этом заявлял, что его «ждёт жена в коридоре», с которой он якобы должен «идти в гости». Речь была бессвязной, разубеждением не поддавался, критика к своему состоянию отсутствовала. «Видел» вокруг себя «цветные огоньки, ленты, искры», сыпавших на него сверху. Пациент был мягко фиксирован вязками к кровати, назначен индивидуальный пост. После дополнительной внутривенной инъекции 3 мл 0,1% раствора «Феназепама» больной стал спокойнее и спустя 5-7 минут уснул. Медикаментозный сон длился около 12-ти часов и завершился выходом из делирия.

Было проведено следующее лечение: инфузионная терапия (раствор Ринге-ра, 5% раствор глюкозы, 15% раствор маннита до 200 мл/сутки), витамины группы «В» и «С», транквилизаторы («Феназепам» в суточной дозе до 8 мг), а также «Паглюферал-3»; «Сонапакс» 50 мг/сутки; «карбамазепин» 300 мг/сутки: «Глицин» (0,6 гр./сутки); панангин, рибоксин, магнезия сульфат в составе капельниц; «Пирацетам» до 5 гр./сутки; «Аминалон» 0,75 гр./сутки; «Тетурам» до 0,6 гр./сутки.

В ходе дальнейшего лечения стал спокойнее, исчезли абстинентные расстройства, нормализовались сон и аппетит, с достаточной критикой говорил о перенесённом им остром психозе. Больной достаточно хорошо помнил своё поведение и обманы восприятия. Соматически - без видимой патологии. Постепенно выровнялось настроение и спустя неделю лечения стал проситься на выписку домой. Говорил, что ему надо искать работу, помогать семье и престарелой матери. От предложенного лечения в отделении медико-социальной реабилитации отказался. По поводу «кодирования» заявил, что «внутренне не готов для этого», но обязательно «закодируется», когда заработает денег. От рекомендации пройти программу психотерапевтической коррекции категорически отказывался. Считал, что он «сам себе психолог и довериться иногда может только своей жене». Из-за постоянных просьб пациента о выписке и с учётом возможной диссимуляции своего состояния был отпущен в сопровождении родных в домашний отпуск с целью семейно-бытовой реабилитации на четверо суток. Из домашнего отпуска больной вернулся в срок, трезвым. Жалоб на самочувствие

не предъявлял. Тягу к спиртному отрицал, по критика к болезни в целом была недостаточной. Выписан в удовлетворительном состоянии домой под динамическое наблюдение в Наркологическом диспансере по месту жительства в сопровождении гражданской жены. Рекомендовано продолжить поддерживающую терапию в амбулаторных условиях диспансера с последующей коррекцией доз медикаментов: «карбамазепин» по 50 мг - 3 р/сутки; «Биотредин» 100 мг - 3 р/сутки; «Ноотропил» 400 мг утром и днём; «Мексидол» 125 мг - 3 р/сутки; «Донормил» 1 таблетка на ночь.

Катамнестическое наблюдение в течение двух месяцев.

После выписки из ОННП в течение месяца наблюдалось астеническое состояние. Жаловался родным на быструю утомляемость, раздражительность, рассеянность внимания. Поддерживающую терапию принимал недолго и нерегулярно. Через две недели перестал принимат ь лекарства, сославшись якобы на их побочные действия. Несколько раз пытался трудоустроиться по специальности, но не прошёл собеседования. С января 2011 г., несмотря на вызовы участкового нарколога, диспансер не посещал. По сведениям от матери (из телефонного разговора с ней), в новогодние праздники больной не алкоголизировался. «болел гриппом с высокой температурой, и всё время находился дома, принимал антибиотики». В начале февраля 2011 г. пациент явился на приём к участковому наркологу за справкой для предоставления её на новую работу. Во время явки был трезвым, жалоб па самочувствие не предъявлял. Рассказал о том, как жена после выписки из больницы опекала, выхаживала его, и с её помощью удалось найти работу слесарем на хлебозаводе. Больной сообщил также, что официально зарегистрировал брак со своей женщиной и строит оптимистичные планы на будущее. При этом говорил, что «сам смог победить свою алкогольную болезнь» и больше не нуждается в приёме лекарств и наблюдении наркологом. Отказывался от психотерапевтической коррекции и бесед с психологом. В общении с пациентом наблюдались некоторая конкретность, поверхностност ь суждений, неустойчивость настроения, раздражительность и сниженная критика к болезни.

До настоящего времени обострений патологического влечения к алкоголю не наблюдалось. Общая продолжительность ремиссии составляет два с половиной месяца. С учётом сниженной критики и аффективной неустойчивости сохраняется риск актуализации влечения к алкоголю. Данный тип ремиссии можно считать терапевтическим и ситуационно подкреплённым.

Анализ данного наблюдения.

Наследственность в рассматриваемом примере отягощена алкогольной зависимостью по линии отца, родным братом по отцовской линии и дядей по линии матери. Наличие двух и более больных алкогольной зависимостью в роду позволяет диагностировать у нашего пациента (в данном случае трое больных в роду) высокой степени семейной отягощенности алкогольной зависимост ью.

Воспитывался с 12 лет в неполной семье. Пьянство и уход отца из семьи не могло не сказаться на формировании характера больного. В возрасте 12 лет на протяжении почти 3-х лет у пациента наблюдалось депрессивное расстройство с идеями самообвинениями, явлениями инсомнии и протестными реакциями (нарушения школьной дисциплины и нежелание учиться). Состояние нормализовалось спонтанно, без обращения к психиатрам. В дальнейшем, во время службы в Армии и учёбы в ПТУ у больного наблюдалось систематическое пьянство с утратой количественного контроля и защитных механизмов в состоянии опьянения. Была сформирована I стадия алкогольной зависимости (20 - 21 год). Относительно быстрое формирование абстинентного синдрома и собственно псевдозапойного пьянства (23 года) было обусловлено неблагоприятным окружением на работе в злоупотреблении алкоголем, а также алкогольной зависимостью первой жены. Рост суточной толерантности к алкоголю (до 0,5 литра водки или до 2-х литров пива) и формирование физической зависимости от спиртного свидетельствовали о П-ой стадии алкогольной зависимости. На протяжении почти семилетнего псведозапойного пьянства в возрасте 35 лет больной совершил попытку суицида в связи с безвременной гибелью супруги. Это второе депрессивное расстройство в жизни пациента, но уже отягощенное хроническим алкоголизмом со специфическими изменениями личности. Даже после выписки из

больницы продолжал в течение двух месяцев активно алкоголизироваться. Благодаря тому, что больной смог найти работу, он самостоятельно смог прекратить пьянство. Ремиссия была подкреплена также нормализацией личной жизни. Третье депрессивное расстройство в возрасте 44-х лет было связано с потерей работы в результате сокращения. Алкоголизировался с суточной толерантностью до 0,5 литра водки или до 2-х литров пива («плато толерантности»). На фоне социальной дезадаптации и выраженного депрессивного состояния больной был госпитализирован в отделение неотложной наркологической помощи.

С учётом вышеизложенного можно сделать вывод о том, что у больного наблюдались эпизоды симптоматической алкогольной зависимости с депрессивными расстройствами. При этом наблюдался низкий уровень суточной толерантности к алкоголю (в пересчёте па реальную суточную толерантность обьём потребляемого алкоголя укладывался в низкий уровень РСТ - 0,5 литра 40-градусного спирта и менее). Перенесенный в условиях наркологического отделения абортивный делирий также мог свидетельствовать о значимости психогении в развитии алкогольного делирия.

В ходе дальнейшего лечения абстинентные расстройства и патологическое влечение к алкоголю были купированы. К сожалению, от работы с психологом и психотерапевтом больной категорически отказывался. В течение двух недель сохранялись астенические проявления в виде общей слабости, повышенной утомляемости, раздражительности. Однако благодаря поддержке со стороны близкого человека, амбулаторной поддерживающей терапии психическое состояние больного через 2-3 недели нормализовалось. Терапевтическая ремиссия при отсутствии полной критики к своей болезни была подкреплена предстоящим трудоустройством и положительным эмоциональным фоном в личной жизни больного.

Настоящая ремиссия длится около двух с половиной месяцев. Пациент социально адаптирован, однако формальная критика к своему заболеванию и недооценка поддерживающего лечения с обязательным наблюдением участко-

вым наркологом сохраняет риск возобновления пьянства. В связи с этим данную ремиссию нельзя считать полной.

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение демонстрирует пациента с симптоматической алкогольной зависимостью и перенесенным на фоне выраженного синдрома отмены алкоголя абортивным делирием. При проведённом генотипировании по полиморфному локусу -1021С->Т гена дофамин-бет а-гидроксилазы удалось выявить принадлежность больного к генотипу СТ и ТТ (носительство аллеля Т). Высокая степень семейной отягощённости алкогольной зависимости, низкий уровень суточного потребления алкоголя (низкий уровень РСТ) и возникший абортивный алкогольный делирий, могут быгь обусловлены наличием у больного аллеля Т (генотип СТ и ТТ) полиморфного локуса -1021С->Т гена DBH.

3.5 Ген дофамин-транспортного белка (DAT) но локусам VNTR и Msp I.

Проводилось молекулярно-генетическое исследование связи полиморфных вариантов гена DAT по локусам VNTR и Msp I с риском возникновения ОАП и СП у пациентов с алкогольной зависимостью II стадии.

По значениям среднего возраста и возрасшым диапазонам rcnoiруппы между собой не различались.

Геногруппы по локусу VNTR не различались по средним значениям РСТ (геногруппа 9 - 0,983+0,32 л, гепогруппа 10 - 0,945+0,32 л). По локусу Msp I среднее значение РСТ в геногруппе Т (0,985+0,36 л) оказалось досюверпо выше, чем в геногруппе С (0,928+0,29 л, р=0,000325). При сравнении геногрупп по уровням РСТ различий выявлено не было.

Семейная отягощённость алкогольной зависимос1 мо. В геногруппе 9 по локусу VNTR доля пациентов с семейной оппощенносшо алкоюльпой зависимостью оказалась выше (46,47%), чем в геногруппе 10 (35,58%), р=0,081, слабый тренд). Геногруппы С и Т локуса не различались по доле больных с семейной отягощенностью алкогольной зависимостью. По степеням семейной ошгощеп-ностью и линиям наследования достоверных различий не выявлено.

Диагностические группы. Были обнаружены достоверные различия при частоте встречаемости «Синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками» (Р 10.31) (Рис. 28). Диагноз Р 10.31 достоверно чаще встречался в геногруппе 9 (7,07%) по сравнению с геногруппой 10 (1,84%; р=0,03217, (Ж=3,72[С1 95% 1,02; 13,57]). По локусу Мзр I диагноз Р 10.31 чаще встречался в геногруппе С (6,21%>) по сравнению с геногруппой Т (1,64%о; р=0,0614; тренд).

Рис. 28. Частоты встречаемости диагноза П 0.3 1 в геногруппах по полиморфным локусам гена ПАТ.

10% -Г

доля в фу ппе

5%

0%

*

4-►

#

-4-► !

9.9+9.10

10.10

СС

CT и TT

□ F10.31 (VNTR)

F10.31 (Msp I)

* - р<0.05, # - р=0,0614 (тренд) (тест у1).

Интересно, что клинически наиболее тяжелый вариант ОАП и СП в виде «Синдром отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками» (Fl0.41) чаще встречался в геногруппе Т (10,65%) по сравнению с геногруппой С (4,83%; р=0,0715; слабый тренд).

Таким образом, носители аллеля А9 по локусу VNTR чаще имеют семейную отягощенность алкогольной зависимостью и для них вероятность развития «Синдрома отмены алкоголя с судорожными припадками» (F10.31) в 3,7 раза выше, чем для прочих больных. Носители аллеля Т по локусу Msp I в среднем употребляют большее количество алкоголя в сутки, а диагнозы Fl0.31 и F 10.41 встречаются среди них чаще, чем у прочих больных.

Сравнения внутри геногрупп локусов VNTR и Msp I гена DAT.

Проводились сравнения геногрупп каждого локуса гена DAT внутри основной (ОГ) и контрольной (КГ) группах, и одинаковых геногрупп между ОГ и КГ

по тем же клиническим параметрам. По локусу VNTR в ОГ доля геногруппы 9 составила 41,41%, в КГ - 34,33%, различий не выявлено. По локусу Msp I в ОГ доля геногруппы С составила 58,01%), в КГ - 50,74%), различий нет.

Пациенты с генотипом 10.10 (VNTR) оказались достоверно моложе в ОГ (ср. возраст 42,21 + 10,83 лет), чем в КГ (43,57+8,55 лег. р=0,0389). Больные с генотипом СТ и ТТ (Msp I) в КГ оказались достоверно старше (42,70+7,66 лет), чем в ОГ (42,33+10,91 лет, р=0,0033).

По возрастным диапазонам были выявлены достоверные различия только для больных с генотипом СТ и ТТ: среди носителей этих генотипов в ОГ больные пожилого возраста встречались чаще (25,45%)), чем в контрольной (11,94%; р=0,0534; тренд на границе значимости) и, напротив, больные среднего возраста встречались реже (54,55%) и 70,15%), р=0,0755, слабый тренд) (Рис. 29).

Рис. 29. Возрастные диапазоны в геногруппах по локусу Msp I (DAT) основной и контрольной групп пациентов.

доля в группе

Контроль СТи ТТ

Основная группа СТ и ТТ

Молодые (33 года и <)

0 Средний возраст (34 - 53 года)

□ Пожилые (54 года и >)

2

# - р>0.05 - тренд (достоверность на границе значимости) (тест х ).

РСТ. По значениям РСТ выявлены ряд различий: носители аллеля А9 (генотипы 9.9+9.10) в КГ имели достоверно больший показатель РС Г (1,00+0,35 л), чем в ОГ (0,965+0,28 л, р=0,019); в КГ носители аллеля Т (генотипы СТ и ТТ) имели достоверно больший показатель РСТ (1,025+0,41 л), чем носители генотипа СС (0,901+0,29 л; р=0,000185). В ОГ пациенты с генотипом СС и СТ и ТТ по среднему значению РСТ не различались. При сравнении независимых пар ге-

ногрупп обоих локусов гена DAT по диапазонам РСТ достоверных различий не выявлено.

Семейная отягощённость алкогольной зависимостью. Среди носителей аллеля А9 (генотипы 9.9+9.10) в ОГ доля больных с семейной отягощенностью алкогольной зависимостью оказалась выше (56,60%) по сравнению как с больными без аллеля А9 (генотип 10.10) этой же группы (40%; р=0,0637, тренд), так и по сравнению с носителями аллеля А9 из контрольной группы (34,78%; р=0,0299, OR=2,4 [CI 95% 1,07; 5,37]) (Рис. 30). Эти данные свидетельствуют о том, что в основной группе аллель А9 связан с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью.

Рис. 30. Семейная отягощённость алкогольной зависимостью с разными вариантами генотипов по локусу VNTR гена DAT.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

* *

КОНТРОЛЬ КОНТРОЛЬ (10.10) ОСНОВНАЯ (9.9+9.10) (9.9+9.10)

генотипы локуса VNTR DAT

ОСНОВНАЯ (10.10)

■ есть отягощённость □ нет отягощенности □ нет данных

** - р<0.05 - при сравнении с группой КОНТРОЛЬ (9.9+9.10) и ОСНОВНОЙ группой (10.10) (тест у2).

По степени семейной отягощенности алкогольной зависимостью и линиям наследования больные с А9 и без А9 не различались.

Среди носителей генотипа СС в ОГ доля больных с отсутствием семейной отягощенности алкогольной зависимостью оказалась ниже (28,95%) по сравнению как с носителями аллеля Т (генотипы СТ и ТТ) этой же группы (47,28%, р=0,0317, ОЯ=2,18[С1 95% 1,06; 4,46]), так и по сравнению с носителями генотипа СС из КГ (49,27%, р=0,0120, ОЯ=2,35 [С1 95% 1,19;4,64]). Напротив, среди

носителей генотипа СС в ОГ доля больных с наличием семейной отягощенности алкогольной зависимостью оказалась достоверно выше (51,31%), чем среди носителей этого же генотипа в КГ (27,54%; р=0,0035, OR=2,73[CI 95% 1,37; 5,43]) (Рис. 31). Таким образом, у пациентов с ОАП и СП показана значительная связь генотипа СС с семейной отягощенностыо алкогольной зависимостью.

Рис. 31. Семейная отягощенность алкогольной зависимостью с разными вариантами генотипов по локусу Msp I гена DAT.

ш

* *

КОНТРОЛЬ СС КОНТРОЛЬ (СТ.ТТ) ОСНОВНАЯ СС ОСНОВНАЯ (СТ.ТТ1

генотипы локуса MSP I DAT

■ есть отягощенность □ нет отягощенности □ нет данных

** - р<0.05 - при сравнении с группой КОНТРОЛЬ (СС) и ОСНОВНОЙ группой (СТ+ТТ); * - р<0.05 при сравнении с группой КОНТРОЛЬ (СС) (тест х2).

По степени семейной отягощенности алкогольной зависимостью и линиям наследования больные с вариантами генотипа по локусу Мяр I не различались.

Обратный (реверсивный) анализ. Проводили сравнение клинических подгрупп в ОГ и КГ по частоте встречаемости носителей разных вариантов генотипов по локусам УТМТЯ и Мэр I. Описание результатов приведено только для генотипов 9.9+9.10 (УЫТЯ) и СС (МБр I), так как частота остальных вариантов составляет разность этой частоты и 100%».

По локусу УЫТЯ связи аллеля А9 с возрастом больных как ОГ, так и КГ, не обнаружено. Доли носителей аллеля А9 в ОГ и КГ составили: для молодых больных - 29,17%) и 50%; для больных среднего возраста- 32,93% и 38,89%; для больных пожилого возраста - 42,86% и 39,29%.

По локусу Msp I выявлена близкая к достоверной связь с возрастом больных: среди больных среднего возраста в ОГ преобладают носители генотипа СС (61,11%) по сравнению с больными этого же возраста в КГ (46,59%; р=0,067. тренд). В остальных возрастных диапазонах различий нет: для молодых больных ОГ и КГ - 60,71% и 50%), для пожилых больных -53,57% и 57,14%.

По локусу VNTR при сравнении больных по уровням РСТ ОГ и КГ между собой не различались: доли носителей аллеля А9 составили для контрольной и основной групп: низкий диапазон РСТ - 29,17%) и 34,48%>; средний диапазон РСТ - 32,93% и 41,67%; высокий диапазон РСТ - 42,86% и 48,15%.

По локусу Msp I при сравнении больных по уровням РСТ ОГ и КГ между собой не различались: доли носителей генотипа СС составили для ОГ и КГ: низкий уровень РСТ - 42,86%. и 62,07%; средний уровень РСТ - 54,54%о и 57,33%; высокий уровень РСТ - 48,39%) и 55,55%). Связи генотипов с уровнями РСТ у больных ОГ и КГ не выявлено.

Семейная отягощённость алкогольной зависимостью. По локусу VNTR при сравнении больных по параметрам семейной отягощенности алкогольной зависимостью ОГ и КГ между собой не различались. В ОГ среди пациентов, с наследственной отягощённостыо алкогольной зависимостью по линии отца, доля носителей аллеля А9 оказалась выше (54,17%), чем среди больных с отсутствием семейной отягощенности (34,78%; р=0,0588, тренд).

Таким образом, аллель А9, возможно, связан с семейной отягощённостыо алкогольной зависимостью по линии отца только у больных основной группы.

По локусу Msp 1 подгруппы больных по параметрам семейной отягощенности алкогольной зависимостью в ОГ и КГ достоверно различались по частоте встречаемости СС генотипа: среди больных с семейной отягощённостыо алкогольной зависимостью частота встречаемости СС в ОГ была достоверно выше (63,93%), чем в КГ (43,18%; р=0,0348, OR=2,3[CI 95% 1,05;5,03]). Подобное соотношение наблюдалось для средней степени семейной отягощенности (67,57%) и 38,46%; р=0,022, OR=3,21[CI 95% 1,15;8,96]) и семейной отягощённостыо алкогольной зависимостью по линии отца (64,58% и 44,12%; р=0,0658, греид).

Для прочих подгрупп достоверных различий не выявлено: высокая степень семейной отягощённостью алкогольной зависимостью - 58,33% и 50%, семейная отягощённость по линии матери - 66,67%> и 33,33%, семейная отягощённость по обеим линиям - 60% и 42,86%), отсутствие семейной отягощённости алкогольной зависимостью - 45,83%) и 56.67%), нет данных о семейной отягощённости алкогольной зависимостью - 68,18%) и 50%). Эти результаты показали, что генотип СС связан с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью, включая среднюю степень семейной отягощённости и семейную отягощённость по линии отца, в большей степени в основной группе, чем в контрольной.

Выявлены различия между подгруппами по параметрам семейной отягощённости алкогольной зависимостью внутри ОГ больных (Рис. 32), но не в КГ. Среди неотягощённых алкогольной зависимостью больных генотип СС встречался реже (45,83%) по сравнению с пациентами, имеющими семейную отягощённость (63,93%; р=0,0588, тренд), со средней степенью семейной отягощённости {61,51%; р=0,0457, СЖ=2,4[1,2;5,79]), с семейной отягощённостью по линии отца (62,58%; р=0,0647, тренд), а также больными с отсутствием данных о семейной отягощённости (68,18%>; р=0,082, слабый тренд).

Рис. 32. Встречаемость генотипа СС (Мэр I) в основной группе по параметрам семейной отягощённости алкогольной зависимостью.

доля в группе

Нет Есть Средняя Высокая По линии По линии По обеим Нет степень степень отца матери линиям данных

1Доля генотипа СС

I Доля генотипа СТ и ТТ

*- р<0,05; # - р>0,05 (тест х2)-

Таким образом, генотип СС связан с семейной отягощённостью алкогольной зависимостью у больных с ОАП и СП.

Диагностические группы. По локусу УТЧТЯ частота аллеля А9 оказалось достоверно выше у больных с Р 10.31 (70%) по сравнению с Р 10.30 (34.33%: р=0,024, (Ж=4,08[С1 95% 1,09; 15,23]), с Р 10.41 (30%; р=0,037, ОЯ=4,78[С1 95% 0,99;22,98]) и с П0.52 (12,5%; р=0,0147, ОЯ=10,71[С1 95% 1,23;93,28]) (Рис. 33).

Рис. 33. Частота встречаемости аллеля А9 (¥N711) в диагностических группах.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

доля в группе

зв

■4-►

*

я

а

Р10.40; Р10.45

Р10.52

ПО.31

ЯЮ 41

I Генотипы (9.9+9.10)

П0.30 □ Генотип 10.10

* - р<0.05 (тест х )•

По локусу Мбр I частота встречаемости аллеля Т (генотипы СТ и ТТ) оказалась достоверно ниже у больных с Р 10.31 (17,98%) по сравнению с Р 10.41 (65%); р=0,0125, 011=6,84[С1 95%о 1,31;35,78]) и с Г 10.30 (49,27%; р= 0.0469, О К 3,69[С1 95% 0,88;15,47]) (Рис. 34).

Рис. 34. Частота встречаемости аллеля Т (Мэр I) в диагностических группах.

доля а группе

Р10 40; Р10.45

Р10.52

Р10.31

Р10.41

яю.зо

а Генотип СС

1 Генотипы (СТ иТТ)

* - р<0.05 (тест у}).

Иными словами, риск развития F 10.31, обусловленный только генетическими причинами, у носителей аллеля Т встречался в 3,7 раза ниже, чем у индивидуумов без этого аллеля. Напротив, среди больных с диагнозом F 10.41 частота аллеля Т оказалась максимальной (65%). Результаты показали, что «Синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F 10.31) одинаково чаще встречался у больных с генотипами 9.9+9.10 (VNTR) и СС (Msp I).

Таким образом, были выявлены клинико-генетичсские связи генотипов гена-фермента дофамин-транспортного белка (DAT) с ОАП и СП.

У пациентов с генотипом СТ и ТТ (Msp I), включая контрольную группу, объём потребления алкоголя был выше, чем с генотипом СС. С генотипом 9.9+9.10 (VNTR) пациенты контрольной группы также употребляли больше алкоголя по сравнению с основной группой. Р1а основании этих результатов можно предположить, что возникновение ОАП и СП не зависело от больших объёмов потребляемого алкоголя.

Выявлены различия, свидетельствующие о связи генотипа СС (Msp I) у больных основной группы со средней степенью семейной отягощённости алкогольной зависимостью и отягощённостыо алкогольной зависимостью по линии отца. Обнаружена связь генотипа 9.9+9.10 (VNTR) у больных основной группы с семейной отягощённости алкогольной зависимостью, включая отягощёпность алкогольной зависимостью по линии отца.

Таким образом, сочетание семейной отягощённости алкогольной зависимостью и носительства аллеля А9 локуса VNTR и генотипа СС локуеа Msp 1 гена DAT увеличивает риск возникновения ОАП и СП.

Из всех диагнозов ОАП и СП у больных с генотипами 9.9+9.10 (VNTR) и СС (Msp I) чаще наблюдался «Синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F10.31). Можно считать, что аллель А9 локуса VNTR, а также генотип СС локуса Msp I гена DAT являются маркерами высокого риска возникновения F 10.31.

В качестве иллюстрации полученных выводов о влиянии генотипа 9.9+9.10 локуса VNTR и генотипа СС локуса Msp I гена DAT может служи п> клинический пример - наблюдение № 2.

Клиническое наблюдение № 2.

Больной Я., 1958 г.р., находился на лечении в отделении неотложной наркологической помощи с 01.09.2010 г. по 10.09.2010 г. с диагнозом: «Синдром отмены алкоголя тяжёлой степени с судорожными припадками на фоне токсической (алкогольной) энцефалопатии». На стационарное лечение в наше отделение поступает третий раз в жизни из реанимационного отделения районной больницы по линии СМИ с направлением oi участкового нарколога.

Анамнез со слов больного, его матери и старшего брата.

Отец больного злоупотреблял алкоголем, у наркологов не лечился и умер в возрасте 72-х лет от инфаркта миокарда.

Родился в срок от нормально протекавшей беременности. Рос и воспитывался в полной семье. Раннее развитие без отставания. Перенёс без осложнений детские инфекции. Посещал детские дошкольные учреждения. Рос достаточно активным, общительным. По характеру отличался добротой, отзывчивостью, легкоранимостыо, мнительностью. В целом в развитии от сверстников не отставал, легко адаптировался в коллективе.

Мать (76 лет) имеет среднее специальное образование, всю жизнь проработала поваром в столовой воинской части. В настоящее время находится на пенсии. По характеру спокойная, сдержанная, больше любила младшего сына, которому «прощала все его шалости».

Отец служил военным лётчиком. Воспитанию детей уделял мало внимания. Большую часть времени проводил па службе. В молодости отличался весёлым нравом, был «душой» любой компании, хорошо играл на гитаре, пел, писал стихи. Хорошо относился к матери, с которой поначалу отмечались ровные взаимоотношения. После 40 лет, незадолго до увольнения в запас, стал замкнутым, раздражительным, стал чаще выпивать. РТаблюдались запои по 5 - 7 дней, во время которых дома старался не появляться и пил у «друзей и сослуживцев». Возника-

ли конфликты и ссоры с матерью, свидетелем которых часто бывал больной. Сильно переживал пьянство отца и страдания матери, но все чувства старался держать в себе. Воспитанием больного в основном занимались мать и старший брат.

В целом больной рос в атмосфере гиперопеки со стороны матери. В детстве особых интересов не имел, в свободное от учёбы время проводил на улице в компании сверстников. Играл в футбол, правились настольные игры (шашки, домино). Читать не любил.

В школу пошел своевременно. Учился средне, успевая по всем предметам. В младших классах с трудом высиживал уроки, демонстрируя гиперактивное поведение. Со слов брата, часто ввязывался в драки «из-за пустяков», в связи с чем в школу неоднократно вызывали мать. С 4-го класса стал общаться и дружить с ребятами старше своего возраста. С 13 лет эпизодически курил сигареты в основном на улице и скрытно от окружающих. В старших классах изменился в поведении: стал резким в общении с родителями, которые упрекали его в том. что он стал меньше уделять времени урокам и помощи в домашнем хозяйстве. Часто конфликтовал с матерью, но боялся отца, который иногда наказывал больного: не выпускал гулять, заставлял подолгу сидеть за домашними уроками и выполнять дополнительные задания. В 8-ом классе 1? течение года посещал юношескую секцию по боксу. Неоднократно получал удары по голове, перенёс около 5-ти нокаутов. Самочувствие оставалось удовлетворительным. После окончания 8-ми классов поступил в железнодорожный техникум, выбрав профессию машиниста электропоезда. Учёба давалась легко. С 16-ти лет стал курить постоянно, выкуривая до полпачки сигарет в сутки. В свободное от учёбы время катался на мопеде, который ему подарил отец. В 16 лет во время езды на мопеде упал, наехав на препятствие. При этом сильно ударился головой и на несколько минут потерял сознание. Когда очнулся, то в течение часа беспокоили однократная рвота и тошнота. К врачам не обращался, так как состояние вскоре нормализовалось.

В возрасте 16-ти лет впервые попробовал алкоголь: в компании друзей выпил «на спор» около 100 мл водки. Ощущение опьянения не понравилось. Спустя 5-10 минут после приёма спиртного наблюдались тошнота, рвота, головная боль, головокружение, резкая слабость. Болезненные ощущения беспокоили па протяжении сугок, которые провёл лёжа па кровати. В дальнейшем принимал алкоголь эпизодически - 3-4 раза в месяц (пиво в количестве до 0,5 литра или вино «Портвейн» до 150-200 мл).

После окончания техникума был призван в Армию. Служил в пограничных войсках. Служба протекала ровно. На в тором году службы (20 лс1) а ал алкого-лизироваться до 2-3 раз в неделю. Начал употреблять крепкие спиртные напитки - водку, самогон - в количестве до 200 мл на протяжении эксцесса. Состояния опьянения переносил безболезненно. Наблюдалась утрата защитных рефлексов. Ощущал на высоте опьянения эйфорию, чувство внутренней свободы, лёгкоеIи и раскованности. Дважды был уличён командирами в распитии спиртных напитков. Наказания в обоих случаях были ограничены выговорами и помещением (во втором случае) в карцер. Во втором случае в состоянии опьянения подрался с дежурным по роте. Демобилизовался на общих основаниях.

После демобилизации больной вернулся домой и устроился работать помощником машиниста тепловоза. Работа не нравилась, к своим обязанностям относился формально. Систематически алкоголизировался: «по выходным, праздникам, в дни получки». Иногда выпивал па работе (в депо) с коллегами, тщательно скрывая своё пьянство от начальства. Наблюдалось увеличение потребления алкоголя: пил в основном водку. Суточная толерантность составляла до 250 - 300 мл. Через три года (24 года) вынужден был уволиться с работы по собственному желанию, так как был замечен в состоянии алкогольною опьянения. Сильно переживал своё увольнение: в течение месяца находился дома, ни с кем не общался, отмечались сниженный аппетит, раздражительность, угрюмое настроение. Практически ежедневно алкоголизировался с суточной толерантностью до 500 мл водки. Тогда же впервые стал опохмеляться. Был сформирован (24 - 25 лет) абстинентный синдром, протекавший по церебральному варианту.

В состоянии опьянения бывал дисфоричным, конфликтовал и дрался с братом, поднимал руку на отца. Иногда напивался допьяна, при этом отмечалась лаку-нариая амнезия. В состоянии отмены алкоголя беспокоили сильные головные боли, рвота, головокружение. Врачом бригады СМП были диагностированы высокие цифры АД до 170/100 мм рт. ст. Больному рекомендовали обратиться за помощью к наркологу. По инициативе матери обратился к частнопрактикующему наркологу. Производилась дезинтоксикационная терапия на дому (ставилась капельница), в результате которой впервые возникший псевдозапой был купирован. Однако от предложенного наркологом последующего «кодирования» от пьянства пациент отказался. С помощью брата устроился слесарем в местное ЖКХ, где и работал до настоящего времени.

Со слов матери, во время работы в ЖКХ сын периодически запивал на 3 - 5 дней, но «выходил» из запоев самостоятельно, «выхаживаясь» постепенным снижением дозы потребляемой водки. Псевдозапои наблюдались 1 - 2 раза в месяц. Алкоголизировался в основном с коллегами по работе. Со слов больного, «в то время стал больше выпивать водки по количеству». Суточная толерантность сохранялась прежней - до 0,5 литра водки. Со слов брата, по характеру пациент всегда был общительным, добрым, но малооткровенным, застенчивым. Женатым не был. Со слов больного, «было много знакомых подруг, но не мог решиться сделать девушке предложение». Всегда жил с родителями. В свободное от работы время любил смотреть кинофильмы различного жанра, ходить на стадион смотреть футбол, «по гостям к друзьям, на рыбалку».

Примерно в возрасте 39 - 40 лет псевдозапои стали чаще, до 7 - 14 дней, с возросшей суточной толерантностью до 1-го литра водки. Ремиссии между псевдозапоями составляли до 1-го месяца. Дважды задерживался сотрудниками милиции за появление в общественном месте в состоянии алкогольного опьянения, но в мед. вытрезвитель не попадал. По инициативе матери и брата в возрасте 42 - 43 лёт был «кодирован» от пьянства по методу Довженко сроком на три года. Однако спустя год возобновил пьянство. Свой «срыв» объяснял тем,

что «друзья на работе убедили» его в «ненастоящей кодировке». В дальнейшем не «кодировался».

В декабре 2007 г. (49 лет) поступил по линии СМП из дома в 011НП ГУЗ МО «ЩНД» с диагнозом «белая горячка». Впервые возникший алкогольный делирий возник спустя двое суюк после двухнедельного запоя с прежней суточной толерантностью: после нескольких бессонных ночей внезапно стал тревожным, суетливым, что-то искал под кроватью, был дезориентированным во времени и месте, разговаривал с невидимыми людьми. При этом речь была бессвязной, вёл себя неадекватно. После купирования алкоюльного делирия поддерживающую терапию не принимал, выписался из ОННП раньше срока, отказавшись от дальнейшего лечения. Ремиссия после выписки была недолгой. Спустя месяц возобновил пссвдозапойное пьянство с прежней (до 1-го лигра водки) суточной толерантностью («плато»), по 7 - 14 дней. Заменю ухудшилась памя1Ь, появилась забывчивость, стал раздражительным, конфликтным, с работы часто приходил недовольным. Перестал интересоваться жизныо родных, стал грубым с матерью. Нередко воровал у неё деньги па водку. Часто ссорился с коллегами, начальством, которые упрекали его в некачественном выполнении рабош.

В сентябре 2009 г. (51 год) в результате очередного запоя перенёс алко-юльный делирий. Повторно лечился в ОННП ГУЗ МО «ЩНД». Пройдя 10-тидиевпый курс лечения, поддерживающую терапию не принимал, сразу приступил к труду, так как, со слов самого больною, «заболела магь и нужны были деньги на её лечение». Однако через два месяца вновь начал алкоголизироваться по 10-20 дней с прежней суточной толерантностью и со «светлыми» промежутками до 2 - 3-х недель.

Настоящее поступление обусловлено длительным, около двух месяцев, запоем, связанным с конфликтом с начальником по работе. Алкоголизировался с суточной толерантностью до 1-го литра водки. За трое суток до поступления в наше отделение был госпитализирован по линии СМП в АРО городской больницы в связи с впервые возникшим генерализованным судорожным припадком (с прикусом языка и непроизвольным мочеиспусканием) с потерей сознания спустя

3-4 суток после длительного запоя. За период лечения в АРО в течение трёх суток определялось явлениями токсической энцефалопатии с полинейроиатией нижних конечностей. Постоянно находясь в постели, наблюдались слабодушие, сниженная память (дезориентировка во времени), отсутствие критики к перенесенному состоянию. Эпиприпадки не повторялись. Себя не обслуживал, ел с рук, физиологические отправления - в памперс. В связи с наличием симптомов алкогольной абстиненции пациент был осмотрен участковым наркологом и переведён для дальнейшего лечения в ОРПТП «ЩНД».

Соматический статус: общее состояние тяжёлое. Нормостепического телосложения, пониженного питания. Кожные покровы смуглые, сухие, горячие на ощупь (температура при поступлении 38,1° С). Склеры инъецированы, икте-ричны. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Зрачки D=S, умеренно расширены, фотореакция вялая, нистагма не выявлено. Выражен тремор всего тела по типу озноба. Изо рта запаха алкогольного перегара не выявлено. В лёгких дыхание везикулярное с жестковатым оттенком, учащённое, рассеянные сухие хрипы. ЧДД до 20 в минуту. Сердечные тоны приглушенные, ритмичные. ЧСС 100 в минуту. АД - 100/70 мм рт. ст. Язык обложен грязно-белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень при пальпации безболезненная, край печени на 2 см ниже рёберной дуги. Физиологические отправления не расстроены.

Лабораторные показатели.

Клинический анализ крови и общий анализ мочи от 02.09.2010 г.: в пределах допустимой нормы.

Биохимический анализ крови от 03.09.2010 г.: билирубин 38 - 28 - 19 мкмоль/л, остальные показатели без патологии.

РПГА № 46 от 02.09.2010 г.: отрицательная.

Исследование крови на антигены вирусных гепатитов В, С и ВИЧ-инфекцию: отрицательный результат.

Генотипирование образца ДНК венозной крови методом ПЦР по двум полиморфным локусам гена DAT1: VNTR 40 и Msp 1 (National Center for

Biotechnology Information, NCB1). Синтез праймеров проводился ООО «ДНК-синтез» (Россия) от 20.09.2010 г.: выявлены генотип 9.9+9.10 локуса VNTR и генотип СС локуса Msp I.

Неврологический статус: сглаженность левой носогубной складки. Девиация языка вправо. Зрачки D=S. Фотореакция зрачков вялая. Координаторные пробы (позу Ромберга, пальценосовую пробу) выполнить не смог ввиду тяжести состояния. Коленные, сухожильные и голеностопные рефлексы снижены одинаково с обеих сторон. Отмечаются болезненность при надавливании на икроножные мышцы и одновременно сниженная чувствительность в нижних конечностях. Патологических рефлексов и менингеальных знаков не обнаружено.

Психический статус при поступлении: походка неустойчивая, передвигается с поддержкой мед. персонала с обеих сторон. Сидш в однообразной позе. Напряжён, весь дрожит, ищет в своей сумке «документы». Фон настроения сниженный, взгляд растерянный. Дезориентирован во времени и месте. Продуктивному контакту малодоступен: многие вопросы оставлял без ответов или отвечал после длительной паузы, кратко, не всегда по существу. Сам беседой не интересовался, вопросов не задавал. Речь тихая, скудная, с дрожью в голосе. В процессе опроса немного оживляется, период судорожного припадка не помнит. О своей алкоголизации говорил неохотно, уклончиво. При этом становился раздражительным, начинал говорить на повышенных гонах. Предьявлял жалобы на дрожь во всём теле, общую слабость, головокружение, жар в теле, сухость во рту. Тягу к спиртному отрицал. В суждениях конкретен. Память снижена на текущие даты и события. Обманов восприятия и суицидальных мыслей не обнаруживал. Критика к своему состоянию и болезни грубо снижена. К предстоящему лечению интереса не проявил. Настрой на лечение формальный.

Динамика состояния в процессе лечения.

В ходе проведённой терапии явления абстиненции были купированы. Эпиприпадки не повторялись, психотических расстройств не наблюдалось. К 4 -5-му дню лечения стал спокойнее, исчезли соматовегетативные проявления, нормализовались сон и аппетит. Постепенно, к 7-му дню пребывания в отделе-

нии, улучшилось настроение, редуцировалось патологическое влечение к спиртному, достигнута ремиссия в купировании обострения хронического бронхита. В отделении был малозаметным, малообщительным пациентом, залёживался в постели. Своим лечением не интересовался. Критика к своему заболеванию оставалась сниженной. К 8 - 9 дню лечения стал активнее, стал общаться с больными по палате, интересовался сроками своего лечения. Окрепла походка, значительно уменьшились явления полинейропатии.

Было проведено следующее лечение: ннфузионная дезинтоксикация с назначением терапевтических доз панангина, рибоксина, витаминов группы В, С и РР, субсредних доз транквилизаторов («Феназепам» в суточной дозе до 6 мг парэнтерально и per os), «Мексидол» 200 мг/сутки в/в, «Пирацетам» до 5-ти гр./сутки, «Глицин», «Карбамазепин» 150 мг/сутки, «Цефазолин» 3 гр./сутки (с целью лечения обострения хронического бронхита «курильщика»). Был проконсультирован клиническим психологом на базе отделения медико-социальной реабилитации (ОМСР) ЩНД с целью ориентирования больного на дальнейшее лечение от алкогольной зависимости и формирования устойчивой ремиссии. В результате рационально психотерапевтической беседы с психологом больной дал своё согласие продолжить лечение в условиях ОМСР ЩНД.

Катамнестическое наблюдение в течение полугода.

После выписки из ОННП больной был переведён для дальнейшего лечения с целью выработки должной критики к своему заболеванию и настроя на трезвый образ жизни в ОМСР ЩНД. На протяжении двухнедельного лечения больной продолжал принимать поддерживающую медикаментозную терапию, регулярно посещал и принимал участие в семейной (вместе с супругой) психотерапии. При этом выполнял трудотерапию. К лечению относился позитивно. Больничного режима не нарушал. Зарекомендовал себя избирательно общительным, спокойным и малозаметным пациентом. Стал активнее, улучшились внимание и намять, появилась критика к перенесенному состоянию. Однако к болезни критика оставалась неполной. Отказался от предложенной процедуры «кодирования» от алкоголя. Заявил, что «всё понял и сам смогу держаться». После выпис-

ки из ОМСР вернулся к труду, продолжая работать слесарем-сантехником в ЖКХ. С работой справлялся. В течение месяца после выписки периодически (2 раза в неделю) посещал участкового нарколога, принимая поддерживающее лечение («Пирацетам» по 400 мг утром и днём; «карбамазепин» по 50 мг 3 раза в сутки; «Биотредин» по 100 мг - 3 раза/сутки; «Эспераль» по 'Л таблетки утром натощак через день). Примерно с ноября 2010 г. перестал являться на приём к наркологу, сославшись на занятость па работе и нехватку времени для посещения наркодиспансера. Прекратил приём лекарств. Со слов (по телефону) жены, спустя два месяца после выписки из ОМСР ЩНД стал заметно уставать на работе, появились раздражительность, стал менее общительным. Перестал помогать матери по хозяйству, «после работы лежал на диване, ничем не занимался». Иногда подолгу не засыпал, много и часто курил, смотрел телепередачи до 2 - 3 часов ночи.

По инициативе брата и по совету лечащего врача ОННП, больной пришёл на приём к участковому наркологу. Удалось уговорить пациента возобновить приём поддерживающей терапии, чтобы избежать возможного «срыва». Принимал «Грандаксин» по 50 мг утром и днём после еды, «Карбамазепин» по 50 мг -3 раза в сутки, «Эглонил» по 50 мг утром и вечером, «Ноотропил» по 800 мг утром и днём, поливитамин!,I и «Донормил» па ночь. Несколько раз посетил занятия социального психолога в структуре ЩНД. В течение недели состояние больного нормализовалось. Пациент вернулся к труду, помогал матери по дому, в свободное время читал прессу. Январские праздники 2011 г. прошли спокойно, без «срыва». С середины января 2011 г. занялся ремонтом своей комнаты. Настроение менялось в зависимости от ситуации. Дозы поддерживающей терапии были сведены к минимуму. До настоящего времени обострений патологического влечения к алкоголю не наблюдалось. Общая продолжительность ремиссии составляет около полугода.

Анализ данного наблюдения.

Наличие алкогольной зависимости у отца позволяет говорить о средне степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью у данного больного.

Воспитывался в семье, в которой отец запойно алкоголизировался, что отразилось на характере больного. Больной рос в атмосфере гиперопеки со стороны матери. В младшем школьном возрасте отмечались признаки синдрома детской гиперактивности. В среднем и старшем школьном возрасте наблюдались нарушения поведения, трудности соблюдения школьной дисциплины при сохранных интеллектуальных способностях. Частые ЧМТ с потерей сознания при занятиях боксом, раннее приобщение к курению (в 16 лет) и начало эпизодического (3-4 раза в месяц) употребление алкоголя не могло не сказаться на формирование характера преимущественно неустойчивого типа. С 20 лет отмечалось систематическое употребление алкоголя. При этом отмечались утрата защитных механизмов при опьянении, употребление в основном крепких спиртных напитков, нарушение количественного и ситуационного контроля. Все эти симптомы свидетельствовали о формировании Т стадии алкогольной зависимост и.

Ыа протяжении дальнейшего систематического пьянства к 24 годам наблюдались рост суточной толерантности к алкоголю, формирование синдрома отмены алкоголя и личностных изменений по экзогенноорганическому типу (дисфория, утяжеление клиники опьянения, социальная и семейная дезадаптация). Тогда же отмечались псевдозапои по 3 - 5 дней.

В возрасте 39 - 40 лет псевдозапои стали длительными, до 7 - 14 дней, с возросшей суточной толерантностью до 1-го литра водки, а ремиссии - короче, до 1-го месяца. Показатель суточной толерантности к алкоголю укладывается в значение среднего (0,5 - 1 литр крепкого алкоголя) уровня реальной суточной толерантности (РСТ). Неэффективность «кодирования» по методу Довженко (42 - 43 года) свидетельствовала о значительном снижении критики к своему заболеванию и прогрессировании личностной деградации в структуре токсической энцефалопатии сложного генеза (алкогольного и травматического).

Дважды (в 49 и 51 год) перенёс на фоне синдрома отмены алкоголя алкогольный делирий, после которого терапевтическая ремиссия оказывалась недолгой. Настоящее (третье по счёту за последние три года) поступление в ОННП ЩНД было связано с перенесенным в периоде синдрома отмены алкоголя впер-

вые возникшим генерализованным судорожным припадком с потерей сознания, прикусом языка и непроизвольным мочеиспусканием.

В результате проведённого лечения в ОНИГТ были купированы синдром отмены алкоголя, патологическое влечение к алкоголю и явления токсической по-линейропатии нижних конечностей. Заметно уменьшились признаки энцефалопатии: улучшились память и активное внимание, активизировалась моторика. В ходе психотерапевтической коррекции и лечения в ОМСР появилась криппса к перенесенному состоянию и своей болезни, появился настрой на трезвость и пациент был выписан к труду. Благодаря поддержке со стороны родных и рекомендациям лечащего врача удалось предотвратить возможность «срыва» в результате обострения патологического влечения к алкоголю. На фоне поддерживающей психофармакотерапии и психотерапии в условиях наркологического диспансера патологическое влечение к спиртному было нивелировано.

Настоящая ремиссия около полугода, пациент социально адаптирован, продолжает фудиться.

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение демонстрирует пациента алкогольной зависимостью II стадией и перенесенным на фоне синдрома отмены алкоголя судорожного припадка с потерей сознания (Fl0.31). При проведённом гепотипировании по локусам VNTR и Msp I i сна DAT удалось выявить принадлежность больного к генотипу 9.9+9.10 локуса VNTR и генотипу СС локуса Msp I. Средняя степень семейной отягощённости алкогольной зависимости (семейная отягощённость алкогольной зависимостью по линии отца) и возникновение «Синдрома отмены алкоголя с судорожным припадком» могу! быть обусловлены наличием у больного аллеля А9 (генотип 9.9+9.10) локуса VNTR и генотипа СС локуса Msp I гена DAT.

Заключение.

Проблема профилактики и выявления риска развития острых алкогольных психозов (ОАГ1) и судорожных припадков (СГГ) до сих пор ост аётся одной из актуальных задач наркологии.

В научной литературе приводится немало причин и механизмов возникновения ОАП и СП. Практикующий нарколог успешно диагностирует и купирует тог или иной вариант острого алкогольного психоза или судорожного припадка. Психотерапевтические программы в рамках медико-социальной реабилитации позволяют сформировывать качественную ремиссию в течение алкогольной зависимости. Однако слабым звеном в лечении и профилактики острых алкогольных психозов и судорожных припадков остаётся их прогноз.

Долгое время считалось, что в этиологии острых алкогольных психозов и судорожных припадков решающую роль играли клинические факторы. К причинам возникновения ОАП и СП относят большие объёмы потребляемого алкоголя и его суррогатов, черепно-мозговые травмы, наличие энцефалопатии токсического, травматического и сосудистого генеза, обострение сопутствующих соматических заболеваний, гепатопатии и др.

В последние годы уделяется много внимания к исследованию генетических факторов, способствующих возникновению острых алкогольных психозов и судорожных припадков. Существует понятие генетического риска развития ОАП и СП. характеризующего вероятность возникновения этих заболевания у носителей генов «предрасположенности», обусловленная только генетическими причинами.

Таким образом, с одной стороны, имеются данные о влиянии семейной отя-гощённости алкогольной зависимостью и её плотности (количество больных алкогольной зависимостью в роду) на раннее развитие зависимости от алкоголя. Эю позволило сформулировать представление о существовании биологической (генетической) предрасположенности к развитию зависимости от ПАВ, коюрая носит врожденный характер и закреплена генетически.

С другой стороны, существуют данные молекулярно-генетическнх исследований, подтверждающих определённую роль дофаминовой пейротрансмиттер-ной системы в развитии ургентных наркологических расстройств. Речь идёт о генах дофаминовой нейромедиаторной системы, в частности, о генах дофамин-бета-гидроксилазе (DBH) и синаптического белка-переносчика дофамина (DAT). По данным из научной литературы известно, что DBH связан с предрасположенностью к зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) и с психотическими состояниями, а полиморфный вариант А9 локуса VNTR гена DAT ассоциирован с синдромом отмены алкоголя с судорожными припадками и алкогольным делирием.

Базовой гипотезой исследования явилось предположение, что величина риска возникновения ОАП и СП, как вероятность их развития, обусловлена только генетическими причинами при непосредственном участии семейной отя-гощённости алкогольной зависимостью.

В проведённом исследовании были изучены влияния клинических и генетических факторов на величину риска развития ОАП и СП у мужчин алкогольной зависимостью II стадии, госпитализированных в отделение неотложной наркологической помощи районного наркологического диспансера в 2010 году.

Клинический аспект исследования заключался в изучении влияния возраста, суточного объёма потребления алкоголя и семейной отягощённости алкогольной зависимостью на риск развития ОАП и СП. С этой цслыо нами были обследованы 150 мужчин с диагнозами ОАП и СП, составивших основную группу, а также 133 мужчины с неосложнённым синдромом отмены алкоголя (контрольная группа). Установлено, что самой частой формой ОАП являлся «Синдром отмены алкоголя с делирием». Сравнительный анализ клинико-динамических характеристик алкогольной зависимости показал, что пациенты с ОАГ1 и СП оказались старше пациентов с неосложнённым синдромом отмены алкоголя (COA), и среди них чаще наблюдалась «Острая токсическая энцефалопатия». Больные с острым алкогольным галлюцинозом (F 10.52) оказались моложе остальных больных.

С высоким уровнем суточного объёма потребления алкоголя больные с ОАП и СП оказались моложе больных с неосложнённым COA. При этом среди пациентов с семейной отягощённостыо алкогольной зависимостью больные с ОАП и СП употребляли достоверно большие объёмы алкоголя в сутки, чем больные с неосложнённым COA. Главное, что мы смогли обнаружить: суточный объём потребления алкоголя увеличивает риск развития ОАП и СП у лиц молодого возраста, особенно при наличии семейной отягощёнпости алкогольной зависимостью.

При исследовании степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью и её связи с суточным объёмом потребления алкоголя выявил следующий факт: повышение степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью увеличивает риск развития ОАП и СП в молодом и среднем возрасте при наличии низкого уровня суточного объёма потребления алкоголя. И, наоборот, у пациентов с неосложнённым COA нарастание степени семейной отягощённости алкогольной зависимостью пропорционально увеличивает суточный объём потребления алкоголя. Таким образом, у больных с ОАП и СП высокая степень семейной отягощённости алкогольной зависимостью связана с низким уровнем суточного объёма потребления алкоголя.

Генетический (молекулярпо-генетический) аспект исследования включал изучение роли полиморфных вариантов генов дофамин-бета-гпдрокеилазы (DBH) по локусу -1021С->Т и синаптического белка-переносчика дофамина (DAT) по локусам VNTR и Msp I в развитии ОАП и СП при непосредственном влиянии семейной отягощёнпости алкогольной зависимостью.

Предметом изучения rio гену DBH являлись пациенты основной (п^ 133) группы (п=133) с ОАП и СП, а также контрольной группы (п=133) с неосложнённым синдромом отмены алкоголя (F 10.30). Сравнительный анализ обеих групп с разными генотипами (СС; СТ и ТТ) по клиническим параметрам показал, что среди больных с генотипами СТ и ТТ (аллель Т) чаще встречаются высокая степень семейной отягощённости алкогольной зависимостью и сниженный объём потребления алкоголя, а ОАП и СП возникают реже по сравнению с гено-

типом СС. Наоборот, у пациентов с неосложпённым синдромом отмены алкоголя аллель Т (генотипы СТ и ТТ) связана с увеличенным объемом потребления алкоголя.

Наличие генотипа СС гена DBH увеличивает риск возникновения «Синдрома отмены алкоголя с делирием и судорожными припадками».

Исследовались клинические и генетические связи генотипов гепа-фермента DAT с развитием ОАП и СП.

Проводился сравнительный анализ больных с генотипами 9.9+9.10 и 10.10 по локусу VNTR (п=261) и с генотипами СС и СТ+ТТ по локусу Msp I (n=264), а также основной (пациенты с ОАП и СП: n= 128 для VNTR и п=131 для Msp I) и контрольной групп (пациенты с F 10.30; п=133 для обоих локусов VNTR и Msp I) с этими генотипами.

Было выявлено, что у пациентов с генотипом СТ и ТТ (Msp I), включая F10.30, суточный объём потребления алкоголя был выше, чем с генот ипом СС.

С генотипом 9.9+9.10 (VNTR) пациенты контрольной группы употребляли больше алкоголя по сравнению с основной группой. Таким образом, возникновение ОАП и СП не зависело от больших объёмов потребляемого алкоголя.

Исследуя связь генотипов по обоим локусам гена DAT с семейной огяго-щённостыо алкогольной зависимостью было обнаружено, что носительство генотипов СС (Msp I) и 9.9+9.10 (аллель А9) (VNTR) увеличивает риск развития ОАП и СП у больных при наличии у них семейной отягощёнпости алкогольной зависимостью, включая семейную отягощёниость по линии отца.

Из всех диагнозов ОАП и СП у больных с генотипами 9.9+9.10 (VNTR) и СС (Msp I) чаще наблюдался «Синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F 10.31). Можно считать, что аллель А9 локуса VNTR и генотип СС локуса Msp I гена DAT являются маркерами высокого риска возникновения F10.31.

Влияние вариантов генов DBH и DAT на риск возникновения ОАП и СП нашло своё отражение в двух клинических наблюдениях. В обоих клинических случаях наблюдалась связь семейной отягощёнпости алкогольной зависимостью

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.