Особенности воспалительного инфильтрата, атрофии слизистой оболочки желудка и полиморфизм генов цитокинов при раке желудка кишечного типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Новиков, Дмитрий Гергиевич

• Новиков, Дмитрий Гергиевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Новиков, Дмитрий Гергиевич

Список сокращений Введение. стр. 4 стр.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Роль хронического воспаления в процессе канцерогенеза в

1.1. Роль хронического воспаления в развитии атрофических изменений и процессе канцерогенеза в слизистой оболочке желудка. Оценка воспаления и атрофических изменений СОЖ в соответствии с современными классификациями хронического гастрита.

1.2. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции хронического воспаления в слизистой оболочке желудка и развитии рака желудка кишечного типа.

2.1. Дизайн исследования

2.2. Гистологические методы исследования

2.3.Гистохимические методы исследования

2.4. Иммунногистохимический метод исследования

2.5. Молекулярно - генетические методы исследования (метод полимеразной цепной реакции)

2.6. Статистические методы исследования

Глава 3. Результаты оценки воспалительного инфильтрата и атрофии в слизистой оболочке желудка у больных раком желудка кишечного типа .стр. слизистой оболочке желудка

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. Материалы и методы

Глава 4. Результаты оценки воспалительного инфильтрата и атрофии в слизистой оболочке желудка у больных раком желудка диффузного типа

Глава 5. Сопоставление полученных результатов в исследуемых группах больных раком желудка кишечного и диффузного типа

Глава 6. Оценка полиморфизма генов цитокинов, ассоциированного с раком желудка кишечного типа.стр.

Глава 7. Особенности состава воспалительного инфильтрата, атрофии дистантной и параканкрозной зон слизистой оболочки желудка у больных раком желудка кишечного типа - носителей «провоспалительной» и «молчащей» комбинации аллелей (обсуждение результатов исследования) .стр.

Выводы.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности воспалительного инфильтрата, атрофии слизистой оболочки желудка и полиморфизм генов цитокинов при раке желудка кишечного типа»

Актуальность исследования. Международным агентством по изучению рака ВОЗ Helicobacter pylori (HP) был признан канцерогеном 1-й группы в 1994 году. HP не вызывает рак желудка, однако запускает воспалительную реакцию в слизистой оболочке желудка - хронический гастрит. Хроническое воспаление, в свою очередь, изменяет эпителиальный дифферон слизистой оболочки желудка, приводит к развитию в нем определенной последовательности молекулярно-биологических и морфологических изменений, отражением которых является атрофия слизистой оболочки желудка, развитие эпителиальной дисплазии/неоплазии, а затем и рака желудка кишечного типа [57-59, 107].

Особенности течения воспалительной реакции при HP-инфекции у индивидуума могут быть обусловлены носительством полиморфных аллелей генов цитокинов, обеспечивающих повышенную продукцию белка и, следовательно, выраженный воспалительный ответ [100]. Установлены полиморфные аллели генов цитокинов, ассоциированные с развитием рака желудка кишечного типа [103, 140]. Эти ассоциации значительно варьировали в различных популяциях [36]. Причем в большинстве исследований биологические эффекты носительства полиморфных аллелей генов цитокинов и их роль в регуляции воспаления при развитии рака желудка оценивались только на основании сведений об уровнях экспресии генов цитокинов и содержании цитокинов в сыворотке крови. При этом особенности проявлений воспаления в слизистой оболочке желудка, связанные с носительством полиморфных аллелей генов цитокинов, изучены только на уровне установления ассоциации двух феноменов: аллельный полиморфизм и язвенный дефект, аллельный полиморфизм и эксхеликобактерный гастрит, аллельный полиморфизм и рак желудка [2, 21,

28, 29, 37, 94]. Конкретные морфогенетические механизмы, в которых реализуется последовательность: полиморфный ген - цитокин 5 молекулярная или клеточная мишень - структурные изменения в органе-мишени все еще мало понятны.

Цель исследования: определить особенности хронического воспаления и атрофии слизистой оболочки желудка у больных раком желудка кишечного типа, носителей полиморфных аллелей генов цитокинов, для оценки функциональной роли генетического полиморфизма.

Задачи исследования:

1. Установить ассоциацию иммунофенотипа клеток воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка с носительством полиморфных аллелей генов цитокинов (интерлейкина-1|3, рецепторного антагониста интерлейкина-1, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-а) у больных раком желудка кишечного типа.

2. Выявить особенности атрофических изменений в слизистой оболочке желудка, ассоциированные с носительством полиморфных аллелей перечисленных генов цитокинов у больных раком желудка кишечного типа.

3. Оценить состояние слизистой оболочки желудка (характеристику атрофии, состав воспалительного инфильтрата) в ее параканкрозной и дистантной зонах у больных раком желудка кишечного типа с учетом носительства комбинаций полиморфных аллелей генов цитокинов.

Научная новизна. При раке желудка кишечного типа, ассоциированного с носительством трех и более полиморфных аллелей С+3953Т и С-511Т гена 1Ь-1р, УИТЯв интроне 2 гена 1Ь-1КЫ, 0-1082А гена 1Ь-10, 0-308А гена ТИБ-а («провоспалительная» комбинация аллелей) установлены особенности развития хронического воспаления: среди мононуклеарных клеток, инфильтрирующих собственную пластинку слизистой оболочки, доминируют СЭ20+, СО 13 8+ лимфоциты и плазматические клетки; атрофия слизистой оболочки желудка характеризуется стадией IV хронического гастрита и наличием б распространенных очагов кишечной метаплазии III типа (неполная толстокишечная метаплазия с продукцией сульфомуцинов).

Молчащая» комбинация полиморфизмов (носительство менее 3 идентифицированных полиморфизмов) не ассоциирована с проявлением гуморального типа иммунного ответа в слизистой оболочке желудка (отсутствует пролиферация IgG-плазмоцитов) и, вероятно, каскад канцерогенеза у носителей данного генотипа поддерживается иными механизмами.

Практическая значимость работы.

Полученные данные о топографии и иммунофенотипе клеток воспалительного инфильтрата и особенностях клеточного обновления эпителия могут использоваться в практике научных исследований по расшифровке ассоциативной взаимосвязи полиморфизма генов цитокинов и канцерогенеза при НР-инфекции.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования были использованы при разработке новой медицинской технологии «Молекулярно-генетическая методика прогноза и патоморфологический мониторинг риска развития рака желудка кишечного типа при Helicobacter pylori-инфекции», утвержденной Росздравнадзором (ФС № 2010/220 от 10 июня 2010 г., серия АА 0000001, авторы: Кононов А.В., Потрохова Е.А., Мозговой С.И., Поморгайло Е.Г., Новиков Д.Г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития

Российской Федерации. Основные положения работы доложены на конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2010» (Санкт-Петербург, 2010), 7

Всероссийской научной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых с международным участием «Здоровье человека и среда обитания: фундаментальные и прикладные аспекты» (Омск, 2010), Всероссийской научной школе «Превентивная медицина, вызовы XXI века» (Омск, 2011), заседании Омского отделения Российского общества патологоанатомов (Омской областной общественной организации «Ассоциация патологоанатомов») (Омск, 2011).

Положения, выносимые на защиту.

1. Носительство трех и более полиморфных аллелей генов цитокинов: +3953Т и -511Т гена интерлейкина-1 ß, IL-1RN*2 гена рецепторного антагониста интерлейкина-1, -1082А гена интерлейкина-10, -308А гена фактора некроза опухолей-a («провоспалительная» комбинация аллелей) у больных раком желудка кишечного типа фенотипически проявляется высокой долей CD20+ лимфоцитов, CD 13 8+ IgG-продуцирующих плазмоцитов в мононуклеарном воспалительном инфильтрате и доминированием стадии IV хронического гастрита, проявляющейся распространенными очагами кишечной метаплазии III типа (неполной толстокишечной метаплазии).

2. При раке желудка кишечного типа в дистантной зоне слизистой оболочки желудка доминируют (в сравнении с параканкрозной зоной) IgG-продуцирующие плазматические клетки, численность которых коррелирует с инфильтрацией CD20+ лимфоцитами. Параканкрозная зона характеризуется выраженной инфильтрацией CD8+ лимфоцитами и CD68+ макрофагами. В дистантной и параканкрозной зонах выявляются выраженные атрофические изменения слизистой оболочки желудка (стадии III и IV хронического гастрита). При раке желудка диффузного типа не наблюдается различий между параканкрозной и дистантной зонами слизистой оболочки желудка: слабо выражены CD20+, CD4+, CD8+, CD68+ клеточная инфильтрация, атрофические изменения слизистой оболочки желудка соответствуют I и II стадиям хронического гастрита.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 62 рисунка. Работа состоит из 7 глав. Список литературы включает 33 отечественных и 120 зарубежных источников.

Личный вклад автора. Автором проведен анализ научных публикаций по теме диссертационного исследования, вырезка операционного материала, его гистопатологическая оценка, иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследование, статистический анализ полученных результатов.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. Роль хронического воспаления в процессе канцерогенеза в слизистой оболочке желудка

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Новиков, Дмитрий Гергиевич

выводы

1. Выраженный мононуклеарный инфильтрат собственной пластинки слизистой оболочки желудка с высокой долей CD20+ лимфоцитов (степень III и IV хронического гастрита) ассоциирован с носительством трех и более полиморфных аллелей генов: +3953Т и -511Т гена интерлейкина-lß, IL-1RN*2 рецепторного антагониста интерлейкина-1, -1082А гена интерлейкина-10, -308А гена фактора некроза опухолей-а («провоспалительная» комбинация аллелей) у больных раком желудка кишечного типа.

2. При раке желудка кишечного типа имеются различия между параканкрозной и дистантной зонами слизистой оболочки, характеризующиеся инфильтрацией CD8+ лимфоцитами и CD68+ макрофагами параканкрозной зоны и инфильтрацией дистантной зоны собственной пластинки слизистой оболочки желудка CD20+ лимфоцитами и IgG-продуцирующими плазматическими клетками. При раке желудка диффузного типа различия состава воспалительного инфильтрата между параканкрозной и дистантной зонами слизистой оболочки отсутствуют.

3. Рак желудка кишечного типа при наличии стадии IV хронического гастрита с распространенной кишечной метаплазией III типа ассоциирован с носительством трех и более полиморфных аллелей генов: +3953Т и -511Т гена интерлейкина-lß, IL-1RN*2 гена рецепторного антагониста интерлейкина-1, -1082А гена интерлейкина-10, -308А гена фактора некроза опухолей-a («провоспалительная» комбинация аллелей).

4. «Провоспалительная» комбинация аллелей функционально проявляется формированием в слизистой оболочке желудка доминирующего гуморального типа иммунного ответа с наличием признаков хронического воспаления - высоким уровнем IgG-плазматических клеток и формированием атрофии с кишечной метаплазией моноклонового фенотипа (III тип кишечной метаплазии). л 176

5. При «молчащей» комбинации аллелей не реализуются механизмы хронизации за счет формирования пула ^О-плазмоцитов. Клеточное обновление характеризуется доминированием II и III стадии хронического гастрита с кишечной метаплазией I и II типа. Реализация каскада канцерогенеза обеспечивается влиянием иных аллельных полиморфизмов, не изученных в данном исследовании.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Новиков, Дмитрий Гергиевич, 2012 год

1. Автандилов Г.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса / Г.Г. Автандилов, Н.И., Яблучанский, В.Г. Губенко // М. Медицина, 1981.- 192 с.

2. Агеева Е.С. Популяционные особенности ассоциации полиморфизма генов интерлейкинов с патологией желудка и двенадцатиперстной кишки у хакасов / Е.С. Агеева, О.В. Штыгашева, Н.В. Рязанцева // Терапевтический архив. 2011. - Т. 83, № 2. - С. 16-19.

3. Аруин Л.И. Международная классификация хронического гастрита: что следует принять и что вызывает сомнения / Л.И. Аруин, A.B. Кононов, С.И. Мозговой // Архив патологии. 2009. - №4. - С. 11-17.

4. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер,

5. B.А. Исаков. М.: Триада-Х. 1998; 90-100 с.

6. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс: пер. с англ. / А. Банержи. М. : Практическая медицина, 1998. - 459 с.

7. Белоцкий С.М. Воспаление и иммунный ответ в таблицах и рисунках. /

8. C.М. Белоцкий, P.P. Авталион. М. : Гончаръ, 2006. - 63 с.

9. Власов В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. М. : МедиаСфера, 2001. - 392 с.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М. : Практика, 1998. - 459 с.

11. Громова А.Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека/ А.Ю. Громова, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2005. -№2.-С. 45-50.

12. Данилова И. А. Комплексное изучение основных морфологических форм рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки / И.А.Данилова, Н.М. Аничков //Архив патологии. Т.71, №5. - 2009. - С. 27.

13. Данилова И.А. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения при раке желудка кишечного типа/ И.А.Данилова, Н.М. Аничков //Архив патологии. -№3.-2011.-С. 31-34.

14. Кононов А. В. Генетическая регуляция и фенотип воспаления при Helicobacter pylori-инфекции / А.В. Кононов // Архив патологии. 2009. - Том 71, №5.-С. 57-63.

15. Кононов А.В. Воспаление как основа Helicobacter pylori -ассоциированных болезней / А.В. Кононов // Архив патологии. 2006. -№5.-С. 3-10.

16. Кононов А.В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении (биопсийное исследование). -Омск, 1993.-320 с.

17. Ливзан М.А. Экс-хеликобактерный гастрит: неологизм или клиническая реальность? / М.А. Ливзан, А.В. Кононов, С.И. Мозговой // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. -№ 5.- С. 55 - 59.

18. Лилли Р.Д. Патологическая техника и практическая гистохимия / Р.Д. Лилли. М. : Мир, 1969. - 645 с.

19. Маев И.В. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью в зависимости от полиморфизма гена IL-1(3 -511/ И.В. Маев и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. №6. - 2008. - С. 27-32.

20. Микроскопическая техника (руководство для врачей и лаборантов) / под ред. Д.С. Саркисова, Ю.Л. Перова. М. : Медицина, 1996.-542 с.

21. Мозговой С. И. Алгоритм определения типа кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка с помощью комбинированных гистохимических методов / С. И. Мозговой // Архив патологии. 2009. -Т. 71, №4.-С. 46-47.

22. Мозговой С.И. Атрофия слизистой оболочки желудка при хроническом воспалении как общепатологический процесс и прогностический критерий канцерогенеза: автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.И. Мозговой. Омск, 2011. - 43 с.

23. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов М.: Медицина, 1995. - 43-46 с.

24. Пирс Э. Гистохимия / Э.Пирс. М. : Издательство иностранной литературы, 1962. - 929 с.

25. Полиморфизм генов цитокинов в развитии Helicobacter pylori-инфекции / А.В. Кононов и др. // Вестник РАМН. 2010. - № 2. - С. 812.

26. Полиморфизм генов IL-1|3, антагониста его рецепторов и фенотип воспалительной реакции слизистой оболочки желудка при хеликобактерной инфекции / А.В. Кононов и др. // Молекулярная медицина. -2010. №1. - С. 42-45.

27. Примроуз С. Геномика: роль в медицине: пер. с англ. / Примроуз С., Тваймен Р. М. : Бином. Лаборатория знаний, 2008. - 277 с.

28. Ройт А. Иммунология: пер с англ. / А. Ройт, Дж. Бристофф, Д. Мейл М.: Мир, 2000. - 176-178 с.

29. Helicobacter pylori инфекция: генотип хозяина - фенотип гастрита / A.B. Кононов и др. // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии». - Самара, 2009. - С. 29-30

30. A meta-analysis of interleukin-10-1082 promoter polymorphism associated with gastric cancer risk / P. Ni et al. // DNA and cell biology. 2012. - Vol. 31, №4.-P. 582-591.

31. A proinflammatory genetic profile increases the risk for chronic atrophic gastritis and gastric carcinoma / J.C. Machado et al. // Gastroenterology. -2003. Vol. 125, №2. - P.364-371.

32. A systematic review of meta-analyses on gene polymorphisms and gastric cancer risk / F. Gianfagna et al. //Current genomics. 2008. - Vol. 9, №6.-P.:361-374.

33. Achyut B.R. Genetic association of interleukin-1 haplotypes with gastritis and precancerous lesions in North Indians / B.R. Achyut , N. Moorchung, B. Mittal // Clinical and experimental medicine. -2008. Vol.8, №1. - P.23-29.

34. Assessment of Atrophic Gastritis Using the OLGA System / K. Satoh et al. // Helicobacter. 2008. - Vol.13, №3. - P.225-229.

35. Association between a pro-inflammatory genetic profile and the risk of chronic atrophic gastritis among older adults from Germany / L. Gao et al. // European journal of cancer. 2009. - Vol. 45, № 3. - P. 428-434.

36. Association between interleukin-1 gene polymorphisms and Helicobacter pylori infection in gastric carcinogenesis in a Chinese population / C. Li et al. // Journal of gastroenterology and hepatology. 2007. - Vol.22, №2. - P.234-239.

37. Association of gastric disease with polymorphisms in the inflammatory related genes IL-1B, IL-1RN, IL-10, TNF and TLR4 / G. Murphy et al. // European journal of gastroenterology & hepatology. 2009. -Vol. 21, №6.-P. 630-635.

38. Association of IL-10 gene polymorphisms with gastroduodenal diseases in Hubei Han population / H. Xiao et al. // Chinese journal of medical genetics. 2009. - Vol. 26, № 4. - P. 423-426.

39. Association of IL-IB and interleukin 1 RN polymorphism with gastric cancer in a high-risk population in Costa-rica / P. Alpisar et al. // Clinical and experimental medicine. - 2005. - Vol.5. - P. 169-176.

40. Association of interleukin-IB (IL-1B) gene polymorphisms with risk of gastric cancer in Chinese population / W.H. Zhang et al. // Cytokine. -2005. Vol.30, №6. - P.378-381.

41. Association of Intra-tumoral Infiltrating Macrophages and Regulatory T Cells Is an Independent Prognostic Factor in Gastric Cancer after Radical Resection / B. Wang et al. // Annals of surgical oncology. 2011. - Vol. 18, №9.-P. 2585-2593.

42. Association of polymorphism of IL-10 and TNF-A genes with gastric cancer in Korea / J.Y. Zhou et al. // Cancer letters. 2005. - Vol. 225, № 2. -P. 207-214.

43. Atherton J.C. Coadaptation of Helicobacter pylori and humans: ancient history, modern implications / J.C. Atherton, M.J. Blaser // The Journal of clinical investigation. 2009. - Vol.119, №9. - P.2475-2487.

44. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication/ E.J. Kuipers et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1018-1022.

45. B (CD20+) lymphocytes in the antrum mucosa of children with Helicobacter pylori infection / E. Maciorkowska et al. // Roczniki Akademii Medycznej w Bialymstoku. 2004. - Vol. 49 № 1. P. 222-224.

46. Biopsy strategies for endoscopic surveillance of pre-malignant gastric lesions / A.C. de Vries et al. // Helicobacter. 2010. - Vol. 15, № 4. - P. 259-264.

47. Brandtzaeg P. Update on mucosal immunoglobulin A in gastrointestinal disease / P. Brandtzaeg // Current opinion in gastroenterology. 2010. - Vol.26, №3. - P. 554-563.

48. Cancer risk to the gastric corpus in Japanese, its correlation with interleukin-lbeta gene polymorphism (+3953*T) and Epstein-Barr virus infection / K. Sakuma et al. // Journal of clinical gastroenterology.- 2005,-Vol.l 15, № 1. P.93-97.

49. Cell lineage dynamics in the process leading to intestinal metaplasia / H. Sakamoto et al. // Journal of gastroenterology. 2011. - Vol. 46, № 5. -P. 620-628.

50. Characterization of tumor antigen peptide-specific T cells isolated from the neoplastic tissue of patients with gastric adenocarcinoma / A. Amedei et al. // Cancer immunology, immunotherapy. 2009. - Vol. 58, № 11. - P. 1819-1830.

51. Correa P. Carcinogenesis of Helicobacter pylori / P. Correa, J. Houghton // Gastroenterology. 2007. - Vol. 133, № 2. - P. 659-672.

52. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis / P. Correa // The American journal of surgical pathology. 1995. - Vol. 19, № 1. - P. 3743.

53. Correa P. The gastric precancerous cascade / P. Correa, M.B. Piazuelo // Journal of digestive diseases. 2012. - Vol.13, №1. - P. 2-9.

54. Correlation of interleukin-10-1082G/a single nucleotide polymorphism to the risk of gastric cancer in north China: a case-control study / X.L. Bai et al. // Chinese journal of cancer. 2008. - Vol. 27, № 1. - P. 3540.

55. Cytokine gene polymorphisms in gastric cancer patients from two Italian areas at high and low cancer prevalence / F. Perri et al. //Cytokine. -2005. Vol.30, №.5. - P.293-302.

56. Decreased IgA antibody production in the stomach ofgastric adenocarcinoma patients / M. Quiding-Jarbrink et al. // Clinical immunology. 2009. - Vol. 131, № 3. - P. 463-461.

57. Development of gastric carcinoma from intestinal metaplasia in Cdx2-transgenic mice / H. Mutoh et al. // Cancer research. 2004. - Vol. 64, № 21.-P. 7740-7747.

58. DNA copy number amplification profiling of human neoplasms / S. Myllykangas et al. // Oncogene. 2006. - Vol. 25, № 55. - P. 7324-7332.

59. Eaton K.A. The role of T cell subsets and cytokines in the pathogenesis of Helicobacter pylori gastritis in mice. / K.A. Eaton, M. Mefford, T.Thevenot // Journal of immunology. 2001. Vol. 166, № 12. - P.: 7456-7461.

60. Effect of polymorphisms ofIL-ip and TNF-a genes on CpG island hyper methylation (CIHM) in the nonneoplastic gastric mucosa / T. Tahara et al. // Molecular carcinogenesis. 2011. - Vol. 50, № 11. - P. 835-845.

61. Evaluation of Gastric Atrophy. Comparison between Sidney and OLGA Systems / P. Ramírez-Mendoza et al. // Revista médica del Instituto Mexicano del Seguro Social. 2008. - Vol.46, №2. - P.135-139.

62. Evaluation of malignant and benign gastric biopsy specimens by mRNA expression profile and multivariate statistical methods / O. Galamb et al. // Cytometry. Part B, Clinical cytometry. 2007. - Vol. 72, № 5. - P. 299309.

63. Follow Identification of a metaplastic cell lineage associated with human gastric adenocarcinoma / P.H. Schmidt et al. // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 1999. - Vol. 79, № 6. - P. 639-646.

64. Gastric cancer risk in a Mexican population: role of Helicobacter pylori CagA positive infection and polymorphisms in interleukin-1 and -10 genes / L.A. Sicinschi et al. // International journal of cancer. 2006. - Vol. 118, №3. - P.649-657.

65. Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide cohort study in the Netherlands / A.C. de Vries et al. // Gastroenterology. 2008. - Vol. 134, № 4. - P. 945-952.

66. Gastritis OLGA-staging and gastric cancer risk: a twelve-year clinico-pathological follow-up study / M. Rugge et al. // Journal of gastroenterology.-2010. -Vol. 31, № 10. P. 1104-1111.

67. Gastritis staging in clinical practice: the OLGA staging system / M. Rugge et al. //Gut. 2007. - Vol.56, №5. - P.631-636.

68. Genetic factors associated with intestinal metaplasia in a high risk Singapore-Chinese population: a cohort study / F. Zhu et al. // BMC gastroenterology. 2009. - Vol. 9, № 76. - P. 1-9.

69. Gutiérrez-González L. Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration / L. Gutiérrez-González, N.A. Wright // Digestive and liver disease. 2008. - Vol.40, №7. - P.510-522.

70. Handa O. Redox biology and gastric carcinogenesis: the role of Helicobacter pylori / O. Handa, Y. Naito, T. Yoshikawa // Redox report: communications in free radical research. 2011. - Vol.16, № 1. - P.: 1-7.

71. Helicobacter pylori and Interleukin 1 Genotyping: An Opportunity to Identify High-Risk Individuals for Gastric Carcinoma / C. Figueiredo et al. // Journal of the National Cancer Institute. 2002. - Vol.94, №22. - P.1680-1687.

72. Helicobacter pylori heat shock protein 60 antibodies are associated with gastric cancer / A. Tanaka et al. // Pathology, research and practice.2009.-Vol. 205, № 10.-P. 690-694.

73. Helicobacter pylori increases expression of proapoptotic markers Fas and FasL on CD4 lymphocytes in children / A. Kotlowska-Kmiec et al. // Acta biochimica Polonica. 2009. - Vol. 56, № 3. - P.433-438.

74. Helicobacter pylori infection activates FOS and stress-response genes and alters expression of genes in gastric cancer-specific loci / S. Myllykangas et al. // Genes, chromosomes & cancer. 2004. - Vol. 40, № 4. - P. 334-341.

75. Helicobacter pylori promotes the production of thymic stromal lymphopoietin by gastric epithelial cells and induces dendritic cell-mediated inflammatory Th2 responses / M. Kido et al. // Infection and immunity.2010.-Vol. 78, № l.-P. 108-114.

76. Helicobacter pylori-induced mucosal inflammation is Thl mediated and exacerbated in IL-4, but not IFN-gamma, gene-deficient mice / L.E. Smythies et al. // Journal of immunology. 2000. - Vol. 165, № 2. -P.:1022-1029.

77. Histological classification of gastritis and Helicobacter pylori infection: an agreement at last? The International Workshop on the Histopathology of Gastritis / M.F. Dixon et al. // Helicobacter. 1997. - Vol. 2, № l.-P.: 17-24.

78. Host factors are important in determining clinical outcomes of Helicobacter pylori infection / T. Chiba et al. // Journal of gastroenterology. -2006.-Vol. 41, № l.-P. 1-9.

79. Host-bacterial interaction in the development of gastric precancerous lesions in a high risk population for gastric cancer in Venezuela / I. Kato et al. // International journal of cancer. 2006. - Vol. 119, № 7. - P. 1666-1671.

80. Hurme M. IL-1 receptor antagonist (IL-IRa) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-IRa and IL-1 beta genes / M. Hurme, S.Santtila // European journal of immunology. 1998. - Vol.28, № 8. - P.2598-2602.

81. Identification of spasmolytic polypeptide expressing metaplasia (SPEM) in remnant gastric cancer and surveillance postgastrectomy biopsies / H. Yamaguchi et al. // Digestive and liver disease. 2002. - Vol.47, №3. -P.573-578.

82. IL1B promoter polymorphism regulates the expression of gastric acid stimulating hormone gastrin / M. Chakravorty et al. // The international journal of biochemistry & cell biology. 2009. - Vol.41, № 7. - P. 1502-1510.

83. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms / E.M. El-Omar et al. // Gastroenterology.-2003.-Vol. 124, №5.-P. 1193-1201.

84. Inflammatory cytokine gene polymorphisms in gastric cancer cases' and controls' family members from Chinese areas at high cancer prevalence / F. Yunxia et al. // Cancer Letters. 2008. - Vol. 270, № 2. - P.250-259.

85. Interleukin 1-beta gene polymorphisms and risk of gastric cancer in Sweden / C. Persson et al. //Scandinavian journal of gastroenterology. -2009. Vol. 44, №3. - P.339-345.

86. Interleukin lbeta-511T gene (ILlbeta) polymorphism is correlated with gastric cancer in the Caucasian population: results from a meta-analysis / B. Vincenzi et al. // Oncology reports. 2008. - Vol.20, №5. - P. 1213-1220.

87. Interleukin-1 and TNF-a polymorphisms and Helicobacter pylori in a Brazilian Amazon population / H.P. Melo Barbosa et al. // World journal of gastroenterology : WJG. 2009. - Vol. 15, № 12. - P. 1465-1471.

88. Interleukin-1 gene family polymorphisms from paraffin-embedded archival tissue of Chinese patients with gastric ulcer and gastric cancer / G.F. Yang et al. // Hepatogastroenterology. 2008. - Vol.55, № 86-87. - P. 18781881.

89. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer/ E. M. El-Omar et al. // Nature. 2000. - Vol. 404. - P.398-402.

90. Interleukin-10 (-819 C/T) and tumor necrosis factor-alpha (-308 G/A) gene variants influence gastritis and lymphoid follicle development / B.R. Achyut et al. // Digestive diseases and sciences. 2008. - Vol. 53, № 3. - P. 622-629.

91. Interleukin-10 -1082 promoter polymorphism associated with gastric cancer among Asians / Y. Zhou et al. // European journal of cancer. 2008. -Vol. 44, № 17. - P. 2648-2654.

92. Intratumoral expression of IL-17 and its prognostic role in gastric adenocarcinoma patients / J.G. Chen et al. // International Journal of Biological Sciences. 2011. - Vol. 7, № 1. P. 53-60.

93. Is interleukin-1 genotyping useful for the clinical management of patients with atrophic body gastritis? / E. Lahner et al. // Alimentary pharmacology & therapeutics. 2008. - Vol.27, №4. - P.355-365.

94. Konturek P.C. Helicobacter pylori infection in gastric cancerogenesis / P.C. Konturek, S.J. Konturek, T. Brzozowski // Journal of physiology and pharmacology. 2009. - Vol. 60, №3.-P. 3-21.

95. Kundu J.K. Inflammation: gearing the journey to cancer / J.K. Kundu, Y.J. Surh // Mutation research. 2008. - Vol.659, № 1-2. - P. 15-30.

96. Lack of association between pro-inflammatory genotypes of the interleukin-1 (IL-1B -31 C/+ and IL-1RN *2/*2) and gastric cancer/duodenal ulcer in Korean population / S.G. Lee et al. //Cytokine. 2003. - Vol.21, №4. - P.167-171.

97. Laurén P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification / P. Laurén // Acta pathologica et microbiologica Scandinavica. -1965.-Vol. 64.-P. 31-49.

98. Lochhead P. Helicobacter pylori infection and gastric cancer / P. Lochhead, E.M. El-Omar // Best practice & research. Clinical gastroenterology. 2007. - Vol. 21, № 2. - P. 281-297.

99. Marshall B.J. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration / B.J. Marshall, J.R. Warren // Lancet. -1984.-Vol. 1, № 8390.-P. 1311-1315.

100. McCracken V.J. The Helicobacter felis model of adoptive transfer gastritis / V.J. McCracken, S.M. Martin, R.G. Lorenz // Immunologic research. -2005.-Vol. 33, № 2. P.:183-194.

101. McGill R. Variations of Box Plots / R. McGill, J. W. Tukey, W. A. Larsen // American Statistician. 1978. - Vol. 32, No. 1. - P. 12-16.

102. McLean M.H. Genetics of inflammation in the gastrointestinal tract and how it can cause cancer / M.H. McLean, E.M. El-Omar // Recent results in cancer research. 2011. - Vol. 185. - P. 173-183.

103. Mechanisms of field cancerization in the human stomach: the expansion and spread of mutated gastric stem cells / S.A. McDonald et al. // Gastroenterology.-2008.-Vol. 134, №2.-P. 500-510.

104. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer / J.Q. Huang et al. // Gastroenterology. -1998. Vol. 114, № 6. - P. 1169-1179.

105. Microsatellite instability in gastric intestinal metaplasia in patients with and without gastric cancer / W.K. Leung et al. // The American journal of pathology. 2000. - Vol. 156, № 2. - P. 537-543.

106. Nardone G. Helicobacter pylori and molecular events in precancerous gastric lesions / G. Nardone, A. Rocco, P. Malfertheiner // International journal of surgical pathology. 2004. - Vol. 20, № 3. - P. 261-270.

107. OLGA gastritis staging in young adults and country-specific gastric cancer risk / M. Rugge et al. // International journal of surgical pathology. -2008. Vol.16, №2. -P.150-154.

108. OLGA staging for gastritis: A tutorial / M. Rugge et al. // Digestive and liver disease. 2008. - Vol.40, №8. - P.650-658.

109. Operative Link for Gastritis Assessment gastritis staging incorporates intestinal metaplasia subtyping / M. Rugge et al. // Human pathology. 2011. - Vol. 42, № 10. - P. 1539-1544.

110. Oxidative and nitrative DNA damage in animals and patients with inflammatory diseases in relation to inflammation-related carcinogenesis / S. Kawanishi et al. // Biological chemistry. 2006. - Vol. 387, № 4. - P. 365372.

111. Peek R.M. Helicobacter infection and gastric neoplasia. / R.M. Peek, J.E. Crabtree // The Journal of pathology. 2006. - Vol.208, №2. -P.233-248.

112. Polymorphisms in Thl-type cell-mediated response genes and risk of gastric cancer / L. Hou et al. // Carcinogenesis. 2007. - Vol. 28, № 1. - P. 118-123.

113. Polymorphisms of interleukin-1 and interleukin-2 genes in patients with gastric cancer in Korea / W.G. Shin et al. // Journal of gastroenterology and hepatology. 2008. -Vol.23, №10,- P.1567-1573.

114. Polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha are associated with increased susceptibility to gastric cancer: a meta-analysis / J. Zhang et al. // Journal of human genetics. 2008. - Vol. 53, № 6. - P. 479-489.

115. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium Perchlorate in place of phenol / M.B. Jr. Johns, J.E. Paulus-Thomas // Analytical biochemistry. 1989. - Vol.180, №2. - P.276-278.

116. Reactive nitrogen species mediate DNA damage in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa / M. Katsurahara et al. // Helicobacter. 2009. -Vol. 14, №6. P.: 552-558.

117. Re-evaluation of histogenesis of gastric carcinomas: a comparative histopathological study between Helicobacter pylori-negative and H. pylori-positive cases / R. Kakinoki et al. // Digestive diseases and sciences. 2009. -Vol. 54, № 3.-P. 614-620.

118. Relation of atrophic gastritis with Helicobacter pylori-CagA+and interleukin-1 gene polymorphisms / R. Sierra et al. // World journal of gastroenterology. 2008. - Vol. 14, № 42. P.: 6481-6487.

119. Rugge M. Staging and grading of chronic gastritis / M. Rugge, R.M. Genta // Human pathology. 2005. - Vol.36, №3. - P.228-233.

120. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7-14 June 1994 // IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. 1994. -Vol.61. -P. 1-241.

121. Seroconversion for Helicobacter pylori / E.J. Kuipers et al. // Lancet. 1993. -Vol.342, №7. - P.328-331.

122. Shanks A.M. Helicobacter pylori infection, host genetics and gastric cancer / A.M. Shanks , E.M. El-Omar // Journal of digestive diseases. 2009. -Vol.10, №3.-P.157-164.

123. Small early gastric cancer with special reference to macrophage infiltration / R.A. Caruso et al. // Mod Pathol. 1999. - Vol. 12, № 4. - P. 386-390.

124. Smith A.J. Cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms and their functionality / A.J. Smith , S.E. Humphries // Cytokine & growth factor reviews. 2009. - Vol.20, № 1. - P.43-59.

125. Staging gastritis: an international proposal / M. Rugge et al. // Gastroenterology. -2005. Vol. 129, № 5. p. 1807-1808.

126. T-bet knockout prevents Helicobacter felis-induced gastric cancer / C. Stoicov et al. // The Journal of immunology . 2009. - Vol. 183, № 1. - P. 642-649.

127. The role of interleukin DNA polymorphisms in gastric cancer / A. Yuzhalin et al. // Human immunology. 2011. - Vol. 72, № 11. - P. 11281136.

128. Topographic patterns of intestinal metaplasia and gastric cancer / M. Cassaro et al. // The American journal of gastroenterology. 2000. - Vol. 95,№6.-P. 1431-1438.

129. Tumour-necrosis factor-A polymorphisms and gastric cancer risk: a meta-analysis / F. Gorouhi et al. // British journal of cancer. 2008. - Vol. 98, № 8.-P. 1443-1451.

130. Vannella L. Risk factors for progression to gastric neoplastic lesions in patients with atrophic gastritis / L. Vannella, E. Lahner // Alimentary pharmacology & therapeutics. 2010. - Vol. 31, № 9. - P. 1042-1050.

131. Vannella L. Risk for gastric neoplasias in patients with chronic atrophic gastritis: A critical reappraisal / L. Vannella, E. Lahner, B. Annibale // World journal of gastroenterology. 2012. - Vol.18, №12. - P. 1279-1285.

132. Vauhkonen M. Pathology and molecular biology of gastric cancer / M. Vauhkonen, H. Vauhkonen, P. Sipponen // Best Prac & Res Clin Gastroenterol. 2006. - Vol. 20, № 4. - P.651-674.

133. Vieth M. Elevated risk for gastric adenocarcinoma can be predicted from histomorphology / M. Vieth, M. Stolte // World journal of gastroenterology. 2006. - Vol. 12, № 38. - P. 6109-6114.

134. Weis V.G. Current understanding of SPEM and its standing in the preneoplastic process / V.G. Weis, J.R. Goldenring // Gastric Cancer. -2009. Vol.12, №4. - P. 189-197.

135. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. I ARC / ed. by S.R. Hamilton, L.A. Aaltonen. Lyon : IARC Press, 2000. - 314 p.