Особенности ведения пациентов, страдающих синдромом Noonan, при хирургической коррекции врожденных пороков сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Михайлова, Анна Андреевна

• Михайлова, Анна Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михайлова, Анна Андреевна

ПРИНЯТЫЕ В ДИССЕРТАЦИИ СОКРАЩЕНИЯ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методика исследования

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ В СТАЦИОНАР

ГЛАВА IV. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА

4.1. Виды хирургической коррекции врожденных пороков сердца

4.2. Течение ближайшего послеоперационного периода

4.3. Летальность

ОБСУЖДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности ведения пациентов, страдающих синдромом Noonan, при хирургической коррекции врожденных пороков сердца»

Врожденные пороки сердца представляют одну ИЗ: самых распространенных врожденных аномалий у детей, по частоте; встречаемости занимающую^ третье место после врожденной! патологии* опорно-двигательного? аппарата и центральной нервной системы; [8, 15, 35]. Часто BHG выявляются в составе синдромов полисистемных аномалий; при этом на , состояние; организма; и тактику лечения; влияет каждый5 из< компонентов« синдрома'; [34, 35]. Справедливо было» бы предположить, что врожденная-патология* сердечно-сосудистой системы, являющаяся« частью- генетические обусловленного« синдрома;, может иметь иное- клиническое" течение;, чем? несиндромальные формы ВГ1С.

Одним из генетических: синдромов; в составе которых возможно наличие ; врожденной: патологии- сердечно-сосудистой системы, является синдром Noonan. llo данным литературы, частота встречаемости синдрома Noonan колеблется от 1:1000 до 1:2500 живорожденных, при равной частоте поражения особей женского и мужского пола [47, 87-89, 107, 111]; Для синдрома Noonan характерен клинический полиморфизм. Наиболее часто встречающимся проявлением синдрома является необычный лицевой фенотип: широкишлоб;.гйпертелоризм, птоз,. антимонголоидный« разрез?глаз;\ плоская спинка носа; гипоплазия- подбородка; низко расположенные ушные раковины. К клиническим проявлениям синдрома также относят аномалии развития скелета, низкий рост, задержку темпов психомоторного развития; У пациентов с синдромом Noonan возможно наличие различных, врожденных, пороков .сердца, нарушений свертывающей системы крови, дисплазии стенки лимфатических сосудов, аномалии развития мочевыделительной системы. Характерные для пациентов, страдающих синдромом Noonan, изменения со' стороны костно-суставной системы (деформация грудной клетки; сколиоз, повышенная подвижность суставов и др.) предполагают наличие у данного контингента больных дисплазии соединительной ткани. У множества больных с синдромом Noonan наблюдается диффузная мышечная гипотония, что указывает на вероятность снижения показателей? энергетического обмена [5,28].

В ПС у пациентов с синдромом Noonan встречаются, по данным различных авторов, с частотой; от 50 до 80% [47, 59, 74, 85, 87] и представлены, преимущественно, стенозом; легочной* артерии' (клапанным или! комбинированным), гипертрофической кардиомиопатией, дефектом« мсжпредсердной перегородки, дефектом межжелудочковой перегородки.

По данным литературы, у трети: пациентов; страдающих, синдромом? Noonan,;наблюдаются;нарушения свертывающей^системы;,крови различной' степенщ выраженности, ; представленные - тромбоцитопенией,. тромбЬцитопатиями,1. дефицитом плазменных; факторов¿свертыванияч(Л^, ¥1Щ. XI-j. ХП)У; а5; также? дефицитом^ протеина?-.<£.' [47, 89, 122]. Возможное даже отсутствие клинических симптомов заболевания при? выявлении! патологии системы гемостаза по данным лабораторных исследований- ,

Дисплазия стенки лимфатических сосудов, встречающаяся у 20% пациентов с синдромом Noonan, приводит к разнообразным клиническим проявлениям, к которым относят лимфогенный отек нижних конечностей; лимфедему области промежности и наружных половых органов, лимфангиомьпна.лице^.лимфангиэктазию-легких: и- кишечникам [47, 85^ 123]t Аномалии- развития . мочевыделителыюй- системы: выявляются при выполнении ультразвукового. исследования у 11% больных и включают в себя, гидронефроз, аномалии положения! почек, гипоплазию почек, одностороннюю почечную агенезию, кистозные аномалии; почек, стеноз мочеточника [47, 87, 107].

Множество пациентов, страдающих синдромом Noonan, в течение жизни переносят одно или несколько оперативных вмешательств по поводу ВПС, в том числе в условиях искусственного кровообращения. Операция с экстракорпоральным кровообращением - это серьезный стресс для пациента, затрагивающий деятельность! всех органов и систем. Нарушение гемостаза представляет собой одно из самых грозных осложнений ИК, с увеличениемдлительности, которого повышается вероятность послеоперационных кровотечений. [4]. Риск развития интра- и послеоперационных кровотечений увеличивается при исходном наличии у пациента нарушений? свертывающей системы крови.

При выполнении! операций в- условиях ИК следует; также помнить о возможном нарушении функции почек после проведения перфузии. При этом наличие у пациента4 исходной патологии со стороны мочевыделительной; системы увеличивает риск развития:послеоперационных осложнений.

- Дисплазия стенки лимфатических сосудов у пациентов с синдромом 1Чоопап может привести к развитию такого послеоперационного осложнения?. как лимфорея [55]: Лимфа; содержит высокий процент белков; иммуноглобулинов и лимфоцитов. В результате потери значительного количества лимфы в организме появляется дефицит альбумина и глобулинов., Характерно также развитие лимфопении с преимущественным уменьшением числа Т-хелперов, что приводит к существенному. снижению иммунного статуса пациента [50, 70].

Эффективность хирургической, коррекции В ПС во. многом; определяется адекватным ведением больного как на; дооперационном» этапе,. так и в послеоперационном периоде; Касаясь вопроса предоперационной подготовки, необходимо помнить, что риск проведения и без того сложных операций, особенно в условиях ИКуможет повышаться^ неподготовленных соответствующим; образом пациентов [25]. Предупреждение: развития осложнений, в свою очередь, не только облегчает проведение операций, но и уменьшает тяжесть течения раннего послеоперационного периода, а также сокращает сроки реабилитации после проведенного лечения.

Проведенный анализ отечественных и зарубежных литературных источников показывает, что данные по синдромальной патологии у детей; практически не систематизированы^ и представлены в виде отдельных журнальных публикаций по самым разным специальностям. Тем не менее; знание особенностей этиологии, патогенеза, и клинического течения; отдельных генетических синдромов позволяет специалистам кардиохирургического стационара своевременно принимать необходимые меры для снижения частоты развития в послеоперационном периоде осложнений, характерных для данной генетической патологии.

Отсутствие в литературе единой схемы ведения пациентов* с синдромом1 Ыоопап' при выполнении^хирургических вмешательств .по поводу врожденной патологии, сердечно-сосудистой- системы побудило* нас к проведению исследования, целью которого явилось, разработать тактику ведения пациентов с синдромом-Моопап при хирургической коррекции ВПС. Для достижения-поставленнои цели решались следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ исходного» клинического состояния пациентов с различными- ВПС в составе синдрома Моопап при поступлении^ стационар.

2. Разработать план обследования; пациентов с синдромом Моопап при подготовке к хирургическому вмешательству по поводу ВПС.

3. Оценить влияние синдрома Моопап на течение ближайшего послеоперационного периода при выполнении хирургической коррекции ВПС.

Научнаяшовизна и практическая значимость.

Проведенный нами анализ литературных данных показал; что назрела необходимость разработки темы ведения; больных, страдающих синдромом Моопап, при выполнении различных операций по поводу ВПС на базе Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, обладающего достаточным опытом хирургического лечения врожденной патологии сердечно-сосудистой системы у данного контингента пациентов. Данная работа является первым в отечественной литературе обобщающим исследованием, посвященным изучению влияния синдрома Моопап на течение ближайшего послеоперационного периода при выполнении хирургической коррекции ВПС.

Практическая значимость работы* заключается в разработке тактики ведения пациентов, страдающих синдромом Ыоопап, при хирургическом« лечении ВГ1С с учетом влияния^данного: генетического: синдрома: на течение ближайшего послеоперационного периодам

Работа; выполнена в отделениях неотложной хирургии врожденных пороков сердца у детей раннего возраста (руководи гель отделения — д.м.н., проф. К.В. Шаталов), хирургического; лечения врожденных: пороков сердцам у детей! раннего- возраста- (руководитель , отделения, - д.мя*,; проф. М;А. Зеленикин), хирургического лечения врожденных пороков сердца у детей старшего возраста (руководитель отделения — д.мж, профц акад. РАМН В.П. Подзолков), рекопструктивноГгхирургии новорожденных и детей первого года жизни с врожденными пороками сердца (руководитель отделения' — д.м.н., проф. А.И. Ким), интенсивной кардиологии недоношенных й> грудных детей с,, врожденными пороками сердца (руководитель отделения - д.м.н., проф. М;Р: Туманян). Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (директор — д.м.н., проф., академик РАМН Л.А. Бокерия).

Считаю своим1 долгом выразить глубокую признательность врачу-генетику. ДГКБ №13 им. Н.Ф: Филатова Владимиру Григорьевичу Солониченко за оказание консультативной помощи при проведении исследования.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

Пациентам с синдромом Ыоопап, которым планируется выполнение хирургической коррекции ВПС, необходимо проведение комплексного обследования? с целью своевременного выявления экстракардиальной патологии, характерной для данного генетического синдрома.

2. Пациенты, страдающие ВПС в составе синдрома 1МЪопап, составляют группу риска по развитию осложнений, определяющих тяжесть течения ближайшего послеоперационного периода.

3. Осложнения ближайшего послеоперационного периода, развивающиеся у пациентов с синдромом 1Чоопап при хирургической коррекции ВПС, генетически-детерминированы.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены 15 сентября 2010г. на>объединенной конференции отделений неотложной хирургии врожденных пороков сердца'у детей раннего возраста, хирургического лечения врожденных пороков* сердца- у детей раннего - возраста, хирургического лечения* врожденных пороков сердца у детей- старшего- возраста, реконструктивной»хирургии новорожденных и детей первого года* жизни- с врожденными пороками сердца, интенсивной кардиологии недоношенных* и грудных* детей с врожденными* пороками сердца Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Реализация результатов исследования.

Основные положения и. практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений Научного Центра сердечно-сосудистой- хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, занимающихся хирургическим лечением врожденных пороковсердца.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 статьи в ведущих рецензируемых научных изданиях, определенных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 6 рисунков. Работа состоит из введения, 4-х глав, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 46 отечественных и 79 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Михайлова, Анна Андреевна

Выводы.

1. При сравнении исходного клинического состояния больных основной и контрольной групп по степени выраженности недостаточности кровообращения статистически значимых различий между группами выявлено не было.

2. Пациентам с синдромом Моопап при подготовке к хирургическому вмешательству по поводу ВПС необходимо выполнять, помимо стандартных для кардиологического больного инструментальных и лабораторных диагностических процедур, комплексное исследование свертывающей системы крови, а также ультразвуковое исследование почек и мочевыделительной системы.

3. При выполнении хирургической коррекции ВПС у пациентов с синдромом 1Чоопап сердечная недостаточность в ближайшем послеоперационном периоде развивается достоверно чаще (54,8%), чем у пациентов без данной генетической патологии (25,7%).

4. Посткардиотомный синдром в ближайшем послеоперационном периоде встречается достоверно чаще у пациентов с синдромом Иоопап (25,8%) по сравнению с пациентами контрольной группы (11,4%).

5. Пациенты с синдромом Ыоопап при хирургическом лечении ВЦС относятся к группе риска по развитию в ближайшем послеоперационном периоде таких осложнений, как нарушения ритма, лимфорея, кровотечение.

6. Пациенты с синдромом №юпап, оперированные по поводу ВПС, нуждаются в более продолжительном проведении ИВЛ (р<0,05) и более длительном пребывании в отделении реанимации и интенсивной терапии (р<0,05) по сравнению с пациентами, не имеющими данной генетической патологии.

Практические рекомендации.

1. После подтверждения генетиком диагноза синдрома Иоопап необходимо составить план обследования пациента с целью выявления характерных для данной патологии пороков развития внутренних органов.

2. Всем пациентам, страдающим синдромом Иооггалп, необходима консультация кардиолога с обязательным выполнение**! ЭхоКГ

3. Пациентам с синдромом Ыоопап, которым планируется выполнение хирургической коррекции ВПС, необходимы консулг>т£щИя гематолога и комплексное исследование свертывающей системы 1ерови даже при отсутствии геморрагических явлений в анамнезе.

4. Пациентам с синдромом Ыоопап на этапе подготовки к: хирургическому лечению ВПС показана консультация нефролога о обязательным проведением ультразвукового исследования: почек и мочевыделительной системы.

5. Пациенты с синдромом ТЧоопап перед выполнением оперативного вмешательства по поводу ВПС должны быть обследованы неврологом

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михайлова, Анна Андреевна, 2011 год

1. Алекян, Б.Г. Возможности эндоваскулярной хирургии у детей с врожденными пороками сердца / Б.Г. Алекян, М.Г. Пурсанов, Е.Ю. Данилов, К.Э. Карденас // Детские болезни сердца и сосудов. 2004. — №1. - С. 48-57.

2. Алекян, Б.Г. Ближайшие и отдаленные результаты эндоваскулярного лечения больных с комбинированным стенозом легочной артерии/ Б.Г. Алекян, В.П. Подзолков, М.М. Зуфаров и др. // Грудная и серд.-сос. хир. 1998. - №1. - С. 59 - 64.

3. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -М.: Медицина, 1988. 525 с.

4. Бегаева, М.М. Длительное искусственное кровообращение у новорожденных и детей первого года жизни при коррекции сложных врожденных пороков сердца: дис. . канд. мед. наук / М.М. Бегаева. — М., 2005.

5. Белова, H.A. Клинические проявления, принципы дифференциальной диагностики и лечения наследственных заболеваний, сопровождающихся задержкой роста у детей: дис. . д-ра мед. наук/ H.A. Белова. М., 2000.

6. Белозеров, Ю.М. Детская кардиология / Ю.М. Белозеров. М.: МЕДпресс - информ, 2004. - 600 с.

7. Белоконь, H.A. Болезни сердца и сосудов у детей / H.A. Белоконь, М.Б. Кубергер // Руководство для врачей в двух томах. М.: Медицина, 1987.-Том2.-480 с.

8. Белоконь, H.A. Врожденные пороки сердца / H.A. Белоконь, В.П. Подзолков. — М.: Медицина, 1991. 325 с.

9. Беришвили, И.И. Анатомическое обоснование хирургического лечения врожденных пороков сердца с обструктивными поражениями правого желудочка и легочной артерии: дис. . д-ра мед. наук / И.И.1. Беришвили. -М., 1985.

10. Бокерия, Л.А. Оши^^^си: при обследовании больных с симптоматическими артериальными гипертензиями (заболевания почек, почечных сосудов мочевыводятцих путей) / Л.А Бокерия, Р.А. Абдулгасанов // Анналы хирургии. 2008. - №1. - С. 7 - 13.

11. Бокерия, Л.А. Заболеваемость и врожденные пороки системы кровообращения у детей (распространенность и коррекция) / Л.А. Бокерия, И.Н. Ступаков, Р.Г. Гудкова // Детские болезни сердца исосудов.-2006.- №1. — С. 3 10.

12. Бокерия, Л.А. Состояние вопроса по специальности «Детская кардиология» / Л.А. Боъсерия, М.Р. Туманян, Р.Г. Гудкова //Детские болезни сердца и сосудов. 2004. - №1. - С. 31 - 34.

13. Бокерия, Л.А. Хирургическая анатомия сердца. В 3-х т. / Л.А. Бокерия,

14. И.И. Беришвили М.: Издательство НЦ ССХ им. A.I-L Бакулева РАМН, 2006.-Том2. -400 с.

15. Бокерия, Л.А. Результаты применения рекомбйнантного активированного фактора свертывания VII в кардиохирургии, детского возраста / Л.А. Бокерия. А.И. Ким, К.В. Шаталов и др. // Детские;болезни сердцаисосудов: 2006. - №1.-С.,59'-62;

16. Болезни ночек / Под редакцией Г. Маждракова, Н. Попова. — София: Медицина и физкультура^ 1980. 805 с.

17. Бочков, Н.П: Генетика ВПС / 11.П. Бочков, Г.И. Лазюк // Наследственная;патология человека /Под ред. Ю Н. Вельтищева, Н.П. Бочкова. -М., 1992. Том 1.-е. 39 -40. .

18. Бураковский, В .И. Врожденные пороки сердца? / В .И. Бураковский, В.А. Бухарин. В.П. Подзол ков и др. // Сердечно-сосудистая хирургия / Под;ред. В.И; Бураковского^ Л.А. Бокерия. М.: Медицина, 1989. — с.45.382.

19. Бураковский; В.И. Осложнения при операциях на открытом сердце / В.И. Бураковский, Я.Л: Рапопорт, Г.Г. Гелыптейн и др. М.: Медицина, 1972.-303 с.

20. Василевская^ И.В. Роль кардиолога в диагностике врожденных пороков сердца и определении оптимальных сроков их лечения / И.В. Василевская,,Т.М. Подашевская, М.П. Чернова и др. // Детские болезни сердца и сосудов. 2004.- №1.-С. 34 - 39.

21. Елисеев, Н.Н. Особенности клинического течения и лечебной тактикив раннем послеоперационном периоде у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией после хирургической коррекции: дис. . канд. мед. наук / H.H. Елисеев. М., 2004.

22. Интенсивная терапия в педиатрии / Под ред. В.А. Михельсона. М.: ГЭОТАР - МЕД, 2003. - 552 с.

23. Казанцева, JI.3. Дифференциальная диагностика, особенности патогенеза и возможности терапии синдрома Noonan / JI.3. Казанцева,

24. A.Н. Семячкина, П.В. Новиков и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - Т. 47, №2. — С. 17-21.

25. Клиническая интерпретация лабораторных исследований / Под редакцией А.Б. Белевитина, С.Г. Щербака. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. -397 с.

26. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Том V / Под ред. В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. М.: Видар. - 1998. - 360 с.

27. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И. Козлова, Н.С. Демикова. М.: Практика, 1996. - 410 с.

28. Лазюк, Г.И. Наследственные синдромы множественных пороков развития / Г.И. Лазюк, И.В. Лурье, Е.Д. Черствой. М.: Медицина, 1983.-204 с.

29. Лазюк, Г.И. Хромосомные болезни / Г.И. Лазюк, И.В. Лурье // Тератология человека / Под ред. Г.И. Лазюка. М.: Медицина, 1979, с. 262-336.

30. Левченко, Е.Г. Генетические синдромы у детей с ВПС / Е.Г. Левченко,

31. B.А. Тоболин, Н.П. Котлукова // Вестник аритмологии. 2000. - № 18,1. C. 102- 103.

32. Левченко, Е.Г. Врожденные пороки сердца у детей синдромальные формы и ассоциированные аномалии: диагностика и проблемы послеоперационного ведения: дис. . канд. мед. наук / Е.Г. Левченко. -М., 2003.

33. Ленц, В. Медицинская генетика / В. Ленц. М.: Медицина, 1984. -448 с.

34. Лобачева, Г.В. Факторы риска развития ранних осложнений и их коррекция у больных после операции на открытом сердце: дис. . д-ра мед. наук/ Г.В. Лобачева. — М., 2000.

35. Мухарлямов, Н.М. Кардиомиопатии / Н.М. Мухарлямов. М.: Медицина, 1990.-288 с.

36. Плотникова, Л.Р. Дефект мелокелудочковой перегородки / Л.Р. Плотникова // Лекции по сердечно-сосудистой хирургии. В 2-х т. / Под ред. Л.А. Бокерия. М.: Издательство НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1999.-с. 210-214.

37. Плотникова, Л.Р. Дефект межпредсердной перегородки / Л.Р. Плотникова // Лекции по сердечно-сосудистой хирургии. В 2-х т. / Под ред. Л.А. Бокерия. М.: Издательство НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1999.- с. 215-218.

38. Пурсанов, М.Г. Транслюминальная баллонная ангиопластика и стентирование при обструктивной патологии легочных артерий у больных с врожденными пороками сердца: дис. .д-ра мед. наук / М.Г. Пурсанов. М., 2002.

39. Солониченко, Е.Г. Клиническая дисморфология хирургических болезней у детей / В.Г. Солониченко, Т.В. Красовская // Детская хирургия. 1998. - № 4, С. 4 - 9.

40. Фейгенбаум, X. Эхокардиография / X. Фейгенбаум. Пер. с англ. под ред. В.В. Митькова. -М.: Видар- 1999. 512 с.

41. Шарыкин, A.C. Врожденные пороки сердца. Руководство дляпедиатров, кардиологов, неонатологов / A.C. Шарыкин. М: Изд-во «Теремок», 2005. - 384 с.

42. Шарыкин, A.C. Классификация наследственных заболеваний в детской кардиологической практике / A.C. Шарыкин, Е.Г. Левченко // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2001. - №3. - С. 149.

43. Allanson, J.E. Noonan syndrome / J.E. Allanson // Management of genetic syndromes / Ed. S.B. Cassidy, J.E. Allanson. Whey-Li, Inc., 2005. — P. 385 -395.

44. Allanson, J.E. Noonan syndrome: the changing phenotype / J.E. Allanson, J.G. Hall, H.E. Hughes, et al. // Am. J. Med. Genet. 1985. - Vol. 21. - P. 507-514.

45. Bader-Meunier, B. Occurrence of myeloproliferative disorder in patients with Noonan syndrome / B. Bader-Meunier // J. Pediatr. 1997. - Vol. 130. -P. 885 - 889.

46. Barker, P.M. Primary pulmonary lymphangiectasia in infancy and childhood / P.M. Barker, C.R. Esther, L.A. Fordham, et al. // Eur. Respir. J. -2004.-Vol. 24.-P. 413-419.

47. Bellini, C. Pulmonary lymphangiectasia / C. Bellini, F. Boccardo, C. Campisi, et al. // Lymphology. 2005. - Vol. 38. - P. 111 - 121.

48. Benacerrof, B.R. The prenatal sonographic features of Noonan's syndrome/ B.R. Benacerrof, M.F. Green, L.B. Holmes // J. Ultrasound Med. 1989.-Vol. 8.-P. 59-63.

49. Bertola, D.R. Clinical variability in a Noonan syndrome family with a new PTPN11 gene mutation / D.R. Bertola, A.C. Pereira, P.S. Oliveira, et al. // Am. J. Med. Genet. 2004.-Vol. 130A. - P. 378-383.

50. Binder, G. PTPN11 mutations are associated with mild growth homione resistance in individuals with Noonan syndrome / G. Binder, K. Neuer, M.B. Ranke, N.E. Wittekindt II J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90. - P. 5377-5381.

51. Bottner, F. Chylotorax after surgery for thoracic deformity in Noonansyndrome / F. Bottner, C. Sandmann, M. Semik, et al. // Orthopedics. -2005.-Vol. 28.-P. 71-73.

52. Bukowski, R. Hydrops fetalis / R. Bukowski, G.R. Saade // Clin. Perinatal.-2000.-Vol. 27.-P. 1007- 1031.

53. Burch, M. Hypertrophic cardiomyopathy / M. Burch // Arch. Dis. Child. 1994.-Vol. 71.-P. 488-489.

54. Burch, M. Myocardial disarray in Noonan syndrome / M. Burch, J.M. Mann, M. Sharland, et al. // Br. Heart J. 1992. - Vol. 68. - P. 586 - 588.

55. Burch, M. Cardiological abnormalities in Noonan syndrome: Phenotypic diagnosis and echocardiographic assessment of 118 patients / M. Burch, M. Sharland, E. Shinebourne, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. -Vol. 22.-P. 1189- 1192.

56. Chen, B. Mice mutant for Egfr and Shp2 have defective cardiac semilunar valvulogenesis / B. Chen, R.T. Bronson, L.D. Klaman et al. // Nat. Genet. -2000. Vol. 24. - P. 296 - 299.

57. Cheung, Y. Octreotide for treatment of postoperative chylothorax / Y. Cheung, M.P. Leung, M. Yip // J. Pediatr. 2001. - Vol. 139. - P. 157 -159.

58. Choong, K. Juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome / K. Choong // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1999. - Vol. 21. - P. 523 - 527.

59. Coulter, D.M. Successful treatment with octreotide of spontaneous chylothorax in a premature infant / D.M. Coulter // J. Perinatal. 2004. -Vol. 24.-P. 194- 195.

60. Cremers, C.W. Hearing loss in Noonan syndrome / C.W. Cremers, I. van der Burgt // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 1992. - Vol. 23. - P. 81-84.

61. D'Angel, S.V. Investigation of congenital thrombophilia: A critical evaluation / S.V. D'Angel, L. Fermo, A. D'Angelo // J. Int. Fed. Clin. Med. 1996.-Vol. 8,№3.-P. 19-21.

62. Digilio, M.C. Noonan syndrome and aortic coarctation / M.C. Digilio, B. Marino, F. Picchio, et al. // Am. J. Med. Genet. 1998. - Vol. 80. - P. 160 -162.

63. Durongpisitkul, K. Comparison of atrial septal defect closure using Amplatzer septal occluder with surgery / K. Durongpisitkul, J. Soongswang, D. Laohaprasitipom, et al. // Pediatr. Cardiol. 2002. - Vol. 23. - P. 36 -40.

64. Elsawi, M.M. Genital tract function in men with Noonan syndrome / M.M. Elsawi, J.P. Pryor, G. Klufio, et al. // J. Med. Genet. 1994. - Vol. 31. - P. 468-470.

65. Esther, C.R. Pulmonary lymphangiectasia: Diagnosis and clinical course /

66. C.R. Esther, P.M. Barker // Pediatr. Pulmon. 2004. - Vol. 38. - P. 308 -313.

67. Gandhi, S.V. Noonan syndrome presenting with transient cystic hygroma S.V. Gandhi, E.S. Howarth, K.C. Krarup, et al. // J. Obstet. Gynaecol. -2004.-Vol. 24.-183-184.

68. George, C.D. Abdominal ultrasound in Noonan syndrome: A study of 44 patients / C.D. George, M.A. Patton, M. Sharland, E.J. Adam // Pediatr. Radiol. 1993. - Vol. 23. - P. 316 - 318.

69. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine / Ed. E. Braunwald,

70. D.P. Zipes, P. Libby. Philadelphia, London, New York: Saunders company, 2001.-2298 p.

71. Huber, A. Congenital pulmonary lymphangiectasia / A. Huber, D.

72. Schranz, I. Blaha, et al. // Pediatr. Pulmonol. 1991. - Vol. 10. - P. 310 -313.

73. Ishizawa, A. Cardiovascular abnormalities in Noonan syndrome: The clinical findings and treatments / A. Ishizawa, S. Oho, H. Dodo, S.I. Homma // Acta Paediatr. Jpn. 1996. - Vol. 38. - P. 84 - 90.

74. Jamieson, C.R. Mapping a gene for Noonan syndrome to the long arm of chromosome 12 / C.R. Jamieson, I. van der Burgt, A.F. Brady, et al. // Nat. Genet. 1994. - Vol. 8. - P. 357 - 360.

75. Jongmans, M. Genotypic and phenotypic characterization of Noonan syndrome: New data and review of the literature / M. Jongmans // Am. J. Med. Genet.-2005.-Vol. 134.-P. 165-170.

76. Kirk, J.M. Short stature in Noonan syndrome: Response to growth hormone therapy / J.M. Kirk, P.R. Betts, M.D. Donaldson, et al. //Arch. Dis. Child. -2001. -Vol. 84. P. 440 - 443.

77. Krenz, M. The Noonan syndrome mutation Q 79R in Shp2 increases proliferation of valve primordia mesenchymal cells via ERK 1/2 signaling / M. Krenz, K.E. Yutzey, J. Robbins // Circ. Res. 2005. - Vol. 97, № 8. - P. 813-820.

78. Lacour-Gayet, F. Congenital heart surgery nomenclature and database project: right ventricular outflow tract obstruction intact ventricular septum / F. Lacour-Gayet // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - Vol. 69. - P. S83 - S96.

79. Lee, D.A. Psychological profile of children with Noonan syndrome / D.A. Lee, S. Portnoy, P. Hill, et. al. // Dev. Med. Child. Neurol. 2005. - Vol. 47. -P. 35 -38.

80. Lin, A.E. Noonan syndrome / A.E. Lin // J. Med. Genet. 1988. - Vol. 25. -P. 64-65.

81. Marino, B. Congenital heart diseases in children with Noonan syndrome: An expanded cardiac spectrum with high prevalence of atrioventricular canal / B. Marino, M.C. Digilio, A. Toscano, et al. // J. Pediatr. 1999.d.R.1. Vol. 135.-P. 703 -706.

82. Nadas' Pediatric cardiology / Ed. J.E. Keane, J.E. Lock, D.C. —i^^ler -Phyladelphia: Saunders Elsevier, 2007. 934 p.

83. Nisbet, D.L. Prenatal features of Noonan syndrome / D.L. Nisb< Griffin, L.S. Chitty // Prenat. Diagn. 1999. - Vol. 19. - P. 642 - 64-r

84. Noonan, J.A. Noonan syndrome. An update and review primary pediatrician / J.A. Noonan // Clin. Pediatr. 1994. - V~< P. 548-555.

85. Noonan, J.A. Adult height in Noonan syndrome / J.A. No< Raaijmakers, B.D. Hall // Am. J. Med. Genet. 2003. - Vol. P. 68-71.

86. Noonan, J.A. Noonan syndrome and related disorders: Alter; growth and puberty / J.A. Noonan // Rev. Endocr. Metab. Disord. Vol. 7.-P. 251 -255.

87. Norman, N.M. The dysplastic pulmonary valve: echocardiographi< and results of balloon dilatation / N.M. Norman, A.R. Murray, N. al. // Br. Heart J. 1987. - Vol. 57. - P. 364 - 370.rian, R.23A. 11S in 2006.

88. Northup, K.A. Syndromic classification of hereditary lymphedert Northup, M.N. Witte, C.L. Witte // Lymphology. 2003. -P. 162-189.

89. Oliver, G. Lymphatic vasculature development / G. Oliver // Immunol. 2004. - Vol. 4. - P. 35 - 45.

90. Opitz, J.M. The Noonan syndrome / J.M. Opitz // Am. J. Med 1985.-Vol. 21.-P. 515-518.

91. Ottinger, J.G. Octreotide for persistent chylotorax in a pedial J.G. Ottinger // Ann. Pharmacother. 2002. - Vol. 36. - P. 1106

92. Patton, M.A. Noonan syndrome: A review / M.A. Patton. Genetics and Hormones. 1994. - Vol. 10. - P. 1 -3.

93. Pediatric cardiology / Ed. W.H. Johnson, J. James, H. Moller. — Lippincott William Wilkins, 2001. 325 p.1. K.A.ol. 36. l"at. Rev.1. Genet. -G patient 1107. ^ Growth,ew York:

94. Paediatric cardiology / Ed. R.H. Anderson, E.J. Baher, F.J. Macartney, M.L. Rigby, et al- Edinburgh, London, New York: Churchill Livingstone, 2001 -Vol. 2.-P.1461 1481.

95. Pratap, U. Octreotide to treat postoperative chylotorax after cardiac operations in children / U. Pratap, Z. Slavik, V.D. Ofoe, et al. //Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 72. - P. 1740 - 1742.

96. Purnell, R. Giant aneurysms of the sinuses of Valsalva and aortic regurgitation in a patient with Noonan syndrome / R. Purnell, I. Williams, A. Wood // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2005. - Vol. 28. — I>. 345 348

97. Ranke, M.B. Noonan syndrome: Growth and clinical manifestations in 144 cases / M.B. Ranke, P. Heidemann, C. Knupfer, et al. // Eur j pediatr. -1988. Vol. 148. - P. 220 - 227.

98. Reynders, C.S. First trimester isolated fetal nuchal lucency: Significance and outcome / C.S. Reynders, S.P. Pauker, B.R. Benacen-af// J. Ultrasound Med. 1997. -Vol. 16.-P. 101 - 105.

99. Riquet, M. Surgery for chylothorax / M. Riquet, A. Badia // Rev. Pneumol. Clin. 2004. - Vol. 60. - P. 104 - 108.

100. Romano, A.A. Growth hormone treatment in Noonan syndrome: The National Cooperative Growth Study experience / A.A. Romano, S.L. Blethen, K. Dana, R.A. Noto // J. Pediatr. 1996. — Vol. 128 (5 Pt 2). -P. 18.-21.

101. Sarkozy, A. Correlation between PTPN11 gene mutations and congenital heart defects in Noonan and LEOPARD syndromes / A. Sarkozy // J. Med. Genet. 2003. - Vol. 40. - P. 704 - 708.

102. Saxton, T.M. The SH2 tyrosine phosphatase Shp-2 is required for mammalian limb development / T.M. Saxton, B.G. Ciruna, D. Holmyard, et al. // Nat. Genet. 2000. - Vol. 16. - P. 2352 - 2364.

103. Schlüter, G. Prenatal DNA diagnosis of Noonan syndrome in a fetus with massive hygroma colli, pleural effusion and ascites / G. Schlüter, M.

104. Steckel, H. Schiffmann, et al. // Prenat. Diagn. 2005. - Vol. 25. - P. 574 -576.

105. Sharland, M. A clinical study of Noonan syndrome / M. Sharland, M. Burch, W.M. McKenna, M.A. Paton // Arch. Dis. Child. 1992. - Vol. 67. -P. 178- 183.

106. Sharland, M. Coagulation-factor deficiencies and abnormal bleeding in Noonan's syndrome / M. Sharland, M.A. Paton, S. Talbot, et al. // Lancet. -1992.-Vol. 339.-P. 19-21.

107. Skinner, J.R. A regional study of presentation and outcome of hypertrophic cardiomyopathy in infants / J.R. Skinner, A. Manzoor, A.M. Hayes, et al. // Heart. 1997. - Vol. 77.- P. 229 - 233.

108. Tartaglia, M. PTPN 11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity / M. Tartaglia, K. Kalidas, A. Shawet, et al. // Am. J. Hum. Genetic. - 2002. -Vol. 70.-P. 1555- 1563.

109. Tartaglia, M. Noonan syndrome and related disorders: genetics and pathogenesis / M. Tartaglia, B.D. Gelb // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet.-2005.-Vol. 6.-P. 45 -68.

110. Tartaglia, M. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome / M. Tartaglia, E.L. Mehler, R. Goldberg, et al. // Nat. Genet. 2001. - Vol. 29. - P. 465 - 468.

111. Tartaglia, M. Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia / M. Tartaglia, C.M. Niemeyer, A. Fragale, et al. // Nat. Genet. -2003. Vol. 34. - P. 148 - 150.

112. Tartaglia, M. Paternal germline origin and sex-ratio distortion in transmission of PTPN 11 mutations in Noonan syndrome / M. Tartaglia, V. Cordeddu, H. Chang, et al. // Am. J. Hum. Genetic 2004. - Vol. 75. -P. 492 - 497.

113. Tibballs, J. Management of newborn lymphangiectasia and chylotoraxafter cardiac surgery with octreotide infusion / J. Tibballs, R. Soto, T. Bharucha // Ann. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 77. - P. 2213 - 2215.

114. Tinker, A. Severe pulmonary hypertension in Ullrich Noonan syndrome / Tinker A., Uren N., Schofield J. // Br. Heart J. - 1989. - Vol. 62. -P. 74-77.

115. Tofil, N.M. The use of recombinant factor Vila in a patient with Noonan syndrome and life-threatening bleeding / N.M. Tofil, M.K. Winkler, R.G. Watts, J.A. Noonan // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6. -P. 352-354.

116. Van der Bürgt, I. Clinical and molecular studies in a large Dutch family with Noonan syndrome / I. Van der Bürgt, E. Berends, E. Lommen, et al. // Am. J. Med. Genet. 1994.-Vol. 53. -P. 187 - 191.

117. White, S.W. Lymphedema in Noonan's syndrome / S.W. White // Int. J. Dermatol. 1984.-Vol. 35.-P. 656-657.

118. Witt, D.R. Bleeding diathesis in Noonan syndrome: A common association / D.R. Witt, B.C. McGillivray, J.E. Allanson, et al. // Am. J. Med. Genet. 1988. - Vol. 31. - P. 305 - 317.

119. Witt, D.R. Lymphedema in Noonan syndrome: Clues to pathogenesis and prenatal diagnosis and review of the literature / D.R. Witt, H.E. Hoyme, J. Zonana, et al. // Am. J. Med. Genet. 1987. - Vol. 27. - P. 841 - 856.

120. Wood, A. Behavioural aspects and psychiatric findings in Noonan syndrome / A. Wood, A. Massarano, M. Super, R. Harrington // Arch. Dis.V

121. Child. 1995 - Vol. 72. - P. 153 - 157. 125. Zenker, M. Genotype - phenotype correlations in Noonan syndrome / M. Zenker, G. Buheitel, R. Rauch, et al. // J. Pediatr. - 2004. - Vol. 144. -P. 368 -374.