"Особенности течения и факторы прогноза в лечении рака молочной железы у пациентов различных этнических групп" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Алиев Казим Алиевич

• Алиев Казим Алиевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Алиев Казим Алиевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Спорадический, семейный, наследственный рак молочной железы

1.2 Популяционные особенности полиморфизма генов BRCA1, BRCA2

1.3 Структура генов BRCA1, BRCA2. Особенности воздействия мутаций на функциональную активность белков-продуктов

1.4 Особенности неоадъювантного лекарственного лечение BRCA-ассоциированного рака молочной железы

1.4.1 Цитотоксическая противоопухолевая терапия при BRCA -ассоциированном раке молочной железы. Антрациклины

1.4.2 Цитотоксическая противоопухолевая терапия при BRCA -ассоциированном раке молочной железы. Таксаны

1.4.3 Цитотоксическая противоопухолевая терапия при BRCA -ассоциированном раке молочной железы. Препараты платины

ГЛАВА II

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Дизайн этапов исследования. Клиническая характеристика исследуемых групп

2.2 Методика оценки ответа на неоадъювантную терапию

2.3 Методики молекулярно-генетического исследования

2.3.1 Получение биологического материала

2.3.2 Методика выделения геномной ДНК

2.3.3 Методика определения полиморфизма исследуемых генетических маркеров

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА III

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты анализа эпидемиологической характеристики рака молочной

железы в Республике Крым

3.2 Частота проявления терминальных мутаций гена ВЯСЛ1 (185delAG, 4153delA, 5382^С) и гена ВЯСЛ2 (6174delT) у женщин, больных раком молочной железы в Республике Крым

3.3 Клинико-морфологические характеристики наследственного РМЖ в женской популяции населения Республики Крым

3.4 Популяционные особенности больных с клиническими признаками наследственного рака молочной железы в Республике Крым. Критерии отбора пациенток различных этнических групп для молекулярно-генетического исследования

3.5 Неоадъювантная химиотерапия у больных НРМЖ с учетом режима НПХТ

3.5.1 Неоадъювантная химиотерапия, у больных с носительством мутации ВЯСЛ1 и у больных с клиническими признаками НРМЖ (без носительства мутации)

3.6 Определение предикторов достижения полного патоморфологического ответа опухоли на неооадъювантном лекарственное лечение

3.7 Оценка отдаленных результатов лечения у больных НРМЖ после неоадъювантной химиотерапии

3.7.1 Оценка отдаленных результатов лечения у больных НРМЖ после неоадъювантной химиотерапии с учетом режима НПХТ

3.7.2 Оценка отдаленных результатов лечения у больных ВЯСЛ1— ассоциированным РМЖ и НРМЖ, без выявленных мутаций генов ВЯСЛ после неоадъювантной терапии

3.7.3 Выживаемость больных в зависимости от популяционной принадлежности

ГЛАВА IV

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием и ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований (ЗНО) у женщин во всем мире. По данным ОЬОБОСЛК в 2018 году было зарегистрировано 2,1 миллиона новых случаев РМЖ [58]. РМЖ характеризуется широкой вариацией показателей заболеваемости между различными географическими зонами и группами населения, варьируя между регионами с высокой (Великобритания, Швеция, Финляндия, Дания, Бельгия, Франция, Италия, Серверная Америка) и низкой заболеваемостью (Африка, Латинская Америка, Япония, Австралия, Новая Зеландия) более чем, в три раза. В большинстве стран с переходной экономикой, в течение последнего десятилетия, показатели заболеваемости РМЖ имеют четкую тенденцию к росту [73,83].

Рак молочной железы являются одной из актуальных медико-социальных проблем современной онкологии. Если общая заболеваемость злокачественными опухолями увеличивается с возрастом, достигая предельных значений к 70-80 годам, то пик заболеваемости РМЖ приходится на возрастную группу 45-59 лет. В структуре онкологической смертности РМЖ достигает 16,4%, доминируя практически во всех трудоспособных возрастных группах, начиная с 30 лет [58].

Понимание причин возникновения и особенностей онкогенеза являются актуальным и до настоящего времени. Считается, что ЗНО молочной железы - это опухоли, с высокой степенью клинической, морфологической и биологической гетерогенности, которые могут проявляться несколькими вариантами течения, различными по клиническому проявлению, биологическим свойствам опухоли, опухолевой неоднородностью по генным мутациям и различного рода структурным и количественным хромосомным нарушениям [79,84]. Детализация родословной в семьях больных РМЖ, указывает на вероятный факт передачи ряда генов, ассоциированных с предрасположенностью к РМЖ, что реализуется в

возникновении, так называемых «семейных» и «наследственных» форм ЗНО

[115].

Идентификация мутаций в генах репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), на основании результатов генетических исследований, позволяет выделить наследственный рак молочной железы (НРМЖ) [72,125,133,162,164]. Терминальные мутации, предрасполагающие к развитию НРМЖ, ассоциированы с молодым возрастом манифестации заболевания, первично-множественным синхронным и метахронным течением опухолевого процесса (билатеральный РМЖ, рак яичников - РЯ, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, колоректальный рак), отягощенным семейным анамнезом (РЯ и/или РМЖ) [25]. Встречаемость наследственных форм РМЖ, в структуре общей заболеваемости РМЖ, по данным литературы, составляет от 5 до 12% и характеризуется наличием мутаций в генах репарации ДНК: BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53, Nbsl, RAD51, BLM, ATM и др. [69,71,80,96,146,147,159].

BRCA1 и BRCA2 (Breast cancer associated) являются генами, продуцирующими белки-супрессоры опухолевого роста, основной функцией которых является восстановление поврежденных структур ДНК и, следовательно, обеспечение стабильности генетического материала каждой клетки. Специфические наследственные мутации генов BRCA1 и BRCA2 наиболее значимо увеличивают риск РМЖ и РЯ, также полиморфизм этих генов может транслироваться в значимый рост риска развития различных неоплазий: рак фаллопиевых труб [111,122], первичной перитонеальной карциномы [122], рак молочной железы у мужчин и, в ряде случаев, рак предстательной железы [110,127], рак поджелудочной железы [64,127]. Рак молочной железы реализуется у 72% женщин, наследующих терминальные мутации BRCA1 и у 69% женщин -носительниц мутации BRCA2, в возрасте до 80 лет. Также, полиморфизм генов BRCA1 и BRCA2 транслируется в высокую вероятность развития рака контрлатеральной молочной железы: в течение 20 лет у 40% женщин, которые наследуют мутацию BRCA1 и у 26% женщин, наследующих мутацию BRCA2 [107].

Носительство мутаций БЯСЛ1 в 80-90% случаев ассоциировано с развитием трижды негативного (ТН) биологического типа РМЖ. Дефицит белков БЯСЛ1 и БЯСЛ2 в опухолевых клетках при РМЖ, связан с более высокой чувствительностью к ДНК-повреждающим агентам. В результате, БЯСЛ1/2-дефицитные ТН опухоли молочной железы более чувствительны к стандартной цитотоксической химиотерапии, имеют более высокий уровень активации иммунных клеток и высокую частоту полных патоморфологических ответов (рСЯ) по сравнению с ТН РМЖ с функционирующими белками БЯСЛ1/2 [100]. С свою очередь, увеличение частоты полного патоморфологического регресса на фоне неоадъювантного лекарственного лечения коррелирует с лучшими показателями общей выживаемости [55]. По мнению ряда авторов, наиболее частыми предикторами рСЯ в ходе проводимой НПХТ являются ТН РМЖ и носительство мутации БЯСЛ1 [62]. Особенности НРМЖ, кроме чувствительности к лекарственному лечению, также касаются фенотипических характеристик опухоли, проявление которых имеет определенные отличия с учетом пенетрантности разнообразных дефектов генов БЯСЛ1 и БЯСЛ2 в различных популяционных (этнических) групп [132].

Крым, является особым полиэтническим регионом, в котором, в силу исторических и сопутствующих этому миграционных процессов сложилась комплексная смешанная этническая структура населения, с превалированием славянской и крымско-татарской популяционных групп. Клинико-генеалогический анализ, проведенный Петровой О.В. и соавт. [30], основанный на изучении родословных в различных популяциях региона, послужил предпосылкой к настоящему исследованию, обозначив ведущим предиктором развития РМЖ в крымско-татарской этнической группе воздействие наследственных факторов риска: рекуррентный риск развития РМЖ, у потомков, в семьях из крымско-татарской популяции, в 17 раз превышал популяционную частоту заболевания и в 3 раза превышал рекуррентный" риск в славянской популяции. При этом изучение частот встречаемости аллельных вариантов генов

БЯСЛ1 и БЯСЛ2 у больных НРМЖ Республики Крым до настоящего времени не проводилось.

Таким образом, актуальность темы исследования заключается в необходимости установления популяционных особенностей регионального распределения частоты терминальных мутаций генов БЯСЛ1, БЯСЛ2, у больных РМЖ в Республике Крым. Тактически важным является определение корреляции между носительством мутаций генов БЯСЛ1 и непосредственными, отдаленными результатами лечения, а именно - разработка оптимальной тактики для выбора режима неоадъювантной лекарственной терапии НРМЖ в женской популяции населения Республики Крым. Внедрение результатов исследования фенотипических особенностей НРМЖ в женской популяции населения Республики Крым, с учетом популяционного критерия, а также знаний о молекулярно-генетических особенностях ЗНО молочной железы в клиническую практику в регионе, с последующей разработкой подходов для перехода к персонализированному лечению больных РМЖ.

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Медицинской академии имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «КФУ имени В.И. Вернадского» и является фрагментом научно-исследовательской работы кафедры онкологии по теме: «Персонификация методов диагностики и лечения больных со злокачественными новообразованиями в Республике Крым», № госрегистрации: ААА-А16-116072810134-8 28/07/2016.

Цель исследования

Разработать стратегию ранней диагностики и персонифицированную тактику лечения, на основе изучения клинико-генетической гетерогенности наследственных форм рака молочной железы, у пациентов различных этнических групп женской популяции населения Республики Крым.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологические, популяционные и возрастные особенности рака молочной железы в женской популяции населения Республики Крым.

2. Установить частоту мутаций гена БЯСЛ1 (185ёе1ЛО, 4153ёе1Л, 5382твС) и гена БЯСЛ2 (6174ёе1Т) у женщин, больных раком молочной железы в Республике Крым.

3. Выявить клиническую значимость наличия мутаций гена БЯСЛ1 (185ёе1ЛО, 4153ёе1Л, 5382шбС) и идентифицировать их взаимосвязь с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания в женской популяции населения Республики Крым.

4. Установить молекулярно-биологические критерии целенаправленного отбора пациенток с диагнозом РМЖ для последующего молекулярно-генетического исследования на наличие мутации в генах БЯСЛ1 (185ёе1ЛО, 4153delA, 5382^С) и БЯСЛ2 (6174ёе1Т), у пациентов различных этнических групп женской популяции населения Республики Крым.

5. Оценить корреляционную связь между назначением различных режимов полихимиотерапии и частотой полного патоморфологического регресса при БЯСЛ1-ассоциированном раке молочной железы, а также, у больных с клиническими признаками наследственного рака молочной железы, без выявленных мутаций, в женской популяции населения Республики Крым.

6. Провести однофакторный и мультифакторный анализ для определения предикторов достижения полного патоморфологического регресса опухоли при неоадъювантном лечении, у больных наследственным РМЖ, в женской популяции населения Республики Крым.

7. Оценить отдаленные результаты лечения у больных НРМЖ после проведенной неоадъювантной химиотерапии, в женской популяции населения Республики Крым.

Научная новизна исследования.

Проведен детальный анализ динамических изменений эпидемиологической, популяционной и возрастной характеристики рака молочной железы в Республики Крым, в соотношении с общероссийскими трендами.

Детерминирована частота проявления ведущих вариантов герминальных мутаций генов БЯСЛ1 (185ёе1Аа, 4153ёе1А, 53821шС) и БЯСЛ2 (6174ёе1Т), у больных наследственным раком молочной железы в Республике Крым и установлено влияние генетического компонента в возникновения рака молочной железы в славянской популяционной группе.

Проведен сравнительный анализ непосредственных и отдалённых результатов использования различных схем НПХТ у больных НРМЖ женской популяции населения Республики Крым.

Изучены отдаленные результаты лечения у больных НРМЖ после проведенной неоадъювантной химиотерапии в славянской и крымско-татарской популяционных группах.

Практическая значимость исследования

При планировании неоадъювантной химиотерапии у больных НРМЖ, в том числе больных БЯСЛ1 -ассоциированным раком молочной железы, стоит отдавать предпочтение схемам, содержащим комбинацию таксан- и антрациклин-содержащих противоопухолевых препаратов.

Полученные данные о частоте и спектре мутаций БЯСЛ1 при НРМЖ указывают на необходимость и целесообразность проведения скрининговых исследований у больных раком молочной железы с клиническими признаками НРМЖ в Крымском регионе, относящиеся к славянской популяционной группе.

Методология и методы исследования

В медико-генетическое исследование включены 283 больных НРМЖ, 1-111С стадии (основная группа), получавших лечение в ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер имени В.М. Ефетова» в период с 2010 по 2019 гг. Контрольную группу представили 256 здоровых женщин по возрасту, популяционной составляющей, менструальной функции,

сопоставимые с больными РМЖ основной группы. Исследование является ретроспективно-проспективным.

На I этапе диссертационного исследования было проведено генотипирование мутаций генов BRCA1 (185delAG, 4153delA, 5382insC) и BRCA2 (6174delT), значимых в российской популяции. В исследовании был применен метод сравнения клинических и опухолевых характеристик при BRCA1-ассоциированном раке молочной железы и у больных с клиническими признаками наследственного рака молочной железы, без выявленных мутаций, а также групп исследования, стратифицированных по следующим критериям: режимы неоадъювантной химиотерапии, популяционная принадлежность.

Проводился эпидемиологический анализ, включающий расчет интенсивных, экстенсивных показателей, рассчитанных прямым методом (world standard). Для описания территориальных различий заболеваемости РМЖ, определялся темп прироста и среднегодовой прирост заболеваемости.

На II этапе исследования были изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения 133 больных НРМЖ (включая больных с BRCA1 -ассоциированным РМЖ), которым была проведена НПХТ. С целью прогнозирования полного патоморфологического регресса опухоли (pCR), был использован монофакторный (основанный на использовании таблиц сопряжения) и мультифакторный анализ (основанный на использовании модели множественной логистической регрессии).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета Microsoft Office Excel 2007. На основании ранее постановленных задач, сформированы вариационные ряды, анализировались показатели основной группы и группы контроля. Статистическую оценку данных проводили при помощи лицензионной программы «IBM SPSS Statistics», (IBM SPSS Statistics, version 23.0, IBM Corp).

Личный вклад автора

Автором обоснована актуальность исследования, выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Разработан дизаин и методология исследования. Проведен анализ первичной документации, собран

клинический материал, на основе которого сформирована база данных. Соискатель провел эпидемиологический анализ (за временной промежуток с 2004 по 2014 гг.) Автором проведен анализ результатов экспериментальных молекулярно-генетических исследовании, а также интерпретация клинико-морфологических и биологических исследований особенностей рака молочной железы в женской популяции населения Республики Крым.

Положения, выносимые на защиту

1. В женской популяции населения Республики Крым, клинико -эпидемиологические показатели заболеваемости РМЖ характеризуются ростом частоты распространенности, преимущественно, за счет городской части больных, с тенденцией к более высокой заболеваемости среди славянского населения. Наблюдается увеличение показателей повозрастной заболеваемости, за исключением возрастных групп от 15 до 29 лет.

2. В славянской популяции населения Республики Крым, наследственный РМЖ чаще представлен эстроген-негативными и трижды негативными опухолями, в крымско-татарской популяционной группе молекулярно-биологический фенотип опухолей, в основном, представлен ЭР-позитивными вариантами.

3. Мутация 5382^С является преобладающим вариантом полиморфизма гена БЯСЛ1, у больных с наследственным РМЖ в славянской популяционной группе Республики Крым. В крымско-татарской популяционной группе мутаций генов БЯСЛ1 (185ёе1АО, 4153delA, 5382гаС) и БЯСЛ2 (6174delT) выявлены не были.

4. Трижды негативный биологический тип РМЖ и носительство мутации 5382^С гена БЯСЛ1, являются независимыми статистически значимыми предикторами полного патоморфологического ответа на неоадъювантное лечение, у больных наследственным РМЖ в Республике Крым.

5. Применение схем НАПХТ, основанных на применение таксан-антрациклиновых режимов, продемонстрировало лучшие показатели общей 3- и 5- летней выживаемости.

Степень достоверности и апробация результатов диссертационной

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Особенности течения и факторы прогноза в лечении рака молочной железы у пациентов различных этнических групп"»

работы

Апробация диссертационной работы проведена на междисциплинарном заседании хирургических кафедр Медицинской академии имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «КФУ имени В.И. Вернадского» (Республика Крым, г. Симферополь, 16.12.2019 г., протокол № 11).

Результаты работы были представлены и обсуждены на I Всероссийском междисциплинарном онкологическом форуме с международным участием (г. Алушта, 20-21.04.2018 г.), X съезде онкологов и радиологов России (г. Нижний Новгород, 17-19.04.2019 г.), III, IV, V научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, студентов и молодых ученых «Дни науки КФУ им. В.И. Вернадского» (г. Симферополь, 03.11.17 г., 11.10.18 г., 31.10.19 г.), научно-практической конференции с международным участием «Генетика - фундаментальная основа инноваций в медицине и селекции» (г. Ростов-на-Дону, 26-29.09.2019 г.).

Результаты исследования внедрены в диагностическую и терапевтическую практику ГБУЗ РК «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер имени В.М. Ефетова».

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ, из которых: 5 статьи в научных специализированных медицинских изданиях Российской Федерации (из них две статьи в журнале, рекомендуемом ВАК, одна - в журнале, индексируемым наукометрической базой Scopus), 6 тезисов выступлений на научных конгрессах и конференциях.

Структура и объем диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы посвященной результатам собственных исследований, главы анализ результатов исследований, выводов и практических рекомендаций, списка использованных источников литературы, иллюстрирована 23 таблицами и 10 рисунками. Список

литературы содержит 1 64 работы, в том числе 42 отечественных и 1 22 зарубежных авторов.

ГЛАВА I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Спорадический, семейный, наследственный рак молочной железы

Наследственный РМЖ характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, ранним возрастом возникновения, передачей как с материнской, так и с отцовской стороны, и выраженной генотипической и фенотипической гетерогенностью. В значительной части случаев (около 30 %) наследственный РМЖ является составляющей так называемого синдрома РМЖ и/или РЯ, в 70 % случаев ассоциированного с мутациями в генах BRCA. Критериями для постановки генетического диагноза наследственного РМЖ служат наличие в семье двух и более родственников I—II степени родства, страдающих РМЖ и/или РЯ, ранний возраст манифестации заболевания, двухстороннее поражение, первично-множественные опухоли у пациента или его родственников, синдромальная патология [24].

Наследственный рак молочной железы, как отдельная нозологическая единица, был выделен W. Albano и соавт. в 1982 году [46]. С учетом применимой концепции допустимо существование различных генетически обусловленных подтипов, либо синдромов [46,59].

В 1984 году H. Lynch и соавт. [113], на основе изучения родословных, некоторые из которых включали более 100 родственников, предложили критерии для выделения наследственного рака в целом, и РМЖ, в частности. Так, наследственные формы РМЖ были ассоциированы со следующими признаки: 1) факт семейного накопления (3 и более верифицированных ЗНО у родственников); 2) вертикальная передача заболевания; 3) ранний возраст начала заболевания; 4) двусторонность или полифокусность поражения, характерные специфические опухолевые ассоциации (РЯ+РМЖ).

В исследованиях В. Вильямса и Д. Андерсона [85], основанных на данных 200 родословных, с помощью сегрегационного, корреляционного и компонентного анализов, была описана модель аутосомно-доминантного гена с возраст-зависимой пенетрантностью, как наиболее приемлемый вариант наследования РМЖ. Частота гипотетического патологического гена достигала 0,006 в общей популяции, а его пенетрантность - 0,82. Также было установлено, что одна из 20 женщин с онкологически отягощенным анамнезом, страдающая РМЖ, характеризуется носительством предрасположенности [85,114].

Таким образом, НРМЖ характеризуется возникновением первой, родоначальной мутации в терминальных клетках предка, что транслируется в передачу подобного генетического полиморфизма в генотипе всех клеток (как половых, так и соматических) потомков [13].

В целом, стратификация РМЖ на такие термины как «наследственный», «семейный» и «спорадический» позволяет определять риски возникновения ЗНО, осуществлять генетические консультации больных с отягощенной наследственностью по РМЖ или/и РЯ и, соответственно, оптимизировать систему профилактических мероприятий. В связи с выявлением новых генетических детерминант, ассоциированных с развитием РМЖ, различия наследственных и семейных форм РМЖ являются достаточно относительным [44,74,79,128].

Термин «спорадический» РМЖ характеризует заболевание, реализовавшееся без отягощенного семейного анамнеза по исследуемой нозологии [19]. При спорадическом РМЖ генетические мутации образуются в соматических диплоидных клетках, они, как правило, имеют приобретенный характер и не связаны с наследственной передачей. В основе развития злокачественного образования лежит последовательное накопление мутаций в соматических клетках. Активация канцерогенеза сопряжена с процессом нарушения работы генов-супрессоров [106], в основе развития заболевания лежит наследование доминантного гена [77].

«Семейным» РМЖ стоит называть заболевание, возникшее на фоне нескольких случаев проявления данного ЗНО, у ближайших кровных

родственников, без детерминирования генетической предиспозиции к развитию НРМЖ [19]. «Семейным» РМЖ возникает на фоне совместного воздействия нескольких генов, связанных с повышением риска РМЖ, экзо- и эндогенных факторов, значимо повышая вероятность развития заболевания [156]. Особенности фенотипических проявлений и вариабельность генетического полиморфизма затрудняют выявления генетических предрасположенностей развития семейного РМЖ.

«Наследственный» РМЖ является нозологией с известными, ведущими, для каждой популяционной группы, мутациями генов, курирующих процесс репарации ДНК (в том числе гомологичная рекомбинация - HR). Наследственные генетические факторы характеризуют около 5-12 % случаев РМЖ [76,95,108,109,123,124]. К фенотипическим признакам наследственного РМЖ, можно отнести ранний возраст манифестации заболевания (до 40 лет); более двух женщин кровных родственников больных РМЖ (до 50 лет); первично-множественные неоплазии (например, РМЖ / РЯ, РМЖ / рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы / РМЖ), отягощенный анамнез по раку яичников, рак молочной железы у мужчин; принадлежность к популяционной группе евреев-ашкенази; рак предстательной железы или поджелудочной железы (до 55 лет) и семейные случаи РМЖ в возрасте до 50 лет) [24]. Молекулярно-генетические исследования последних десятилетий демонстрируют, что генетическая основа предрасположенности к РМЖ имеет комплексную и мультифакторную природу, является результатом герминальных мутаций в большом количестве различных локусов [43,44,128,132]. Наследственные формы РМЖ характеризуются наличием мутаций в генах предрасположенности к РМЖ: BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53, Nbsl, RAD51, BLM, ATM и др. [80,90,146].

Аллели генов, ответственные за предрасположенность к РМЖ, характеризуются различной частотой (пенетрантностью) и обусловливают разные риски реализации заболевания (Таблица 1.1).

Таким образом, аллельные вариации генов, ответственные за развитие НРМЖ, стратифицируются в соответствии со степенью риска возникновения

неоплазии: высокопенетрантные, среднепенетрантные и низкопенетрантные мутации [47,57].

Таблица 1.1 - Синдромы/ гены, ассоциированные с риском развития РМЖ

[47].

Синдром Ген Локус Риск развития РМЖ

Синдром BRCA1 17q21.31 57-65% (к 70 годам)

наследственного РМЖ и РЯ

BRCA2 13q13.1 45-55% (к 70 годам)

Peutz-Jeghers синдром STK11 19p13.3 32-54%

Синдром Cowden PTEN 10q23.31 25-85%

Синдром Li-Fraumeni TP53 17p13.1 25-79%

Синдром наследственного диффузного рака CDH1 16q22.1 39-52% (к 80 годам)

желудка

Атаксия телеангиэктазия ATM 11q22.3 17-52%

CHEK2 22q12.1 25-39%

BARD1 2q35 н/о*

Нейрофиброматоз тип I NF1 17q11.2 8% (к 50 годам)

Синдром Nijmegen NBN 8q21.3 12-30%

PALB2 16p12.2 44-63% (к 80 годам)

Анемия Fanconi BRIP1 17q23.2 н/о

MLH1 3p22.2 н/о

MSH2 2p21-p16

Lynch синдром MSH6 2p16.3

PMS2 7p22.1

EPCAM 2p21

*н/о - оценка риска возникновение не проводилась.

Таким образом, выявленные к настоящему времени гены-кандидаты, появление мутаций в которых ассоциировано с возникновением опухолевого процесса в молочной железе, можно разделить с учетом различных биологических каскадных путей активации: а) развитие (онтогенез) молочной железы; б) репарация ДНК; в) контроль клеточного цикла и г) передача сигналов рецепторами эстрогена [89].

1.2 Популяционные особенности полиморфизма генов BRCA1, BRCA2

Значимость генов BRCA1 и BRCA2 в возникновении РМЖ исследована наиболее детально. Полиморфизм последних характеризуются высокой пенетрантностью и обширной территориальной вариабельностью. Как в гене BRCA1, так и в BRCA2, детерминированы более тысячи клинически значимых мутации, формирующиеся в различных участках этих генов. Данный факт значительно затрудняет полный анализ BRCA статуса [132]. Распространенность мутации BRCA1/2 в общей популяции составляет около 0,51-0,65% (1/153-1/195) [117,149], однако эти показатели могут значительно варьировать [132]. В США частота мутаций в генах BRCA1/2 колеблется от 1 на 300 до 1 на 800 человек, а в популяции евреев-ашкенази составляет 1 на 50 человек [123]. Следовательно, такая характеристика, как популяционная принадлежность (национальность) пациента, является важным фактором риска возникновения РМЖ.

Большинство изменений, выявленных в ходе изучения всей последовательности генов BRCA1 и BRCA2 являются частными и обнаруживаются только спорадически [75], при этом, ряд специфических мутаций, которые неоднократно обнаруживаются в различных популяционных группах, обогащенных генетическими изолятами, объединены единой генетической детерминантой, так называемой founder-мутацией (мутацией основателя) [98,132].

Концепция эффекта основателя была описана Ernst Mayr в 1942 году [118] для объяснения ограниченной генетической вариабельности некоторых численно небольших популяционных групп - для малых популяционных групп характера передачи небольшой части генетической изменчивости родительской популяции.

Таким образом, в различных популяционных группах частота встречаемости различных вариантов мутаций генов BRCA может отличаться [132]. Выявление founder-мутаций в различных популяционных группах и их географическое распределение имеет значение для разработки скрининга терминальных мутаций. Например, три мутации основателя для евреев-ашкенази (BRCA1 5382insC, BRCA1 185delAG, BRCA2 6174delT) и одна для исландцев

(BRCA2 999ёе15), составляют большую часть случаев НРМЖ, связанные с генами BRCA в этих популяциях [98,101]. Хорошо известны Аэипёег-мутации, выявленные у канадцев французского происхождения в Квебеке. В этом регионе 4 мутации гена BRCA1 4446С>Т/А^1443Х, 3875ёеЮТСТ, 108Ш>А, 2953ёеЮТА/твС и 3 мутации гена BRCA2 3398ёе15, 60850>Т, 8765ёе1АО включены в скрининг РМЖ и РЯ, составляя до 84% от общего количества мутаций BRCA1/2 во франко-канадской популяции Квебека [88]. При этом, данные мутации обнаруживаются в возрасте до 41 года у 1,7% женщин с РМЖ и у 1,3% женщин с РЯ [82].

Таким образом, выявление специфических для определенных популяций изменений в структуре генов, у пациенток в высоким риском НРМЖ, целесообразно начинать с точечной идентификации прежде, чем рассматривать более экономически затратные полногенные исследования генов системы репарации ДНК, таких как BRCA1 и BRCA2.

Известно, что частота встречаемости различных вариантов мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 значительно отличаются в различных регионах, характеризуя выраженное популяционное разнообразие (Таблица 1.2) [98].

Таблица 1.2 - Спектр распространенных мутаций BRCA1 и BRCA2 в различных популяционных группах [98].

Страна/популяция Мутация BRCA1 Мутация BRCA2

Евреи-ашкенази 185delAG*; 188del11; 5382insC 6174delT

Австрия 300Т>а 5382ШБС, 859Ш>А, 1У821-Ш>А,

1806С>Т, 3135del4, 4088ёе1А

2795del4

Словения 1806С>Т, 300Т>а 53821шС, 300Т>А

Голландия 14ШшТ, 23Ше15; 2804delAA 5579^; 6503delTT

Польша 5382^, T300G, 4154ёе1А -

Франция 3600del11, 52470>Т -

Продолжение таблицы 1.2

Испания 185delAG, 330Л^, 3036_3039ёе14, 6857ёе1ЛЛ,

52360>Л, 5242С>А, 9254-9258ёе15, 9538ёе1ЛЛ,

589_590ёе1СТ, 5272-Ю>Л 374delTATG

Италия 3347delЛG, 3404^е1А, 8765delAG (Сардиния)

(Сардиния, 14991тЛ, 518МеЮТТ,

Калабрия, 5083del19, 5181_5183delGTT

Северо-восточная

Италия)

Португалия - 384insAlu

Скандинавские 2594^е1С, 34380>Т, 6601ёе1Л, 1538ёе14,

страны (Дания, 5382шбС, 3829ёе1Т, 6714ёе14, 4075ёеЮТ,

Швеция, 31711т5, 120ЫеШ, 4486ёеЮ, 3036del4,

Норвегия) 1806С>Т, 3745delT, 11351пбЛ, 1675ёе1Л, 3347delAG, 120А>С, 816ёеЮТ, 32970^, 4864delA, 2470del7, 3203del11, 1УБ17-2Л>С 4075delGT

Бельгия IVS5+3A>G; Ш6+Ю>А,

2478insG, 6503_6504delTT,

37800^ 9132delC

Венгрия 185ёе1ЛО, 300Г>0; 5382insC 93261ПБЛ, 6174delT

Германия 300Т>0; 5382ШС, 4184ёе14, 20411ПБЛ,

2457С>Т 4706ёе14, 9326тБЛ

Чехия 300Т>0, 5382ШС, 3819ёе15 814Ме15, 8765delAG

Греция 5382ШС, 533Ш>Л, 5370С>Т, 55860>Л -

Кипр - 8984^еЮ

Финляндия 3745ёе1Т, ШП+ЗА^, 8555^>0,

3604ёе1Л, 3745ёе1Т 9346-2Л>0, 9345+Ш>Л

1У811-2Л>0, 4216-2Л>0 7708С>T, 999ёе15

Чехия 5382шбС, 300Т>0, 3819ёе15 8141ёе15, 8765ёе1ЛО

Исландия - 999del5

Объединенное 2800delAA, 4184ёе14, 6503ёе1ТТ,

королевство 5460^ 2157ёеЮ

Продолжение таблицы 1.2

Латвия, Литва 4154delA, 5382insC -

Республика Беларусь 5382insC, T300G -

Примечание: * - мутации основателя выделены курсивом (номенклатура представлена в соответствии с рекомендациями Breast Cancer Information Core).

Наиболее распространенными founder-мутациями по данным исследования CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2), включившего 29786 семей с мутацией гена BRCA1 и BRCA2, были мутации BRCA1 5382insC, BRCA1 185delAG и гена BRCA2 6174delT [132].

Спектр мутаций у жителей Российской Федерации (РФ) можно охарактеризовать пятью наиболее часто проявляющимися мутациями - 5382insC, C61G, 185delAG, 4153delA, 2080delA гена BRCA1, при этом ведущим вариантом полиморфизма является мутация 5382insC, расположенная 20 экзоне гена BRCA1. Данный вариант полиморфизма достигает до 80% среди всех мутаций гена BRCA1, и до 60% от общего объема мутаций в генах BRCA1/2 [4,15,25,35,38,86,97,144]. Также отмечены следующие варианты мутаций в гене BRCA1: 4153delA [4,35,86,144], Cys61Gly [4,25,35], 185delAG [4,25,35,38]. В нескольких российских исследованиях также выявлены мутации 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT в гене BRCA1 [4,15,25,86,97] и мутация 6174delT в гене BRCA2 [4,25,35,38].

При этом, стоит отметить, что большая часть данных по НРМЖ в РФ относится к женщинам славянского происхождения [138]. Весьма логичным является рассуждение, что у больных НРМЖ других популяционных групп, населяющих РФ, спектр founder-мутаций может отличаться от женщин славянского происхождения. По мнению Федоровой С.А. с соавт. [36], европеоидный компонент в генофонде якутов, принадлежащих к народам Восточной Сибири (буряты, эвенки, якуты), достигает 10%, что указывает на низкую распространенность наследственной патологии, в популяционных группах Восточной Сибири, характерных для популяций Европы.

В работе Гервас П.А. и соавт. [14] была проведена попытка стратификации этноспецифических мутаций в РФ (Таблица 1.3). По генетическим характеристикам, этносы азиатской части РФ были разделены на четыре группы: 1) тюркоязычные народы Южной Сибири (алтайцы, тувинцы) и киргизы; 2) народы Восточной Сибири (буряты, эвенки, якуты); 3) европеоидные этносы Средней Азии (таджики, узбеки) и 4) славянские популяции. Показано, что популяции тюркских этносов Южной Сибири характеризуются, преимущественно, индоиранской основой генофонда. Популяции народов Восточной Сибири не ассоциируются разнообразием и интенсивным потоком генов извне. Этносы Средней Азии также кластеризуются с популяциями индоиранского субконтинента. Отмечено сходство генофонда славянских популяционных групп с европейскими, при этом, вклад «монголоидной» компоненты является незначительным.

Таблица 1.3 - Этнические группы РФ, в которых изучался спектр

мутации" генов, ассоциированных с РМЖ [14].

Этническая принадлежность Изученные мутации генов BRCA1/2 Число обследованных Мутации генов BRCA1/2 Литература

Чеченцы BRCA1: 53821шС 568 н.о.° [8]

Башкиры* BRCA1: С6Ш, 5382ШБС, 4153ёе1Л 128 53821шС [6,7]

Украинцы* BRCA1: С6Ш, 5382ШБС, 4153ёе1Л 68 5382ШБС, 4153ёе1Л

Татары* N08 24 BRCA1: 5161С>Т, 53821ИБС, С6Ш BRCA2■. 7544С>Т е.468ёир [6]

Мордвины* BRCA1■. С6Ш, 5382ШБС, 4153ёе1Л 5 53821ИБС

Адыги BRCA1/2 83 5382шБС [32]

Казахи* BRCA1/2 122 н.о. [39]

Киргизы* BRCA1, BRCА2 100 н.о. [26]

50 53821ИБС, 185ёе1Л0, 4154ёе1Л18, С6Ш, 2080ёе1Л

Продолжение таблицы 1.3

BRCA1: 185ёе1Л0, С6Ш, 67 С610 [12]

2080ёе1Л,4153ёе1Л,5382твС

Армяне* BRCA2■. 6174ёе1Т

BRCA1: 5382ШБС, С6Ш 257 53821ИБС, [136]

е.4034ёе1Л С610

N08 6 н.о. [51]

Буряты*, BRCA1■. 5382шбС, 4153ёе1Л, 197 н.о. [39,66]

Тувинцы*, С610, 185ёе1Л0;

Алтаицы* BRCA2■. 6174ёе1Т

Якуты BRCA1: 5382шбС, 4153ёе1Л, С610 60 н.о. [34]

Мариицы* BRCA1: С610, 5382ШБС, 4153ёе1Л 9 53821ИБС

Чуваши* BRCA1: С610, 5382ШБС, 4153ёе1Л 20 н.о.

Ханты* BRCA1: 185ёе1Л0, С610, 4153ёе1Л, 4158A>G,5382insС; BRCA2■. 6951ибТ, 6174ёе1Т 130 5382ШБС [18]

Кабардинцы, BRCA1 :5382шБС, 300 53821ИБС, [10,17,29]

Балкарцы 4154ёе1Л, 185ёе1Л0, BRCA2: 6174ёе1Т 4154ёе1Л, 6174ёе1Т

BRCA2: 6174ёе1Т 400 6174ёе1Т

* - мутации генов репарации изучены у пациентов с учетом семейной истории РМЖ; ° н.о. - не обнаружено.

Следует отметить, что результаты исследований генетического полиморфизма гена BRCA1 указывают на определенный вес мутации 5382^С в башкирской, марийской, мордвинской, кабардино-балкарской и татарской выборках [5,11,14]. Мутация 5382^С так же описывается, как ведущая, в работах по изучение наследственного рака молочной железы и яичников в узбекской, греческой и турецкой популяционных группах [42,54,65,151,152]. Можно было бы предполагать, что у автохтонного населения Средней Азии частота превалирующей в славянской популяции мутации 5382 шбС должна быть невысокой, однако в Ферганской долине она достигает 8,7% [27], при том, что до 90% населения относится к популяциям автохтонного населения Узбекистана.

В целом, мутация BRCA1 5382шбС - это мутация основателя, которая, предположительно, появилась 1800 лет назад на территории Скандинавии/на севере России, а появление этой мутации в ашкеназской, иудейской популяционной группе датировано 400-500 годами назад, и, следовательно, имеет происхождение и характер распространения, независимый от ашкеназских [94]. Изучение гаплотипов было применено для определения происхождения мутации 185ёе1Л0 гена BRCA1 в популяциях, которые, как считается, не имеют высокой доли ашкеназской происхождения. К примеру, у населения Латинской Америки, включая латиноамериканцев США, мутация имеет связь с ашкеназским еврейским гаплотипом, предположительно из-за невыявленного (ашкеназского) происхождения [155]. В других популяциях, таких как пакистанцы, индусы, малазийцы, где мутация BRCA1 185ёе1Л0 расценивается, как мутация основателя, она, по всей вероятности, возникла независимо, так как переносится по отдельному гаплотипу [102,131].

Крымский регион исторически был и остаётся одним из наиболее «мигрирующих». Значимость этнокультурной составляющей социальных миграции" Крымского полуострова обусловлена фактом проживания в регионе представителен большого количества популяционных (этнических) групп, с превалированием славянской и крымско-татарской популяционной группы. Единственным исследованием генетических особенностей РМЖ в различных популяционных группах женского населения Крыма был генетико -математический анализ, основанный на изучении родословных в различных популяциях Крыма [30]. В ходе работы были идентифицированы значимые особенности распределения наследственной предрасположенности при РМЖ. В крымско-татарской этнической группы наибольшее влияние оказывало воздействие наследственных факторов риска - генетическая компонента составила 57,8%. Рекуррентный риск развития РМЖ, у потомков, в семьях из крымско-татарской популяции, в 17 раз превышал популяционную частоту заболевания и в 3 раза превышал рекуррентный риск в славянской популяции. В

славянской этнической группе вклад ненаследственных факторов риска (68,5%) превышал генетическую компоненту (31,5%).

На ближайших к Крымскому полуострову территориях частота встречаемости исследованного нами перечня мутаций также неоднородна. На территории Украины у больных РМЖ в смешанной популяции частота мутации 5382шбС у больных РМЖ в среднем составляет 4,7% [91]. На Краснодарском крае мутация 5382шбС у пациенток с РМЖ в исследовании Порхановой и соавт. достигает 19,1% [31], в работе Водолажкого и соавт. - 10% [12], при этом, в рядом расположенной Республике Адыгея эта мутация составляет лишь 1,9% [2]. На территории Турции, для которой характерен свой спектр мутаций при РМЖ, мутация BRCA1 5382шбС, по сообщениям разных источников, являлась наиболее часто выявляемой мутацией [65], либо встречается среди больных РМЖ редко -1,9% [161], либо не встречалась вообще [87].

В исследовании Агджоян А.Т. [1] детальный анализ генофонда крымских татар по маркерам Y-хромосомы, мтДНК и аутосомным полногеномным панелям выявил следующие закономерности:

а) в генофондах горных и южнобережных крымских татар выявлен общии базовый генетическим компонент (восточно-средиземноморский), который наиболее выражен у современных популяции" Восточного Средиземноморья (греческая и турецкая популяционные группы) и предположительно сформировался в ходе античном греческой колонизации Крыма;

б) у степных крымских татар выявлен заметный "степной" генетическим компонент, который в сходной степени прослеживается у ногайцев и сформировался в ходе средневековых миграции" в Крым тюркоязычных кочевников из причерноморских и прикаспийских степей";

в) генофонд крымских татар по маркерам У-хромосомы значительно отличается от генофондов других популяции" Евразии с этнонимом "татары" (татар Поволжья и Западной" Сибири) и отчасти сходен только с ялуторовскими сибирскими татарами;

г) генофонды коренных народов Крыма (караимов, степных, горных и южнобережных крымских татар, греков-урумов и греков-румеев) значительно отдалены от популяции" русских и украинцев, что отражает отсутствие значимого генетического потока от восточных славян к изученным популяциям крымских народов.

На основании вышеизложенных исследований, с целью выявления наиболее распространенных мутаций генов BRCA1, BRCA2 в Крыму (по данным мировой и отечественной литературы), была избрана панель мутаций генов BRCA1 5382insC, BRCA1 185delAG, BRCA1 4153delA и гена BRCA2 6174delT. Данная панель, отражает полиморфизм генов BRCA для славянской популяционной группы, а наличие мутации 5382insC, которая является ведущей в греческой и турецкой популяционной группах, теоретически позволяет транслировать эту мутацию на генофонд крымских татар.

1.3 Структура генов BRCA1, BRCA2. Особенности воздействия мутаций на функциональную активность белков-продуктов.

BRCA1 и BRCA2 (Breast cancer associated) являются генами, продуцирующими белки-супрессоры опухолевого роста, основной функцией которых является восстановление поврежденных структур ДНК и, следовательно, обеспечение стабильности генетического материала каждой клетки. Дисфункция BRCA приводит к нарушениям основных механизмов обеспечения клеточной индивидуальности, хранения и передачи информации, взаимосвязи и иерархии клеточных взаимодействий, в том числе в ткани молочной железы. При возникновении двойного разрыва ДНК, наиболее опасного вида повреждений ДНК, стратегия репаративных процессов сходна - прекращение «обычной» транскрипционной активности, остановка клеточного цикла (блокирование соответствующих функций), активация синтеза факторов, соответствующих возможному способу репарации, что зависит от наличия двойного набора хромосом. В фазе G1 клеточного цикла репарация идет по механизму NHEJ, в фазах S и G2 - по механизму гомологичной рекомбинации [90]. Несмотря на

довольно большой объем информации о структурных особенностях этих белков и их функциональных центрах, подробности их функционирования, во многом, требуют дальнейших исследований, что связано, в первую очередь, с недостаточными знаниями о деталях самих процессов, в которых данные белки принимают участие.

Мутации генов BRCA играют одну из ведущих ролей в процессе канцерогеназа. Суммарно полиморфизм генов BRCA1, BRCA2 объясняет около 24% (95% - ДИ, 23,4-24,6%) всех случаев НРМЖ и РЯ [103], для НРМЖ - 25-30% случаев. РМЖ реализуется у 72% женщин, наследующих терминальную мутацию BRCA1, и у 69% женщин - носительниц с мутации BRCA2, в возрасте до 80 лет [107,116]. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 характеризуются высоким риском развития рака контрлатеральной молочной железы - через 20 лет после верифицированного РМЖ у 40% женщин, наследующих мутацию BRCA1, и у 26% женщин, с мутацией BRCA2, возникает рак контрлатеральной молочной железы [92,107].

Ген BRCA1 был выделен в 1990 году. Последний располагается на длинном плече 17й хромосомы в локусе 17q21 и представлен 24 экзонами (22 кодирующие и 2 некодирующие), соединенными интронами от 0,4 до 9,2 тыс. пар нуклеотидов. BRCA 1 занимает 100 Кб геномной ДНК: кодирующая последовательность в гене распределена неравномерно: 11 -й экзон кодирует 60 % пептидной цепи и отвечает за взаимодействие с белком RAD51, который также участвует в репарации ДНК. Наличие повторяющихся фрагментов в генах BRCA (47 % в BRCA1 и 42 % в BRCA2, преимущественно представлено за счет А1и-повторов), является наиболее вероятной причиной геномной нестабильности [157].

BRCA1 - многоплановая белковая платформа, играющая роль в процессах транскрипции, репарации двойных разрывов ДНК и рекомбинации, а также, участвующая в остановке клеточного цикла, что предполагает полицентричность и высокую пластичность структурных элементов молекулы. Пул молекул BRCA1 одновременно участвует во многих внутриклеточных процессах, обеспечивающих реакцию клетки на повреждение ДНК [160]. Так, лишь около 5% молекул BRCA1

взаимодействуют в процессе гомологичной рекомбинации с молекулами BRCA2, остальные 95% участвуют в других вариантах процессов репарации [б8].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алиев Казим Алиевич, 2020 год

СТИШК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агджоян А.Т. Генофонд коренных народов Крыма по маркерам Y-хромосомы, мтДНК и полногеномных панелей аутосомных SNP [Текст]: автореф. дис. ... канд.мед.наук : 03.02.07 / Агджоян Анастасия Торосовна. -М., 2018. - 24 с.

2. Анохина, Е.Н. Этногеографические особенности распределения мутаций генов BRCA1/2 при злокачественных новообразованиях женских репродуктивных органов [Текст] // Вестник Адыгейского Государственного Университета. Серия естественно-математических и технических наук. -2012. - Т. 2. - №.101. - С.80-93.

3. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс [Текст] / А. Банержи. - М.: Практическая медицина, 2007. - 287 с.

4. Батенева, Е.И. Частота одиннадцати мутаций генов BRCA1 и BRCA2 в неотобранной выборке больных раком молочной железы россиянок [Текст] / Е.И. Батенева., А.А., Мещеряков, Л.Н. Любченко [и др.]// Уральский медицинский журнал. - 2011. -№ 3. - С. 69-73.

5. Бермишева, М.А. Частота выявления мутаций в гене 5382insC BRCA1 [Текст] / М.А. Бермишева, Г.Ф. Зиннатулина, Э.К. Хуснутдинова // Вопросы онкологии. - 2008. -Т. 54, № 1. - С. 31-34.

6. Бермишева, М.А. Частота мутации" в гене СНЕК2 у больных раком молочной железы из Республики Башкортостан [Текст] / М.А. Бермишева, З.Р. Тахирова, Н. Богданова [и др.] //Молекулярная биология. -2014. -№48

(1). - С.55-61.

7. Бермишева, М.А. Этнические особенности формирования генетической предрасположенности к развитию рака молочной железы [Текст] / М.А. Бермишева, Н.В. Богданова, И.Р. Гилязова [и др.] //Генетика. -2018. -№54

(2). - С.233-242.

8. Бисултанова, З.И. Анализ встречаемости мутации 5382insC BRCA1 в чеченской" популяции [Текст] / З.И. Бисултанова, З.Р. Бисултанова, П.М. Джамбетова// Материалы международного форума II Кавказский экологическии форум. Грозныи. -2015. - С.154-56.

9. Бит-Сава, Е.М. Молекулярно-биологическое обоснование лечения BRCA1/ СНЕК2/ BLM-ассоциированного и спорадического рака молочной железы [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.12; 03.01.04/ Бит-Сава Елена Михайловна. - СПб, 2015. - 26 с.

10.Биттуева, М.М. Наследственная предрасположенность и клинико -морфологические особенности рака молочной железы у жительниц Кабардино - Балкарии [Текст] / М.М. Биттуева, З.И. Боготова, Л.В. Даурова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №6. -С.1364.

11.Бровкина, О.И. Гены BRCA1 и BRCA2: популяционные особенности развития рака молочной железы у татарских женщин [Текст] / О.И. Бровкина, М.Г. Гордиев, Л.Х. Шигапова [и др.] // Медицинская генетика. -2016. - Т.15, №10. - С. 50-52.

12.Водолажскии, Д.И. Частота встречаемости BRCA-мутации в Южном федеральном округе у больных с клиническими признаками наследственного рака молочной железы [Текст]/ Д.И. Водолажскии, Ю.С. Шатова, Е.А. Комова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. -№3. - С.49.

13.Гарькавцева, Р.Ф. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований [Текст] / Р.Ф. Гарькавцева, И.В. Гарькавцев // Вопросы онкологии. - 1999. - Т.45, №1. - С. 38-44.

14. Гервас, П.А. Этнические аспекты наследственного рака молочной железы [Текст] / П.А. Гервас, А.Ю. Молоков, Е.В. Панферова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т.18, №2. - С. 102-108.

15.Грудинина, Н.А. Преобладание широко распространенных мутаций в гене BRCA1 у больных семейными формами рака молочной железы Санкт-

Петербурга [Текст] / Н.А. Грудинина, В.И. Голубков, О.С. Тихомирова //Генетика. -2005.-№41(3). - С. 405-10.

16.Гулян, И.С. Рак молочной железы: риск-ассоциированные мутации гена BRCA1 для скрининга жителей Приморья [Текст] / И.С.Гулян, Н.Ю. Чернышева, А.М.Стенкова [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. -2018. -№1. - C. 44-47.

17.Жантуева, Л.А. Исследования частоты наследственных мутации" у больных с заболеваниями женской репродуктивном сферы в КБР [Текст] / Л.А. Жантуева, С.А. Пардилова, А.Л. Канцалиев [и др.]// Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №. 3. - С. 168.

18.Захарова, Н.А. Анализ мутации" в генах BRCA1/2 и CHEK2 на биологических микрочипах в рамках скрининговои программы по ранней диагностике рака молочной железы в Ханты-Мансииском автономном округе - Югре [Текст] / Н.А. Захарова, М.В. Донников, А.В. Филимонов //Вестник новых медицинских технологии". - 2011. - №18 (3). - С. 67-69.

19.Имянитов, Е.Н. Молекулярная онкология: клинические аспекты [Текст]/ Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон. - СПб.: СПбМАПО. - 2007. - 211 с.

20.Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) [Текст] / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2018. - илл. - 250 с.

21. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году [Текст] / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова.- М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2019. - илл. - 236 с.

22.Краевский, Н.А. Патологическая диагностика опухолей человека. Руководство в двух томах [Текст] / Н.А. Краевский, А.В. Смольянникова. -М.: Медицина. -1993. - Т. 1. - С.130-58.

23.Лавникова, Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли [Текст] / Г.А. Лавникова. - М., Методические рекомендации, 1979. - С. 13.

24.Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы: генетическая и клиническая гетерогенность, молекулярная диагностика, хирургическая профилактика в группах риска [Текст] / Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева, И.К. Воротников [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. -2014. -Т.1, №2. -С. 16-25.

25. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.12/ Любченко Людмила Николаевна. - М., 2009. - 140 с.

26. Макиева, К.Б. Результаты предварительного анализа структуры наследственного рака молочной железы у женщин кыргызской популяции [Текст] / К.Б. Макиева, С.В. Головачев, Б.Б. Султангазиева [и др.] // Опухоли женской репродуктивном системы. - 2013. - №3-4.- С. 41-44.

27.Мамарасулова Д.З., Мамадалиева Я.С., Эргашева З.А., Азизов Ю.Д. Оценка генетического риска развития рака яичника — мутации генов БЯСЛ1 и БЯСЛ2 в Андижанской области // Клиническая онкология. - 2016. - № 2. -С. 37-39.

28. Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения [Текст]: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 3 февраля 2015 г. № 36ан. -26 с.

29. Пардилова, С.А. Анализ наследственных форм рака молочной железы по четырем мутациям гена БЯСЛ1 в Кабардино-Балкарской Республике [Текст] / С.А. Пардилова, Л.А. Жантуева, А.Л. Канцалиев [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. -№ 3. - С. 169.

30. Петрова, О.В. Этнические особенности наследования предрасположенности к раку молочной железы [Текст] / О.В. Петрова, Б.Д.

Сеферов, Г.С. Нор [и др.] // Крымский терапевтический журнал. - 2009. -Т.1, №12.- С. 42-45.

31. Порханова, Н.В. Роль генетического скрининга в профилактике рака яичника / Н.В. Порханова, Н.Н. Ткаченко, А.П. Соколенко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2009. - №2. - С.163.

32. Тугуз, А.Р. G197/197A полиморфизмы гена провоспалительного 1L-17A при сердечно-сосудистых заболеваниях и злокачественных новообразованиях женских репродуктивных органов у жителем Республики Адыгея [Текст]/ А.Р. Тугуз, Д.В. Муженя, Е.Н. Анохина [и др.] // Вестник Адыгеиского государственного университета. Серия естественно -математических и технических наук. - 2012. -№ 1 (98). - С. 120-129.

33. Управление Федеральной службы государственной статистики по Республике Крым и г. Севастополь [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://crimea.gks.ru.

34.Фарахтдинова, А.Р. Анализ мутации" в генах BRCA1, CHEK2, NBS1 у больных раком молочной железы из РС (Я) [Текст]/ А.Р. Фарахтдинова, С.А. Федорова, Т.И. Николаева //Якутский медицинский журнал. - 2009. -№2 (29). - С. 91-93.

35.Федорова, О.Е. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2 у больных органоспецифическим раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция) [Текст]/ О.Е. Федорова, Л.Н. Любченко, Ю.Г. Паяниди [и др.]// Молекулярная биология.- 2007.- №41. - С.37-42.

36.Федорова, С.А. Генофонд народов Республики Саха (Якутия): структура, происхождение, генетические взаимоотношения [Текст] / С.А. Федорова, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. - 2010. - Т.46, №9.- С. 1244-1246.

37.Херрнгтон, С. Молекулярная клиническая диагностика. Методы [Текст] / С. Херрнгтон, Дж. Макги. - М., «Мир», 1999. - 1045 с.

38.Часовникова, О.Б. BRCA1 и BRCA2 мутации у больных раком молочной железы в сибирском регионе [Текст] / О.Б. Часовникова, Д.В. Митрофанов, Д.О. Демченко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2010. -№5. -С. 32-5.

39.Чердынцева, Н.В. Этнические аспекты наследственного рака молочной железы в регионе ^бири [Текст] / Н.В. Чердынцева, Л.Ф. Писарева, Е.В. Панферова [и др.] // Вестник Россиискои академии медицинских наук. -2014. - № 69 (11-12). - С.72-79.

40.Шарашова, Е.Е. Применение анализа выживаемости в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS [Текст] / Е.Е. Шарашова, К.К. Холматова, М.А. Горбатова [и др.] // Наука и здравоохранение. -2017. -№ 5.- С. 5-28.

41.Шарашова, Е.Е. Применение множественного логистического регрессионного анализа в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS [Текст] / Е.Е. Шарашова, К.К. Холматова, М.А. Горбатова [и др.] // Наука и здравоохранение. -2017. -№ 4.- С. 5-26.

42.Abdikhakimov, A. The potential contribution of BRCA mutations to early onset and familial breast cancer in Uzbekistan [Text] / A. Abdikhakimov, M. Tukhtaboeva, B. Adilov [et al.] // Cent Asian J Glob Health. - 2016.-Vol. 5(1). -P.228.

43.Adamo, B. Multi-gene panel testing at the hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) unit of the Hospital Clinic of Barcelona [Text]/ B. Adamo, L. Moreno, L. Gaba [et al.]// Ann Oncol. -2019. -Vol. 3. - P. iii42-iii43.

44.Adams, D.R. Next-generation sequencing to diagnose suspected genetic disorders / D.R. Adams, C.M. Eng // N. Engl. J. Med. - 2018. - Vol. 379. -P. 1353-1362.

45.Akilzhanova, A. Genetic profile and determinants of homocysteine levels in Kazakhstan patients with breast cancer [Text] / [A. Akilzhanova, Z. Nurkina, K. Momynaliev [et al.] //Anticancer Research. - 2013. - Vol. 33 (9). - P. 40494059.

46.Albano, W. Natural history of hereditary breast and colon cancer [Text] / W. Albano, J.R. Recabaren, H.T. Lynch [et al.] // Cancer. - 1982. - Vol.50(2). - P. 360-3.

47.Angeli, D. Genetic predisposition to breast and ovarian cancers: how many and which genes to test? [Text] / D. Angeli, S. Salvi, G. Tedaldi // Int J Mol Sci. -2020. - Vol. 21(3). - P. 1128.

48.Antoniou A.C. Common breast cancer-predisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers [Text] / A.C. Antoniou, A.B. Spurdle, O.M. Sinilnikova [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 82 (4). - P. 937-948.

49.Arun, B. Response to neoadjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA mutation carriers and noncarriers: a single-institution experience [Text] / B. Arun, S. Bayraktar, D.D. Liu [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29(28). - P. 37393746.

50.Atchley, D.P. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer [Text] / D.P. Atchley, C.T. Albarracin, A. Lopez [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26(26). - P. 4282-4288.

51.Atshemyan, S. Characterization of mutations in patients with family BRCA1/2 history of breast cancer in Armenia [Text] / S. Atshemyan, A. Chavushyan, N. Berberian [et al.] // F1000Res.-2017.- Vol. 6. - P. 29.

52.Bartsch, R. ASCO 2017: highlights in breast cancer [Text] / R. Bartsch, E. Bergen // Memo. - 2017. -Vol. 10(4). - P. 228-232.

53.Bines, J. Does the sequence of anthracycline and taxane matter? The NeoSAMBA trial [Text] / J. Bines, F. Kestelman, S.B. Siva [et al.] //Journal of Clinical Oncology. - 2018. - Vol. 36(15). - P.575.

54.Bisgin, A. BRCA mutation characteristics in a series of index cases of breast cancer selected independent of family history [Text] / A. Bisgin, I. Boga, O. Yalav [et al.] // Breast J. - 2019. - Vol. 25(5). - P.1029-1033.

55.Biswas, T. Pathologic complete response (pCR) and survival of women with inflammatory breast cancer (IBC): an analysis based on biologic subtypes and

demographic characteristics [Text] / T. Biswas, C. Jindal, T.L. Fitzgerald [et al.] // Int J Environ Res Public Health. - 2019. - Vol. 16(1)- P. 124.

56.Blanchard, Z. BRCA1-IRIS inactivation overcomes paclitaxel resistance in triple negative breast cancers [Text] / Z. Blanchard, B.T. Paul, B. Craft [et al.]// Breast Cancer Res. - 2015. - Vol. 17(1). - P.5.

57.Bogdanova, N. Hereditary breast cancer: ever more pieces to the polygenic puzzle [Text] / N. Bogdanova, S. Helbig, T. Dörk // Hereditary Cancer in Clinical Practice. - 2013. - Vol. 11(1). - P. 12.

58.Bray, F. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [Text] / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2018. - Vol. 68. - P. 394-424.

59.Brenner, R.J. Estrogen and the risk of breast cancer [Text] / R.J. Brenner, L.W. Bassett, L.L. Fajardo [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2001. -Vol. 344(4). - P. 276-285.

60.Brodie, S.G. Multiple genetic changes are associated with mammary tumorigenesis in BRCA1 conditional knockout mice [Text] / S.G. Brodie, X. Xu, W. Qiao [et al.] // Oncogene. - 2000. - Vol. 20. - P. 7514-7523.

61.Byrski, T. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients [Text] / T. Byrski, T. Huzarski, R. Dent [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2014. -Vol. 147(2). - P. 401-405.

62.Byrski, T. Response to neo-adjuvant chemotherapy in women with BRCA1-positive breast cancers [Text] / T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2008. -Vol.108. - P.289-296.

63.Caron, O. Efficacy of anthracycline/taxane-based neo-adjuvant chemotherapy on triple-negative breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers [Text] / O. Caron, A. Lortholary, L. Faivre [et al.] // Breast J.- 2018.- Vol.- 24(3).- P. 269277.

64.Cavanagh, H. The role of BRCA1 and BRCA2 mutations in prostate, pancreatic and stomach cancers [Text] / H. Cavanagh, K.M. Rogers // Hereditary Cancer in Clinical Practice. - 2015. - Vol.13(1). - P.16.

65.Cecener, G. Clinicopathologic features and genetic characteristics of the BRCA1/2 mutation in Turkish breast cancer patients [Text] / G. Cecener, L. Sabour Takanlou, M. Sabour Takanlou [et al.] //Cancer Genet. - 2020. - Vol. 240.- P. 23-32.

66.Cherdyntseva, N. New variants in the BRCA1 gene in buryat mongol breast cancer patients: report from two families [Text] / N. Cherdyntseva, P. Gervas, E. Voropaeva [et al.] //Cancer Biomark. - 2017. - Vol 18 (3). - P. 291-296.

67.Clifton, K. Adjuvant versus neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer patients with BRCA mutations [Text] / K. Clifton, A. Gutierrez-Barrera, J. Ma [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2018. - Vol. 170. - 101.

68.Couch, F.J. Stable interaction between the products of the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes in mitotic and meiotic cells [Text] / F.J. Couch, B.L. Weber, T. Ashley [et al.] // Mol Cell. - 1998. - Vol. 2(3) - P. 317-328.

69.Coussy, F. BRCAness, SLFN11, and RB1 loss predict response to topoisomerase I inhibitors in triple-negative breast cancers [Text] / F. Coussy, R. El-Botty, S. Château-Joubert [et al.] // Sci Transl Med. - 2020. - Vol.19. - P. 12(531).

70.Curigliano, G. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen international expert consensus conference on the primary therapy of early breast cancer 2017 [Text] /G. Curigliano, H.J. Burstein, E.P. Winer [et al.] // Ann Oncol. - 2017. -Vol. 28(8). - P. 1700-1712.

71.Dasgupta, H. Induction of HRR genes and inhibition of DNMT1 is associated with anthracycline anti-tumor antibiotic-tolerant breast carcinoma cells [Text] / H. Dasgupta, M.S. Islam, N. Alam [et al.] // Mol Cell Biochem. - 2019.-Vol. 453(1-2). - P.163-178.

72.De Sabando, R.A. Genetic and clinical characterization of BRCA-associated hereditary breast and ovarian cancer in Navarra (Spain) [Text] / A.R. de Sabando, E.U. Lafuente, F. Garcia-Amigot [et al.]// //BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19(1)-P. 1145.

73.De Santis, C.E. International variation in female breast cancer incidence and mortality rates [Text] / C.E. De Santis, F. Bray, J. Ferlay [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2015.- Vol. 24(10). - P.1495-506.

74.Di Resta, C. Next-generation sequencing approach for the diagnosis of human diseases: open challenges and new opportunities [Text] / C. Di Resta, S. Galbiati, P. Carrera, M. Ferrari [et al.] //EJIFCC. - 2018. - Vol. 29. - P. 4-14.

75.Easton, D.F. A systematic genetic assessment of 1433 sequence variants of unknown clinical significance in the BRCA1 and BRCA2 breast cancer-predisposition genes [Text] / D.F. Easton, A.M. Deffenbaugh, D. Pruss [et al.] // Am J Hum Genet. - 2007.-Vol. 81(5). - P.873-883.

76.Easton, D.F. Gene-panel sequencing and the prediction of breast-cancer risk [Text] / D.F. Easton, P.D.P. Pharoah, A.C. Antoniou [et al.] // N. Engl. J. Med. -2015. -Vol. 372. - P.2243-2257.

77.Easton, D.F. The Genetic epidemiology of hereditary breast cancer / D.F. Easton, A.C. Antoniou, D. Thompson // Hereditary Breast Cancer [Text]. - New York: Informa Healthcare USA, Inc., 2008. - P. 402.

78.Eisenhauer, E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) [Text] / E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts [et al.] // Eur J Cancer. - 2009. - Vol. 45(2). - P. 228-47.

79. Escala-Garcia, M. Genome-wide association study of germline variants and breast cancer-specific mortality [Text] / M. Escala-Garcia, Q. Guo, T. Dörk [et al.] // Br J Cancer. - 2019.- Vol. 120(6). - P. 647-657.

80. Evers, C. Familial breast cancer: Genetic counseling over time, including patients' expectations and initiators considering the Angelina Jolie effect [Text] / C. Evers, C. Fischer, N. Dikow [et al.] // PLoS One. - 2017.- Vol.25.-Suppl.12(5). - P.e0177893.

81.Fasching, P.A. BRCA1/2 mutations and bevacizumab in the neoadjuvant treatment of breast cancer: response and prognosis results in patients with triple-negative breast cancer from the GeparQuinto study [Text] / P.A. Fasching, S. Loibl, C. Hu [et al.]// J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36(22) - P. 2281-2287.

82.Ferla, R. Founder mutations in BRCA1 and BRCA2 genes [Text] / R. Ferla, V. Calo, S. Cascio [et al.] // Ann Oncol. - 2007. - Vol. 18(6) - P. 93-8.

83. Fidler, M.M. Cancer incidence and mortality among young adults aged 20-39 years worldwide in 2012: a population-based study [Text] / M.M. Fidler, S. Gupta, I. Soerjomataram [et al.]// Lancet Oncol. - 2017.-8(12). - 1579-1589.

84. Fitzpatrick, A. Controversial issues in the neoadjuvant treatment of triple-negative breast cancer [Text]/ A. Fitzpatrick, A. Tutt //Ther Adv Med Oncol-2019.- Vol.11- P.1758835919882581.

85.Ford, D. Consortium BCL. Risks of cancer in BRCA1 mutation carriers [Text] / D. Ford, D.F. Easton, D.T. Bishop [et al.] //Lancet. - 1994. - Vol.343. - P. 6925.

86. Gayther, S. A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia [Text] / S.A. Gayther, P. Harrington, P. Russell [et al.] //Amer. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 60. - P. 1239-1242.

87.Geredeli, C. Germline mutations in BRCA1 and BRCA2 in breast cancer patients with high genetic risk in Turkish population [Text] / C. Geredeli, N. Yasar, A. Sakin // International Journal of Breast Cancer. - 2019. -Vol. 2019. - P. 7.

88. Ghadirian, P. The contribution of founder mutations to early-onset breast cancer in French-Canadian women [Text] / P. Ghadirian, A. Robidoux, P. Zhang [et al.] // Clin Genet. - 2009. - Vol. 76. - P. 421-6.

89.Ghoussaini, M. Inherited genetic susceptibility to breast cancer: the beginning of the end or the end of the beginning? [Text] / M. Ghoussaini, P.D.P. Pharoah, D.F. Easton // The American Journal of Pathology. - 2013. - Vol. 183(4). - P. 10381051.

90.Gorodetska, I. BRCA genes: the role in genome stability, cancer stemness and therapy resistance [Text] / I. Gorodetska, I. Kozeretska, A. Dubrovska // Journal of Cancer. - 2019. - Vol.10(9) - P. 2109-2127.

91.Gorodetska, I. The frequency of BRCA1 founder mutation c.5266dupC (5382insC) in breast cancer patients from Ukraine [Text] / I. Gorodetska, S.

Serga, N. Levkovich, [et al.] // Hereditary cancer in clinical practice. - 2015. -Vol. 13. - P. 19.

92.Graeser, M.K. Risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutants [Text] / M.K. Graeser, C. Engel, K. Rhiem [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. -Vol. 27(35). - P. 25-30.

93.Hahnen, E. Germline mutation status, pathological complete response, and disease-free survival in triple-negative breast cancer: secondary analysis of the GeparSixto randomized clinical trial [Text] / E. Hahnen, B. Lederer, J. Hauke [et al.] // JAMA Oncol. - 2017. - Vol. 3(10). - P. 378-1385.

94.Hamel, N. On the origin and diffusion of BRCA1 c.5266dupC (5382insC) in European populations [Text] / N. Hamel, B.J. Feng, L. Foretova [et al.] // Eur J Hum Genet. - 2011. - Vol. 19(3). - P. 300-6.

95.Her, J. Factors forming the BRCA1 - a complex orchestrate BRCA1 recruitment to the sites of DNA damage [Text] / J. Her, N.S. Lee, Y. Kim [et al.] //Acta Biochim Biophys Sin. - 2016. - Vol. 48(7). - P. 658-64.

96.Hoppe, M.M. Biomarkers for homologous recombination deficiency in cancer [Text]/ M.M. Hoppe, R. Sundar, D.Sp. Tan [et al.]// J Natl Cancer Inst.- 2018.-Vol. 110(7). - P.704-713.

97.Iyevleva, A.G. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients [Text] / A.G. Iyevleva, E.N. Suspitsin, K. Kroeze [et al.] // Cancer Lett. - 2010.-Vol. 298(2). - P. 258-63.

98.Janavicius, R. Founder BRCA1/2 mutation in the Europe: implications for hereditary breast-ovarian cancer prevention and control [Text] / R. Janavicius // EPMA. - 2010. - Vol. 1(3). - P.397-412.

99.Jensen, D.E. BAP1: a novel ubiquitin hydrolase which binds to the BRCA1 RING finger and enhances BRCA1 -mediated cell growth suppression [Text] /D.E. Jensen, M. Proctor, S.T. Marquis [et al.] //Oncogene. - 1998. - Vol. 16(9). -P.1097-112.

100. Jiang, T. Predictors of chemosensitivity in triple negative breast cancer: an integrated genomic analysis [Text] / T. Jiang, W. Shi, V.B. Wali [et al.] // PLoS Med. - 2016. - Vol.13(12). - P. e1002193.

101. Johannesdottir, G. High prevalence of the 999del5 mutation in Icelandic breast and ovarian cancer patients [Text] / G. Johannesdottir, J. Gudmundsson, J.T. Bergthorsson [et al.] // Cancer Res. -1996. -Vol. 56. - P. 3663-65.

102. Kadalmani, K. Independent origin of 185delAG BRCA1 mutation in an Indian family [Text] / K. Kadalmani, S. Deepa, S. Bagavathi [et al.] //Neoplasma. - 2007. - Vol. 54(1). - P. 51-6.

103. Kast, K. Prevalence of BRCA1/2 germline mutations in 21 401 families with breast and ovarian cancer [Text] / K. Kast, K. Rhiem, B. Wappenschmidt // J Med Genet. 2016. -Vol. 53. - P. 465-471.

104. Keung, M.Y.T. PARP Inhibitors as a therapeutic agent for homologous recombination deficiency in breast cancers [Text] / M.Y.T. Keung, Y. Wu, J.V. Vadgama // J Clin Med. -2019. - Vol. 8(4). - P. 435.

105. Kim, G.M. PEARLY: A randomized, multicenter, open-label, phase III trial comparing anthracyclines followed by taxane versus anthracyclines followed by taxane plus carboplatin as (neo)adjuvant therapy in patients with early triple-negative breast cancer [Text] / G.M. Kim, H.- C. Jeung, K.H. Jung [et al.] // J Clin Oncol. - 2017.-Vol. 35(1). - P. TPS587.

106. Kenemans, P. Oncogenic pathways in hereditary and sporadic breast cancer [Text] / P. Kenemans, R. Verstraeten, R.H.M. Verheijen // Maturitas. - 2004. -Vol. 49(1). - P. 34-43.

107. Kuchenbaecker, K.B. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers [Text] / K.B. Kuchenbaecker, J.L. Hopper, D.R. Barnes [et al.] // JAMA. - 2017. - Vol. 317(23). - P. 24022416.

108. Kurian, A.W. Refining breast cancer risk stratification: additional genes, additional information [Text]/ A.W. Kurian, A.C. Antoniou, S.M. Domchek //

Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book Am. Soc. Clin. Oncol. Annu. Meet. - 2016. -Vol. 35. - P. 44-56.

109. Kwong, A. A new paradigm of genetic testing for hereditary breast/ovarian cancers [Text]/ A. Kwong, J.W. Chen, V.Y. Shin // Hong Kong Med. J. - 2016.-Vol. 22. - P.171-177.

110. Lang, S.H. A systematic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer [Text]/ S.H. Lang, S.L. Swift, H. White [et al.] // Int J Oncol. - 2019. - Vol. 55(3). - P.597-616.

111. Lee, Y.J. Pathologic findings at risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) in germline BRCA mutation carriers with breast cancer: significance of bilateral RRSO at the optimal age in germline BRCA mutation carriers [Text]/ Y.J. Lee, S.W. Lee, K.R. Kim [et al.]// J Gynecol Oncol. - 2017. - Vol. 28(1). -P. e3.

112. Loibl, S. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial [Text] / S. Loibl, J. O'Shaughnessy, M. Untch [et al.]// Lancet Oncol. - 2018. - Vol.19(4). - P. 497509.

113. Lynch, H.T. Familial and hereditary breast cancer. Endocrine-Related Cancer [Text] / H.T. Lynch, J. Marcus, P.Watson //Amsterdam, 1989. - P. 9-15.

114. Lynch, H.T. Genetics, biomarkers and control of breast cancer: a review [Text] / H.T. Lynch, W.A. Albano, J.J. Heieck [et al.] // Cancer Genet. Cytogenet. - 1984. - Vol. 13. - P. 43-92.

115. Lynch, H.T. Management of familiar breast cancer. I. Biostatistical-genetic aspects and their limitations as derived from a familiar breast cancer resourse [Text] / H.T. Lynch, R.E. Harris, C.H. Organ [et al.] //Arch Surg. -1978.- 113 (9). - P.1053-8.

116. Mavaddat, N. Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes [Text] / N. Mavaddat, K. Michailidou, J. Dennis [et al.] //Am J Hum Genet. - 2019. - Vol. 104(1). - P. 21-34.

117. Maxwell, K.N. Population frequency of germline BRCA1/2 mutations [Text] / K.N. Maxwell, S.M. Domchek, K.L. Nathanson [et al.] // J Clin Oncol. -2016. - Vol. 34(34). - P. 4183-4185.

118. Mayr, E. Systematics and the origin of species from the viewpoint of a zoologist [Text] / E. Mayr. - Colambia Univ., New York, 1942. -237 p.

119. Moynahan, M.E. BRCA1 controls homology-directed DNA repair [Text] / M.E. Moynahan, J.W. Chiu, B.H. Koller [et al.] // Mol Cell. - 1999. - Vol. 4. -P. 511-518.

120. Mukai, H. Stratifying the outcome after neoadjuvant treatment using pathological response classification by the Japanese breast cancer society [Text] / H. Mukai, K. Arihiro, C. Shimizu [et al.] // Breast Cancer. - 2016. -Vol.23(1). -P. 73-7.

121. Mylavarapu, S. Role of BRCA mutations in the modulation of response to platinum therapy [Text] / S. Mylavarapu, A. Das, M. Roy // Front Oncol. - 2018. - Vol.8. - P.16.

122. Nelson, H.D. Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA-related cancer in women: updated evidence report and systematic review for the US preventive services task force / H.D. Nelson, M. Pappas, A. Cantor // JAMA. - 2019. - Vol. 322(7). - P. 666-685.

123. Nielsen, F.C. Hereditary breast and ovarian cancer: new genes in confined pathways [Text]/ F.C. Nielsen, H. T. van Overeem, C.S. Sorensen // Nat. Rev. Cancer 2016. - Vol.16. -P.599-612.

124. Norquist, B.M. Inherited mutations in women with ovarian carcinoma / B.M. Norquist, M.I. Harrell, M.F. Brady [et al.] // JAMA Oncol. - 2016. -Vol. 2. -P. 482-490.

125. Ow, S.G.W. Discoveries beyond BRCA1/2: multigene testing in an Asian multi-ethnic cohort suspected of hereditary breast cancer syndrome in the real world [Text] /S.G.W. Ow, P.Y. Ong, S.C. Lee [et al.] // PLoS One. - 2019. -Vol.14(3). - P. e0213746.

126. Paluch-Shimon, S. ESO-ESMO 3rd international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY3) [Text] / S. Paluch-Shimon, O. Pagani, A.H. Partridge [et al.] // Breast. - 2017. - Vol. 35. - P. 203-217.

127. Pilarski, R. The role of BRCA testing in hereditary pancreatic and prostate cancer families / R. Pilarski // Am Soc Clin Oncol Educ Book. - 2019 - Vol. 39 -P. 79-86.

128. Plichta, J.K. What's new in genetic testing for cancer susceptibility? [Text]/ J.K. Plichta, M. Griffin, J. Thakuria [et al.] //Oncology. - 2016. -Vol. 30. - P. 787-799.

129. Poggio, F. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis [Text] / F. Poggio, M. Bruzzone, M. Ceppi [et al.] // Ann Oncol. - 2018. -Vol. 29. - P. 1497.

130. Pohl, E. Germline mutation status and therapy response in patients with triple-negative breast cancer (TNBC): Results of the GeparOcto study [Text] / E. Pohl, A. Schneeweiss, J. Hauke [et al.] // Ann Oncol. - 2018. - Vol. 29(8). -P.243.

131. Rashid, M.U. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in Pakistani breast and ovarian cancer patients [Text] / M.U. Rashid, A. Zaidi, D. Torres, [et al.] //Int J Cancer. - 2006.- Vol. 119(12). - P. 2832-9.

132. Rebbeck, T.R. Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations [Text]/ T.R. Rebbeck, T.M. Friebel, E. Friedman [et al.] // Hum Mutat. - 2018. - Vol. 39(5). -P.593-620.

133. Rodríguez-Balada, M. Identification of germline pathogenic variants in DNA damage repair genes by a next-generation sequencing multigene panel in BRCAX patients [Text] / M. Rodríguez-Balada, B. Roig, M. Melé [et al.] // Clin Biochem. - 2020. - Vol.76. - P.17-23.

134. Savas, P. Clinical relevance of host immunity in breast cancer: from TILs to the clinic [Text] / P. Savas, R. Salgado, C. Denkert [et al.]// Nat Rev Clin Oncol. - 2016. - Vol. 13(4). - P. 228-41.

135. Senkus, E. Primary breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [Text] / E. Senkus, S. Kyriakides, S. Ohno [et al.] // Ann Oncol. - 2015. - Vol. 26 (Suppl 5). - P. 8-30.

136. Shagimardanova, E. Germline BRCA screening in breast cancer patients in Tatar women population [Text] / E. Shagimardanova, L. Shigapova, O. Gusev [et al.] // Ann Oncol. - 2016. - Vol. 27 (6). - P. 43-67.

137. Sheri, A. Residual proliferative cancer burden to predict long-term outcome following neoadjuvant chemotherapy [Text] / A. Sheri, I.E. Smith, S.R. Johnston [et al.] // Ann Oncol. - 2015. -Vol. 26(1). - P.75-80.

138. Sokolenko, A.P. High frequency of BRCA1 5382insC mutation in Russian breast cancer patients [Text] / A.P. Sokolenko, N.V. Mitiushkina, K.G. Buslov [et al.] // Eur J Cancer. - 2006. - Vol. 42. - P.1380-4.

139. Sparano, J.A. Long-term follow-up of the E1199 phase III trial evaluating the role of taxane and schedule in operable breast cancer [Text] / J.A. Sparano, F. Zhao, S. Martino // J Clin Oncol. - 2015. - Vol. 33.- P. 2353-2360.

140. Stoppa-Lyonnet, D. The biological effects and clinical implications of BRCA mutations: where do we go from here? [Text] / D. Stoppa-Lyonnet // Eur J Hum Genet. - 2016. - Vol. 24. -Suppl 1. - P. S3-9.

141. Sung, M. BRCA1 regulates microtubule dynamics and taxane-induced apoptotic cell signaling [Text] / M. Sung, P. Giannakakou // Oncogene. - 2014. -Vol. 13. - Suppl. 33(11). - P. 1418-28.

142. Sylvain, V. Dominant-negative activity of a BRCA1 truncation mutant: effects on proliferation, tumorigenicity in vivo, and chemosensitivity in a mouse ovarian cancer cell line [Text] / V. Sylvain, S. Lafarge, Y.J. Bignon // Int J Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 845-853.

143. Symmans, W.F. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype [Text] / W.F. Symmans, C. Wei, R. Gould [et al.]// J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35(10) - P. 1049-1060.

144. Szabo, C.I. Population genetics of BRCA1 and BRCA2 [Text] / C.I. Szabo, M.C. King // Am J Hum Genet. -1997.- Vol. 60(5). - P. 1013-20.

145. Tavtigian, S.V. US patent 5837492. Chromosome 13-linked breast cancer susceptibility gene [Text] / S.V. Tavtigian, A. Kamb, J. Simard [et al.] // issued 17.11.1998, assigned to Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania.

146. Templeton, A.J. Interaction between Hormonal Receptor Status, Age and Survival in Patients with BRCA1/2 Germline Mutations: A Systematic Review and Meta-Regression [Text] / A.J. Templeton, L.D. Gonzalez, F.E. Vera-Badillo [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11(5). - P. e0154789.

147. Teraoka, S. Neoadjuvant chemotherapy with anthracycline-based regimen for BRCAness tumors in triple-negative breast cancer [Text]/ S. Teraoka, E. Sato, K. Narui [et al.] // J Surg Res. - 2020. - Vol. 250. - P.143-147.

148. Thangaraju, M. BRCA1 facilitates stress-induced apoptosis in breast and ovarian cancer cell lines [Text] / M. Thangaraju, S.H. Kaufmann, F.J. Couch // J Biol Chem. - 2000. -Vol. 275(43). -P. 33487-96.

149. Thompson, E.R. Panel testing for familial breast cancer: calibrating the tension between research and clinical care [Text] / E.R. Thompson, S.M. Rowley, N. Li [et al.]// J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 34(13). - P. - 1455-9.

150. TNM 7th edition. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://forms.uicc.org/templates/uicc/pdf/tnm/091209_tnm_7th_edition_summary. pdf.

151. Tsaousi, G.N. Analysis of hereditary cancer syndromes by using a panel of genes: novel and multiple pathogenic mutations [Text] / G.N. Tsaousis, E. Papadopoulou, A. Apessos [et al.] // BMC Cancer. - 2019.-Vol. 19(1). - P. 535.

152. Tsigginou, A. Cumulative BRCA mutation analysis in the Greek population confirms that homogenous ethnic background facilitates genetic testing [Text] / A. Tsigginou, F. Vlachopoulos, I. Arzimanoglou [et al.] // Hered Cancer Clin Pract. - 2015. -Vol. 13(1). - P.17.

153. Tung, N. Cisplatin versus doxorubicin/cyclophosphamide as neoadjuvant treatment in germline BRCA mutation carriers (BRCA carriers) with HER2-negative breast cancer: Results from the INFORM trial (TBCRC 031) [Text] / N. Tung, B. Arun, E. Hofstatter [et al.] // SABCS. - 2019. - Vol. 80(4). - P. GS6-03.

154. Tutt, A. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT trial [Text] / A. Tutt, H. Tovey, M.C.U. Cheang [et al.] //Nat Med. - 2018. -Vol. 24(5). - P.628-637.

155. Velez, C. The impact of Converso Jews on the genomes of modern Latin Americans [Text] / C. Velez, P.F. Palamara, J. Guevara-Aguirre [et al.] //H Hum Genet. - 2012. -Vol.131(2). - P. 251-63.

156. Weiss R.A. Multistage carcinogenesis [Text]/ R.A. Weiss // British Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 91(12). - P. 1981-1982.

157. Welcsh, P.L. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of the breast and ovarian cancer [Text] / P.L. Welcsh, M.C. King // Hum. molec. Genet. - 2001. - Vol. 10 - P. 705-713.

158. Wooster, R. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 [Text] / R. Wooster, G. Bignell, J. Lancaster [et al.] // Nature. - 1995. -Vol. 378(6559). - P.789-792.

159. Wright, W.D. Homologous recombination and the repair of DNA doublestrand breaks [Text] / W.D. Wright, S.S. Shah, W.D. Heyer // J Biol Chem. -2018. - Vol.293(27). - P.10524-10535.

160. Wu, W, The ubiquitin E3 ligase activity of BRCA1 and its biological functions [Text] / W. Wu, A. Koike, T. Takeshita [et al.] // Cell Div. - 2008. -Vol. 7. - P. 3-12.

161. Yazici, H. BRCA1 and BRCA2 mutations in Turkish breast/ovarian families and young breast cancer patients [Text] / H. Yazici, O.Bitisik, E. Akisik [et al.] // Brit. J. Cancer. - 2000.- Vol. 83.- №6.- P. 737-742.

162. Yip, C.H. Global disparities in breast cancer genetics testing, counselling and management [Text] / C.H. Yip, D.G. Evans, G. Agarwal [et al.] //World J Surg. - 2019. -Vol. 43(5). - P. 1264-1270.

163. Zaheed, M. Sequencing of anthracyclines and taxanes in neoadjuvant and adjuvant therapy for early breast cancer [Text] / M. Zaheed, N. Wilcken, M.L. Willson [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2019. -Vol. 2(2). - P. CD012873.

164. Zelli, V. Applications of next generation sequencing to the analysis of familial breast/ovarian cancer [Text] /V. Zelli, C. Compagnoni, K. Cannita [et al.] // High Throughput. - 2020. -Vol. 9(1). - P. pii: E1.