Особенности течения и факторы прогноза в лечении немелкоклеточного рака легкого у пациентов в Республике Крым тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аль-Нсоур Рашед Джамал

• Аль-Нсоур Рашед Джамал
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Аль-Нсоур Рашед Джамал

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕКОТОРЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ РАКА ЛЕГКОГО (обзор литературы)

1.1 Современные тенденции в заболеваемости и смертности от рака легкого

1.2 Паттерны соматических аберраций гена ПСА* II при немелкоклеточном раке легкого и в других типах опухолей

1.2.1 Роль ЕОБЯ в метаболизме раковых клеток

1.2.2 Соматические мутации в гене ИСП'И у больных раком легкого

1.3 Мутации в гене ВЯАР: роль в онкогенезе и лечении рака легкого

1.3.1 Химиотерапия

1.3.2 Ингибиторы контрольных точек иммунитета

1.3.3 Таргетная терапия

1.4 Роль гена Р1КЗСА для активации РВК/АЙ/тТСЖ пути при раке легкого

1.5 Сопутствующие генетические изменения и их влияние на клинические показатели у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика этапов исследования

2.2 Методики молекулярно-генетического исследования

2.2.1 Выделение геномной ДНК из парафиновых блоков набором «ДНК-сорб-В» (АтрНБеш)

2.2.2 Измерение концентрации ДНК

2.2.3 Методика определения мутаций в гене ЕСРЯ

2.2.4 Методика определения мутаций в гене ВЯАР

2.2.5 Методика определения мутаций в гене Р1КЗСА

2.2.6 Определение относительной копийности генов методом ЯТ-дРСЯ

2.2.7 Методика определения перестроек генов ALK и ROSI

2.3 Статистические методы обработки данных

Глава 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ КРЫМСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ С НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО, ПОЛУЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЕ В 2014-2017 гг

Глава 4 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОМАТИЧЕСКИХ МУТАЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ С НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО

4.1 Сравнительная характеристика соматических мутаций в гене EGFR

у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

4.2 Определение соматических мутаций в гене BRAF и транслокаций с участием генов ALK, ROSI у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

4.3 Сравнительная характеристика соматических мутаций в гене PIK3CA у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Глава 5 ИССЛЕДОВАНИЕ КОПИЙНОСТИ 14-ТИ ГЕНОВ В ОБРАЗЦАХ

НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения и факторы прогноза в лечении немелкоклеточного рака легкого у пациентов в Республике Крым»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы научного исследования

Рак легкого является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний во всем мире и основной причиной смерти, связанной с раком (BartaJ.A. et al, 2019; Siegel R.L. et al, 2019). По данным ВОЗ в 2018 году рак легкого стал причиной смерти 1,3 миллиона человек, в 2020 году - 1,8 миллиона человек. Каждый год в Российской Федерации регистрируется более 50 тысяч новых случаев рака легкого, при этом в 2018 г. 60% случаев было выявлено на III—IV стадии заболевания. Летальность на первом году с момента установления диагноза достигает 53%. Пятилетняя выживаемость пациентов с раком легкого колеблется от 5 до 18%. Заболеваемость трахеи, бронхов, легких в 2021 году составила в Республике Крым 705 человек (показатель на 100 000 населения составил: грубый - 37,13, стандартизованный - 18,82). Смертность населения от рака трахеи, бронхов, легких в Республике Крым в 2021 году составила 634 человека (показатель на 100 000 населения составил: грубый - 33,39, стандартизованный - 16,39) (Каприн А.Д. и соавт., 2022).

Морфологически около 85% всех видов рака легкого - это немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Гистологическими типами НМРЛ являются аденокарцинома, плоскоклеточный рак легкого, аденоплоскоклеточный, крупноклеточный рак. Первые два типа составляют 80-90% всех НМРЛ (Beadsmoore C.J. et al., 2003; Molina J.R. et al., 2008). Большинство пациентов с прогрессирующим НМРЛ нерезектабельны и им показана лучевая терапия, химиотерапия, таргетная терапия и другое комплексное лечение (Lee В. et al., 2016). Традиционная химиотерапия и лучевая терапия часто не обладают специфичностью, что может одновременно пагубно воздействовать на нормальные клетки и вызывать серьезные побочные реакции.

Использование современных инструментов молекулярной биологии для изучения генетических изменений, лежащих в основе НМРЛ, позволило вступить в эру точной медицины, и в результате от универсальной терапевтической модели пришлось отказаться. За последние 10 лет лечение НМРЛ претерпело

значительные изменения в результате лучшего понимания гетерогенности рака легкого и молекулярных аномалий, лежащих в основе этой гетерогенности, с последующим развитием таргетных методов лечения, которые положили начало эре персонализированной медицины и иммунотерапии. Развитие этих методов лечения представляет собой основу для увеличения выживаемости части пациентов с HMPJI, повышая тем самым эффективность терапии также и для пациентов с метастатическим заболеванием. Многочисленные исследования, проведенные в последние годы, привели к выявлению соматических мутаций, происходящих при НМРЛ.

Каждый из таргетных препаратов может принести существенную пользу, но не всем пациентам. Для определения целевой группы используют комплексное тестирование для определения наличия специфических мутаций или белка. Более того, хорошо описанные молекулярные мишени H MP Л мутации EGFR, К RAS перестройки ALK, ROSI и RET пополняются новыми: мутации в генах BRAF, HER2 и PIK3CA, для которых также разработаны терапевтические стратегии с применением моноклональных антител и ингибиторов тирозинкиназы. Разнообразие молекулярных мишеней, описанных преимущественно для аденокарциномы легкого, с одной стороны является важным шагом к прецизионной медицины, с другой - усложняет принятие решения в отношении конкретного пациента.

В настоящее время известно, что мутации в гене, кодирующем рецептор эпидермального фактора роста EGFR, способствуют пролиферации опухоли и метастазированию, а использование ингибиторов EGFR-тирозинкиназы (EGFR-TKIs) в качестве таргетной терапии заметно улучшило ведение пациентов с НМРЛ (Мок T.S. et al., 2009; Yang J.C. et al., 2017; Loong H.H. et al., 2018). Исследования показали, что этот ген склонен к мутациям и тем самым компрометирует терапевтический эффект Tkis. В целом EGFR-Tki более эффективны для НМРЛ с активирующими мутациями EGFR, чем для НМРЛ с диким типом EGFR (Zhao D. et al., 2017). Важно отметить этническую компоненту,

которая привносит некоторые различия в частоту онкогенных мутаций при раке легкого.

Крым является особым этногеографическим регионом, в котором в силу исторических и сопутствующих этому миграционных процессов сложилась смешанная этническая структура населения с превалированием славянской и крымско-татарской этнической группы. Известно, что предсказательная способность и возможность использования молекулярно-генетических тестов в клинической практике существенным образом зависит от популяции, в которой их собираются использовать, и от заболевания, для которого собираются предсказывать риски развития. Исследования анализа распределения частоты полиморфных маркеров генов EGFR, BRAF, KRAS у больных HMPJI в указанных этносах до настоящего времени не проводились.

Значимые достижения в области персонализации лечения немелкоклеточного рака легкого актуализировали вопрос дифференциации аденокарциномы легкого (LUAD) и плоскоклеточного рака легкого (LUSC). В настоящее время в разных национальных руководствах для этого рекомендовано обычное патоморфологическое исследование в сочетании с иммуногистохимическим (ИГХ) исследованием, что, благодаря автоматизации методик, дает достаточно точный и экономичный результат. Однако большинство опухолей HMPJI (-70%) в настоящее время диагностируются на основе небольших биоптатов или цитологических образцов, что значительно увеличивает трудности точной классификации. Согласно базы данных SEER, которая предоставляет информацию по статистике рака в США, более 13% опухолей HMPJI (что составляет примерно 23 971 случай в год) не подлежат дальнейшей классификации (National cancer institute: [сайт]) и обычно обозначаются как NSCLC-NOS (не указано иное). Все эти факты указывают на актуальность разработки новых молекулярных маркеров как несубъективных адъювантных методов. Эти методы включают цифровую ядерную визуализацию, анализ мутаций, определение значений экспрессии мРНК и различные другие молекулярные методы, как по отдельности, так и в комбинации.

Таким образом, для более эффективного лечения рака легкого, включая раннюю диагностику, хирургическое планирование резекции, необходимо дальнейшее исследование молекулярного профиля этой чрезвычайно гетерогенной онкопатологии и оценка ассоциаций биомаркеров с клинико-патологическими особенностями рака легкого в разных популяциях

пациентов.

Степень разработанности темы

Учитывая высокий уровень заболеваемости и смертности от рака легкого в течение последних двух десятилетий идет поиск дополнительных методов воздействия на опухоль. Лечение пациентов с местно-распространенным НМРЛ по-прежнему остается предметом исследований, в том числе, рационального сочетания радикального оперативного вмешательства с лучевой и/или лекарственной терапией.

Прорывные разработки в области таргетной и иммунной терапии, к сожалению, остаются актуальными только для части пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Целесообразность оценки встречаемости генетических изменений в опухолях пациентов разных регионов объясняется известной географической и этнической гетерогенностью рака легкого (Shi Y. et al., 2015; Huang J. et al., 2022). Например, в промышленно развитых странах в последние годы наблюдается доминирование аденокарциномы легкого, тогда как в остальных обычно преобладает плоскоклеточные карциномы легкого. В связи с тем, что амплификация и полиморфизмы PIK3CA в опухолях легкого рассматривается перспективными для таргетной терапии, исследования данных изменений актуальны в нашей стране по причине малого количества наблюдений. Необходимо отметить, что ранее оценка распределения рутинных для клиники маркеров EGFR, ALK, ROSI и BRAF не было предметом исследования для крымской популяции больных НМРЛ. Таким образом, проблема индивидуализации лечения и прогноза НМРЛ в крымской популяции пациентов остается до конца не решенной.

Цель научного исследования

Оптимизация диагностики и факторов прогноза течения немелкоклеточного рака легкого на основе изучения молекулярно-генетических особенностей у больных Республики Крым.

Задачи научного исследования

1. Провести анализ эпидемиологической ситуации немелкоклеточного рака легкого в популяции Республики Крым. Изучить возрастные, клинические и морфологические особенности немелкоклеточного рака легкого у больных Республики Крым.

2. Провести оценку встречаемости и спектр генетических изменений в генах EGFR, ALK, ROSI, BRAF и PIK3 CA в когорте крымских больных немелкоклеточным раком легкого.

3. Определить относительную копийность панели генетических локусов (APC, AURCA, CCND1, GKN1, PIK3CA, NKX2-1, ERBB2, SOX2, EGFR1, BRCA1, BRCA2, ТР63, CDKN2A, MDM2) в опухолях различных гистологических подтипов немелкоклеточного рака легкого.

4. Оценить клиническую значимость случаев немелкоклеточного рака легкого с молекулярно-генетическими нарушениями.

Научная новизна исследования

Проведено популяционное генетическое исследование, определены возрастные, половые тренды заболеваемости и смертности от рака легкого населения в Республике Крым Российской Федерации. Создан и расширен специализированный генетический регистр больных с немелкоклеточным раком легкого.

Впервые получены данные о частоте соматических мутаций в генах EGFR, BRAF, ALK, ROSI и PIK3CA в крымской популяции больных немелкоклеточным раком легкого в сравнении с аналогичными общероссийскими и мировыми показателями.

Впервые получены данные об изменении копийности онко-ассоциированных генетических локусов (A PC, AURCA, CCND1, GKN1, PIK3CA, NKX2-1, ERBB2, SOY2, EGFR1, BRCA1, BRCA2, ТР63, CDKN2A, MDM2) в опухолях различных гистологических подтипов немелкоклеточного рака легкого. В результате расширены представления о степени генетической

изменчивости в отношении генов, ассоциированных с развитием немелкоклеточного рака легкого.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Проведено комплексное исследование молекулярно-генетических изменений HMPJI в крымской популяции пациентов в сравнении с общероссийскими трендами. Результаты исследования позволяют адекватно оценить качество специализированной помощи больным раком легкого в Республике Крым, что послужит основанием для планирования необходимых мер в области молекулярно-генетического тестирования и необходимого объема специализированного лечения.

На основании результатов проведенного исследования предложены генетические маркеры, дифференцирующие больных плоскоклеточным раком легкого и больных аденокарциномой легкого.

Методология и методы диссертационного исследования

Настоящее исследование базируется на ретроспективном исследовании генетических и клинических характеристик немелкоклеточного рака легкого. Для сформированных групп (аденокарциномы и плоскоклеточного рака легких) была собрана клиническая информация. В отношении пациентов было проведено тестирование на наличие значимых генетических изменений в генах EGFR, BRAF, ALK, ROSI и PIK3CA, и копийности 14-ти онко-ассоциированных генетических локусов. Полученные в ходе исследования данные подвергали статистическому анализу, а обобщенные результаты сопоставляли с данными, представленными в научной литературе.

Основные положения, выносимые на защиту

Частота встречаемости НМРЛ-ассоциированиого с генетическими изменениями в опухолях в крымской популяции пациентов имеет регионарные отличия.

Характер генетических изменений в генах CCND1, GKN1, PIK3CA, EGFR1, SOX2, BRCA2, ТР63, MDM2 различен у пациентов с аденокарциномой легкого в сравнительном контексте с плоскоклеточным раком легкого.

Особенности мутационного статуса EGFR, BRAF и PIK3CA у пациентов различных групп с немелкоклеточным раком легкого влияют на течение и прогноз заболевания.

Степень достоверности результатов работы

Работа выполнена в соответствии с принятыми стандартами молекулярно-биологических исследований, полученные автором новые данные согласуются с отдельными результатами опубликованных исследований по изучению молекулярно-генетического профиля НМРЛ. Достоверность полученных данных основана на адекватном выборе и корректном использовании в исследовании современных методов анализа копийности генов, идентификации мутаций. Полученные в исследовании результаты обработаны с использованием корректных методов математической статистики.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 23 декабря 2022 года на межкафедральном совещании кафедр онкологии и хирургических болезней Института «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского».

Личный вклад автора

Диссертант принимал непосредственное участие на всех этапах осуществления диссертационного исследования: литературный анализ источников информации по теме, проведение клинических исследований, составление плана и сбор биологического материала для генетического исследования, статистический

анализ полученных результатов. Диссертантом проведены анализ статистических данных, полученной научной информации, интерпретация результатов. Обнаруженный спектр дифференциальной копийности девяти генов может быть использован для разработки тест-системы дифференциального скрининга аденокарциномы и плоскоклеточного рака на базе дешевого ПЦР-РВ метода, что особенно актуально в случаях дефицита биологического материала опухоли.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия, п. 2 «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)».

Публикации

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы, из них 2 в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 205 источников, в том числе 11 отечественных и 194 зарубежных. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 17 таблицами.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕКОТОРЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ РАКА ЛЕГКОГО (обзор литературы)

1.1 Современные тенденции в заболеваемости и смертности от рака легкого

ASR (World) per 100,000

г 31.3 22.6-31.3 15.4-22.6 10.2-15.4 5.6-10.2 3.1-5.6 < 3.1

□ Not applicable öf • ■

No data

Значительная доля рака легкого в структуре заболеваемости и смертности от ЗНО определяет пристальное внимание, уделяемое трендам в эпидемиологии этого заболевания.

В 2020 году во всем мире было зарегистрировано 2 206 771 новых случаев рака легкого и 1 796 144 случаев смерти по этой причине (рисунок 1.1) (Huang J. et al., 2022).

Incidence

Mortality

Рисунок 1.1. Глобальное бремя рака легкого для обоих полов и всех возрастов, 2020 г. ASR = стандартизованный по возрасту показатель (Huang J. et al., 2022)

Показатели заболеваемости и смертности различаются в 20 раз в зависимости от региона и страны. Согласно географического распределения регионы с самым высоким показателем заболеваемости (ASR) включают Полинезию (37,3), Микронезию (36,4) и Восточную Азию (34,4). Что касается показателей смертности, в Микронезии был самый высокий уровень смертности от ASR - 34,9, за ней следуют Полинезия (31,8) и Восточная Азия (28,1).

Самые высокие показатели заболеваемости среди мужчин отмечаются в Европе, особенно в странах Восточной Европы, таких как Венгрия (77 случаев на 100 ООО мужского населения), и в некоторых странах Азии, таких как Турция и Китай (Lung Cancer. The Cancer Atlas). Среди женщин показатели заболеваемости раком легкого самый высокий также в Венгрии (38 случаев на 100 000 женского населения), за ней следуют другие европейские страны, Северная Америка, Австралия и Новая Зеландия. В целом географические закономерности смертности от рака легкого очень схожи с таковыми для заболеваемости раком легких из-за относительно неблагоприятного прогноза заболевания после постановки диагноза (Lung Cancer. The Cancer Atlas).

Во многих статистических отчетах последнего десятилетия отмечалось сближение показателей заболеваемости и смертности между молодыми мужчинами и женщинами в Европе, Северной Америке и Австралии, однако в Азии, Латинской Америке и Африке бремя рака легкого среди мужчин по-прежнему значительно превышает бремя рака легкого среди женщин всех возрастов. За последние несколько десятилетий уровень смертности среди мужчин в этих регионах начал снижаться, однако показатели смертности среди женщин часто остаются неизменными (Huang J. et al., 2022).

В исследовании M.С.S. Wong с коллегами (2017) был представлен всесторонний эпидемиологический анализ глобальных профилей заболеваемости и смертности от рака легкого и их взаимосвязь с социально-экономическим развитием в конкретной стране. Кроме отмеченного снижения заболеваемости/смертности среди мужчин и роста заболеваемости среди женщин, были продемонстрированы значительные географические различия между

континентами и странами. Показатели заболеваемости и смертности от рака легкого были выше в странах с более высоким социально-экономическим развитием, в меньшей степени были связаны с показателями ВВП на душу населения. В тоже время для многих развивающихся стран также характерна тенденция роста числа случаев РЛ, особенно среди женщин, что авторы связывают с расширением новой клиентской базы табачных компаний (WongM.CS. е! а1., 2017). Парадоксальные на первый взгляд колебания заболеваемости и смертности по странам и регионам также могут быть тесно связаны с региональными традициями, в том числе - потребления табака. В странах с высоким уровнем дохода, включая США, Великобританию и Канаду, люди, как правило, начинают курить раньше, чем в странах с низким и средним уровнем дохода. Загрязнение воздуха из-за индустриализации и развития автотранспорта вначале были также распространены в более развитых странах. Ряд авторов отмечает и более надежную систему отчетности по эпидемиологическим показателям в этих странах, когда остается неясным, можно ли интерпретировать сравнение этих показателей заболеваемости и смертности по странам (Бейау X е! а1., 2015).

Таким образом, табачная эпидемия, максимально поражавшая страны с высоким уровнем дохода населения, сводит на нет преимущества этих стран в ранней диагностике и высоком уровне медицинской помощи.

Более поздние работы (Клт А.Б., 2018; Ниа^ X е! а1., 2022), посвященные глобальному исследованию заболеваемости и смертности от РЛ, также отмечали разные временные тенденции между полами за последнее десятилетие: в большинстве стран наблюдали рост заболеваемости среди женщин на фоне снижения этого показателя среди мужчин, особенно в возрасте 50 лет и старше. Однако среди населения в возрасте до 50 лет в большем количестве стран наблюдали тенденции к снижению заболеваемости обоих полов. Что касается смертности, то в большем числе стран наблюдали тенденцию к снижению заболеваемости обоих полов (Ниа^ X е! а1., 2022). В большем числе стран уровень смертности закономерно дублирует тренд заболеваемости: снижение смертности

мужчин и обратная тенденция у женщин (Kim A.S. et al., 2018; Lung Cancer. The CancerAtlas [сайт]; Huang J. et al., 2022).

Основным фактором риска PJI выступает потребление табака, так, согласно мировой статистике, на курящих приходится примерно 80% смертей от PJI у мужчин и 50% у женщин (Pesce G. et al., 2019). Табачная эпидемия характеризуется ростом числа курильщиков, за которой через несколько десятилетий следует рост смертности от PJL Исторически сложилось так, что уровень смертности от PJI среди мужчин был выше, чем среди женщин из-за более раннего начала курения в больших количествах. Различия в распространенности курения в зависимости от пола отражаются на структуре заболеваемости. Например, в Китае уровень курения женщин был особенно низким (2%) по сравнению с мужчинами (48%) (Feliu А. et al., 2019). Отмечалось, что большинство женщин начинали курить во время или после Второй мировой войны, в то время как стремительное распространение курения у мужчин произошло раньше, в начале 20-го века, связанное с автоматизацией табачных фабрик, появлением более дешевых сигарет и введением табачных изделий в солдатский паёк почти всех армий, воевавших в 1914-1918 гг. Очевидно, что отсроченный рост заболеваемости и смертности от PJI у женщин может быть связан с более низкой распространенностью курения в этой группе (Feliu А. et al., 2019).

Дополнительным доказательством ассоциации между курением и риском PJI может служить эффект антитабачных программ, которые, очевидно, повлияли и на изменившуюся структуру заболеваемости по возрастам. В работе G. Pesce с коллегами (2019) продемонстрировано, что в период с 1980 по 2010 гг. показатели отказа от курения были наиболее высокими у молодых людей (16-40 лет) во всех изученных регионах Европы. Пик показателей отказа от курения приходится на возраст около 30 лет (Pesce G. et al., 2019). У населения среднего и старшего возраста (>40 лет) тенденция к увеличению отказа от курения была обнаружена только в Северной Европе, тогда как стабильными показателями характеризовались три других региона (Восточная, Южная и Западная Европа (Pesce G. et al., 2019). В исследовании A. Feliu с соавторами (2019) на примере

27 стран Европейского Союза была прослежена связь более интенсивной борьбы против табака в 2007 г. и более низкая распространенность курения в 2014 г., особенно среди молодых людей в возрасте от 25 до 34 лет (г = -0,41, Р = 0,03). В других возрастных группах такой значимой обратной связи обнаружено не было (FeliuA. et al., 2019).

Не следует пренебрегать и эффектом пассивного курения. Согласно исследованию, аккумулировавшем данные 192 стран, пассивное курение вызывает в год 21 400 смертей от рака легких у некурящих (Oberg М. et al., 2011). В ситуациях, где распространенность курения среди женщин относительно низкая по сравнению с мужчинами, существует явное неравенство в бремени PJI, вызванного пассивным курением. У женщин бремя смертности от пассивного курения гораздо выше.

Признавая роль потребления табака как ведущей для риска PJI существуют другие известные факторы риска (American Cancer Society. Risk Factors for Lung Cancer [сайт]): к ним относятся радиация, продукты сжигания угля, асбест и воздействие некоторых химических веществ, таких как хром, кадмий и мышьяк. Например, китайское исследование методом «случай-контроль» показало, что у некурящих женщин PJI был в значительной степени связан с загрязнением воздуха внутри помещений, включая воздействие табачного дыма на работе, обязанности по приготовлению пищи и обеспечению обогрева жилища с использованием твердого топлива (Mu L. et al., 2013). Интересно, что авторы не связывают с PJI инфекционные причины.

В последние годы методы эпидемиологических оценок были дополнительно усовершенствованы с учетом растущей доступности и качества исходных данных. Тем не менее, существуют некоторые ограничения. Низкая эффективность диагностики рака, ограниченность специализированных учреждений может привести к системным ошибкам при оценке заболеваемости раком, особенно в относительно менее развитых странах (Ferlay J. et al., 2015). Отмечено, что в странах, где оценки были основаны преимущественно на данных урбанизированных районов, показатели были завышенными, так как не учитывали

статистику широкого слоя сельского населения. Таким образом, данные о заболеваемости и смертности до сих пор имеют ограничения по географическому охвату, особенно в странах с ограниченными ресурсами.

Обычно в эпидемиологических исследованиях используют стандартизированные показатели по факторам: тендерные, возрастные и т.д., чтобы сравнить популяционные показатели заболеваемости и смертности при PJI. В ряде работ оценивается качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, у пациентов, выживших после операции PJI по сравнению с населением в целом (Wong M.C.S. et al., 2017).

Исследования, проводимые с целью оценки экологических факторов риска, допускают ошибки предвзятости. Поскольку данные на индивидуальном уровне о социально-экономическом статусе и различных потенциальных искажающих факторах отсутствовали, следует проявлять осторожность при интерпретации корреляции между заболеваемостью/смертностью от рака и социально-экономическими индексами (Wong M.C.S. et al., 2017).

С ростом населения можно ожидать дальнейшее увеличение заболеваемости PJI, особенно для женщин и стран с высоким уровнем жизни. Следовательно, потребуется больше ресурсов здравоохранения, чтобы справиться с лечением и последующими консультациями пациентов с PJI. Результаты обширных эпидемиологических исследований могут также служить отправной точкой для дальнейшего укрепления превентивных стратегий по профилактике PJI, таких как Рамочная конвенция ВОЗ по борьбе против табака от 25 мая 2003 года (FCTC [сайт]).

Регулярная оценка глобального распределения заболеваемости PJI, связанного с ним факторов риска и самых последних моделей заболеваемости и смертности от рака легких может помочь не только отслеживать текущее состояние географического распределения, но и выявить группы населения с высоким риском PJI и предоставить информацию для разработки профилактических мероприятий. Как видим из приведенного выше анализа литературы, полученные данные

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аль-Нсоур Рашед Джамал, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аль-Нсоур, Р. Д. Вариация числа копий ДНК (14 онкоассоциированных генов) при немелкоклеточном раке легкого / Р.Д. Аль-Нсоур, H.A. Петрусенко, В В. Олексенко, А.Ю. Максимов, О.Н. Статешный // Якутский медицинский журнал» -2022. - №3 (79)-С. 11-16.

2. Аль-Нсоур, Р.Д. Спектр аберраций EGFR у крымских пациентов с немелкоклеточным раком легкого / Р.Д. Аль-Нсоур, А.Ю. Максимов, H.A. Петрусенко, В.В. Олексенко, О.Н. Статешный // Современные проблемы науки и образования. -2021. -№ 6 URL: https://science-education.Ri/m/article/view?id=31219

3. Бяхова, М.М. Эпидемиология и диагностика мутаций в гене ALK у пациентов с немелкоклеточным раком легкого в Московской области / М.М. Бяхова, Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева [и др.] // Архив патологии. - 2020. - Т. 82(3). - С. 18-23. https://doi.org/10.17116/patol202Q82Q3118

4. Ваганова, А.Н. Гистотехнические решения для повышения качества препаратов нуклеиновых кислот, выделенных из парафиновых блоков / А.Н. Ваганова // Гены и клетки. - 2014. - Т. 9 (2). - С. 96-101.

5. Виттекинд, Ч. TNM Атлас / Ч. Виттекинд, X. Асамура, Л. X. Собин [и др.]; пер. с англ. -М.: Издательство Панфилова, 2017. - 400 е.: ил.

6. Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Год утверждения: 2021. Разработчик клинических рекомендаций: Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии».

7. Петрусенко, H.A. Мутации в генах BRCA1/2 у пациенток юга России с злокачественными новообразованиями яичников / H.A. Петрусенко, Е.В. Вереникина, Д.Ю. Якубова, H.H. Тимошкина // Якутский медицинский журнал. -2020. - №4 (72). -С.87-89. DOI 10.25789/YMJ.2020.72.21.

8. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. ПА. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - илл. -239 с.

9. Фаттахов, Т.А. Смертность от новообразований в России в 1965-2019: основные структурные изменения и тенденции / Т.А. Фаттахов, А.А. Миронова, А.И. Пьянкова, А. О. Шахзадова // Сибирский онкологический журнал. - 2021. - Т. 20 (4). - С. 5-20. -doi: 10.21294/1814-4861-2021-20-4-5-20.

10. Феденко, А.А. Национальное руководство по лекарственному лечению злокачественных опухолей / А.А. Феденко, А.А. Трякин, Л.Г. Жукова [и др.]; Под ред. А.Д. Каприна. - Москва, 2020. - 408 с.

11. Харагезов, Д.А. Биомаркеры для иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого / Д.А. Харагезов, Ю.Н. Лазутин, Е.Ю. Златник [и др.] // Южно-Российский онкологический журнал. - 2021. - Т.2 (3). - С. 31-41 https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-3-4).

12. AACR Project GENIE Consortium Powering precision medicine through an international consortium // Cancer Discov. - 2017. - Vol.7. - P.818-31. https://doi. org/10.1158/2159-8290. CD-17-0151.

13. Alqahtani, A. PIK3CA Gene Mutations in Solid Malignancies: Association with ClinicopathologicaJ Parameters and Prognosis / A. Alqahtani, H.S.K. Ayesh, H. Halawani // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 12(1). - P. 93. Published 2019 Dec 30. doi: 10.3390/cancersl2010093.

14. American Cancer Society. Risk Factors for Lung Cancer: [сайт] https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/causes-risks-prevention/risk-factors.html. Date accessed: July 25, 2022.

15. Antonia, S.J. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC / S.J. Antonia, A. Villegas, D. Daniel [et al.] // N Engl J Med. - 2018. -Vol. 379. - P. 2342-2350.

16. Arcila, M.E. EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics / M.E. Arcila, K. Nafa, J.E. Chaft [et al ] // Mol. Cancer Ther. - 2013. - Vol.12. - P. 220-9. 10.1158/1535-7163.MCT-12-0620.

17. Bachman, K.E. The PIK3CA gene is mutated with high frequency in human breast cancers / K.E. Bachman, P. Argani, Y. Samuels [et al.] // Cancer Biol. Ther. -

2004. - Vol.3. - P. 772-775. doi: 10.4161/cbt.3.8.994.

18. Bader, A.G. Cancer-specific mutations in PIK3CA are oncogenic in vivo /

A.G. Bader, S. Kang, P.K. Vogt // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. - Vol.103. -P. 1475-1479.

19. Bao, W. Novel human microbe-disease association prediction using network consistency projection / W. Bao, Z. Jiang, De-S. Huang // BMC bioinformatics. - 2017. -Vol. 18(16).-P. 543.

20. Barbareschi, M. Different prognostic roles of mutations in the helical and kinase domains of the PIK3CA gene in breast carcinomas / M. Barbareschi, F. Buttitta, L. Felicioni [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol.13. - P.6064-6069. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0266.

21. Barron, C.C. Facilitative glucose transporters: Implications for cancer detection, prognosis and treatment / C.C. Barron, P.J. Bilan, T, Tsakiridis, E. Tsiani // Metabolism. -2016 Feb. - Vol.65(2). - P. 124-39. doi: 10.1016/j.metabol.2015.10.007.

22. Barta, J. A. Global Epidemiology of Lung Cancer / J. A. Barta, C.A. Powell, J.P. Wisnivesky // Ann Glob Health. - 2019. - Vol.85. - 8. 10.5334/aogh.2419

23. Baselga, J. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer / J. Baselga, J. Cortes, S.B. Kim [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol.366. -P. 109-119. doi: 10.1056/NEJMoal 113216.

24. Bass, A.J. SOX2 is an amplified lineage-survival oncogene in lung and esophageal squamous cell carcinomas / A.J. Bass, H. Watanabe, C.H. Mermel [et al.] // Nat. Genet. -2009. - Vol.41. - P. 1238-1242. doi: 10.1038/ng.465.

25. Beadsmoore, C.J. Classification, staging and prognosis of lung cancer / C.J. Beadsmoore, N.J. Screaton // Eur J Radiol. - 2003. - Vol.45. - P.8-17. 10.1016/S0720-048X(02)00287-5.

26. Berns, K. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer / K. Berns, H.M. Horlings,

B.T. Hennessy [et al.] // Cancer Cell. - 2007. - Vol.12. - P.395-402. doi: 10.1016/j.ccr.2007.08.030.

27. Beroukhim, R. Copy number alterations unmasked as enhancer hijackers /

R. Beroukhim, X. Zhang, M. Meyerson // Nat Genet. - 2017. - Vol.49(l). - P.5. doi: 10.1038/ng.3754.

28. Bielski, C.M. Genome doubling shapes the evolution and prognosis of advanced cancers / C.M. Bielski, A. Zehir, A.V. Penson [et al.] // Nat Genet. - 2018. -Vol.50(8). -P. 1189-1195. doi:10.1038/s41588-018-0165-l.

29. Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2018. - Vol.68(6). - P.394-424.

30. Brown, K.K. The phosphoinositide 3-kinase pathway and therapy resistance in cancer / K.K. Brown, A. Toker // FlOOOPrime Rep. - 2015. - Vol.7. - P. 13. doi: 10.12703/P7-13.

31. Brule, S.Y. Palliative systemic therapy for advanced non-small cell lung cancer: Investigating disparities between patients who are treated versus those who are not / S.Y. Brule, K. Al-Baimani, H. Jonker [et al.] // Lung Cancer. - 2016. - Vol.97. -P.15-21.

32. Burrell, R.A. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution / R.A. Burrell, N. McGranahan, J. Bartek, C. Swanton // Nature. - 2013. -Vol.501.-P.338.

33. Cairns, R.A. Regulation of cancer cell metabolism / R.A. Cairns, I. S. Harris, T.W. Mak//Nat Rev Cancer. -2011 Feb. - Vol. 11(2). -P.85-95. doi: 10.1038/nrc2981.

34. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. // Nature. - 2014. - Vol.511. - P.543-550. doi: 10.1038/naturel3385.

35. Chang, S.C. Concomitant genetic alterations are associated with worse clinical outcome in EGFR mutant NSCLC patients treated with tyrosine kinase inhibitors / S.C. Chang, Y.C. Lai, C.Y. Chang [et al.] // Translational Oncology. - 2019. -Vol. 12(11).-P. 1425-1431.

36. Chapman, A.M. Lung cancer mutation profile of EGFR, ALK, and KRAS: Meta-analysis and comparison of never and ever smokers / A.M. Chapman, K. Y. Sun, P. Ruestow, D.M. Cowan, A.K. Mad // Lung Cancer. - 2016. - Vol. 102. - P. 122-134. doi:

10.1016/j.lungcan.2016.10.010.

37. Chen, H.Y. EGFR-activating mutations, DNA copy number abundance of ErbB family, and prognosis in lung adenocarcinoma / H.Y. Chen, C.H. Liu, Y.H. Chang, S.L. Yu [et al.] // Oncotarget. - 2016 Feb 23. - Vol.7(8). - P.9017-25. doi: 10.18632/oncotarget.7029.

38. Chen, J.Y. Predictive value of K-ras and PIK3CA in non-small cell lung cancer patients treated with EGFR-TKIs: a systemic review and meta-analysis / J.Y. Chen, Y.N. Cheng, L. Han [et al.] // Cancer Biol Med. - 2015. - Vol. 12(2). - P. 126-139. doi: 10.7497/j.issn.2095-3941.2015.002.

39. Christensen, T.D. Associations between primary tumor RAS, BRAF and PIK3CA mutation status and metastatic site in patients with chemo-resistant metastatic colorectal cancer / T.D. Christensen, J.A. Palshof, F.O. Larsen [et al.] // Acta Oncol. -2018. - Vol.57. - P. 1057-1062. doi: 10.1080/0284186X.2018.1433322.

40. Chuffa, L.G.D.A. Melatonin as a promising agent to treat ovarian cancer: molecular mechanisms / L.G.D.A. Chuffa, R.J. Reiter, L.A. Lupi // Carcinogenesis. -2017. - Vol.38. - P.945-952.

41. Couraud, S. Clinical Outcomes of Non-Small-Cell Lung Cancer Patients With BRAF Mutations: Results From the French Cooperative Thoracic Intergroup Biomarkers France Study / S. Couraud, F. Barlesi, C. Fontaine-Deraluelle [et al.] // Eur J Cancer. -2019. - Vol.116. -P.86-97. doi: 10.1016/j.ejca.2019.04.016

42. Curran, W.J. Sequential vs concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: Randomized phase III trial RTOG 9410 / W.J. Curran, R. Paulus, C.J. Langer [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2011. - Vol.103. - P. 1452-1460.

43. Dankner, M. Classifying BRAF Alterations in Cancer: New Rational Therapeutic Strategies for Actionable Mutations / M. Dankner, A.A.N. Rose, S. Rajkumar, P.M. Siegel, I.R Watson // Oncogene. - 2018. - Vol.37. - P.3183-99. doi: 10.1038/s41388-018-0171-x.

44. D'Antonio, C. Bone and brain metastasis in lung cancer: Recent advances in therapeutic strategies / C. D'Antonio, A. Passaro, B. Gori [et al.] // Ther Adv Med Oncol. - 2014. - Vol.6. - P. 101-114. doi: 10.1177/1758834014521110.

45. De Berardinis, R. J. Fundamentals of cancer metabolism / R.J. De Berardinis, N.S. Chandel // Sei Adv. - 2016. - Vol.2(5):el600200. Published 2016 May 27. doi: 10.1126/sciadv. 1600200.

46. De Ruysscher, D.K.M. Eligibility for concurrent chemotherapy and radiotherapy of locally advanced lung cancer patients: A prospective, population-based study / D.K.M. De Ruysscher, A. Botterweck, M. Dirx [et al.] // Ann Oncol. - 2009. -Vol.20. - P.98-102. Crossret; Medline, Google Scholar.

47. Deng, S.P. Mining the bladder cancer-associated genes by an integrated strategy for the construction and analysis of differential co-expression networks / S.P. Deng, L. Zhu, D.S. Huang // BMC Genomics. - 2015. - Vol.l6(Suppl 3). - P.S4. doi: 10.1186/1471-2164-16-S3-S4.

48. Dentro, S.C. PCAWG Evolution and Heterogeneity Working Group and the PCAWG Consortium. Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes / S.C. Dentro, I. Leshchiner, K. Haase [et al.] // Cell. - 2021 Apr 15. - Vol. 184(8). -P.2239-2254.e39. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.009.

49. Desai, J. Phase I, Open-Label, Dose-Escalation/Dose-Expansion Study of Lifirafenib (BGB-283), an RAF Family Kinase Inhibitor, in Patients With Solid Tumors / J. Desai, H. Gan, C. Barrow [et al.] // J Clin Oncol. - 2020. - Vol.38. - P.2140-50. doi: 10.1200/JCO. 19.02654

50. Ding, X. Clinicopathologic Characteristics and Outcomes of Chinese Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and BRAF Mutation / X. Ding, Z. Zhang, T. Jiang [et al.] // Cancer Med. -2017. - Vol.6. - P.555-62. doi: 10.1002/cam4.1014.

51. Doebele, R.C. First report of safety, PK, and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788 (AP32788) in non-small cell lung cancer (NSCLC) / R.C. Doebele, G.J. Riely, A.I. Spira [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. -Vol.36. -P.9015 10.1200/JC0.2018.36.15_suppl.9015.

52. Dudnik, E. BRAF Mutant Lung Cancer: Programmed Death Ligand 1 Expression, Tumor Mutational Burden, Microsatellite Instability Status, and Response to Immune Check-Point Inhibitors / E. Dudnik, N. Peled, H. Nechushtan [et al.] // J Thorac Oncol. -2018. - Vol.13. - P. 1128-37. doi: 10.1016/j.jtho.2018.04.024.

53. Eberhardt, W.E.E. Phase III study of surgery versus definitive concurrent chemoradiotherapy boost in patients with resectable stage IIIA(N2) and selected IIIB non-small-cell lung cancer after induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy (ESPATUE) / W.E.E. Eberhardt, C. Pôttgen, T.C. Gauler [et al ] // J Clin Oncol. -2015. - Vol.33. -P.4194-4201.

54. Eng, J. Impact of concurrent PIK3CA mutations on response to EGFR tyrosine kinase inhibition in EGFR-mutant lung cancers and on prognosis in oncogene-driven lung adenocarcinomas / J. Eng, K.M. Woo, C.S. Sima [et al.] // J Thorac Oncol. -

2015.-Vol.10.-P.1713-1719.

55. Erdem, J.S. Mutations in TP53 increase the risk of SOX2 copy number alterations and silencing of TP53 reduces SOX2 expression in non-small cell lung cancer / J.S. Erdem, V. Skuag, P. Bakke [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol.16. - P.28. https://doi.org/10.1186/sl2885-016-2061-3.

56. FCTC - WHO FRAMEWORK CONVENTION ON TOBACCO CONTROLE https://fctc.who.int/

57. Feliu, A. Impact of tobacco control policies on smoking prevalence and quit ratios in 27 European Union countries from 2006 to 2014 / A. Feliu, F.T. Filippidis, L. Joossens [et al.] // Tob Control. - 2019. - Vol.28. - P. 101-109.

58. Foster, S.A. Activation Mechanism of Oncogenic Deletion Mutations in BRAF, EGFR, and HER2 / S.A. Foster, D.M. Whalen, A. Ôzen [et al.] // Cancer Cell. -

2016. - Vol.29. -P.477-93. doi: 10.1016/j.ccell.2016.02.010.

59. Fox, M. Class IA PI3K regulatory subunits: pllO-independent roles and structures / M. Fox, H.R. Mott, D. Owen // Biochem. Soc. Trans. - 2020.

60. Fujimoto, D. Features and prognostic impact of distant metastasis in patients with stage IV lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations: importance of bone metastasis / D. Fujimoto, H. Ueda, R. Shimizu [et al.] // Clin Exp Metastasis. -2014. -Vol.31. -P.543-551. doi: 10.1007/sl0585-014-9648-3.

61. Fukazawa, T. SOX2 suppresses CDKN1A to sustain growth of lung squamous cell carcinoma / T. Fukazawa, M. Guo, N. Ishida [et al ] // Sci. Rep. - 2016. -Vol.6.-P.20113. doi: 10.1038/srep20113.

62. Gainor IF, Rizvi H, Jimenez Aguilar E, Skoulidis F, Yeap BY, Naidoo J, et al. Clinical Activity of Programmed Cell Death 1 (PD-1) Blockade in Never, Light, and Heavy Smokers With Non-Small-Cell Lung Cancer and PD-L1 Expression >50. Ann Oncol. -2020. - Vol.31.-P.404-11. doi: 10.1016/j.annonc,2019.11.015.

63. Gainor, J.F. Emerging paradigms in the development of resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer / J.F. Gainor, A.T. Shaw // J Clin Oncol. - 2013.

- Vol.31(31). -P.3987-3996. doi:10.1200/JC0.2012.45.2029.

64. Gamazon, E.R. The impact of human copy number variation on gene expression / E.R. Gamazon, B.E. Stranger // Brief Funct Genomics. - 2015. - Vol. 14(5).

- P.352-357. doi: 10.1093/bfgp/elv017.

65. Garraway, L.A. Lessons from the cancer genome / L.A. Garraway, E.S. Lander // Cell. - 2013. - Vol. 153. - P. 17-37. https://doi.Org/10.1016/i.cell.2013.03.002.

66. Gazdar, A.F. Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors / A.F. Gazdar // Oncogene. - 2009. - Vol.28(Suppl. 1). -P.S24-S31.

67. Gray, J.E. Three-year overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC—Update from PACIFIC / Gray, J.E. Villegas A, Daniel D. [et al.] // J Thorac Oncol. - 2020. - Vol. 15. - P.288-293.

68. Ha, S. Y. Lung cancer in never-smoker Asian females is driven by oncogenic mutations, most often involving EGFR / S.Y. Ha, S.J. Choi, J.H. Cho, H.J. Choi [et al.] // Oncotarget. -2015. - Vol.6. - P.5465-5474. doi: 10.18632/oncotarget.2925.

69. Haley, L. Performance characteristics of next-generation sequencing in clinical mutation detection of colorectal cancers / L. Haley, L.H. Tseng, G. Zheng [et al.] //ModPathol. - 2015. - Vol.28. - P. 1390-1399.

70. Hammerman, P.S. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers / P.S. Hammerman, M.S. Lawrence, D. Voet [et al.] // Nature. - 2012. -Vol.489.-P. 519-25.

71. Haraksingh, R.R. Comprehensive performance comparison of high-resolution array platforms for genome-wide Copy Number Variation (CNV) analysis in humans / R.R. Haraksingh, A Abyzov, A.E. Urban // BMC Genomics. - 2017. -

Vol. 18(1). -P.321. Published 2017 Apr 24. doi:10.1186/sl2864-017-3658-x.

72. Hasako, S. TAS6417, a novel EGFR inhibitor targeting exon 20 insertion mutations // S. Hasako, M Terasaka, N. Abe [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2018. - Vol. 17. - P. 1648-58. 10.1158/1535-7163.MCT-17-1206.

73. Hashida, S. Presence of the minor EGFR T790M mutation is associated with drug-sensitive EGFR mutations in lung adenocarcinoma patients / S. Hashida, J. Soh, S. Toyooka [et al.] // Oncol. Rep. - 2014. - Vol.32. - P. 145-152. doi: 10.3892/or.2014.3197.

74. Hawkins, P.T. PI3K signalling in inflammation / P.T. Hawkins, LR. Stephens //Biochim Biophys Acta. -2015. - Vol.1851. - P.882-897.

75. Higgins, G.S. Personalized radiation oncology: epidermal growth factor receptor and other receptor tyrosine kinase inhibitors /G.S. Higgins, M. Krause, W.G. McKenna, M. Baumann // Mol. Radio Oncol. - 2016. - Vol.198. - P. 107-122. Springerpp.

76. Hirsch, F.R. EGFR testing in lung cancer is ready for prime time / F.R. Hirsch, P.A. Bunn Jr. // Lancet Oncol. - 2009. - Vol.10. - P.432-433.

77. Hirsch, F.R. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: Correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis / F.R. Hirsch, M. Varella-Garcia, P.A. Bunn Jr. [et al.] // J. Clin. Oncol. -2003. - Vol.21. -P.3798-3807. doi: 10.1200/JC0.2003.11.069.

78. Hirsch, F.R. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis / F.R. Hirsch // J Clin Oncol. - 2003. - Vol.21. - P.3798-3807.

79. Hokari, S. Comparative analysis of TTF-1 binding DNA regions in small-cell lung cancer and non-small-cell lung cancer / S. Hokari, Y. Tamura, A. Kaneda [et al.] //Mol Oncol. -2020. - Vol. 14(2). -P.277-293. doi: 10.1002/1878-0261.12608.

80. Hong, S. Y. Oncogenic activation of the PI3K/Akt pathway promotes cellular glucose uptake by downregulating the expression of thioredoxin-interacting protein / S.Y. Hong, F.X. Yu, Y. Luo, T. Hagen // Cell Signal. - 2016 May. - Vol.28(5). - P.377-383. doi: 10.1016/j.cellsig.2016.01.011.

81. Hsu, P.C. Efficacy of platinum-based combination chemotherapy in advanced lung adenocarcinoma harboring sensitive epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations with acquired resistance to first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) / P.C. Hsu, C.Y. Liu, S.H Li [et al.] // Cancer Treat. Commun. - 2016. - Vol.9. -P.48-55. doi: 10.1016/j.ctarc.2016.07.005.

82. Hsu, P.C. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Pathway, Yes-Associated Protein (YAP) and the Regulation of Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) / P.C. Hsu, D.M. Jablons, C.T. Yang, L. You // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol.20(15). - P.3821. Published 2019 Aug 5. doi: 10.3390/ijms20153821.

83. Hu, W. Concurrent gene alterations with EGFR mutation and treatment efficacy of EGFR-TKIs in Chinese patients with non-small cell lung cancer / W. Hu, Y. Liu, J. Chen // Oncotarget. - 2017. - Vol.8. - P.25046-25054.

84. Huang, J. Distribution, Risk Factors, and Temporal Trends for Lung Cancer Incidence and Mortality: A Global Analysis / J. Huang, Y. Deng, M.S. Tin [et al.] Chest, Thoracic Oncology. - 2022. - Vol. 161(4). - P. 1101-1 111, https://doi. org/10.1016/i. chest.2021.12.655.

85. Huang, Y.T. Cigarette smoking increases copy number alterations in nonsmall-cell lung cancer / Y.T. Huang, X. Lin, Y. Liu [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - Vol. 108(39). - P. 16345-16350. doi: 10.1073/pnas. 1102769108.

86. Hynes, N.E. ERBB receptors and cancer: The complexity of targeted inhibitors / N.E. Hynes, H.A. Lane // Nat. Rev. Cancer. -2005. - Vol.5. - P.341-354. doi: 10.1038/nrcl609

87. Jhanwar-Uniyal, M. Diverse signaling mechanisms of mTOR complexes: mTORCl and mTORC2 in forming a formidable relationship / M. Jhanwar-Uniyal, J.V. Wainwright, A.L. Mohan [et al.] // Adv. Biol. Regul. - 2019. - Vol.72. - P.51-62.

88. Kandoth C., Mutational landscape and significance across 12 major cancer types / C. Kandoth, M.D. McLellan, F. Vandin [et al.] // Nature. - 2013. - Vol.502. -P.333-339. doi: 10.1038/nature 12634.

89. Kawano, O. PIK3CA gene amplification in Japanese non-small cell lung

cancer / O. Kawano, H. Sasaki, K. Okuda [et al.] // Lung Cancer. - 2007. - Vol.58. -P. 159-160.

90. Keedy, V.L. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: epidermal growth factor receptor (EGFR) Mutation testing for patients with advanced non-small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy / V.L. Keedy [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol.29. - P.2121-2127. doi: 10.1200/JC0.2010.31.8923.

91. Keppler-Noreuil, K.M. Somatic overgrowth disorders of the PI3K/AKT/mTOR pathway & therapeutic strategies / K.M. Keppler-Noreuil, V.E. Parker, T.N. Darling, J.A. Martinez-Agosto // Am J Med Genet C: Semin Med Genet. -2016. - Vol. 172(4). -P.402-421. doi: 10.1002/ajmg.c.31531.

92. Khorasani, A.B.S. The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in gastric cancer; from oncogenic variations to the possibilities for pharmacologic interventions / A.B.S. Khorasani, A. Pourbagheri-Sigaroodi, A. Pirsalehi [et al.] // Eur. J. Pharmacol. -2021.

93. Kim, A.S. Exposure to secondhand smoke and risk of cancer in never smokers: a meta-analysis of epidemiologic studies / A.S. Kim, H.J. Ko, J.H. Kwon, J.M. Lee // Int J Environ Res Public Health. - 2018. - Vol.15. - P. 1981.

94. Kim, J. mTOR as a central hub of nutrient signalling and cell growth / J. Kim, K.L. Guan // Nat. Cell Biol. - 2019. - Vol.21. - P.63-71.

95. Kinno, T. Clinicopathological features of nonsmall cell lung carcinomas with BRAF mutations / T. Kinno [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. - Vol.25. - P. 138-142. doi: 10.1093/annonc/mdt495.

96. Kit, O.I. EGFR mutations and tumor metastases in patients with non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) in the South of Russia / O.I. Kit, D.I. Vodolazhsky, NN. Timoshkina [et al.] // JBUON. - 2017. - Vol.22 (6). - P. 1410-1415.

97. Klein, A.M. The roles and regulation of MDM2 and MDMX: it is not just about p53 / A.M. Klein, R.M. de Queiroz, D. Venkatesh, C. Prives // Genes Dev. - 2021. - Vol.35(9-10). -P.575-601. doi:10.1101/gad.347872.120.).

98. Kohno, T. RET fusion gene: translation to personalized lung cancer therapy

/ T. Kohno, K. Tsuta, K. Tsuchihara [et al] // Cancer Sci. - 2013. - Vol. 104(11). -P. 1396-1400. doi: 10.1111/cas. 12275.

99. Lakshmanachetty, S. Loss of TP63 Promotes the Metastasis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma by Activating MAPK and STAT3 Signaling / S. Lakshmanachetty, V. Balaiya, W.A. High, M.I. Koster // Mol Cancer Res. - 2019. -Vol. 17(6). -P. 1279-1293. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1355.

100. Lan, B. Association Between PD-L1 Expression and Driver Gene Status in Non-Small-Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis / B. Lan, C. Ma, C. Zhang [et al ] // Oncotarget. -2018. - Vol.9. - P. 7684-99. doi: 10.18632/oncotarget.23969.

101. Le, X. Landscape of EGFR-dependent and-independent resistance mechanisms to osimertinib and continuation therapy beyond progression in EGFR-mutant NSCLC / X. Le, S. Puri, M.V. Negrao [et al.] // Clin. Cancer Res. -2018. - Vol.24. -P. 6195-6203.

102. Lecia, V. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors / V. Lecia, B.A.W. Sequist, D. Dias-Santagata [et al ] // Clin Cancer Res. -2011. - Vol.3. - P. 1169-1180.

103. Lee, B. Clinicopathologic characteristics of EGFR, KRAS, and ALK alterations in 6,595 lung cancers / B. Lee, T. Lee, S.H. Lee, Y.L. Choi, J. Han // Oncotarget. - 2016. - Vol.7 (17). - P. 23874-23884, 10.18632/oncotarget.8074.

104. Lee, H.J. Prognostic and predictive values of EGFR overexpression and EGFR copy number alteration in HER2-positive breast cancer / H.J. Lee, A.N. Seo, E.J. Kim [et al.] // Br J Cancer. - 2015. - Vol. 112(1). - P. 103-111. doi: 10.1038/bjc.2014.5560.

105. LH, L. Correlation between miR-7 and expression of EGFR/PI3K signal pathway related protein in glioma / L. LH, Z. HY, L. XZ, Z. LD, J. ZM // Shandong Med J.-2014.-Vol.54.-P. 1-3.

106. Li, C. Spectrum of oncogenic driver mutations in lung adenocarcinomas from East Asian never smokers / Li, C. [et al.] // PLoS One. - 2011. - No 6: e28204. doi: 10.1371/joumal. pone. 0028204.

107. Li, K. Determining EGFR-TKI sensitivity of G719X and other uncommon

EGFR mutations in non-small cell lung cancer: Perplexity and solution (Review) / K. Li, M. Yang, N. Liang, S. Li // Oncol. Rep. - 2017. - Vol.37. - P. 1347-1358. doi: 10.3892/or.2017.5409.

108. Li, Q. Association of SOX2 and Nestin DNA amplification and protein expression with clinical features and overall survival in non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis / Q. Li, F. Liu, Y. Zhang, L. Fu [et al.] // Oncotarget. -2016. - Vol.7. -P.34520-34531. doi: 10.18632/oncotarget.9145.

109. Li, S. Coexistence of EGFR with KRAS, or BRAF, or PIK3CA somatic mutations in lung cancer: a comprehensive mutation profiling from 5125 Chinese cohorts / S. Li, L. Li, Y. Zhu, C. Huang [et al.] // Br J Cancer. - 2014. - Vol. 110. - P.2812-2820.

110. Liang, N.X. Co-mutation of PIK3CA and other oncogenes in patients with non-small cell lung cancer / N.X. Liang, Y.X. Liu, L. Liu, L.I. Shan-Qing // Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital. - 2015. - Vol.6. - P. 186-190.

111. Lim, S.O. EGFR Signaling Enhances Aerobic Glycolysis in Triple-Negative Breast Cancer Cells to Promote Tumor Growth and Immune Escape / S.O. Lim, C.W. Li, W. Xia [et al.] // Cancer Res. - 2016. - Vol.76(5). - P. 1284-1296. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-15-2478.

112. Lin, Y.T. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-sensitive exon 19 insertion and exon 20 insertion in patients with advanced non-small-cell lung cancer / Y.T. Lin, Y.N. Liu, S.G. Wu [et al.] // Clin Lung Cancer. -2017. -Vol.18. -P.324-332.el. 10.1016/j.cllc.2016.12.014.

113. Lindeman, N.I. Molecular Testing Guideline for Selection of Lung CancerPatients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors. Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology / N.I. Lindeman, P.T. Cagle, M.B. Beasley [et al.] // J Mol Diagn. - 2013 Jul. - Vol. 15(4). - P. 415-53. doi: 10.1016/j.jmoldx.2013.03.001. Epub 2013 Apr 4. P.21-24.

114. Liu, F. Antitumor activity of curcumin by modulation of apoptosis and autophagy in human lung cancer A549 cells through inhibiting PI3K/Akt/mTOR pathway / F. Liu, S. Gao, Y. Yang, X. Zhao [et al.] // Oncol Rep. - 2018 Mar. - Vol.39(3). -

P.1523-1531. doi: 10.3892/or.2018.6188. Epub 2018 Jan 4. PMID: 29328421.

115. Liu, H. Spectrum of EGFR aberrations and potential clinical implications: insights from integrative pan-cancer analysis / H. Liu, B. Zhang, Z. Sun // Cancer Commun (Lond). - 2020 Jan. - Vol.40(l). - P.43-59. doi: 10.1002/cac2.12005. Epub 2020 Feb 18.

116. Liu, X. PI3K in cancer: its structure, activation modes and role in shaping tumor microenvironment / X. Liu, Y. Xu, Q. Zhou, M. Chen [et al] // Future Oncol. -2018.-Vol.14.-P.665-674.

117. Loong, H.H. Therapeutic strategies in EGFR mutant non-small cell lung cancer / H.H. Loong, S.S. Kwan, T.S. Мок [et al.] // Curr Treat Options Oncol. - 2018. - Vol. 19. - P.58. 10.1007/sl 1864-018-0570-9.

118. Ludovini, V. Phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha and KRAS mutations are important predictors of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancer / V. Ludovini, F. Bianconi, L. Pistola [et al.] // J Thorac Oncol. - 2011. - Vol.6. - P. 707-715.

119. Lung Cancer. The CancerAtlas: [сайт] https://canceratlas.cancer.org/the-burden/lung-cancer.

120. Мак, K.S. Significance of targeted therapy and genetic alterations in EGFR, ALK, or KRAS on survival in patients with non-small cell lung cancer treated with radiotherapy for brain metastases / K.S. Мак, J.F. Gainor, A. Niemierko, K.S. Oh [et al.] // Neuro-Oncol. - 2015. - Vol. 17(2). - P.296-302.

121. Makinoshima, H. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling regulates global metabolic pathways in EGFR-mutated lung adenocarcinoma / H. Makinoshima, M. Takita, S. Matsumoto [et al.] // J Biol Chem. - 2014. - Vol.289(30). -P.20813-20823. doi: 10.1074/jbc.Ml 14.575464.

122. Makinoshima, H. Signaling through the Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Axis Is Responsible for Aerobic Glycolysis mediated by Glucose Transporter in Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-mutated Lung Adenocarcinoma. / H. Makinoshima, M. Takita, К Saruwatari [et

Ill

al] // J Biol Chem. - 2015. - Vol.290(28). - P. 17495-17504. doi: 10.1074/jbc.Ml 15.660498.

123. Marshall, C.R. Contribution of copy number variants to schizophrenia from a genome-wide study of 41,321 subjects / C.R. Marshall [et al.] // Nat Genet. - 2017. -Vol.49(1). -P.27. doi: 10.1038/ng.3725.

124. Martell, K. PIK3CA mutation and CNV status and post-chemoradiotherapy survival in patients with cervical cancer / K. Martell, J.B. Mclntyre, E.N. Kornaga [et al.] // Gynecol Oncol. - 2020 Sep. - Vol. 158(3). - P.776-784. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.06.506.

125. Mazloumi Gavgani, F. Class I phosphoinositide 3-kinase PIK3CA/pll0a and PIK3CB/pll0p isoforms in endometrial cancer / F. Mazloumi Gavgani, V. Smith Arnesen, RG. Jacobsen [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol.19. - P.3931.

126. McGowan, M. PIK3CA mutations as prognostic factor in squamous cell lung carcinoma / M. McGowan, A.S. Hoven, M. Lund-Iversen [et al.] // Lung Cancer. - 2017. - Vol. 103. - P.52-57.

127. McGranahan, N. Biological and therapeutic impact of intratumor heterogeneity in cancer evolution / N. McGranahan, C. Swanton // Cancer Cell. - 2015. -Vol.27. - P. 15-26.

128. Midha, A. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII) / A. Midha, S. Dearden, R. McCormack // Am J Cancer Res. - 2015 Aug 15. - Vol.5 (9). -P.2892-911.

129. Mishra, R. Genomic alterations of ERBB receptors in cancer: clinical implications / R. Mishra, A.B. Hanker, J.T. Garrett // Oncotarget. - 2017. - Vol.8 (69). -P. 114371-114392.

130. Mitri, Z. The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy / Z. Mitri, T. Constantine, R. O'Regan // Chemotherapy Research and Practice. - 2012. - Vol.2012. - P. 7.

131. Mok, T. S. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma /T.S. Mok, Y.L. Wu, S. Thongprasert [et al.] //N Engl J Med. -2009. - Vol.361. -P.947-

57. 10.1056/NEJMoa0810699.

132. Мок, T.S. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations /T.S. Мок, Y. Cheng, X. Zhou [et al.] // J. Clin. Oncol. -2018. - Vol.36. - P.2244-2250. doi: 10.1200/JC0.2018.78.7994.

133. Molina, J.R. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship / J.R. Molina, P. Yang, S.D. Cassivi [et al.] // Mayo ClinProc. -2008. - Vol.83. -P.584-94. 10.1016/S0025-6196(11)60735-0.

134. Mu, L. Indoor air pollution and risk of lung cancer among Chinese female non-smokers / L. Mu, L. Liu, R. Niu [et al.] // Cancer Causes Control. - 2013. - Vol.24. -P. 439-450.

135. My Cancer Genome: [сайт] www.mycancergenome.org

136. Myers, M.B. Low-frequency KRAS mutations are prevalent in lung adenocarcinomas / M.B. Myers, K.L. McKim, F. Meng, B.L. Parsons // Per. Med. - 2015. -Vol.12. -P.83-98. doi: 10.2217/pme. 14.69.

137. National cancer institute. Surveillance, Epidemiology, and END Results Program: [сайт] https://seer.cancer.gov/csr/1975 2013/browse csr.php?sectionSEL=15&pageSEL=sect

15 table.28.html

138. Nguyen-Ngoc, Т. В RAF Alterations as Therapeutic Targets in Non-Small-Cell Lung Cancer / T. Nguyen-Ngoc, H. Bouchaab, A.A. Adjei, S. Peters // J Thorac Oncol. -2015. - Vol.10. - P. 1396-403. doi: 10.1097/JT0.0000000000000644.

139. Niu, X. Durable Response to the Combination of Atezolizumab With Platinum-Based Chemotherapy in an Untreated Non-Smoking Lung Adenocarcinoma Patient With BRAF V600E Mutation: A Case Report / X. Niu, Y. Sun, D. Planchard [et al.] // Front Oncol. - 2021. - Vol. 11. - P.634920. doi: 10.3389/fonc.2021.634920.

140. Oberg, M. Worldwide burden of disease from exposure to second-hand smoke: a retrospective analysis of data from 192 countries / M. Oberg, M.S. Jaakkola, A. Woodward, A. Peruga, A. Pruss-Ustiin // Lancet. - 2011. - Vol.377. - P. 139-146.

141. Ohsaki, Y. Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor

prognosis in non-small cell lung cancer patients with p53 overexpression / Y. Ohsaki // Oncol Rep. - 2000. - Vol.7. - P.603-607.

142. Olesen, F. Delay in diagnosis: The experience in Denmark / F. Olesen, R.P. Hansen, P. Vedsted // Br J Cancer. - 2009. - Vol.101. - S5-S8.

143. Paz-Ares, L. Monotherapy Administration of Sorafenib in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer (MISSION) Trial: A Phase III, Multicenter, Placebo-Controlled Trial of Sorafenib in Patients With Relapsed or Refractory Predominantly Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer After 2 or 3 Previous Treatment Regimens / L. Paz-Ares, V. Hirsh, L. Zhang [et al.] // J Thorac Oncol. - 2015. - Vol.10. - P. 1745-53. doi: 10.1097/JTO.0000000000000693.

144. Peng, C. Discovery of relationships between long non-coding RNAs and genes in human diseases based on tensor completion / C. Peng, L. Zou, D.S. Huang // IEEE Access. -2018. - Vol.6. -P.59152-59162. doi: 10.1109/ACCESS.2018.2873013.

145. Pesce, G. Time and age trends in smoking cessation in Europe / G. Pesce, A. Marcon, L. Calciano [et al.] // PLoS One. - 2019. - No 14. e0211976.

146. Planchard, D. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis / D. Planchard, B. Besse, H.J.M. Groen [et al.] // J Thorac Oncol. - 2021. -Vol. 17(1). -P. 103-15. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.01l3.

147. Raghunath, S. Beyond SNPs: Utilizing NGS methods to detect copy number alterations at high sensitivity in clinical cancer samples / S. Raghunath [et al.] // New Orleans: AACR Annual Meeting. - 2016.

148. Rekhtman, N. Clarifying the spectrum of driver oncogene mutations in biomarker-verified squamous carcinoma of lung: Lack of EGFR/KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations / N. Rekhtman, P.K. Paik, M.E. Arcila [et al.] // Clin. Cancer Res. -2012. - Vol.18. - P. 1167-1176. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2109.

149. Ren, J.H. EGFR mutations in non-small-cell lung cancer among smokers and non-smokers: a meta-analysis / J.H. Ren, W.S. He, G.L. Yan [et al.] // Environ Mol Mutagen. - 2012. - Vol.53. - P.78-82.

150. Rice, S.J. EGFR mutations and AECT phosphorylation are markers for

sensitivity to combined MCL-1 and BCL-2/xL inhibition in non-small cell lung cancer / S.J. Rice, X. Liu, H.G. Wang, C.P. Belani // PLoS One. - 2019. - Vol.14.

151. Riess, J.W. Diverse EGFR exon 20 insertions and co-occurring molecular alterations identified by comprehensive genomic profiling of non-small cell lung cancer / J.W. Riess, D.R. Gandara, G.M. Frampton [et al.] // J Thorac Oncol. - 2018. - Vol.13. -P. 1560-8. 10.1016/j.jtho.2018.06.019.

152. Robichaux, J.P. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer / J.P. Robichaux, Y.Y. Elamin, Z. Tan [et al.] // Nat Med. - 2018. - Vol. 24. - P.638-46. 10.1038/s41591-018-0007-9.

153. Rooney, M. Genomics of squamous cell lung cancer / M. Rooney, S. Devarakonda, R. Govindan // Oncologist. - 2013. - Vol.18. - P.707-716. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0063.

154. Rosell, R. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial / R. Rosell, E. Carcereny, R. Gervais [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13(3). - P.239-46. 10.1016/S1470-2045(11)70393-X.

155. Russo, A. Heterogeneous Responses to Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) in Patients with Uncommon EGFR Mutations: New Insights and Future Perspectives in this Complex Clinical Scenario / A. Russo, T. Franchina, G. Ricciardi [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2019. - Vol.20. - P.1431. doi: 10.3390/ijms20061431.

156. Saal, L.H. PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma / L.H. Saal, K. Holm, M. Maurer [et al.] // Cancer Research. - 2005. -Vol.65(7). - P. 2554-2559.

157. Saber, A. Genomic aberrations guiding treatment of non-small cell lung cancer patients / A. Saber, A. van der Wekken, T.J. Hiltermann [et al.] // Cancer Treat. Commun. -2015. - Vol.4. -P.23-33. doi: 10.1016/j.ctrc.2015.03.005.

158. Scheffler, M. PIK3CA mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC): genetic heterogeneity, prognostic impact and incidence of prior malignancies / M. Scheffler, M. Bos, M. Gardizi [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol.6 (2). - P. 1315-1326.

159. Schlessinger J. Receptor tyrosine kinases: legacy of the first two decades. Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2014. - Vol.6 (3). a008912. Published 2014 Mar 1. doi: 10.1101/cshperspect.a008912.

160. Seo, Y. PIK3CA Mutations and Neoadjuvant Therapy Outcome in Patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: A Sequential Analysis / Y. Seo, Y.H. Park, J.S. Ahn [et al.] // J. Breast Cancer. - 2018. - Vol.21. -P.382-390. doi: 10.4048/jbc.2018.21.e48.

161. Sequist, L.V. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations / L.V. Sequist, J.C.-H. Yang, N. Yamamoto [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol.31. - P.3327-3334. doi: 10.1200/JC0.2012.44.2806.

162. Shan, Y. Oncogenic mutations counteract intrinsic disorder in the EGFR kinase and promote receptor dimerization / Y. Shan, M.P. Eastwood, X. Zhang [et al.] // Cell. - 2012. - Vol. 149. - P.860-70.

163. Sharma, S.V. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer / S.V. Sharma, D.W. Bell, J. Settleman, D.A. Haber // Nat. Rev. Cancer. - 2007. - Vol. 7. -P. 169-181. doi: 10.1038/nrc2088.

164. Shen, Z. Recurrent neural Network for predicting transcription factor binding sites / Z. Shen, W. Bao, D.S. Huang // Sci Rep. - 2018. - Vol.8 (1). - P. 15270. doi: 10.1038/s41598-018-33321-l.

165. Shen, Zh. miRNA-Disease Association Prediction with Collaborative Matrix Factorization / Zh. Shen, Y.-H. Zhang, K. Han [et al.] // Complexity. - 2017. - Vol.2017. -P. 9.

166. Shi, Y. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology - Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study / Y. Shi, J. Li, S. Zhang [et al.] // PLoS One. -2015. - Vol.10 (11): e0143515. Published 2015 Nov 23.

doi: 10.1371/journal.pone.0143515.

167. Shin, D.Y. EGFR mutation and brain metastasis in pulmonary adenocarcinomas / D. Y. Shin, I.I. Na, C.H. Kim [et al.] // J Thorac Oncol. - 2014. - Vol.9. -P. 195-199. doi: 10.1097/JT0.0000000000000069.

168. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2019. / RL. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2019. - Vol.69. - P.7-34. 10.3322/caac.21551.

169. Sigismund, S. Emerging functions of the EGFR in cancer / S. Sigismund, D. Avanzato, L. Lanzetti // Mol Oncol. - 2018. - Vol.12 (1). - P.3-20. doi: 10.1002/1878-0261.12155.

170. Skov, B.G. The prevalence of EGFR mutations in non-small cell lung cancer in an unselected Caucasian population / B.G. Skov, E. Hogdall, P. Clementsen [et al.] // APMIS. -2015. - Vol.123. - P. 108-15.

171. Song, Z. Mutation and prognostic analyses of PIK3CA in patients with completely resected lung adenocarcinoma / Z. Song, X. Yu, Y. Zhang // Cancer Med. -2016. - Vol.5 (10). - P.2694-2700. doi:10.1002/cam4.852.

172. Sordella, R. Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways / R. Sordella, D.W. Bell, D.A. Haber, J. Settleman // Science. -2004.-Vol.305.-P. 1163-7.

173. Soria, J.C. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer / J.C. Soria, Y. Ohe, J. Vansteenkiste [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2018. -Vol.378.-P. 113-125. doi: 10.1056/NEJMoal713137.

174. Tan, A.C. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in non-small cell lung cancer (NSCLC) / A.C. Tan // Thoracic Cancer. - 2020. - Vol.11 (3). - P.511-518. https://doi.org/10.1111/1759-7714.13328.

175. Tan, I. Therapeutic outcomes in non-small cell lung cancer with BRAF mutations: a single institution, retrospective cohort study /1. Tan, T.E. Stinchcombe, N.E. Ready [et al.] // Translational Lung Cancer Research. - 2019. - Vol.8 (3). - P.258-267. doi: 10.21037/tlcr.2019.04.03.

176. Taniguchi, Y. Impact of metastatic status on the prognosis of EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer patients treated with first-generation EGFR-

tyrosine kinase inhibitors / Y. Taniguchi, A. Tamiya, K. Nakahama [et al.] // Oncol. Lett. -2017. - Vol.14. -P.7589-7596. doi: 10.3892/ol.2017.7125.

177. Tebbutt, N. Targeting the ERBB family in cancer: couples therapy / N. Tebbutt, M.W. Pedersen, T.G. Johns // Nat Rev Cancer. - 2013. - Vol.13. - P.663-673.

178. Tessen, H.W. The treatment of lung cancer in German outpatient centres. Data from a clinical registry - TLK Registry / H.W. Tessen, U. Hutzschenreuter, C.C. Steffens [et al.] // Onkologie. - 2011. - Vol.34 (Suppl.6) (Poster P533). - P. 153.

179. Tsai, Y.J. Differences in gene mutations according to gender among patients with colorectal cancer / Y.J. Tsai, S.C. Huang, H.H. Lin [et al.] // World J. Surg. Oncol. -2018.-Vol.16.-P.128. doi: 10.1186/sl2957-018-1431-5.

180. Tu, H.Y. A comprehensive review of uncommon EGFR mutations in patients with non-small cell lung cancer / H.Y. Tu, E.E. Ke, J.J. Yang [et al.] // Lung Cancer. - 2017. - Vol. 114. - P.96-102. 10.1016/j.lungcan.2017.11.005.

181. Turnbull, C. Cancer genetics, precision prevention and a call to action / C. Turnbull, A. Sud, R.S. Houlston // Nat. Genet. - 2018. - Vol.50. - P. 1212-1218. doi: 10.1038/s41588-018-0202-0.

182. van Boerdonk, R.A. DNA copy number aberrations in endobronchial lesions: a validated predictor for cancer / R.A. van Boerdonk, J.M.A. Daniels, P.J.F. Snijders [et al.] // Thorax. - 2013. - Vol.69. - P. 451-457 Published Online First: 13 Nov 2013. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-203821.

183. Waldhart, A.N. Phosphorylation of TXNIP by AKT Mediates Acute Influx of Glucose in Response to Insulin / A.N. Waldhart, H. Dykstra, A.S. Peck [et al.] // Cell Rep.-2017.-Vol. 19(10).-P.2005-2013. doi:10.1016/j.celrep.2017.05.041.

184. Wang, H. Fractalkine/CX3CR1 induces apoptosis resistance and proliferation through the activation of the AECT/NF-kB cascade in pancreatic cancer cells / H. Wang, J. Cai, S. Du [et al.] // Cell Biochem. Funct. - 2017. - Vol.35. - P.315-326.

185. Wang, L. PIK3CA mutations frequently coexist with EGFR/KRAS mutations in non-small cell lung cancer and suggest poor prognosis in EGFR/KRAS wildtype subgroup/L. Wang, H. Hu, Y. Pan [et al.] //PLoS One. -2014. - Vol.9: e88291.

186. Wang, Y. Clinical Significance of PIK3CA Gene in Non-Small-Cell Lung

Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Wang, Y. Wang, J. Li, J. Li, G. Che // Biomed Res Int. - 2020. - Vol.2020. - P.3608241. Published 2020 Aug 17. doi: 10.1155/2020/360824.

187. Wei, W.E. An analysis of EGFR mutations among 1506 cases of non-small cell lung cancer patients in Guangxi, China / W.E. Wei [et al.] // PLoS One. - 2016. -Vol.11: eO 168795. doi: 10.1371/journal.pone.0168795.

188. Wei, X. W. Mutational landscape and characteristics of ERBB2 in non-small cell lung cancer / X.W. Wei, X. Gao, X.C. Zhang [et al.] // Thorac Cancer. - 2020. -Vol.11 (6). -P.1512-1521. doi: 10.1111/1759-7714.13419.

189. Weihua, Z. Survival of cancer cells is maintained by EGFR independent of its kinase activity / Z. Weihua, R. Tsan, W.C. Huang [et al.] // Cancer Cell. - 2008. -Vol.13 (5). - P.385-393. doi:10.1016/j.ccr.2008.03.015.

190. Wolf, J. 1387p Phase lb Study of LXH254 + LTT462 in Patients With KRAS- or BRAF-Mutant NSCLC / J. Wolf, D. Planchard, R.S. Heist [et al.] // Ann Oncol. -2020. - Vol.31. -S881-2. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.1701.

191. Wong, M.C.S. Incidence and mortality of lung cancer: global trends and association with socioeconomic status / M.C.S. Wong, X.Q. Lao, KF. Ho [et al ] // Sci Rep. - 2017. - Vol.7. 14300. https://doi.org/10.1038/s41598-Q17-14513-7.

192. Wu, Y.L. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): A randomised, open-label, phase 3 trial / Y.L. Wu, Y. Cheng, X. Zhou [et al.] // Lancet Oncol. -2017.-Vol.18.-P. 1454-1466. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30608-3.

193. Yamaguchi, H. Phosphoinositide 3-kinase signaling pathway mediated by pi 10a regulates invadopodia formation / H. Yamaguchi, S. Yoshida, E. Muroi [et al.] // The Journal of Cell Biology. - 2011. - Vol. 193, no. 7. - P. 1275-1288.

194. Yang, J.C. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6 / J.C. Yang, L.V. Sequist, S.L. Geater [et al.]// Lancet Oncol. -2015. - Vol.16. -P.830-8. 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.

195. Yang, J.C. Osimertinib in pretreated T790M-positive advanced non-small-

cell lung cancer: AURA study phase II extension component / J.C. Yang, MJ. Ahn, D. W. Kim [et al.] // J Clin Oncol. - 2017. - Vol.35. - P. 1288-96. 10.1200/JC0.2016.70.3223.

196. Yang, L. Somatic alterations of TP53, ERBB2, PIK3CA and CCNDl are associated with chemosensitivity for breast cancers / L. Yang, F. Ye, L. Bao, X. Zhou [et al.] // Cancer Sci. - 2019. - Vol. 110. - P. 1389-1400. doi: 10.1111/cas. 13976.

197. Yang, Y. FGFR1 regulates proliferation and metastasis by targeting CCNDl in FGFR1 amplified lung cancer / Y. Yang, T. Lu, Z. Li, S. Lu // Cell Adh Migr. - 2020. - Vol. 14 (1). - P.82-95. doi: 10.1080/19336918.2020.1766308.

198. Yao, Z. BRAF Mutants Evade ERK-Dependent Feedback by Different Mechanisms That Determine Their Sensitivity to Pharmacologic Inhibition / Z. Yao, N.M. Torres, A. Tao [et al.] // Cancer Cell. - 2015. - Vol.28. - P.370-83. doi: 10.1016/j.ccell.2015.08.001.

199. Yarden, Y. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology / Y. Yarden, G. Pines // Nat Rev Cancer. - 2012. - Vol. 12. - P. 553-563.

200. Yu, H.A. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers / H.A. Yu, M.E. Arcila, N. Rekhtman [et al] // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2013. - Vol. 19(8). - P. 2240-2247. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-2246.

201. Zehir, A. Mutational Landscape of Metastatic Cancer Revealed From Prospective Clinical Sequencing of 10,000 Patients / A. Zehir, R. Benayed, R.H. Shah [et al.]//Nat Med. -2017. - Vol.23. -P.703-13. doi: 10.1038/nm.4333

202. Zhang, J. EGFR modulates monounsaturated fatty acid synthesis through phosphorylation of SCD1 in lung cancer / J. Zhang, F. Song, X. Zhao [et al.] // Mol Cancer. -2017. - Vol.16 (1). -P.127. Published 2017 Jul 19. doi: 10.1186/s 12943-017-0704-x.

203. Zhang, M. Phosphorylated calmodulin promotes PI3K activation by binding to the SH2 domains / M. Zhang, H. Jang, V. Gaponenko, R. Nussinov // Biophys. J. -2017. - Vol. 113. - P. 1956-1967.

204. Zhao, D. The prognostic role of EGFR-TKIs for patients with advanced non-

small cell lung cancer / D. Zhao, X. Chen, N. Qin [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol.7. -P.40374. 10.1038/srep40374.

205. Zhou, C. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802) / C. Zhou, Y.L. Wu, G. Chen, J. Feng [et al.] // Ann. Oncol. - 2015. - Vol.26. - P. 1877-1883. doi: 10.1093/annonc/mdv276.