Особенности структурных изменений слизистой оболочки носа у пациентов с хроническими гепатитами различной этиологии и их значение для лечения и профилактики носовых кровотечений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, кандидат наук Местникова, Аина Захаровна

• Местникова, Аина Захаровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Местникова, Аина Захаровна

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................................................................5

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................11

1.1 Морфо-функциональные свойства слизистой оболочки

полости носа................................................................................................................................11

1.1.1 Особенности строения слизистой оболочки носа......................11

1.1.2 Неспецифический местный иммунитет................................................13

1.1.3 Регуляция сосудов полости носа..................................................................15

1.2 Изменения слизистой оболочки, приводящие к носовым кровотечениям..............................................................................................................................16

1.2.1 Изменения слизистой оболочки носа при вирусных гепатитах........................................................................................................................19

1.2.2 Изменения слизистой оболочки носа при алкогольных гепатитах........................................................................................................................20

1.3 Характеристика особенностей системы гемостаза при поражениях печени................................................................................................................21

1.3.1 Тромбоцитарный гемостаз и тромбоцитопения............................21

1.3.2 Коагуляционный гемостаз..................................................................................25

1.4 Определение и классификация хронических гепатитов

и цирроза печени......................................................................................................................32

1.5 Иммунопатогенетические особенности вирусных

гепатитов С и В........................................................................................................................36

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..............................................43

2.1 Характеристика обследованных больных и здоровых людей..........43

2.2 Физикальные методы обследования больных..............................................45

2.3 Комплексное лабораторное обследование......................................................45

2.4 Оториноларингологическое обследование больных............... 46

2.5 Получение материала для иммунологического, иммуногистохимического и морфологического исследований.. 47

2.6 Иммунологическое обследование больных с хроническим вирусным гепатитом методом проточной цитометрии............ 47

2.7 Иммуногистохимическое исследование материала у больных

с хроническим вирусным гепатитом................................... 48

2.8 Гистологическое исследование материала у больных

с хроническими заболеваниями печени............................... 50

2.9 Статистическая обработка полученных результатов............... 51

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ........... 53

3.1 Результаты клинического обследования больных хроническими гепатитами............................................... 53

3.2 Результаты анамнестического обследования больных хроническими гепатитами............................................... 58

3.3 Результаты оториноларингологического обследования больных с патологией печени........................................... 61

3.4 Результаты лабораторного исследования пациентов

с хроническими гепатитами и здоровых людей..................... 68

3.4.1 Интерпретация биохимических результатов исследования........................................................ 68

3.4.2 Интерпретация клинического анализа крови у больных

с патологией печени............................................... 74

3.4.3 Интерпретация коагуляционного профиля крови

у больных с патологией печени................................. 78

3.5 Результаты гистологического исследования......................... 82

3.6 Результаты иммуногистохимического исследования

у пациентов с хроническими вирусными гепатитами.............. 86

3.7 Иммунологическое исследование больных с хроническими

вирусными гепатитами................................................... 88

ГЛАВА 4 МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ НОСОВОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ПЕЧЕНИ.................. 97

ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................................................................................................103

ВЫВОДЫ......................................................................................................................................................................109

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................................................................111

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..........................................................................................................................112

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................................................................113

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности структурных изменений слизистой оболочки носа у пациентов с хроническими гепатитами различной этиологии и их значение для лечения и профилактики носовых кровотечений»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Нередко ранним признаком цирроза печени служит носовое кровотечение [64, 135]. На сегодняшний день, некоторые носовые кровотечения могут представлять серьезную угрозу жизни пациента, порой приводя к его смерти больного. В литературе описано множество причин, вызывающих серьезные рецидивирующие носовые кровотечения. Одной из них является кровотечение, вызванное патологией печени. Частота встречаемости носовых геморрагий варьируется от 1 до 13,4% [162, 196].

В настоящее время хронические заболевания печени, такие, как вирусный гепатит В и С, алкогольная болезнь печени широко распространены в мире. Хронические гепатиты относятся к социально значимым заболеваниям, так как страдает трудоспособная часть населения, а эффективность лечения уступает желаемому результату [40]. За последнее десятилетие заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) увеличилась в 3 раза. В мире ежегодно вирусом гепатита С (ВГС) инфицируются 3-4 млн. человек, 350-500 тыс. - умирает от этой инфекции [2, 21, 96]. По данным ВОЗ, в мире насчитывается около 240 млн. больных хроническим гепатитом В (ХГВ). Ежегодно регистрируется 4 млн. случаев острого гепатита В и 7 млн. - ХГВ, а порядка 600 тыс. человек умирает от этого вируса[2].

По официальным данным, в России на одного человека приходится потребление 21 литра этанола в год (один из самых высоких показателей в мире). Такое неконтролируемое употребление алкоголя неуклонно приводит к росту числа случаев развития цирроза печени.

По данным некоторых авторов, причина развития изменений слизистой оболочки носа при алкогольном поражении печени вызвана выделением

токсических веществ и хронической интоксикацией алкоголем, приводящих к нарушению ангиогенеза [68].

Кроме того, носовые кровотечения часто встречаются у лиц, страдающих хроническими вирусными гепатитами. По данным научной литературы, при использовании ПЦР-диагностики вирус гепатита С не был обнаружен в слизистой оболочке носа пациентов, страдающих хроническим гепатитом С [149]. Исследований слизистой оболочки носа с хроническим вирусным гепатитом В не проводилось.

Описан ряд механизмов развития носового кровотечения, как общих: нарушения в системе коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев, развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [6, 15, 25, 168], так и локальных: дистрофические изменения в слизистой оболочке носа (в частности, суб- и атрофические процессы) и аномалии развития сосудистой стенки (микроангиоматоз и варикозные расширения) [23].

В настоящее время, несмотря на накопленный фактический материал, не существует общепринятой концепции, характеризующей причину носовых кровотечений у пациентов с заболеваниями печени. Интерес к данной проблеме вызван многообразием патогенетических механизмов развития носового кровотечения при поражении печени, высоким риском инфицирования медицинского персонала при контакте с биологическими жидкостями (кровь) пациента, инфицированного вирусным гепатитом [159, 182], а также трудноподдающимися терапии носовыми кровотечениями в терминальных стадиях заболевания печени. Желательно снизить количество носовых геморрагий у пациентов с парентеральными гепатитами для снижения риска инфицирования медицинского персонала.

С точки зрения терапии и профилактики, существенное значение имеет оценка факторов, влияющих на развитие носового кровотечения, таких, как изменения свертывающей системы, местных изменений слизистой оболочки. Также имеет значение оценка местного иммунитета, как пускового механизма

повреждения слизистой оболочки, приводящего к развитию носовых кровотечений у лиц хроническими вирусными заболеваниями печени.

Таким образом, выявление звеньев патогенеза, воздействуя на которые можно осуществлять профилактику развития изменений слизистой оболочки носа для предупреждения носовых кровотечений, является весьма актуальным и перспективным.

Степень разработанности темы исследования

Строение слизистой оболочки носа изучено достаточно подробно. В работах авторов Быковой В.П. (1995), Солдатова И.Б. (2000), Волкова А.Г. (2002), Бойко Н.В. (2002), Пискунова Г.З. (2006), Пискунова С.З. (2006), Храппо Н.С. (2006), Петрова В.В. (2006) отражены фундаментальные основы нормального строения, механизмы изменений слизистой оболочки носа и причины, приводящие к носовому кровотечению [18, 23, 63, 67, 68, 69, 70]. Однако прицельного анализа влияния патологии печени на ЛОР-органы, в частности, на слизистую оболочку полости носа, не проводилось.

Не изучены механизмы развития носовых кровотечений при таких патологиях печени, как вирусные гепатиты. В работах авторов F. Aaron (2008), F. Abbas (2009), Amr El-Shazly (2010) были попытки обнаружить вирус гепатита С в слизистой оболочке носа [120, 149, 163]. В отечественной литературе нами не отмечено исследований, специально посвященных состоянию слизистой оболочки носа при хронических гепатитах и выявлению факторов, предрасполагающих к развитию наиболее серьезного клинического симптома - носовых кровотечений.

Актуальность и недостаточная разработанность проблемы обусловили выбор темы диссертационного исследования: «Особенности структурных изменений слизистой оболочки носа у пациентов с хроническими гепатитами различной этиологии и их значение для лечения и профилактики носовых кровотечений».

Цель исследования

Повышение эффективности лечения и профилактики носовых кровотечений у лиц с хроническими гепатитами на основе оценки патогенетических механизмов повреждения слизистой оболочки носа.

Задачи исследования

1. Изучить особенности структурных изменений слизистой оболочки полости носа и выявить механизмы, способствующие развитию носового кровотечения при вирусных гепатитах В и С и токсических гепатитах, возникших вследствие алкогольной интоксикации.

2. Определить содержание антигенных структур HBsAg и №3-белка в слизистой оболочке полости носа у лиц с хроническими вирусными гепатитами В и С.

3. Оценить состояние местного иммунитета слизистой оболочки полости носа у больных с вирусными гепатитами В и С.

4. Разработать практические рекомендации для профилактики и лечения носовых кровотечений у больных с гепатитами.

Научная новизна исследования

Впервые представлены данные об особенностях структурных изменений слизистой оболочки полости носа у больных с вирусными гепатитами, обуславливающих развитие носового кровотечения.

Впервые установлено наличие антигенных структур №3-белка HCV в слизистой оболочке полости носа у лиц с хроническими вирусными гепатитами С.

Показано, что в патогенетических механизмах изменений слизистой оболочки носа участвуют антигенные структуры вирусного гепатита,

сопровождающиеся изменением местного Т-клеточного иммунитета с формированием метаплазии эпителиального слоя слизистой оболочки.

Практическая значимость исследования

На основании результатов научного исследования разработана оптимальная лечебная тактика ведения больных с носовыми кровотечениями при вирусных и алкогольных гепатитах, включающая местную и общую терапию, применение ПВА тампонов в полость носа и назначение антифибринолитического препарата транексам.

Разработаны способы профилактики носовых кровотечений у пациентов с патологией печени, направленные на оптимизацию состояния слизистой оболочки полости носа с использованием ирригационной терапии физиологического раствора и других средств.

Положения, выносимые на защиту

1. При вирусном гепатите С изменения в виде субатрофии слизистой оболочки полости носа и поверхностно расположенных сосудов, связаны с наличием антигенных структур вирусного гепатита и активацией Т-клеточного иммунитета, приводящие к носовым кровотечениям.

2. Развитие носовых кровотечений у лиц с вирусным гепатитом обусловлено местными изменениями слизистой оболочки носа - наличием субатрофии, сухости и поверхностно расположенных сосудов.

3. Развитие носовых кровотечений при алкогольном поражении печени обусловлено сочетанием гипокоагуляции и локальным изменением слизистой оболочки в виде аномальных сосудов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов достигалась методологически обоснованным планированием и проведением исследования, репрезентативной выборкой испытуемых. Для анализа применены современные методы статистической обработки с использованием компьютерной программы STATISTICA 10.0 (Лиц. BXXR310F964808FA - V).

Основные результаты работы доложены на 4-м Петербургском международном форуме оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 2015), на 14-м Российском конгрессе оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии» (Москва, 2015), на 3-ей международной научно-практической конференции «Проблемы медицины в современных условиях» (Казань, 2016).

По теме диссертации опубликовано 4 научных статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Представленная научная работа изложена на 1 30 странице машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 99 отечественных и 119 иностранных источников. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 19 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Носовые кровотечения широко распространены, 60% жителей планеты хотя бы раз в жизни перенесли носовое кровотечение, но в экстренном оказании медицинской помощи нуждаются только 10% [118, 218]. По данным литературы известно, что наибольшую опасность представляют кровотечения из задних отделов полости носа, встречающиеся в 5% случаях [108, 132].

По последним данным, оценка этих кровотечений исключительно традиционной коагулограммой не информативна, так как может оценить состояние коагуляционного гемостаза без учета активности антикоагуляционной системы. Поэтому нельзя с уверенностью сказать, что геморрагический синдром при патологии печени связан с гипокоагуляцией. По мнению ряда авторов, основной причиной кровотечений у лиц с хроническими заболеваниями печени следует считать портальную гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и бактериальную инфекцию [107, 209, 214]. Как можно прогнозировать развитие осложнений, таких, как носовое кровотечение, у лиц с патологией печени? Имеются ли местные изменения слизистой оболочки носа, способствующие развитию кровотечений? Это предстоит выяснить.

1.1 Морфо-функциональные свойства слизистой оболочки полости носа 1.1.1 Особенности строения слизистой оболочки полости носа

Строение слизистой оболочки раковин полости носа характеризуется послойным расположением следующих структур: поверхностный эпителий, располагающийся на базальной мембране, далее располагается собственная соединительнотканная пластинка. Глубже залегает железистый слой и далее - слой кавернозных полостей с надкостными сосудами, нервными стволами и лимфатическими коллекторами, располагающиеся в соединительной ткани.

Слизистая оболочка носа богата кровеносными сосудами, которые залегают непосредственно под эпителием. Отличительной особенностью артерий и артериол носа является хорошо развитая мышечная оболочка. В подслизистом слое располагается сеть тонкостенных венозных сплетений. Причем, в поверхностных слоях слизистой оболочки располагаются мелкие сосуды, а крупные сосуды находятся в глубоких отделах. Там же, ближе к надкостнице от крупных артерий и вен отходят дугообразные ветви, которые направляются к поверхностным отделам слизистой оболочки, по ходу которой ответвляются мелкие сосуды, образующие капиллярную сеть. Направление дугообразной сосудистой петли направлено в сторону каудального отдела полости носа [7, 70, 71].

Сосудистое кровоснабжение полости носа имеет ряд особенностей: во-первых, артериальная кровь поступает в венозную систему через артериовенозные анастомозы, так сбрасывается до 60% артериальной крови. Во-вторых, быстрая приспособляемость полости носа обеспечивается за счет замыкательных артерий, которые регулируют периферическое кровоснабжение. В-третьих, высокая проницаемость сосудов обуславливает быстрое перемещение жидкостей из сосудов в соединительнотканное пространство. В-четвертых, микроциркуляция в полости носа превосходит таковую в мышцах, мозге и печени [136].

В толще слизистой оболочки нижних носовых раковин и по свободному краю передних и задних концов средней и верхней носовых раковин находятся пещеристые венозные сплетения, которые располагаются между венулами и капиллярами. (Пискунов С.З., 1993). Они представляют собой клубок расширенных вен, стенки которых богаты гладкомышечными и эластичными волокнами. Их особенностью является быстрое наполнение кровью и набухание слизистой оболочки.

Под эпителием находятся дроссельные вены, которые при сокращении препятствуют оттоку венозной крови из носовых раковин, что способствует их набуханию [30, 70, 144].

По данным литературы, кровотечение из передних отделов полости носа наблюдается в 80-95% и 5-20% определяется из средних и задних отделов [16, 69, 103].

Наиболее часто кровоточащей областью полости носа является область Киссельбаха-Литтла, где сосудистые структуры в слизистой оболочке распределяются в 3 слоя: крупные сосуды располагаются в перихондральном слое, глубже в железистом - сосуды среднего калибра, и мелкие - в подэпителиальном [69]. Слизистая оболочка в данном месте тонкая и плотно связана с хрящом, что обеспечивает легкую травматизацию и невозможность сильного растяжения [89, 138].

У пациентов с передним сухим ринитом в переднем отделе полости носа, чаще в области перегородки, образуются сухие корки и при минимальной их травматизации, даже усиленным потоком воздуха, может открыться носовое кровотечение [74].

1.1.2 Неспецифический местный иммунитет

К неспецифическому местному иммунитету можно отнести слизистую оболочку полости носа, покрытую мерцательным эпителием с секретом трубчато-альвеолярных желез и слизью бокаловидных клеток, которые составляют мукоцилиарный клиренс. Мукоцилиарный аппарат считается первой линией защиты от патогенной микрофлоры [5, 22, 185].

Следующим компонентом неспецифического иммунитета является гуморальный фактор - это различные биологические жидкости, которые выделяются в полость носа, такие, как слеза, секрет желез слизистой оболочки, плазма, пропотевающая через стенку сосуда. Антибактериальная гуморальная активность осуществляется пероксидазой, лизоцимом, катионными пептидами, лактоферрином, интерферонами, белком пропердином, который активизирует систему комплемента, Р-дефензином - антимикробным пептидом,

вырабатывающимся эпителиальными клетками, макрофагами под действием вирусов, бактерий и цитокинов [22].

Слизистая оболочка носа и носоглотки дополнительно снабжена лимфоидной тканью, в которой содержится значительное количество Т-клеток с у5-рецепторами, В1-лимфоцитами [4, 57, 113].

В роли антигенпрезентирующих клеток в полости носа, помимо макрофагов и дендритных клеток, выступают эпителиоциты слизистой оболочки. Главным компонентом муконазального иммунитета выступает секреторный иммуноглобулин А (Б^А), который синтезируется плазматическими клетками в виде А. Секреторный компонент приобретается при прохождении

сывороточного А через эпителиоциты. Б^А более активен, чем сывороточный, вызывает бактерицидное и вирулицидное действие. Также слизистые оболочки защищает ]£ М, продуцируемый В-лимфоцитами в ответ на новый антиген [18, 57].

За слизистой оболочкой следует подслизистой слой, где располагаются плазматические клетки, продуцирующие антитела. Также в подслизистом слое располагаются лейкоциты и фибробласты, которые вырабатывают цитокины -биологические активные вещества, контролирующие работу иммунной системы и процессы регенерации [56, 111]. К наиболее известным цитокинам относятся: интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный

колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), гранулоцит-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), макрофаг-колониестимулирующий фактор, у-ИФН, трансформирующий фактор роста в (ТФР-в) [59].

В эпителиальном, подслизистом и мышечном слоях имеются макрофаги и нейтрофилы, которые фагоцитируют чужеродные микроорганизмы и синтезируют дефензины [71].

Предрасположенность к различного рода инфекциям обусловлена слабой активностью естественных киллеров (МК-клеток), Т-киллеров, макрофагов, местной сниженной или замедленной выработкой интерферонов [19, 35, 59].

Для внедрения микробного агента необходимо повреждение эпителия слизистой оболочки, которое будет способствовать адгезии бактерий, выделению хемокинов. В очаг будут привлекаться нейтрофилы, выделяющие цитокины, затем активируются макрофаги, секретирующие ИЛ-1, фактор некроза опухоли-а и др. и Т-хелперы, образующие ИЛ-2, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-5, которые активируют выработку антител В-лимфоцитами [59].

1.1.3 Регуляция сосудов полости носа

Парасимпатическая регуляция при стимуляции сосудов слизистой оболочки характеризуется вазодилатацией резистивных и емкостных сосудов, причем роль холинергической регуляции сосудистого тонуса менее значима, чем адренергическая. К примеру блокада n. vagus не влечет за собой деконгестивного действия.

Рецепторы симпатической регуляции разделяются на а- и в- рецепторы, причем а1- и а2-адренорецепторы располагаются в емкостных сосудах, при стимуляции которых развивается деконгестивный эффект. Относительно резистивных сосудов (артериол) есть расхождения во мнении, что на поверхности располагаются только агонисты а2-рецепторов.

За последнее время открыто множество биологических веществ, оказывающих влияние на тонус сосудов, таких как нейропептид Y, эндотелины, окись азота, субстанция Р и вазоактивный интестинальный пептид.

Одну из главных ролей в регуляции сосудистого тонуса играет ретикулоэндотелиальная система [23].

В норме эндотелий сосудов обеспечивает баланс между прокоагуляционной и антитромбогенной активностью. Последний обусловлен отрицательным зарядом эндотелия и тромбоцитов и выработкой простациклина, который ингибирует агрегацию тромбоцитов [169].

Оксид азота - основной вазодилататор, являющийся антикоагулянтом, за счет снижения адгезии и агрегации тромбоцитов, также угнетает экспрессию

фактора активации тромбоцитов и влияет на систему фибринолиза [6, 13, 38, 54, 67, 71, 85, 186].

Также эндотелиальными клетками продуцируются тромбомодулин, антитромбин III и тканевой активатор плазиминогена, которые обеспечивают антитромбогенную активность [133].

Прокоагуляционная активность эндотелия обеспечивается эндотелином-1, фактором Виллебранда, фибронектином, коллагеном, ингибитором активатора плазминогена-1, тканевым тромбопластином [169]. Эндотелин-1 синтезируется эндотелиоцитами, лейкоцитами, гепатоцитами и гладкомышечными клетками под влиянием ангиотензина II, цитокинов, тромбина и других. Ингибируют продукцию эндотелина-1 оксид азота и простациклин. Эндотелин-1 тормозит экспрессию рецептора протеина С и тромбомодулина, способствует адгезии и агрегации тромбоцитов [134, 203]. Фактор Виллебранда образуется в мегакариоцитах и эндотелиоцитах, высвобождается при повреждении эндотелия, обеспечивает адгезию тромбоцитов к коллагену субэндотелия, вызывая агрегацию и стимулирует синтез VII фактора [169].

Под влиянием ангиотензина II происходит синтез ингибитора активатора плазминогена I типа, что приводит к снижению образования тканевого активатора плазминогена, и как следствие - торможению фибринолитической активности [38, 71].

1.2 Изменения слизистой оболочки, приводящие к носовым кровотечениям

Причины, приводящие к развитию носового кровотечения, принято разделять на общие и местные. Одной из этих причин принято считать патологические изменения слизистой оболочки и сосудистой стенки носа. Изменения в полости носа могут носить как локальный, так и распространенный характер [63, 174, 187]. Местными причинами являются микротравмы области Киссельбаха, передний сухой ринит, травмы носа, инородные тела в полости носа, кровоточащий полип, злокачественные опухоли. К общим причинам относят влияние неблагоприятных

факторов окружающей среды (высокогорье, понижение атмосферного давления, сухой воздух) [12, 16, 183, 201].

Одной из наиболее частых геморрагических вазопатий является наследственная геморрагическая телеангиоэктазия или болезнь Рандю-Вебер-Ослера, характеризующаяся аномалией развития сосудистой стенки, наследуемая по аутосомно-доминантному принципу. Ее морфологическим субстратом служит истончение или отсутствие мышечного слоя и эластических волокон сосудистой стенки [23, 77, 142].

Все вышеперечисленные причины, провоцирующие носовое кровотечение у пациентов, были исключены из нашего исследования.

Однако в классификации носовых кровотечений, в основе которой лежит патогенетический принцип, предложенный И.А. Курилиным и А.Н. Власюковым (1979), кровотечения, вызванные патологией печени, характеризуются общими механизмами возникновения и местными изменениями слизистой оболочки носа [23, 47]. Причем общие механизмы хорошо описаны в литературе, а причина местных характеризуется как скопление токсических веществ в организме, что впоследствии приводит к нарушению ангиогенеза и локальным изменениям слизистой оболочки [68].

При носовых кровотечениях наблюдаются изменения слизистой оболочки перегородки носа и самих сосудов. Так, суб- и атрофические процессы, которые приводили к носовым кровотечениям, были подтверждены ранее у лиц с носовыми кровотечениями в виде патологических изменений слизистой оболочки: телеангиомы, варикозное расширение сосудов, сплетения сосудов. У лиц с декомпенсированными заболеваниями печени наблюдается избыточное разрастание сосудов - ангиоматоз [73, 141].

Так авторы РейиББОп В., Нашвоп Н. (1984) выявили взаимосвязь между прогрессированием атрофии слизистой оболочки и формированием поверхностно расположенных аномальных сосудов, т.е. сосудов, видимых невооруженным глазом при риноскопии [190].

По А.Г. Волкову, Н.В, Бойко, В.В. Киселеву (2002) первое место по причине носовых кровотечений приходится на сосудистые аномалии, второе занимают носовые кровотечения, обусловленные атрофическими изменениями слизистой оболочки, наиболее часто сочетающиеся с аномальными сосудами.

Так, авторы выделяют следующие морфологические изменения сосудистой стенки: варикозные сосуды - поверхностно расположенные четко видимые сосуды различного калибра, у которых тонкая сосудистая стенка, расширенный просвет, при микроскопическом исследовании выявляются дегенеративные изменения эндотелия и отсутствие мышечного слоя; одиночная телеангиома -ограниченное вздутие сосуда, с неровным контуром, которая возвышается над поверхностью слизистой оболочки; множественные телеангиомы - в количестве больше трех; сеть мелких сосудов. Все эти изменения обобщенно называют аномальными сосудами, которые расположены в большей степени на перегородке носа [23, 24].

По некоторым данным, у пациентов с гепатитом С встречаются и изменения со стороны слизистой оболочки в виде эпителиальной эрозии носа и субэпителиального ринита, что тоже может способствовать развитию носовых кровотечений [149].

С учетом инволюционных особенностей организма, в данное исследование не были включены лица старше 66 лет, так как в этом возрасте происходит истончение слизистой оболочки носа, атрофия костного скелета носовых раковин и уменьшение количества пещеристых сплетений, что может привести к расширению носовых ходов и усугублению развития атрофических процессов. Такие изменения, как гиперплазия, разрастание соединительной ткани, а также исчезновение внутренней извитости эластической мембраны наблюдаются и во внутренней оболочке артерий. Необходимо отметить, что в возрастных группах чаще наблюдаются носовые кровотечения, что связано с атеросклеротическими изменениями сосудов, замещением мышечного слоя коллагеновыми волокнами, обызвествлением стенок средних и мелких сосудов и наличием у большинства больных гипертонической болезни [49, 94, 198].

Таким образом, к изменениям слизистой оболочки носа, приводящим к носовым кровотечениям, можно отнести: варикозно-расширенные сосуды, сеть мелких сосудов, телеангиомы, аномальные сосуды, сухой передний ринит, перфорацию перегородки носа, атрофию слизистой оболочки.

1.2.1 Изменения слизистой оболочки носа при вирусных гепатитах

О внепеченочных проявлениях вирусных гепатитов стали говорить, когда пациенты после пересадки печени из-за вирусного цирроза печени вновь заболевали прогрессирующим вирусным гепатитом, после чего стали предполагать, что репликация вируса происходит не только в гепатоцитах [45]. На сегодняшний день, внепеченочные проявления вирусных гепатитов широко известны, что позволяет относить хронический вирусный гепатит к системным заболеваниям. В его основе лежат иммунные реакции, возникающие в ответ на репликацию вирусов гепатита В (HBV) и гепатита С (HCV).

По данным литературы, РНК HCV обнаруживается не только в сыворотке крови, но и слезной жидкости.

В работе авторов F. Abbas и других (2009) при исследовании тканей носа методом ПЦР определить вирусную РНК HCV не удалось. Это позволило предположить либо ничтожную активность вирусной репликации, либо отсутствие вируса в слизистой оболочке носа, что говорит о том, что носовые выделения являются маловероятным источником инфекции. Хотя Aaron и др. при исследовании мазков носа у 5 из 38 больных с вирусным гепатитом С выявили РНК HCV, причем у 4 из них были следы крови. Наличие РНК у одного из пациентов автор трактует либо как казуистический случай, либо связывает с присутствием вируса в слезе, которая стекает в полость носа, либо с секрецией его в полости носа [149, 163].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Местникова, Аина Захаровна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров, К.М. Клиническая гематология: справочник / К.М. Абдулкадыров. - СПб.: Питер, 2006. - 448 с.

2. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С / Н.Н. Пименов, А.В. Вдовин, С.В. Комарова [и др.] // Терапевтический архив. - 2013. - Т.85. - №11. - С. 4.

3. Анализ показателей местного иммунитета при некоторых вариантах течения и исхода хронического воспаления верхних отделов желудочно-кишечного тракта / Н.И. Давыдова, Н.В. Бычкова, М.Г. Кобиашвили, И.А. Михайлова / Медико-биолог. и социально-психолог. проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2013. - N1. - С. 60-66.

4. Арефьева, Н.А. Иммунологические аспекты оториноларингологии / Н.А. Арефьева, Ю.А. Медведев // Новости оторинолар.и логопатол. - 1997. - №4 (12). -С. 3-10.

5. Арефьева, Н.А. Иммунология, иммунопатология, диагностика иммунологических нарушений и их коррекция при заболеваниях верхних дыхательных путей / Н.А. Арефьева, Л.Ф. Азнабаева // Рос. ринол. - 2007. - №3. -С. 11-14.

6. Арефьева, Н.А. Система гемостаза у больных с носовыми кровотечениями / Н.А. Арефьева // Рос. ринол. - 1998. - №2. - С. 77-79.

7. Бабияк, В.И. Оториноларингология: руководство: в 2-х т. / В.И. Бабияк, М.И. Говорун, Я.А. Накатис. - СПб.: Питер, 2009. - Т1. - 832 с.

8. Байкова, Т.А. Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения / Т.А. Байкова, Т.Н. Лопаткина // Терапевтический архив. - 2013. - №4. - С. 106-107.

9. Баранов, А.В. Содержание антител класса Ig G к NS3, NS4 и Ш5-антигенам вируса гепатита С и РНК HCV в сыворотках крови больных с латентным

течением хронического гепатита / А.В. Баранов, Л.В. Мишкина // Фундаментальные исследования. - 2008. - №1. - С. 98-99.

10. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -М.: Медицина, 1988. - 528 с.

11. Баркаган, З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган // Materia Medica. - 1997. - №1(13). - С. 5-14.

12. Бикбаева, И.А. К патогенезу и клинике вторичных носовых кровотечений / И.А. Бикбаева, Р.М. Ибрагимов // Вестн. оторинолар. - 1976. - №4. - С. 45-48.

13. Блоцкий, А.А. Неотложные состояния в оториноларингологии / А.А. Блоцкий, С.А. Карпищенко. - СПб.: Диалог, 2009. - 180 с.

14. Бойко, Н.В. К патогенезу возникновения рецидивов носового кровотечения / Н.В. Бойко // Рос. ринол. - 2000. - №3. - С.39-43.

15. Бойко, Н.В. Локализованное внутрисосудистое свертывание крови у больных с носовыми кровотечениями / Н.В. Бойко, С.Н. Панченко // Новости оторинолар. и логопатол. - 2001. - №3. - С. 5-9.

16. Болезни уха, горла и носа / Х. Бербом, О. Кашке, Т. Навка, Э. Свифт; пер. с англ. - М.: Медпресс-Информ., 2012. - 776 с.

17. Бюрроуз, Э. Портальная гипертензия / Э. Бюрроуз // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. .- 2001- Т. 11. - №4. - С. 74.

18. Быкова, В.П. Структурные основы муконазального иммунитета / В.П. Быкова // Рос. ринол. - 1995. - №1. - С. 6-8.

19. Быкова, В.П. Иммуноморфология аллергического ринита (клеточно-молекулярный аспект) / В.П. Быкова // Вестн. оторинолар. - 2002. - С. 59-62.

20. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение/ Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко [и др.]. - М.: Гэотар-Медиа, 2014. - 160 с.

21. ВОЗ: Информационный бюллетень N164: Гепатит С. Июль 2016. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http :/www. who. int/mediacentre/factsheets/fs 164/ru

22. Волков, А.Г. Клинические проявления вторичного иммунодефицита при заболеваниях ЛОР органов / А.Г. Волков, С.Л. Трофименко. - М.: Джангар. -2007. - 176 с.

23. Волков, А.Г. Носовые кровотечения / А.Г. Волков, Н.В. Бойко, В.В. Киселев.- М.: Джагар, 2002. - 276 с.

24. Волков, А.Г. Некоторые вопросы патофизиологии носовых кровотечений / А.Г. Волков, В.В. Киселев // Рос. ринол. - 2001. - №4. - С. 26-30.

25. Воробьев, П.А. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / П.А. Воробьев. - М.: Ньюдиамед, 1994. - 32 с.

26. Гарбузенко, Д.В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени: обзор литературы / Д.В. Гарбузенко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - Т.12. - №5. - С.23-25.

27. Гематология: национальное руководство / под ред. О.А, Рукавицына. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 776 с.

28. Гилифанов, Е.А. Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки носа при алкогольной интоксикации: автореф. дис. канд. мед. наук / Гилифанов Евгений Альбертович.- Владивосток, 2007. - 25 с.

29. Дегтярева, И.И. Клиническая гастроэнтерология: руководство для врачей / И.И. Дегтярева. - М.: МИА, 2004 - 616 с.

30. Джафек, Б.У. Секреты оториноларингологии / Б.У. Джафек, Э.К. Старк.. -СПб.: Невский Диалект; Изд-во БИНОМ, 2001 - 624 с.

31. Дмитриев, В.В. Практическая коагулология / В.В. Дмитриев. - Минск: Бел. Наука, 2004. - 544 с.

32. Дуданова, О.П. Хронический вирусный гепатит С: диагностика и особенности клинического течения / О.П. Дуданова, О.И. Киселев. -Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2013. - 112 с.

33. Еналеева, Д.Ш. Хронические вирусные гепатиты В,С и D: руководство для врачей/ Д.Ш. Еналеева, В.Х. Фазылов, А.С. Созинов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 192 с.

34. Зайчик, А.Ш. Общая патофизиология (с основами иммунопатологии) / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. -изд. 3-е доп. и перераб. -СПб.: Элби-СПб., 2005. -656 с.

35. Захарова, Г.П. Ультраструктура слизистой оболочки носа и околоносовых пазух у больных с хроническим полипозным риносинуситом / Г.П. Захарова, Е.В. Ильинская // Вестн. оторинолар. - 2000. - №3. - С. 40-42.

36. Изучение показателей Т-клеточного и В-клеточного звеньев иммунитета у больных с хроническим гепатитом С / В.Ю. Никитин, К.В. Жданов, Д.А. Гусев [и др.] // Terra Medica nova. - 2004. - №1. - С. 39-42.

37. Калинин, А.В. Гастроэнтерология и гепатология диагностика и лечение: руководство для врачей / А.В. Калинин, А.И. Хазанов. - М.: Миклош, 2007. - 600 с.

38. Капитанов, Д.Н. Эндоскопическая диагностика и лечение назальной ликвореи / Д.Н. Капитанов, А.С. Лопатин, А.А. Потапов. - М.: Практ. медицина, 2015. - 216 с.

39. Кетлинский, С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. - СПб.: Гиппократ, 1998. - 198 с.

40. Клинико-гемостазиологические особенности хронических гепатитов различного генеза / А.Р. Билалова, В.В. Макашова, О.С. Астрина [и др.] // Терапевтический архив. - 2014. - Т.86. - №11. - С.50-52.

41. Клиническая иммунология для врачей / В.П. Лесков, А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, В.Г. Новоженов. - М.: Медицина, 2005. -120 с.

42. Кузник, Б.И. Взаимосвязь между иммуногенезом и системой гемостаза: единая система защиты организма / Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков // Успехи современной биологии. - 1981. - №2. - С. 243-260.

43. Козинец, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. - М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

44. Кочегуров, В.Н. Особенности микроциркуляции у больных с алкоголизмом / В.Н. Кочегуров // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1981. - Т.81. -№6. - С.905-910.

45. Криоглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита С: современные возможности лечения / Н.Б. Гордовская, Л.В. Козловская, С.Ю. Милованова [и др.] // Терапевтический архив. - 2013. - №6. - С. 79.

46. Крюков, А.И. Лечебно-диагностическая тактика при носовом кровотечении у больных лейкозами / А.И. Крюков, Н.А. Карельская // Вестн. оторинолар. -

2007. - №1. - С. 37-40.

47. Курилин, И.В. Носовое кровотечение / И.В. Курилин, А.Н. Власюк // Журн. ушн., нос. и горл. бол. - 1979. - №6. - С. 50-55.

48. Ламбакахар, М.Г. Особенности патогенетических механизмов нарушения гемостаза у больных циррозом печени: автореф. дис. канд. мед. наук / Ламбакахар Мария Георгиевна.- СПб., 1999. - 21 с.

49. Ланцов, А.А. Особенности микроциркуляторного русла слизистой оболочки полости носа у лиц старших возрастных групп / А.А. Ланцов, Г.В. Лавренова // Вестн. оторинолар. - 1990. - №1. - С. 44-47.

50. Лычев, В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / В.Г. Лычев. - Н.Новгород: изд-во НГМА, 1998. - 191 с.

51. Люгаев, Е.В. Синдром Виллебранда у детей: этиология и патогенетические механизмы, возможности диагностики, принципы лечения / Е.В. Люгаев, К.И. Пшеничная, Н.П. Шабалов // Педиатрия. - 2013. - Т.92. - №3. - С. 89-93.

52. Магомедов М.М. Носовые кровотечения. Возможности клинико-лабораторной диагностики и лечения / М.М. Магомедов, Т.А. Дибирова // Вестн. оторинолар. - 2011. - №3. - С. 75-78.

53. Маевская, М.В. Хронический гепатит, вызванный вирусом гепатита С и алкоголем: смена стереотипов / М.В. Маевская, А.О. Буеверов // Рос. мед. вести. -

2008. - №2(12). - С. 57-64.

54. Майер, К-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. / К-П. Майер. -М.: ГЭОТАР - Медиа, 1999. - 432 с.

55. Мачабели, М.С. Тромбогеморрагический синдром / М.С. Мачабели // Пробл. Гематол. - 1981. - №1. - С. 48-54.

56. Мезенцева, О.Ю. Морфологические и морфометрические изменения слизистой оболочки полости носа при искривлении перегородки // Рос. ринол. -2005. - №2. - С. 31.

57. Механизмы местной защиты слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух / С.Б. Безшапотный, Ю.А. Гасюк, В.В. Лобурец, А.Б. Вахнина // Вестн. оторинолар. - 2013. - №4. - С. 44 - 47.

58. Минов, А.Ф. Нарушения гемостаза при заболеваниях печени / А.Ф. Минов, А.М. Дзядзько, О.О. Руммо // Вестн. трансплантол. и искусственных органов. -2010. - №2 (12). - С. 82-86.

59. Новикова, Д.К. Иммунология и аллергология для ЛОР-врачей: рук. для врачей / Д.К. Новикова. - М.: МИА, 2006. - 512 с.

60. Опыт применения транексамовой кислоты при операциях в полости носа / И.Б. Анготоева, С.В. Решетников, О.В. Решетникова, В.Е. Собольков // Рос. Ринол. - 2010. - №1. - С. 22-25.

61. Основы клинической иммунологии / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мисбах, Н. Сновден: пер. с англ.- 5-е изд.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 416 с.

62. Оториноларингология: национальное руководство / под ред. В.Т. Пальчуна. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 960 с.

63. Оториноларингология: учебник / под ред. И.Б. Солдатова. - СПб.: ВМедА, 2000. - 472 с.

64. Пальчун, Т.В. Оториноларингология. Клинические рекомендации / Т.В. Пальчун, А.И. Крюков. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 368 с.

65. Папаян, Л.П. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза / Л.П. Папаян, В.А. Кобилянская, К.А. Папаян.- СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1998. - 84 с.

66. Патологическая физиология / А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкий, Г.В. Порядин - М.: Триада Х, 2000. - 607 с.

67. Петров, В.В. Актуальные вопросы патогенеза носовых кровотечений/ В.В. Петров / Клиническая медицина. - 2006. - №4 (84). - С. 13-17.

68. Петров, В.В. Клинико-морфологические аспекты травматических носовых кровотечений при алкогольной интоксикации / В.В. Петров // Рос. оторинолар. -2005. - №4. - С. 48-50.

69. Петров, В.В. Особенности ангиоархитектоники зоны Киссельбаха-Литтла: методические рекомендации / В.В. Петров, А.А. Молдавская, Н.С. Храппо.-Астрахань: Изд-во Астраханская гос. мед. акад., 2006. - С. 5-6.

70. Пискунов, Г.З. Клиническая ринология: руководство для врачей / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. - М.: МИА, 2006. - 560 с.

71. Пискунов, С.З. Диагностика и лечение воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух / С.З. Пискунов, Г.З. Пискунов.-Воронеж: Изд-во ВГУ, 1991. - 181 с.

72. Покровский, В.И. Медицинская микробиология / В.И. Покровский, О.К. Поздеев. - М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. - 1200 с.

73. Полухина, А.Н. Ангиоматоз как одна из причин носового кровотечения / А.Н. Полухина // Острые хирургические заболевания брюшной полости: сб. тр. Научно-практ. Конф. - Ростов н /Д.: [б.и.], 1991. - С. 299.

74. Попадюк, В.И. Носовые кровотечения: учебно-метод. пособие / В.И. Попадюк, В.М. Аксенов, И.А. Коршунова. - М.: Изд-во РУДН, 2012. - 55 с.

75. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования плазменного гемостаза. Противосвертывающая система. Система фибринолиза / А.А. Козлов, А.Л. Берковский, Н.Д. Качалова [и др.]. - М.: Принт, 2014. - 24 с.

76. Потешкина, Н.Г. Современные принципы диагностики и лечения осложнений цирроза печени: учебно-метод. пособие / Н.Г.Потешкина, С.К.Аджигайтканова. - М.: ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, 2013. - 44 с.

77. Пробст, Р. Оториноларингология в клинической практике / Р. Пробст, Г. Греверс, Г. Иро; под ред. А.С. Лопатина. - М.: Практическая медицина, 2012. -384 с.

78. Проточная цитометрия в медицине и биологии / А.В. Зурочка, С.В. Хайдуков, И.В. Кудрявцев, В.А. Черешнев - Екатеринбург: РИО УрОРАН, 2013. -552 с.

79. Радченко, В.Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С: пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов / В.Г. Радченко, В.В. Стельмах, В.К. Козлов. - СПб.: СПбГМА, 2004. - 166 с.

80. Радченко, В.Г. Хронические заболевания печени: этиология, клиника, диагностика, лечение, эпидемиология, профилактика / В.Г. Радченко, А.Г. Шабров, В.В. Нечаев. - СПб.: Лань, 2000. - 192 с.

81. Ральченко, И.В. К механизму агрегации тромбоцитов / И.В. Ральченко // Научный вестн. ТГМА, 2002. - Т. 15. - № 1. - С. 88.

82. Рахманова, А.Г. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени: рук. для врачей / под ред. А.Г. Рахманова. - СПб.: СпецЛит, 2006 - 413 с.

83. Ройт, А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. - 592 с.

84. Серов, В.В. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апросина. -М.: Медицина, 2004. - 384 с

85. Современные аспекты терапии носовых кровотечений (обзор литературы) / Н.С. Храппо, А.А. Молдавская, Б.Н. Левитан, В.В. Петров // Успехи современного естествознания. -. 2006. - №3. - С. 27-32.

86. Современный взгляд на вирусные гепатиты / В.В. Малеев, Т.В. Сологуб, Ф.И. Ершов, М.Г. Романцов; под ред. А.В. Шаброва. -М.: Миклош, 2010. - 168 с.

87. Состояние ЛОР-органов у детей, больных хроническим гепатитом В / А.Х. Ражапов, Ш.Э. Омонов, Ф.И. Иноятова, А.Ш. Омонов // Врач-аспирант. - 2009. -№4(31). - С. 323-237.

88. Тарасова, Н.И. Тромбообразование и патология гемостаза / Н.И. Тарасова. - Томск: Томский мединститут, 1982. - 120 с.

89. Тимошевский, В.И. Носовые кровотечения / В.И. Тимошевский, А.Н. Мамаев. - Тверь: Триада, 2007. - 120 с.

90. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н.В. Трухачева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 384 с.

91. Фейгин, Г.А. Изменения в системе гемостаза и их устранение в практической ринохирургии / Г.А. Фейгин // Рос. ринол. - 1996. - №2-3. - С. 113114.

92. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб.: Полисан, 1998. - 116 с.

93. Хайдуков, С.В. Цитометрический анализ субпопуляций Т-хелперов / С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка // Мед. иммунология. - 2011. - №1. - С. 7-16.

94. Храппо, Н.С. Возрастные особенности патологии уха и верхних дыхательных путей / И.С. Храппо // Рос. оторинолар. - 2005. - №6. - С. 52-53.

95. Хронические вирусные гепатиты / В.Б. Егоров, Д.А. Валишин, Ф.Х. Камилов, Р.Ш. Магазов - Уфа: Гилем, 2005. - 163 с.

96. Хронический гепатит С как проблема здравоохранения России сегодня и завтра / В.П. Чуланов, Н.Н. Пименов, Н.А. Мамонова [и др.] // Терапевтический архив. -2015. - Т.87. - №11. - С. 5.

97. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. - 227 с.

98. Шиффман, Ф.Д. Патофизиология крови. Пер. с англ. / Ф.Д. Шиффман. -М.: Бином, 2009. - 446 с.

99. Яковлев, А.А. Хронические вирусные гепатиты (Клинико-лабораторные аспекты) / А.А. Яковлев, Е.Н. Виноградова, А.Г. Рахманова. - СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. - 290 с.

100. A proposed method for the laboratory diagnosis of disseminated intravascular coagulation in livercirrhosis / A. Cristani, G. Cioni, C. Musini [et al.] // Recenti Prog. Med. - 1990. - Vol. 81(5). - P. 322-324.

101. Abdel-Hakeem, M. S. Protective Immunity Against Hepatitis C: Many Shades of Gray / M. S. Abdel-Hakeem, N. H. Shoukry // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 5. - P. 274.

102. Afessa, B. Upper gastrointestinal bleeding in patients with hepatic cirrhosis: clinical course and mortality prediction / B. Afessa, P.S. Kubilis // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 484-489.

103. Almeida, G.S. Nasal endoscopy and localization of the bleeding source in epistaxis: last decade's revolution / G.S. Almeida, C.A. Diogenes, S.D. Pinheiro // Braz.J. Otorhinolaryngol. - 2005. - Vol. 71(2) - P. 146-148.

104. Alter, H.J. To C or not to C: These are the question / H. J. Alter // Blood. - 1995. -Vol. 85(7). - P. 1681-1695.

105. Amarapurkar, P.D. Management of Coagulopathy in Patients with Decompensated Liver Cirrhosis / P. D. Amarapurkar, D. N. Amarapurkar // Int. J. Hepatol. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-5.

106. Antiplatelet antibodies contribute to thrombocytopenia associated with chronic hepatitis C virus infection// S. Aref, T. Sleem, El.Menshawy [et al.] // Hematology. - 2009. - Vol. 14 (5). - P. 277-281.

107. Armando, T. The Coagulopathy of Chronic Liver Disease / Armando Tripodi, Pier Mannuccio Mannucci // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365. - P. 147-156.

108. Arnold G.D. Maran. Clinical Rhinology/ Arnold G.D. Maran, V. J. Lund. - NY: Thieme Medical Pub. - 1990. - P. 101-105.

109. Awan, M.S. Epistaxis: when are coagulation studies justified? / M.S. Awan, M. Iqbal, S.Z. Imam // Emerg. Med. J. - 2008. - Vol. 25(3). - P. 156-157

110. Barbarito, C. Emergency Hypertension-induced epistaxis / C. Barbarito // Am. J. Nurs. - 1998. - Vol. 98(2). - P. 48.

111. Beule, A.G. Physiology and pathophysiology of respiratory mucosa of the nose and the paranasal sinuses / A.G. Beule // GMS Curr. Top. Otorhinolaryngol. Head Neck Surg. - 2010. - Vol. 9. - P. 1-24.

112. Bilkhu, A. Topical use of tranexamic acid to control parastomal bleeding / A. Bilkhu, A. Saha, D.W. Ilsley // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 2015. - Vol. 97(2). - P. 159.

113. Busuttil, A. A reappraisal of the ultrastructure of the human respiratory nasal mucosa / A. Busuttil, I. A. More, D. McSeveney / J. Anat. -1977. - Vol. 124(2). - P. 445-458.

114. Cacoub, P. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection / P. Cacoub // Ther. Adv. Infect. Dis. - 2016. - Vol. 3(1). -P. 3-14.

115. Calvaruso, V. Immunological alterations in hepatitis C virus infection / V. Calvaruso, A. Craxi // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19(47) - P. 8916-8923.

116. Carrozzo, M. Oral manifestations of hepatitis C virus infection / M. Carrozzo, K. Scally // World J. Gastroenterol.- 2014. - Vol. 20(24). - P. 7534-7543.

117. Cesarman-Maus, G. Molecular mechanisms of fibrinolysis/ G. Cesarman-Maus, K.A.Hajjar // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 129(3). - P. 307-321.

118. Cassano, M. Endoscopic intraoperative control of epistaxis in nasal surgery / M. Cassano, M. Longo, E. Fiocca-Matthews, Del. Giudice // Auris Nasus Larynx. - 2010. -Vol. 37 (2). - P. 178-184.

119. Chand, M.S. Primary atrophic rhinitis: a summary of four cases and review of the literature / M.S. Chand, C.J. MacArthur // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1997. - Vol. 116(4). - P. 554-558.

120. Characterization of hepatitis C virus-induced nasal mucosa remodelling / Amr El-Shazly, M. Arafa, P. Roncarati [et al.] // Histopathology. - 2010. - Vol. 57(3). - P. 488-492.

121. Chayanupatkul, M. Alcoholic hepatitis: A comprehensive review of pathogenesis and treatment / M. Chayanupatkul, S. Liangpunsakul // World J. Gastroenterol. - 2014.

- Vol. 20(20). - P. 6279-6286.

122. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management / S.H. Caldwell, M. Hoffman, T. Lisman [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. 1039-1046.

123. Coagulation studies in patients admitted with epistaxis — current practice in Scotland / S. Holland, M.A. Thaha, E.L. Nilssen, P.S. White / Laryngol. Otol. — 1999.

- Vol. 113(12). - P. 1086-1088.

124. Cutaneous manifestations of hepatitis C in the era of new antiviral agents / S. Garcovich [et al.] // World J. Hepatol. -2015. - Vol. 7(27). - P. 2740-2748.

125. Dedania B. Dermatologic Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C / B. Dedania, G.Y. Wu / J. Clin. Transl. Hepatol. - 2015. - Vol. 3(2). - P. 127-133.

126. Diagnostic criteria for atrophic rhinosinusitis / T.H. Ly, R.D. deShazo, J. Olivier [et al.] // Am. J. Med. - 2009. - Vol.122(8). - P. 747-753.

127. Differential Requirements of NS4A for Internal NS3 Cleavage and Polyprotein Processing of Hepatitis C Virus / Yi-Hen Kou, M.F. Chang, Y.M. Wang [et al.] // J. Virol. - 2007. - Vol. 81(15). - P. 7999-8008.

128. Douglas, R. Update on epistaxis / R. Douglas, P.J. Wormald // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2007. - Vol. 15. - P. 180-183.

129. Effects of Eradicating Hepatitis C Virus Infection in Patients With Cirrhosis Differ With Stage of Portal Hypertension / D. V. Marco, V. Calvaruso, D. Ferraro [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 151(1). - P. 130-139.

130. El-Silimi, O. Endonasal endoscopy and posterior epistaxis. / O. El-Silimi // Rhinology. - 1993. - Vol. 31(3). - P. 119-120.

131. Elwany, S. Endoscopic control of posterior epistaxis / S. Elwany, H. Abdel-Fatah // J. Laryng. Otol. - 1996. - Vol.110(5). - P.432-434.

132. Endoscopic Cauterization of the Sphenopalatine Artery to Control Severe and Recurrent Posterior Epistaxis / B. Gandomi, M.H. Arzaghi, B. Khademi, M. Rafatbakhsh // Iranian J. Otorhinolaryngol. - 2013. - Vol. 25(3). - P.147-153.

133. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disordes / D.B. Cines, E.S. Pollak, C.A. Buck [et al.] // Blood. - 1998. - Vol. 91. - P. 3527-3561.

134. Endothelin in human nasal mucosa / J. Mullol, B.A. Chowdhury, M.V. White [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 8 (4). - P. 393-402.

135. Epistaxis as an initial sign of hepatic disease / J. Barrio, B. Piqueras, G. Rodrigo, M.J. Rivero // An. Pediatr. (Barc). - 2009. - Vol. 70(6). - P. 599-601.

136. Epistaxis: emergency treatment approach / F. Cascio, S. Bucolo, C. Quattrocchi [et al.] / Acta-Otorhinolaryngol. -Ital.- 2000. - Vol. 20(6). - P. 424-431.

137. Epistaxis in end stage liver disease masquerading as severe upper gastrointestinal hemorrhage / M. Camus, D.M. Jensen, J.D. Matthews [et al.] // World J. Gastroenterol.-2014. - Vol. 20(38). -P. 13993-13998.

138. Epistaxis: prospective study on emergency care at the hospital level / P. Vaamonde Lago, M.R. Lechuga Garcia, I. M. Beltran [et al.] // Acta. Otorhinolar. Espanol.-2000.- Vol.51(8). - P.697-702.

139. Evaluation of aetiology and efficacy of management protocol of epistaxis. / G. Hussain [et al.] // J. Ayub. Med. Coll. Abbottabad. - 2006. - Vol. 18(4). - P.63-66.

140. Evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2015 / H. Fukui, H. Saito, Y. Ueno [et al.] // J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 51(7). - P. 629-635.

141. Farkas, P.S. Epistaxis: an overlooked diagnosis in presumed variceal bleeding / P.S. Farkas, A.B. Knapp, K.M. Das // J. Clin. Gastroenterol. - 1982. - Vol. 4. - P. 4951.

142. Fatakia A. Epistaxis: A Common Problem / A. Fatakia, R. Winters, R. G. Amedee // Ochsner J. - 2010. - Vol. 10(3). - P. 176-178.

143. Frequent detection of HCV RNA and HCVcoreAg in stool of patients with chronic hepatitis C / B. Heidrich [et al.] // J. Clin. Virol. -2016. - Vol. 80. - P.1-7.

144. Grevers, G. Cavernous tissue of the nasal mucosa / G. Grevers, U. Herrmann // Laryngol. Rhinol. Otol. (Stuttg). - 1987. - Vol. 66(3). - P.152-157.

145. Grigorescu, I. Spontaneous and antiviral-induced cutaneous lesions in chronic hepatitis B virus infection / I. Grigorescu, D. L. Dumitrascu // World J. Gastroenterol. -2014. - Vol. 20(42). - P. 15860-15866.

146. HCV replication in mononuclear cells stimulates anti-HCV-secreting B cells and reflects nonresponsiveness to interferon-alfa / H.F. Lohr, B. Goergen, K.H. Meyer, G. Gerken / J. Med. Virol. - 1995. - Vol. 46(4). - P.314-321.

147. Hemostasis activation in patients with liver cirrhosis / T. Vukovich, H. Teufelsbauer, M. Fritzer [et al.] // Thromb. Res. - 1995. - Vol. 77. - P. 271-278

148. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice / R.W. Colman, V.J. Marder, A.W. Clowes [et al.] - 5th ed. - Philadelphia: J.B. Lippincott, 2006. - P. 1827.

149. Hepatitis C virus induces nasal epithelial erosion and sub-epithelial rhinitis / F. Abbas, L.A. Refaat, A. Hussien, A.E. El-Shazly // Rhinology. - 2009. - Vol. 47(4). - P. 438-443.

150. Hepatitis C virus in the new era: Perspectives in epidemiology, prevention, diagnostics and predictors of response to therapy / F. Ansaldi [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20(29). - P. 9633-9652.

151. Hepatitis C Virus Nonstructural 3/4A Protein Dampens Inflammation and Contributes to Slow Fibrosis Progression during Chronic Fibrosis In Vivo / R. Bansal, L. Frelin, E.D. Brenndorfer [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10(6) - P. 1-12.

152. Hepatitis C virus NS3/4A protease inhibits complement activation by cleaving complement component 4 / S. Mawatari, H. Uto, A. Ido [et al.] // PLoS One. - 2013. -Vol. 8 (12). - P. 1-5.

153. Hepatitis C virus productive infection in mononuclear cells from patients with cryoglobulinemia / D. Sansonno, F.A. Tucci, G. Lauletta [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 147(2). - P. 241-248.

154. Hepatitis C Virus Proteins Inhibit C3 Complement Production / B. Mazumdar, H. Kim, K. Meyer [et al.] // J. Virol. - 2012. - Vol. 86(4). - P 2221-2228.

155. Himoto, T. Extrahepatic Manifestations and Autoantibodies in Patients with Hepatitis C Virus Infection / T. Himoto, T. Masaki // Clin. Dev. Immunol. - 2012. -Vol. 2012. - P. 1-11.

156. Holzmann, D. Posterior epistaxis: endonasal exposure and occlusion of the branches of the sphenopalatine artery / D. Holzmann, Th. Kaufman, P. Pedrini // Eur. Arch. Otorhinolaryngol.- 2003. - Vol. 260 (8). - P.425-428.

157. Hutchison S.M. Epistaxis as a cause of hematemesis and melena / S.M. Hutchison, N.D. Finlayson // J.Clin. Gastroenterol. - 1987. - Vol 9. -P. 283-285.

158. Immune thrombocytopenic purpura associated to hepatitis C virus infection: report of one case / C. L. Pilleux, G.A. Martinez, S.M. Donoso, L.C. Carrasco // Rev. Med. Chil. - 2010. - Vol. 138 (9). - P.1140-1143.

159. Incidence of hepatitis C virus infection among Egyptian healthcare workers at high risk of infection / S. F. Abdelwahab, M. Hashem, I. Galal [et al.] // J. Clin. Virol. -2013. - Vol. 57 (1). - P. 24-28.

160. Induction of immunity against hepatitis B virus surface antigen by intranasal DNA vaccination using a cationic emulsion as a mucosal gene carrier / T.W. Kim, H. Chung, I.C. Kwon [et al.] // Mol. Cells. - 2006. -Vol. 22(2). - P. 175-181.

161. Infection of hepatitis B virus in extrahepatic endothelial tissues mediated by endothelial progenitor cells / Q. Rong, J. Huang, E. Su [et al.] // Virol. J. - 2007. - Vol. 4. - P. 36.

162. Intractable epistaxis: Transantral ligation vs embolization / E.B. Strong, D.A. Bell, L.P. Johnson, J.M. Jacobs // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1995. -Vol.113. - P. 674-678.

163. Intranasal transmission of hepatitis C virus: virological and clinical evidence / S. Aaron, J.M. McMahon, D. Milano [et al.] // Clin. Infect. Dis. -2008. - Vol. 47(7). - P. 931-934.

164. Jackson, K.R. Factors associated with active, refractory epistaxis / K.R. Jackson, R.T. Jackson // Arch. Otorhinolaryngol. Head Neck Surg. - 1998. -Vol. 114(8). - P. 862865.

165. Johal, S.S. Epistaxis: an overlooked cause of massive haematemesis in cirrhosis / S.S Johal, A.S. Austin, S.D. Ryder. // BMJ. - 2003. - Vol. 326. - P. 440-441.

166. Khattab, M. A. Hepatitis C Virus as a Multifaceted Disease: A Simple and Updated Approach for Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C Virus Infection / M. A. Khattab, M. Eslam, S. M. Alavian // Hepat. Mon. - 2010. - Vol. 10(4). - P. 258269.

167. Kondo, Y. Direct effects of hepatitis C virus on the lymphoid cells / Y. Kondo, T. Shimosegawa // World J. Gastroenterol. - 2013. -Vol. 19(44). - P. 7889-7895.

168. Kucik, C.J. Management of Epistaxis / C.J. Kucik, T. Clenney // Am. Fam. Physician. - 2005. - Vol. 71(2) - P. 305-311.

169. Lasne, D. From normal to pathological hemostasis / D. Lasne, B, Judo, S. Susen // Can. J. Anesth. - 2006. - Vol. 53 (6). - P. 2-11.

170. Lees, J.R. Generation, persistence and plasticity of CD4 T-cell memories / J. R. Lees, D. L. F. Farber // Immunology. - 2010. - Vol. 130(4). - P. 463-470.

171. Levi, M. Coagulation abnormalities in critically ill patients. / M. Levi, S.M. Opal // Critical Care. - 2006. - Vol. 10(4). - P.222 - 224

172. Lisman, T. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: evidence and clinical consequences / T. Lisman, R.J. Porte // Blood. - 2010. - Vol. 116 (6). - P. -878-885.

173. Liver fibrosis is associated with decreased peripheral platelet count in patients with chronic hepatitits B and C / Z. Karasu, F. Tekin, G. Ersoz [et al.] // Dig. Dis. Sci. -2007. - Vol. 52(6). - P. 1535-1539.

174. Management of epistaxis: a national survey / B. Kotecha, S. Fowler, P. Harkness [et al.] // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 1996. - Vol. 78(5). - P. 444-446.

175. Management of thrombocytopenia due to liver cirrhosis: A review / H. Hayashi, T. Beppu, K. Shirabe, Y. Maehara // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20(10). - P. 2595-2605.

176. Management of thrombocytopenia in advanced liver disease / V.G.R. Gangireddy, P.C. Kanneganti, S. Sridhar [et al.] // Can. J. Gastroenterol. Hepatol. -2014. - Vol. 28(10). - P. 558-564.

177. Mannucci, P.M. Abnormal hemostasis tests and bleeding in chronic liver disease: are they related? No / P.M. Mannucci // J. Thromb. Hemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 721723.

178. Matsushita, T. Hemostasis in chronic liver disease / T. Matsushita, H. Saito // J. Thromb. Hemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 2066-2067.

179. McGarry, G.W. Nasal endoscopy in posterior epistaxis: A preliminary evaluation / G.W. McGarry // J. Laryngol. Otol. - 1991. - Vol.105. 6. - P. 428-431.

180. McGarry, G.W. Relation between alcohol and nose bleeds / G. W. McGarry, S. Gatehouse, J. Hinnie // BMJ. - 1994. - Vol. 309(6955). - P. 640

181. Melia, L. Epistaxis: update on management. / L. Melia, G.W. McGarry // Curr. Opin. Otolaryngol Head Neck Surg. - 2011. - Vol. l9 (l). - P.30-35.

182. Molecular analysis of transmission of hepatitis C virus in a nurse who acquired acute hepatitis C after caring for a viremic patient with epistaxis / T. Toda, T. Mitsui, Y. Tsukamoto [et al.] // J. Med. Virol. -2009. - Vol. 81(8). - P. 1363-1370.

183. Moore, E.J. Atrophic rhinitis: a review of 242 cases / Moore E.J., Kern E.B. // Am. J. Rhinol. - 2001. - Vol. 15(6). - P. 355-361.

184. Morphological features of the nasal mucosa in healthy children exposed to different concentration of atmospheric pollution / A. Meza Morales, L.A. Osuna, F. Navarrete [et al.] // Rev. Alerg. Mex. - 1998. - Vol. 45(1). - P. 22-26.

185. Nasal secretion from normal subjects / Y. Sakakura, Y. Majima, S. Yoshii [et al.] / Auris Nasus Larynx. -1979. - Vol. 6(2). - P. 71-78.

186. Palmer, R.M.J. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R.M.J Palmer, A.G. Ferrige, S. Moncada / Nature. - 1987. - Vol. 327(6122). - P. 524-526.

187. Parajuli, R. Evaluation of Etiology and Treatment Methods for Epistaxis: A Review at a Tertiary Care Hospital in Central Nepal / R. Parajuli // Int. J. Otolaryngol. -2015. - Vol. 2015. - P. 1-5.

188. Paramo, J.A. Hemostasis in advanced liver disease / J.A. Paramo, E. Rocha // Semin. Thromb. Hemost. - 1993. - Vol. 19. - P. 184-190.

189. Park, Su-H. Immune Responses to HCV and Other Hepatitis Viruses / Su-H. Park, B. Rehermann // Immunity. - 2014. - Vol. 40(1). P. 13-24.

190. Petrusson, B. Structural and functional aspects of cells in the nasal mucociliary system / B. Petrusson, H. Hansson, G. Karlsson // Arch Otolaryngol. - 1984. - Vol. 110. - P. 576-581.

191. Pope, L.E. Epistaxis: an update on current management./ L.E. Pope, C.G. Hobbs // Postgraduate Med. J. - 2005. - Vol. 81(955). - P. 309-314.

192. Pre and post-treatment histopathological changes in atrophic rhinitis / R. Mehrotra, J. Singhal, M. Kawatra [et al.] // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2005. - Vol. 48(3). - P. 310-313.

193. Pringle, M.B. The use of Merocel nasal packs in the treatment of epistaxis / M.B. Pringle, P. Beasley, A.P. Brightwell // J. Laryngol. Otol. - 1996. - Vol. 110. -P. 543546.

194. Randomized controlled trial comparing Merocel and RapidRhino packing in the management of anterior epistaxis / K. Badran, T.H. Malik, A. Belloso, M.S. Timms // Clin. Otolaryngol.- 2005. - Vol. 30 (4). - P.333-337.

195. Razdan, U. Efficacy of conservative treatment modalities used in epistaxis / U. Razdan, R. M. Raizada, V. N. Chaturvedi // Indian J. Otolaryngol. Head Neck Surg. -2004. - Vol. 56(1). - P. 20-22.

196. Razdan, U. Epistaxis: study of aetiology, site and side of bleeding / U.Razdan, R. Zada, V.N. Chaturvedi // Indian. J. Med. Sci. - 1999. - Vol. 53(12). - P. 545-52.

197. Rehermann, B. Pathogenesis of Chronic Viral Hepatitis: Differential Roles of T cells and NK cells / B. Rehermann // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19(7). - P. 859-868.

198. Reiss, M. Rhinitis in old age / Reiss M., Reiss G. // Praxis (Bern 1994). - 2002. -Vol. 91(9). - P. 353-358.

199. Rodriguez-Castro, K. I. Spontaneous bleeding or thrombosis in cirrhosis: What should be feared the most? / K. I. Rodriguez-Castro, A. Antonello, A. Ferrarese. // World. J. Hepatol. - 2015. -Vol. 7(14). - P. 1818-1827.

200. Rodvien, R. Role of Platelets in Hemostasis and Thrombosis / R. Rodvien, C. H. Mielke, Jr. // West. J. Med. - 1976. - Vol. 125(3). - P. 181-186.

201. Role of season, temperature and humidity on the incidence of epistaxis in Alberta, Canada / L. J. Sowerby, J. J. DeSerres, L. Rudmik, E.D. Wright // J. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2014. - 43(1). - P. 10.

202. Rudmik, L. Management of intractable spontaneus epistaxis / L. Rudmik, T. L. Smith // Am. J. of Rhinol. & Allergy. - 2012. - Vol. 25(1). — P.55-60.

203. Runer, T. Effects of endothelins 1, 2 and 3 on mucosal blood flow in the upper airways / T. Runner, S. Lindberg // Acta Oto-Laryngologica. -1996. -Vol. 16(3). - P. 457-464.

204. Sarhan, N.A. Relationship between epistaxis and hypertension: A cause and effect or coincidence? / N. A. Sarhan, A. M. Algamal // J. Saudi Heart Assoc. - 2015. - Vol. 27(2). - P. 79-84.

205. Study of hemostasis procedures for posterior epistaxis / J. Iimira, A.Hatano, Y. Ando [et al.] // Auris Nasus Larynx. - 2016. - Vol. 43(3). - P. 298-303.

206. Study of histopathological changes in primary atrophic rhinitis / S.S. Bist, M. Bisht, J.P. Purohit, R. Saxena // ISRN Otolaryngol. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-3.

207. Study of histopathological changes in atrophic rhinitis / I. Singh, R.M. Raizada, V.N. Chautervedi [et al.] // Indian J. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1999. - Vol. 51(1). - P.21-24.

208. Suttie, J.W. Warfarin and vitamin K / J.W. Suttie // Clin. Cardiol. - 1990. - Vol. 13(40). - Suppl. 6. - P. 16-18.

209. Tapper, E. B. Coagulopathy in cirrhosis: The role of the platelet in hemostasis / E. B. Tapper, S. C. Robson, R. Malik // J. of Hepatol. 2013. - Vol. 59. - P.889-890.

210. The effect of antiviral therapy on hepatitis C virus-related thrombocytopenia: a case report / R. Lebano, V. Rosato, M. Masarone [et al.] // BMC Res Notes. - 2014. -Vol. 7. - P.59.

211. The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease / O. Mitchell, D.M. Feldman, M. Diakow, S.H. Sigal // Hepat. Med. - 2016. - Vol. 8. - P. 39-50.

212. The Textbook of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice / Juan Rodes, J.P. Benhamou, A. Blei [et al.]. - 3rd ed. - Blackwell publ., 2007. - 2360 p.

213. Tomooka, L. T. Clinical study and literature review of nasal irrigation / L.T. Tomooka, C. Murphy, T.M. Davidson // Laryngoscope. - 2000. - Vol. 110(7). - P. 1189-1193.

214. Tripodi, A. Hemostasis in chronic liver disease/ A. Tripodi // J. Thromb. Hemost. - 2006. - Vol. 12 (35). - P. 2064-2065.

215. Thrombosis Associated with Viral Hepatitis / L. Galli, V.E. Gerdes, L. Guasti, A. Squizzato // J. Clin. Transl. Hepatol. - 2014. - Vol. 2(4). - P. 234-239.

216. Viducich, R.A. Posterior epistaxis: clinical features and acute complications / R.A. Viducich, M. Blanda, L.W. Gerson // Ann. Emergency Med. - 1995. -Vol.25(5). -P. 592-596.

217. Walker, F.J. Protein C deficiency in liver disease / F.J. Walker // Ann. Clin. Lab. Sci. -1990. - Vol. 20(2). - P. 106-112.

218. Yuji, A. Risk factors for recurrent epistaxis: Importance of initial treatment / Yuji Ando, J. Iimura, S. Arai [et al.] // Auris Nasus Larynx. - 2014. - Vol. 4. - P. 41-45.