Особенности строения и упаковки молекул в кристаллах новых конденсированных трициклических систем, получаемых на основе нитрилов ряда циклоалканопиридина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.21, кандидат химических наук Мазина, Ольга Сергеевна

• Мазина, Ольга Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мазина, Ольга Сергеевна

Введение. Постановка задачи.

1. Литературный обзор.

1.1. Особенности упаковок соединений на основе пиридона-2 в 8 кристаллах.

1.2. Синтез 3-циано-2-(1 Н)-пиридонов.

1.2.1. Образование цикла из двух трехатомных фрагментов: [3+3]-тип.

1.2.2. Циклизации [4+2]-типа.

1.2.3. Образование цикла из трех фрагментов: [3+2+1]-тип.

1.2.4. Замыкание цикла по типу [5+1].

1.2.5. Конденсация по типу [6+0].

2. Экспериментальная часть.

2.1. Методики синтеза исследованных соединении.

2.2. Проведение рентгеноструктурного эксперимента. Основные кристаллографические данные исследуемых соединений.

2.3. Описание структур.

3. Обсуждение результатов.

3.1. Синтез З-цианпиридонов-2. Влияние размера цикла в исходном кетоне на состав продуктов реакции.

3.2. Фенацилирование З-цианпиридонов-2. 85 Влияние геометрии молекулы исходного соединения на соотношение выходов N-Ю-изомеров.

3.3. Получение трициклических гетероциклов линейного, ангулярного и пери-конденсированного строения.

3.3.1. Циклизация пиридинов 5 с образованием фуропиридинов 6.

Получение трициклов линейного строения.

3.3.2. Гетероциклизации N-фенацилированных пиридонов.

Получение трициклов ангулярного строения.

3.3.3. Новая рециклизации солей 3. Получение трициклов пери-конденсированного строения.

3.4. Сравнительный анализ геометрии исследованных молекул.

3.5. Особенности упаковок исследованных соединений в кристаллах.

Выявление основных структурных мотивов.

3.5.1. Влияние амидной группы.

3.5.2. Явление Cl-агрегации в кристаллах исследованных 101 соединений.

4. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности строения и упаковки молекул в кристаллах новых конденсированных трициклических систем, получаемых на основе нитрилов ряда циклоалканопиридина»

Хорошо известно, что если расположить на плоскости молекулу, содержащую два сочлененных цикла (например, шестичленных), то аннелировать третий дополнительный цикл к имеющемуся бициклу можно лишь тремя различными способами, схема 1: I \

Линейный тип Ангуляриый Пери- (или ката-) угловой) тип конденсированный тип

Схема 1. Три возможных типа строения трициклических конденсированных систем

В органической химии существование разных типов строения конденсированных трициклов и возможность направленным образом создавать желаемый тип сочленения колец имеют важное практическое значение. Достаточно упомянуть, например, химию нафтеновых углеводородов (полиароматических углеводородов нефти) или химию конденсированных гетероциклов, где изменение типа сочленения колец может приводить к существенным изменениям в геометрии молекул, а также к разнице в физико-химических или биологических свойствах.

В современной органической химии существует богатый арсенал средств и методов для направленного синтеза трициклических систем с желаемым способом сочленения колец (А-, В- или С-типа), как карбоциклических, так и гетероциклических. Интересно, однако, что в литературе нет примеров, в которых при взаимодействии одной пары реагентов реакцию можно было бы селективно направить в сторону получения любого из трициклов требуемого строения.

Формулировка общей проблемы структурно-молекулярного дизайна. В настоящей работе мы поставили следующую задачу: показать, что существует такая пара реагентов, реакцию между которыми можно было бы направить по каждому из трех направлений, т.е. получить из некоторой единой бициклической системы трициклы линейного (А), ангулярного (В) и пери-конденсированого (С)строения.

В поисках моделей, способных к таким превращениям, мы обратились к химии гетероциклических соединений. Очевидно, что модельный бицикл, способный к гетероциклизациям в трициклы различного строения, должен содержать специфические функциональные группы, способные реагировать с одним и тем же реагентом (последовательно или параллельно) с образованием всех трех типов циклов. Анализируя литературные данные мы обнаружили, что трифункциональные 6-метил-3-циано-пиридоны-2 (I) способны реагировать с а-галогенкетонами с образованием азолопиридинов различного строения. При этом надстраиваемый азольный цикл оказывается сочлененным с тремя различными связями исходного пиридинового цикла (а), (Ь) и (с), схема 2: R

Схема 2.

При переходе от моноциклического пиридона (I) на схеме 2 к бициклическому аналогу (II) результирующие молекулы будут являться трициклами. Мы предположили, что замена СНз-группы в положении 6 на циклоалкановый фрагмент -(ChbV (аннелированный по положениям 5 и 6 пиридина), позволит получать из бициклического соединения три разных типа трициклов, причем именно разного (линейного, ангулярного и пери-конденсированного) строения, схема 3: сн2)„ ГСМ в

II

СН." о о н

II

Н2)П 1

Линейный тип

Ангулярный (угловой)тип

Пери- (или ката-) конденсированный тип

Схема 3.

Заметим, что хотя некоторые бициклические пиридоны семейства (II) описаны (см. Литературный обзор), тем не менее реакционная способность этого подкласса изучена слабо, а реакции с галогенкетонами не изучались вовсе. Таким образом, поставленная выше весьма общая задача молекулярного дизайна (попытка построения любого типа трициклов из единого бициклического предшественника) при выборе в качестве модельных систем бициклических пиридонов (II) превращается в весьма конкретную исследовательскую проблему.

Таким образом, первая задача настоящей работы состояла в том, чтобы изучить реакционную способность бициклических З-цианопиридонов-2 (II) (содержащих в качестве аннелированного цикла циклоалкановый фрагмент) в реакциях гетероциклизации под действием галогенкетонов и доказать возможность направленного синтеза трициклических систем различного строения. * *

Кристаллоструктурный аспект превалирует в исследовании синтезированных соединений в силу его информативности о длинах связей в молекулах. По длинам связей в соединениях избранного класса оказалось возможным делать надежное заключение о локализации диеновых фрагментов молекул. Кристаллоструктурный анализ использовался для определения строения и состава образующихся полупродуктов (в том числе, изомеров) и целевых структур. В ходе ожидаемых гетероциклизаций должны происходить (и в действительности наблюдаются) существенные изменения в геометрии молекул при переходе от бициклов к трициклам.

В этой связи, вторая задача которую мы поставили в настоящем исследовании, является проблемой структурной химии: установить методом РСА строение максимально возможного числа соединений, полученных в ходе исследования и систематически изучить изменения молекулярной геометрии (длины связей, углы) при переходе от одного полупродукта к другому и при переходе от начальной бициклической структуры к различным трициклическим системам. * *

Заключительная группа проблем, решаемых в настоящей работе связана с тем, что структурные изменения в геометрии изучаемых молекул неминуемо отражаются на межмолекулярных взаимодействиях, определяющих организацию молекул в кристаллах. В ходе наших исследований выяснилось, что продукты гетероциклизаций (и множество промежуточных структур) содержат в своем составе амидный фрагмент. Как нами показано в Литературном обзоре, число и тип амидных групп (экзоциклических, как в обычных амидах, и эндоциклических, как в пиридонах) оказывают принципиальное влияние на особенности организации молекул в кристаллах.

Поскольку изучение влияния упаковки молекул в кристаллах на макроскопические свойства (и даже тип биологической активности) представляет собой одну из важнейших задач органического материаловедения, мы выделили проблему межмолекулярных взаимодействий изучаемых систем в отдельную третью задачу работы: выявить основные элементы кристаллических упаковок молекул, содержащих амидный фрагмент, и проанализировать особенности организации молекул в кристаллах, а также рассмотреть иные типы взаимодействий, обусловленные влиянием индивидуальной природы молекул.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Классическая органическая химия чаще всего связана с изучением синтеза и свойств индивидуальных молекул. Однако, в последнее время все больше исследований посвящено осмыслению и использованию природы взаимодействий, возникающих между молекулами. Эти взаимодействия регулируются межмолекулярными силами, чьи энергетические и геометрические свойства намного менее изучены, чем классические химические связи между атомами. Среди наиболее сильных взаимодействий, определяющих организацию органических молекул в кристаллах, можно выделить межмолекулярные водородные связи. Природа и свойства водородных связей намного понятнее, чем многих других типов существующих взаимодействий. Хотя водородные связи изучают и характеризуют (и даже предсказывают последовательности их образования в кристаллах органических соединений), но тем не менее, результирующая организация молекул в кристаллах все еще остается плохо объяснимой.

Одним из наиболее многообещающих систематических подходов на начальной стадии решения этой задачи является - классификация типов водородных связей, возникающих в кристаллах органических соединений. Номенклатура, предложенная в работе [1], расширенная в работах [2, 3] и объединенная в 1995 году Бернштейном в работе [4], позволяет систематизировать и описывать типы водородных связей. Такая номенклатура приписывает элементам упаковки, которые образованы водородными связями, определенный тип Gda(n): где G - описание типа связи (С - цепь, R - цикл, S -внутримолекулярная водородная связь, D - другие способы организации водородных связей) а- число акцепторов, участвующих в образовании водородной связи d - число доноров, участвующих в образовании водородной связи п - число атомов, вовлеченных в образование водородной связи

Некоторые примеры систем водородных связей и их классификация по типам Gda(n) приведена на схеме 1.1:

S(6) FV(8)

Схема 1.1.

В настоящее время разработка методов, позволяющих управлять процессами организации органических молекул в кристаллах, является одной из наиболее активно развивающихся областей в химии. Основные структурные мотивы упаковки молекул в кристаллах сильно зависят от природы составляющих их индивидуальных молекул.

Применение рентгеноструктурного анализа в исследовании органических соединений актуально в силу его исчерпывающей информативности как о геометрии изучаемых молекул, так и об их кристаллических упаковках. В последние годы неослабевающий интерес в качестве объектов структурных исследований вызывают соединения на основе пиридонов-2. Такое внимание объясняется разнообразием возможностей применения этого класса. Так, более 200 лекарственных препаратов содержат фрагмент пиридона. Примерами известных (в том числе природных) производных пиридона, обладающих биологической активностью, являются цитизин, рицинин, производные акромелиновой кислоты, амринон, каулофеллин, амфенидон, циклопирокс, топотекан и т.д. Особый интерес в последние годы вызывают нитрилы на основе пиридонов-2, в частности, биологически активные соединения ряда милринона (производные З-цианпиридона-2).

Систематический рентгеноструктурный анализ как замещенных пиридонов, так и гетероциклов на их основе - весьма актуальное направление исследований. В ряде работ отмечалось, что геометрия и конформация молекул замещенных цианпиридонов (например, производных милринона) оказывают принципиальное влияние на характер биологической активности этих соединений. Вместе с тем, хорошо известны примеры влияния упаковки молекул в кристаллах на макроскопические (в том числе, биологические) свойства органических соединений. Между тем, анализу закономерностей строения молекулярных упаковок в кристаллах цианпиридонов (и их производных) до сих пор уделялось крайне мало внимания.

В соответствии с целями и задачами данной работы нами проведен анализ литературы по двум направлениям. Во-первых, нами проведена систематизация разрозненных данных по рентгеноструктурным исследованиям соединений на основе пиридонов-2. Во-вторых, с целью проведения собственных практических исследований по синтезу производных пиридонов мы систематизировали особенности методов синтеза отдельного подкласса З-цианпиридонов-2.

Заключение диссертации по теме «Химия твердого тела», Мазина, Ольга Сергеевна

1. Впервые экспериментально подобрано сочетание реагентов, позволяющее направленно получать из бициклической системы конденсированные трициклы любого из трех возможных типов сочленения (линейного, ангулярного или пери-конденсированного типа).2. Изучены многоступенчатые превращения серии З-цианопиридонов-2 (1), содержащих аннелированный по связи 5-6 алицикл, под действием а галогенкетона. Синтезированы 23 соединения (из них 20 соединений ранее не описаны). Строение 17 соединений доказано методом рентгеноструктурного анализа (2 эксперимента методом порошковой дифрактометрии и 15 монокристальных экспериментов).3. Изучены закономерности О- и N-фенацилирования в ряду пиридонов 1 и выявлено влияние геометрии исходных молекул на соотношением О- и N-

изомеров.4. Синтезирована серия трициклических фуро[3,2-е]пиридинов линейного строения (6). Изучена геометрия молекул и показано, что планарное расположение заместителей относительно трицикла вероятно обусловлено суперпозицией двух плоских сопряженных фрагментов.Выявлена идентичность систем водородных связей в кристаллах соединений 6.5. Синтезирована серия трициклических производных оксазоло[3,2-а] пиридиния 3 ангулярного строения. Изучена геометрия молекул и показано, что положительный заряд в катионах 3 делокализован преимущественно в триаде атомов NCO оксазолиевого фрагмента.6. Сопоставлено изменение геометрии пиридинового цикла соединений 1 при надстройке третьего цикла. Показано, что "квази-диеновый" мотив шестичленншго цикла меняется следующим образом:

(а) при образовании ангулярного трицикла сохраняется,

(б) при образовании линейного трицикла происходит выравнивание длин связей (ароматизация),

(в) при образовании пери-конденсированного трицикла происходит инверсия длин связей диенового фрагмента.7. На примере рециклизации циклоаннелированного катиона оксазоло[3,2-а] пиридиния в дигидропироло[3,2,1-//]хинолин обнаружен неизвестный ранее тип структурного превращения ангулярных трициклов в пери конденсированные.8. Проанализированы закономерности образования димеров и ленточных ассоциатов в ряду молекул, содержащих экзо- и эндоциклические амидные фрагменты. Показано, что наличие амидной группы в молекуле способствует доминирующему образованию димеров R2^ (8) в кристаллах.9. Получено подтверждение явления С1-агрегации в кристаллах сложных конденсированных гетероциклов, характеризующихся малым содержанием хлора. Обнаружено два примера формирования цепочечных агрегатов типа /^ очень редко встречающихся в кристаллах подобных соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мазина, Ольга Сергеевна, 2005 год

1. Kuleshova L.N., Zorky P.M. Graphical Enumeration of Hydrogen-Bonded Structures. 1. Acta Cry St., 1980, B36, 2113-2115.

2. Etter M.C. Encoding and Decoding Hydrogen-Bond Patterns of Organic Compounds. IIAcc. Chem. Res., 1990, 23, 120-126.

3. Etter M.C., MacDonald J.C. Graph-Set Analysis of Hydrogen-Bond Patterns in Organic Crystals. II Acta Cryst., 1990, B46, 256-262.

4. Bernstein J., Raymond E.D., Shimoni L., Chang N.-L. Patterns in Hydrogen Bonding: Functionality and Graph Set Analysis in Crystals. /I Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1555-1573.

5. Yang H.W., Craven B.M. Charge Density Study of 2-Pyridone. // Acta Cryst., 1998, B54, 912-920.

6. Kvick A., Booles S.S. Hydrogen Bond Studies. LXV. The Crystal Structure of 5-Cloro2.pyridone, C5H4NOCI. /I Acta Cryst., 1972, B28, 3405-3409.

7. Dorigo P., Gaion R.M., Belluco P., Fraccarollo D., Maragno I., Bombieri G., Benetollo F., Mosti L., Orsini F. A Pharmacological, Crystallographic, and Quantum Chemical Study of New Inotropic Agents. // J. Med. Chem., 1993, 36, 2475-2484.

8. Perrin S., Monnier K., Laude В., Kubicki M.M., Blacque O. Reaction of an Open-Chain Analogue of Reissert Compound Hydrofluoroborate Salt with Ethyl Acrylate. A Reinvestigation. // Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1753-1754.

9. Abu-Shanab F.A., Redhouse A.D., Thompson J.R., Wakefield B.J. Synthesis of 2,3,5,6-Tetrasubstituted Pyridines from Enamines Derived from N,N-Dimethyl-formamide Dimethyl Acetal. // Synthesis, 1995, 5, 557-560.

10. Пашкевич К.И., Севенард Д.В., Хомутов О.Г., Воронцов И.И. Препаративный синтез 4-дифторметил- и 4-трифторметил-3-циано-2(1/-/)-пиридонов. И Изв. Акад. Наук, Сер. химическая, 2001, 4, 643-646.

11. Akazome М., Suzuki S., Shimizu Y., Henmi К., Ogura К. Synthesis, Solid-State Structures, and Aggregation Motifs of Phosphines and Phosphine Oxides Bearing One 2-Pyridone Ring. II J. Org. Chem., 2000, 65, 6917-6921.

12. Low N.J., Wilson C.C. Structure of 3-Deazauracil (4-Hydroxy-2-pyridone), C5H5N02. И Acta Cryst., 1983, C39, 1688-1690.

13. Sawada K., Ohashi Y. 2-Oxo-1,2-dihydropyridine-6-cardoxylic Acid. II Acta Cryst., 1998, C54, 1491-1493.

14. Reck G., Hagen V., Bannier G., Klauschenz E. Rontgenstrukturanalytische Untersuchungen an drei kristallinen Modifikationen des 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on (Milrinon). II Pharmazie, 1988, 43, 169-172.

15. Wojtczak A., Cody V. Structure-Activity Relationships of Inotropic Bipyridines: Crystallographic Analysis of Four Milrinon Analogues. // Acta Cryst., 1995, B51, 981986.

16. Reck G., Hagen V., Hohne E. Molekul- und Kristallstrukturen der a- und (3-Modifikation won 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on. // Pharmazie, 1986, 41, 181-186.

17. Cody V. Structures of Two Active Inotropic Cardiac Agents: Milrinon 5-cyano-2-methyl-(3,4'-bipyridin)-6(1/-/)-one. (I) and Amrinone [5-amino-(3,4'-bipyridin)-6(1/-/)-one] (II). II Acta Cryst., 1987, C43, 1325-1328.

18. Cody V., Wojtczak A. Structure of Two Polymorphs of 2-Methyl-3,4'-bipyridin-6(1H)-one. II Acta Cryst., 1991, C47, p.787-790.

19. Cody V., Wojtczak A., Davis F.B., Davis S.J., Bias S.D. Structure-Activity Relationships of Milrinone Analogues Determined in Vitro in a Rabbit Heart Membrane Ca2+-ATPase Model. // J. Med. Chem., 1995, 38,1990-1997.

20. Lynch D.E., McClenaghan I. 3-Cyano-6-(4-methoxyphenyl)-2( 1 H)-pyridone. // Acta Cryst., 2002, E58, O680-681.

21. Carlucci L., Ciani G., Proserpio D.M., Sironi A. Polymeric Networks of Silver(l) and Copper(l) Ions Linked by an Anionic Acetonyl Derivative of Tetracyanoethylene. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35(10), 1088-1090.

22. Hanna N.B., Joshi R.V., Larson S.B., Robins R.K., Revankar G.R. Synthesis of Certain 1-/?-D-Ribofuranosyl-1,2-dihydro-2-oxopyridines Structurally Related to Nicotinamide Ribonucleoside. II J. Heterocyclic. Chem., 1989, 26, 1835-1843.

23. Леонидов Н.Б., Галахов И.В., Поташников П.Ф. Исследование строения полиморфных форм 6-метилурацила методами квантовой химии и молекулярной механики. // Российский химический журнал 1997, 5, 23-36.

24. Prelog V., Komzak A., Moor E. A rearrangement in dehydrogenation in the pyridine series. If Helv. Chim. Acta., 1942, 25, 1654-1660.

25. Кузнецова Г.Н., Семиченко E.C., Белваев Е.Ю. Синтез нитрозопиридинолов циклоконденсацией изонитрозо-/?-дикарбонильных соединений с цианацетамидом. // ХГС. 1983, 19(4), 514-515.

26. Haley С., Maitland P. Organic reactions in aqueous solution at room temperature. I. The influence of pH on condensations involving the linking of carbon to nitrogen and of carbon to carbon. // J. Chem. Soc. 1951, 11, 3155-3172.

27. Basu U., Umaprasanna M. Ketimine-enamine compounds. H J. Ind. Chem. Soc. 1935, 12, 299-308.

28. Alcock N.W., Samuel C.J. An unusual photodimerization of a pyrone analog: X-Ray crystal structure of the principal product. II J. Med. Soc. Chem. Commun. 1982,11, 603604.

29. Bruce W.F., Coover H.W. Pyridine derivatives. I. 3-Cyano-4-ethoxymethyl-6-methyl-2-pyridone and some related transformation products. // J. Amer. Chem. Soc. 1944, 66, 2092-2098.

30. Wenner W., Plati J.T. Derivatives of 2-pyridone. // J. Org. Chem., 1946, 11, 751756.

31. Пароникян Е.Г., Сираканян C.H., Линдеман С.В., Алексанян М.С., Карапетян А.А., Наравян А.С., Стручков Ю.Т. Синтез и строение производных 3-оксопирано3,4-с.пиридинов. ИХ. Г. С., 1989, 8, 1137-1142.

32. Destevens G., Lukaszewski Н., Sklar М., Halamandaris A., Blatter Н.М. Investigations in Heterocycles. XI. Tetracyclic and Pentacyclic lndolo2,3-a.quinolizines. II J. Org. Chem., 1965, 27(7), 2457-2462.

33. Portnoy S. Fluorinated Nitrogen Heterocycles via Cyclization. I. Triflouromethyl-2-pyridones from Fluorinated 1,3-Dicarbonyls and Cyanoacetamide. // J. Org. Chem., 1965, 30, 3377-3380.

34. Maitraie D., Reddy G.V., Rama Rao V.V.V.N.S., Kanth S.R., Rao P.S., Narsaiah B. A simple and facile method for the synthesis of novel 5/7 trifluoromethyl-substituted 4(3/-/)-quinazolone regioisomers. II J. Fluorine Chem., 2002, 118, 73-79.

35. Pieper P.A., Ding-yah Y., Hui-qiang Z., Hung-wen L. 3-Deoxy-3-fluoropyridoxamine 50-Phosphate: Synthesis and Chemical and Biological Properties of a Coenzyme B6 Analog. II J. Amer. Chem. Soc. 1997,119, 1809-1817.

36. Henecka H. p-Dicarbonyl compounds. VI. The condensation of a-aminomethylene-P-dicarbonyl compounds with ketones and with p-dicarbonyl compounds. // Chem. Ber. 1949, 82,41-45.

37. Walker G.N., Weaver B.N. Synthesis of Benzo/.quinolines and Ergolines from 5-Phenyl-6-methyl-2-pyridones. II J. Org. Chem. 1961, 26(11), 4441-4455.

38. Tracy A.H., Elderfield R.C. Studies in the pyridine series. III. Synthesis of 2,3-dialkylpyridines from a-formyl ketones. // J. Org. Chem. 1941, 6, 70-74.

39. Gruber W., Schloegl N. Pyridine derivatives. II. Condensations of cyanoacetamide with aliphatic 1,3-dicarbonyl compounds. // Monatsh. Chem. 1950, 81, 83-88.

40. Смирнова T.A., Гаврилов М.Ю. Синтез и реакции эфиров 2-оксо-З-цианотри(тетра)метилен-1,2-дигидро-изоникотиновых и 2-амино-3-карбэтоси-5,6-три(тетра)метиленизоникотиновых кислот. // ХГС. 1996, 3, 370-373.

41. Mariella R.P. Condensation of unsymmetrical ketones. I. Condensation with ethyl formate. // J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69, 2670-2673.

42. Youngdale G.A., Oglia T.F. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-(2,2-dimethylpropyl)-3-pyridinecarboxylic Acid, Analogues, and Derivatives. A New Class of Oral Hypoglycemic Agents. II J. Med. Chem., 1985, 28(12), 1790-1796.

43. Кочетков B.H. Синтез замещенных оксипиридинов на основе р~ хлорвинилкетонов. I/ Докл. Акад. Наук. 1952, 84, 289-292.

44. Dornow A. A direct synthesis of 3-cyano-2-pyridone and its 6-methyl derivative. // Chem.Ber. 1940, 73, 153-154.

45. Baldev S. A Novel synthesis of 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo(3,4'-bipyridine)-5-carbonitrile (Milrinone). // Heterocycles. 1985, 23(6), 1479-1482.

46. Кочетков B.H. /?-Аминовинилкетоны. Сообщение 2. Некоторые реакции алкил-^-диалкиламиновинилкетонов. И Изв. Акад. Наук СССР. Сер. Хим. 1954, 94(1), 4755.

47. Montanari P., Chiarini A., Budriesi R., Valenti P. Xanthone analogs of milrinone. // J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 259-261.

48. Robertson D.W., Beedle E.E., Swartzendruber J.K., Jones N.D., Elzey Т.К., Kauffman R.F., Wilson H., Hayes J.S. Bipyridine Cardiotonics: The Three-Dimensional Structures of Amrinone and Milrinone. //. Med. Chem., 1986, 29, 635-640.

49. Haider N., Heinisch G., Offenberger S. Pyridazine analogues of biologically active compounds. Part 5. Novel potential cardiotonics of the amrinone type. // Pharmazie 1989, 44(9), 598-601.

50. Al-Mousawi S., Abdelkhalik M.M., John E., Elnagdi M.H. Enaminones as Building Blocks in Heterocyclic Synthesis: A New Approach to Polyfunctionally Substituted Cyclohexenoazines. // J. Heterocyclic Chem., 2003, 40, 689-695.

51. Fossa P., Boggia R., Presti E., Mosti L. Inotropic Agents. Synthesis and Structure-activity relationships of new milrinone related cAMP PDE III inhibitors. // Farmaco 1997, 52(8-9), 523-530.

52. Jones W.D., Schnettler R.A., Huber E.W. A Convenient Synthesis of 5-Acyl-6-substituted 3-Cyano-2(1 AY)-pyridinones. И J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 511-518.

53. Ratemi E.S., Namdev N., Gibson M.S. Pyridine and pyrimidine ring syntheses from 4-(4-morpholino)-3-pentenone and from ethyl 3-(4-morpholino)-2-butenoate. // J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(6), 1513-1516.

54. Alberola A., Calvo L.A., Ortega A.G., Yustos P., Ruiz S. Regioselective synthesis of 2(1H)-pyridinones from p-aminoenones and malononitrile. Reaction Mechanism. // J. Org. Chem., 1999, 64(26), 9493-9498.

55. Calvo L.A., Gonzalez-Nogal A.M., Gonzalez-Ortega A., Sanudo M.C. Synthesis of silylated Д-enaminones and applications to the synthesis of silyl heterocycles. // Tetrahedron Letters, 2001, 42, 8981-8984.

56. Alberola A., Antolin L.F., Gonzalez A.M., Laguna M.A., Pulido F.J. Base-induced cleavage of 4-functionalized isoxazoles, synthesis of 2-aminopyrimidines and pyrimidin-2(3H)-thiones. // Heterocycles, 1987, 25, 393-397.

57. Greenhill J.V. Enaminones. // Chem. Soc. Rev. 1977, 6, 277-294.

58. Alberola A., Andres A., Ortega A.G., Pedrosa R., Vicente M. The Reaction of P-Aminoenones with Substituted Acetonitriles. Regiospecific Synthesis of 2(1 H)-Pyridones. II J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 709-713.

59. Barat C., Chittaranjan N. Reactivity of conjugated systems. II. Condensation of acetylenic ketones with cyanoacetamide. II J. Indian Chem. Soc. 1930, 7, 851-862.

60. Jain R., Roschangar F., Ciufolini A. A One-Step Preparation of Functionalized 3-Cyano-2-Pyridones. // Tetrahedron Letters, 1995, 36(19), 3307-3310.

61. Carles L., Narkunan K., Penlou S., Rousset L., Bouchu D., Ciufolini M.A. 2-Pyridones from Cyanoacetamides and Enecarbonyl Compounds: Application to the Synthesis of Nothapodytine B. // J. Org. Chem. 2002, 67(12), 4304-4308.

62. Bogdanowicz-Szwed K., Budzowski A. Synthesis of phenylthio-substituted 4H-pyrans and 2-pyridinones by conjugate addition-cyclization of CH-acids to a,p~ unsaturated ketones. // Monatsh. Chem. 1999, 130(4), 545-554.

63. Yoshinori Т., Masanori K., Akira H. Synthesis of 4-Methylthio-2(1 H)-pyridone Derivatives Using Ketene Dithioacetals // J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1325-1331.

64. Klingsber E. Pyridine and its Derivatives. // New-York London Interscience, 1960, 1, 361-382.

65. Dornow A., Neuse E. Synthesis of nitrogen-containing heterocyclics. X. a-Hydroxy-and a-amino-substituted heterocyclics. II Arch. Pharm. 1955, 288, 174-185.

66. Sen-Gupta H.K. Formation of heterocyclic compounds from hydroxymethylene ketones and cyanoacetamide. II J. Chem. Soc. 1915,107,1347-1367.

67. Kambe S., Saito K., Sakurai A., Hayashi T. A convenient method for the preparation of 2-pyridone derivatives. // Synthesis, 1977, 12, 841-845.

68. Elgemeie G.E.H., Regaila H.A., Shehata N. Novel Synthesis of Condensed 4-(2-Thienyl)- and 4(2-Furyl)-3-Cyano-Pyridin-2(1/-/)-Ones and Their Conversions into the Corresponding Pyridin-2(1H)-Thione Derivatives // Sulfur Letters 1989, 9(6), 253-264.

69. Краузе A.A., Еншь Х.-И., Дубур Г.Я. Синтез и свойства 5-пиридилзамещенных 6-метил-4(м-нитрофенил)-3-цианпиридин-2(1 /-/)-онов, соответствующих пиридин-2(1)-тионов и их гидрированных аналогов. I/ ХГС. 1991, 12, 1674-1679.

70. Chorvat R.J., Desai B.N. 3,9-Dihydro-3,9-dioxo-2H-indeno(2,1-c)-pyridine-4-(carbonitriles-carboxamides). // J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 1313-1315.

71. Chorvat R.J., Evans R.S. The synthesis of annelated 3-cyano-2-pyridones. // Tetrahedron Lett. 1980, 21, 421-424.

72. Dickinson C.L. Cyanocarbon Chemistry. XV. A New Synthesis of 3,4- Dicyano-2(1/-/)-pyridones // J. Am. Chem. Soc., 1960, 82(16), 4367-4369.

73. Насакин O.E., Николаев Е.Г., Терентьев П.Б., Булай А.Х., Захаров В.Я. Тетрацианалканоны в синтезе гетероциклов. Синтез 3,4-дициано-2(1Н)-пиридонов взаимодействием тетрацианалканов с пировиноградной кислотой. II ХГС, 1985, 9, 1225-1228.

74. Elghandour А.Н.Н., Ibrahim М.К.А., Elshikh S.M.M. Nitriles in heterocyclic synthesis: Synthesis of new ethyl substituted polyfunctional hetero-aromatics. // J. Indian Chem., 1997, 36B, 79-82.

75. Paine J.B. Ill A Convenient Synthesis of Nicotinate Esters from 3-Cyanopyridones. // J. Heterocyclic. Chem. 1987, 24, 351-355.

76. Gewald V. K., Jansch H.G. 3-Amino-furo2,3-b.pyridine. II J.Prakt.Chem., 1976, 318, 313-320.

77. Babaev E.V., Efimov A.V., Maiboroda D.A., Jug K. Unusual Ambident Behavior and Novel Ring Transformation of Oxazolo3,2-a.pyridinium Salts. // Liebigs Annalen. (Eur. J. Org. Chem.), 1998,1, 193-196.

78. X-RED-1.07, STOE data reduction program. STOE D CIE GmbH, Dormstadt, Germany, 1996.

79. Enraf-Nonius. CAD-4 Software, Version 5.0. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands, 1989.

80. Farrugia L.J. WinGX suite for small-molecule single-crystal crystallography. // J. Appt. Cryst. 1999, 32, 837-838.

81. Sheldrick G.M. SHELX97. Program for the Solution and Refinement of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.

82. Visser J.W. A fully automatic program for finding the unit cell from powder data.// J. Appl. Cryst. 1969, 2, 89-95.

83. Stewart J.J.P. MOPAC 6.0. QCPE Program № 455. Department of Chemistry. Bloomington: Indiana University. USA, 1990.

84. PCMODEL 7.0. Molecular Modelling Software for the Windows 95/NT. Sarena Software. Bloomington. USA, 1999.

85. Chernyshev V.V., Schenk H. A gridsearche procedure of positioning a known molecule in an unknown crystal structure with the use of powder diffraction data. // Z. Kristallogr. 1998, B213, 1-3.

86. Zlokazov V.B., Chernyshev V.V. MRIA a program for a full profile analysis of powder multiphase neutron-diffraction time-of-flight (direct and Fourier) spectra. // J. Appl. Chryst. 1992, 25, 447-451.

87. Burnett M.N., Johnson C.K. ORTEP. Report ORNL 6895. Oak Ridge National Laboratory. Tennessee, USA.

88. Farrugia L.J ORTEP-3 for Windows a version of ORTEP-III with a Graphical User Interface (GUI). II J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565-569.

89. Busing W.R., Levy H.A. The effect of thermal motion on the estimation of bond lengths from diffraction measurements II Acta Crystallogr. 1964, 17, 142-146.

90. Nardelli M. PARSTQ5 an update to PARST: a system of Fortran routines for calculating molecular structure parameters from the results of crystal structure analyses. II J. Appl. Chryst., 1995, 29, 659.

91. Elgemeie G.E.H., Attia A.M.E., Hussain B.A.W. A synthetic strategy to a new class of cycloalkane ring-fused pyridine nucleosides as potential anti-HIV agents. // Nucleosides Nucleotides, 1998, 17(5), 855-868.

92. Hishmat O.H., El-Naem Sh.l., Magd-EI-Din A.A., Fawzy N.M., Abd El-Aal A.S.Reaction of 6-formylfurochromones with active methylenes.// Egyp.J.Chem., 2000, 43(1), 87-97.

93. Ramirex F., Paul A.D. Studies on a-pyridones. Alkylation of 2-carbethoxy-cyclohexanone with ethyl-2-bromomethyl-1,4, 5,6-tetrahydro-6-oxonicotinate and ethyl-2-bromomethyl-6-chloronicotinate. // J.Org.Chem., 1954, 19(2), 183-193.

94. Reddy A.C.S., Narsaiah B. Palladium (II) catalysed claisen rearrangement: synthesis of inaccessible N-allyl-2(1/-/)-pyridones from 2-(allyloxy)pyridines. // Tetrahedron Letters, 1996, 37, 2829-2832.

95. Binz A., Rath C. Derivatives of pyridine. VIII. Isomerism of derivatives of 2-hydroxypyridine. I/Ann., 1930, 484, 52-64.

96. В.П.Литвинов, Е.Э.Апенова Гетариладамантаны. Сообщение 6. Синтез и некоторые свойства 6-(адамантил-1)-3-цианпиридин-2(1/-/)-она. Н Изв. Акад. Наук (хим.), 1987, 2, 386-391.

97. Пароникян Е.Г., Оганесян A.X., Норавян A.C., Енгоян А.П., Арсенян Ф.Г., Степанян Г.Н., Пароникян Р.Г., Пароникян Р.В., Гарибужанян Б.Г. Синтез и биологическая активность производных 4,3-с(.фуро[2,3-Ь]пиридинов. // Хим.-фарм. журнал 1995, 29(3), 37-40.

98. Kakehi A., Kitajima К., Ito S., Takusagawa N. Structures of Furo2,3-b.indolizine Derivatives. If Acta Cryst., 1993, C49, 604-607.

99. Boekelheide V., Fahrenholtz K. The Formation of Pyrrocolines by the Reaction of Dimethyl Acetylenedicarboxylate with Heterocyclic Zwitterions. // J.Amer.Chem.Soc., 1961, 83(2), 458-462.

100. Kakehi A., Kitajima K., Ito S., Takusagawa N. Structure of a Cyclopenta/7/.indolizine. II Acta Cryst., 1992, C48, 1499-1500.

101. Гринева O.B., Зоркий П.М. Энергия Межмолекулярного Взаимодействия в кристаллах хлорсодержащих органических соединений. // Журнал Физической Химии, 1998, 72(4), 714-720.

102. Гринева О.В., Зоркий П.М. Hal-Агрегация в кристаллах изомеров. II Журнал Структурной Химии, 2002, 43(6), 1073-1083.