Особенности спонтанного и индуцированного мутагенеза в соматических клетках человека с различным эпигенетическим фоном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор наук Васильев Станислав Анатольевич

• Васильев Станислав Анатольевич
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Васильев Станислав Анатольевич

Список сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Стабильность генома и роль различных факторов в ее поддержании

1.1.1. Вклад генетических факторов в частоту хромосомных нарушений

1.1.2. Влияние эпигенетических механизмов на эффективность репарации ДНК

1.2. Роль ретротранспозона LINE-1 в онтогенезе и обеспечении стабильности генома

1.2.1. Молекулярная структура LINE-1

1.2.2. Роль ретротранспозона LINE-1 в онтогенезе

1.2.3. Ретротранспозон LINE-1 и хромосомные нарушения

1.3. Фокусы yH2AX и их влияние на хромосомную стабильность

1.3.1. Типы фокусов yH2AX и их формирование

1.3.2. Функциональная значимость фокусов yH2AX в онтогенезе

1.3.3. Фокусы yH2AX и хромосомные нарушения

2. Материалы и методы

2.1. Схема исследования

2.2. Материалы

2.2.1. Экстраэмбриональные ткани спонтанных и медицинских абортусов

2.2.2. Лимфоциты взрослых индивидов

2.2.3. Опухолевые линии

2.3. Анализ индекса метилирования LINE-1

2.4. Стандартный цитогенетический анализ хромосомных аберраций

2.5. Оценка уровня сестринских хроматидных обменов

2.6. Микроядерный тест и флуоресцентная in situ гибридизация

2.7. Анализ фокусов белков репарации двунитевых разрывов ДНК

2.8. Воздействие ионизирующим излучением in vitro

2.9. Методика анализа экспрессионных профилей генов в лимфоцитах индивидов с различным уровнем фокусов белков репарации ДНК

2.10.Методика работы с опухолевыми клеточными линиями

2.11. Методика работы с нокаутными клеточными линиями

2.12.Статистический анализ данных

3. Результаты и обсуждение

3.1. Влияние индекса метилирования LINE-1 на частоту хромосомных нарушений

3.1.1. Нарушения глобального уровня метилирования генома в экстраэмбриональных тканях у спонтанно погибших эмбрионов человека

3.1.2. Числовые хромосомные нарушения в клетках эмбрионов человека с различным глобальным уровнем метилирования генома

3.1.3. Связь глобального уровня метилирования генома и частоты хромосомных нарушений в соматических клетках взрослых индивидов

3.1.4. Механизмы связи глобального уровня метилирования генома и частоты хромосомных нарушений в соматических клетках человека в ходе онтогенеза

3.2. Спонтанный уровень фокусов yH2AX и хромосомные нарушения

3.2.1. Уровень фокусов белков репарации и радиочувствительность опухолевых клеток

3.2.2. Уровень фокусов белков репарации двунитевых разрывов ДНК и частота хромосомных нарушений в лимфоцитах человека при лучевой терапии in vivo

3.2.3. Уровень фокусов yH2AX и хромосомные нарушения

в соматических клетках in vitro

3.2.4. Связь уровня фокусов yH2AX с экспрессией генов

в нормальных соматических клетках человека

3.2.5. Анализ влияния нокаута генов ADAMTS1, THBS1, WHSC1

и RBFOX2 на клеточную радиочувствительность

3.2.4 Механизмы связи уровня фокусов yH2AX и спонтанных

и радиационно-индуцированных хромосомных нарушений

в соматических клетках человека

Заключение

Выводы

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Список использованной литературы

Список сокращений

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

СХО - сестринские хроматидные обмены

ФГА - фитогемагглютинин

CRISPR - короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) Cyt-B - цитохалазин B (cytochalasin B)

DAPI - 4',6-диамидино-2-фенилиндол (4',6-diamidino-2-phenylindole)

FBS - эмбриональная телячья сыворотка (fetal bovine serum)

FISH - флуоресцентная in situ гибридизация (fluorescent in situ hybridization)

LINE - длинные диспергированные повторы (long interspersed nuclear

elements)

MnC- - центромеро-негативные микроядра (centromere-negative micronuclei) MnC+ - центромеро-позитивные микроядра (centromere-positive micronuclei) PBS - фосфатный буфер (phosphate buffered saline)

SSC - хлоридный/цитратный буфер (sodium chloride-sodium citrate buffer) TE - буфер Tris-EDTA

yH2AX - фосфорилированный по серину 139 гистон H2AX

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности спонтанного и индуцированного мутагенеза в соматических клетках человека с различным эпигенетическим фоном»

Актуальность темы исследования

Стабильность генома является неотъемлемым свойством всех живых организмов (Jeggo et al., 2016). Ее качественной составляющей является последовательность генов, за сохранение которой отвечает система репарации ДНК (Лаврик и др., 2016). Однако не меньшую роль играют количественный и структурный аспект, отражающие копийность генов и их расположение на хромосомах, вследствие чего определяющую роль в выживании организма играет постоянство кариотипа (Liang, Chen, 2015). Геномная стабильность на уровне кариотипа в значительной степени также поддерживается за счет систем репарации ДНК (Лаврик и др., 2016). Необходимость сохранения кариотипа наиболее хорошо иллюстрируется фатальными последствиями хромосомных нарушений на уровне целого организма. Так, у человека анеуплоидия по подавляющему большинству хромосом приводит к гибели эмбрионов на ранних стадиях развития, а числовые нарушения по оставшимся хромосомам связаны со значительным снижением жизнеспособности (Никитина, Лебедев, 2014). То же касается и крупных структурных хромосомных нарушений (Voet et al., 2011).

Нормальный хромосомный состав наиболее критичен именно для эмбрионального этапа развития в силу важности и сложности протекающих процессов дифференцировки, роста и развития организма (Кузнецова, Баранов, 2007). Тем не менее, развитие многоклеточности привело к снижению давления отбора по стабильности генома отдельных соматических клеток за счет исключения передачи их генов следующему поколению, специализации их функций и компенсации негативных эффектов хромосомных нарушений за счет соседних клеток с нормальным генотипом. В результате во взрослом организме происходит постоянное накопление хромосомных нарушений разного размера. Наиболее крупной и распространенной аномалией кариотипа в соматических клетках человека

является анеуплоидия, которая в условиях in vitro возникает в 1% диплоидных клеток в каждом митотическом делении (Thompson, Compton, 2008). Частота анеуплоидных клеток in vivo варьирует в различных тканях, являясь максимальной в мозге и печени (Yurov et al., 2007; Duncan et al., 2012). Кроме того, в клетках возникают структурные повреждения ДНК, при неправильной репарации или ее отсутствии приводящие к образованию хромосомных аберраций. Известно, что частота клеток, несущих многие из этих хромосомных повреждений, повышается с возрастом (Fenech, Bonassi, 2011; Rube et al., 2011) или вследствие различных мутагенных воздействий (Druzhinin et al., 2015; Druzhinin et al., 2016). В результате в определенный момент онтогенеза организм представляет собой «лоскутное одеяло» из множества клеток, несущих различные отклонения от нормального кариотипа, характерного для зародышевой линии.

Накопление подобных нарушений неизбежно и связано с развитием различных возрасто-зависимых патологий, таких как сердечно-сосудистые и неврологические заболевания (Andreassi, 2008; Coppede, Migliore, 2010; Krestinina et al., 2013). Кроме того, главным следствием постоянно накапливающихся хромосомных повреждений в клетках является канцерогенез (Имянитов, 2010; Jeggo et al., 2016). Возникновение хромосомных нарушений и сохранение несущих их клеток в ходе онтогенеза во многом лежит в основе старения. Однако темп этих процессов может значительно различаться между индивидами, приводя к формулировке понятия «биологический возраст», который может отличаться от календарного как в одну, так и в другую сторону (Москалев и др., 2016). Неблагоприятные факторы внешней среды, включая воздействие ионизирующего излучения, играют важную роль в повышении частоты хромосомных нарушений (Vozilova et al., 2013). Однако эндогенные факторы, влияющие на скорость возникновения и накопления хромосомных нарушений в клетках организма, остаются во многом неясными.

Достаточно давно стало понятным, что в основе нарушения стабильности генома могут играть важную роль генетические факторы. Это подтверждается существованием ряда синдромов, обусловленных мутациями в генах репарации ДНК и характеризующимися повышенной хромосомной нестабильностью. Кроме того, по-видимому, на частоту хромосомных нарушений в соматических клетках человека могут влиять и полиморфные варианты в генах антиоксидантной защиты, репарации ДНК, апоптоза и метаболизма ксенобиотиков. Однако различная чувствительность к мутагенному воздействию клеток в организме на различных стадиях онтогенеза на фоне одинакового генотипа поднимает вопрос о наличии определенных эпигенетических факторов, влияющих на стабильность генома.

Таким фактором может являться глобальный уровень метилирования генома, снижение которого в онтогенезе часто сопровождается повышением частоты хромосомных нарушений. Наиболее распространенным в геноме человека (около 17 % генома) является семейство ретротранспозонов LINE-1 (long interspersed nuclear element 1) (Ostertag, Kazazian, 2001). Известно, что снижение глобального уровня метилирования ДНК, как это происходит, например, при синдроме ICF, приводит к синтезу большого количества транскриптов ретротранспозонов, ретротранспозиции и встраиванию их в новые сайты в геноме. Возможной причиной влияния снижения глобального уровня метилирования генома на частоту анеуплоидии может быть гипометилирование цитозина в центромерных и прицентромерных повторяющихся последовательностях хромосом (Schueler, Sullivan, 2006; Pironon et al., 2010; Fenech et al., 2011), приводящее к нарушению целостности кинетохора и возникновению ошибок прикрепления микротрубочек к хромосомам и неправильной работе контрольной точки сборки веретена деления (Gieni et al., 2008; Heit et al., 2009). Кроме того, активация ретротранспозонов в результате гипометилирования их промоторов может индуцировать накопление двунитевых разрывов ДНК и повышенный уровень инсерционного мутагенеза. Влияние резкого снижения глобального уровня

метилирования прослеживается и в условиях in vitro при воздействии 5-азацитидином (ингибитором ДНК-метилтрансферазы), которое приводит к хромосомной нестабильности (Guttenbach, Schmid, 1994; Xu et al., 1999; Suzuki et al., 2002; Gieni et al., 2008).

Помимо уровня метилирования генома, наиболее изученным эпигенетическим феноменом, связанным с поддержанием стабильности генома, является фосфорилирование гистона H2AX (yH2AX), приводящее к формированию фокусов белков репарации двунитевых разрывов ДНК. Фокусы белков репарации ДНК представляют собой собранные комплексы, состоящие из собственно белков репарации двунитевых разрывов ДНК и сигнальных медиаторов, участвующих в активации компонентов контрольных точек клеточного цикла. Поэтому, клетки, содержащие фокусы yH2AX, имеют измененный эпигенетический фон, потенциально влияющий на функционирование белков репарации ДНК и экспрессию кодирующих их генов. Вследствие этого клетки могут эффективнее реагировать на воздействие мутагенов за счет уже активированной системы ответа на повреждение ДНК. В свою очередь, повышенная активность систем репарации ДНК и контрольных точек клеточного цикла может приводить к снижению спонтанной и индуцированной мутагенами частоты хромосомных нарушений. Однако возможность такого ответа и его механизмы остаются неясными. Это обусловливает необходимость анализа особенностей спонтанного и индуцированного мутагенеза в соматических клетках человека с различным спонтанным уровнем фокусов yH2AX, а также выявления возможных дифференциально-экспрессирующихся генов, определяющих влияние спонтанного уровня фокусов yH2AX на эффективность репарации ДНК.

Степень научной разработанности темы исследования

Многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов указывают на то, что обеспечение стабильности генома в клетках зависит от генетических причин, таких как вариации на уровне последовательности ДНК или экспрессии генов репарации ДНК, метаболизма ксенобиотиков, антиоксидантной защиты (Aka et al., 2004; Angelini et al., 2005; Kirsch-Volders et al., 2006; Фрейдин и др., 2007; Iarmarcovai et al., 2008; Cho et al., 2009; Сальникова и др., 2009; Andreassen, 2010; Иванова и др., 2010; Васильева и др., 2012; Larionov et al., 2016; Minina et al., 2017). Однако известные полиморфные варианты могут объяснить лишь небольшую часть наследуемости количественных признаков, что приводит к возникновению феномена «потерянной наследуемости» (Manolio et al., 2009). Причинами такой «недостающей наследуемости» могут быть как вариации в до сих пор недостаточно исследованных регуляторных областях генома, так и эпигенетические механизмы реализации генетической информации в фенотипе (Trerotola et al., 2015). В связи с этим, все больше исследований направлено на выявление механизмов регуляции экспрессии генов (проект ENCODE) и характеристику эпигенетических механизмов патогенеза многих заболеваний с наследственной компонентой. Появляется все больше данных о роли эпигенетики в развитии различных патологий у человека, включая проблемы репродукции (Baranov et al., 2015; Саженова и др., 2017), рак (Залетаев и др., 2004; Narayanan et al., 2017), сердечно-сосудистые (Nazarenko et al., 2015; Khyzha et al., 2017) и неврологические заболевания (Younus, Reddy, 2017). Тем не менее, недостаточно изученной остается область влияния эпигенетического фона на поддержание базовых механизмов обеспечения стабильности генома, играющих важную роль в патогенезе многих заболеваний. На поиск ответов на некоторые вопросы в этой области исследований и направлена настоящая работа.

Цель исследования

Выявить связь эпигенетической организации генома со спонтанным и индуцированным уровнем хромосомных нарушений в соматических клетках человека.

Задачи исследования

1. Оценить связь уровня метилирования ретротранспозона LINE-1 с частотой хромосомных нарушений в экстраэмбриональных клетках эмбрионов человека и лимфоцитах на постнатальном этапе онтогенеза.

2. Охарактеризовать связь между спонтанным уровнем фокусов белков репарации двунитевых разрывов ДНК и частотой хромосомных нарушений в клетках человека на различных стадиях онтогенеза при воздействии ионизирующего излучения в условиях in vitro.

3. Определить динамику уровня фокусов белков репарации двунитевых разрывов ДНК и хромосомных нарушений в лимфоцитах человека после воздействия ионизирующего излучения в условиях in vivo в ходе лучевой терапии злокачественных новообразований.

4. Выявить дифференциально-экспрессирующиеся гены в лимфоцитах индивидов, различающихся по эффективности репарации двунитевых разрывов ДНК, и оценить их связь с репарацией ДНК в других типах клеток.

5. Экспериментально проверить участие выявленных дифференциально-экспрессирующихся генов в обеспечении выживаемости клеток, репарации ДНК и эпигенетической регуляции экспрессии генов в нокаутных опухолевых клеточных линиях, полученных с использованием системы редактирования генома CRISPR/Cas9.

Новизна исследования, уровень новизны

В исследовании впервые обнаружены эффекты ряда параметров эпигенетического фона (индекса метилирования ретротранспозона LINE-1 и

уровня фокусов фосфорилированного гистона H2AX) на возникновение спонтанных и индуцированных хромосомных нарушений в клетках человека на различных этапах онтогенеза. Впервые обнаружено гипометилирование ретротранспозона LINE-1 в хорионе и экстраэмбриональной мезодерме 79 % и 60 % спонтанных абортусов с нормальным кариотипом, что может являться отражением патологических процессов, приводящих к эмбриональной гибели. Кроме того, в ворсинах хориона спонтанных абортусов с нормальным кариотипом выявлена повышенная спонтанная частота анеуплоидии по хромосомам 8 и X, которая при этом отрицательно коррелирует с индексом метилирования ретротранспозона LINE-1. В лимфоцитах взрослых индивидов выявлена отрицательная корреляция частоты микроядер с индексом метилирования LINE-1. При хроническом воздействии ионизирующего излучения регистрируется отрицательная корреляция индекса метилирования LINE-1 с частотой аберраций хроматидного типа и сестринских хроматидных обменов.

Впервые выявлено влияние спонтанного уровня фокусов yH2AX на частоту хромосомных нарушений в соматических клетках человека. Была выявлена отрицательная корреляция спонтанного уровня фокусов yH2AX в лимфоцитах больных злокачественными новообразованиями до нейтронной терапии с частотой аберраций хромосомного типа после окончания терапии. Данный эффект подтверждался в лимфоцитах здоровых индивидов в условиях in vitro: наблюдалась значимая отрицательная корреляция спонтанного уровня фокусов yH2AX с частотой центромеро-негативных микроядер после воздействия радиации в дозе 2 Гр in vitro в лимфоцитах здоровых индивидов.

Впервые были выявлены дифференциально-экспрессирующиеся гены, связанные со спонтанным уровнем фокусов yH2AX в соматических клетках человека. Эксперимент по оценке экспрессии некоторых из выявленных дифференциально-экспрессирующихся генов в фибробластах экстраэмбриональной мезодермы медицинских абортусов позволил обнаружить значимую отрицательную корреляцию экспрессии генов

ADAMTS1, WHSC1 и RBFOX2 со спонтанным уровнем фокусов уШАХ, и экспрессии генов ADAMTS1 и WHSC1 с частотой радиационно-индуцированных микроядер после воздействия гамма-излучением.

Впервые созданы клеточные линии ИеЬа с нокаутом генов ADAMTS1, THBS1, RBFOX2 и WHSC1. Обнаружено, что исследуемые гены связаны сетью взаимной транскрипционной регуляции. Были впервые обнаружены эффекты нокаута генов ADAMTS1, THBS1, RBFOX2 и WHSC1 на выживаемость необлученных и облученных клеток. Выявлено, что нокаут генов WHSC1 и THBS1 приводит к снижению, а нокаут гена RBFOX2 - к повышению эффективности посева необлученных клеток линии ИеЬа. После воздействия ионизирующего излучения нокаут генов WHSC1, ADAMTS1 и RBFOX2 приводит к снижению клональной выживаемости опухолевой клеточной линии ИеЬа. Обнаружено влияние нокаута гена WHSC1 на повышение спонтанного уровня фокусов уИ2АХ и 53ВР1.

Теоретическая и практическая значимость результатов

Полученные результаты расширяют имеющиеся теоретические представления о механизмах поддержания целостности и стабильности хромосомного аппарата соматических клеток человека. Получены новые данные о влиянии эпигенетического фона соматических клеток человека на спонтанную и радиационно-индуцированную частоту структурных и числовых хромосомных нарушений. Это указывает на необходимость учета межиндивидуальной вариабельности по эпигенетическим маркерам при проведении различных процедур, связанных с воздействием мутагенных факторов на человека.

Выявление генов, ответственных за формирование индивидуального ответа соматических клеток человека на воздействие радиации, открывает широкие возможности к характеристике механизмов их регуляции и влияния на экспрессию множества других генов. Созданные нокаутные клеточные линии по отдельным генам с помощью технологии редактирования генома

CRISPR/Cas9 позволяют перейти к выявлению причинно-следственных связей между нарушением экспрессии отдельных генов и изменением фенотипических признаков клеток, в частности, выживаемости и эффективности репарации двунитевых разрывов ДНК. Проведенный анализ экспрессии регуляции транскрипции в различных соматических клетках человека и созданных нокаутных линиях дает возможность построить сети регуляции экспрессии генов, продукты которых участвуют в процессах контроля стабильности генома. В целом, полученные результаты расширяют понимание механизмов, задействованных в формировании хромосомных нарушений в клетках человека.

Методология и методы исследования

Методологической и теоретической основой исследования послужили труды отечественных и зарубежных ученых в области влияния эпигенетических факторов на стабильность генома. В настоящей работе выдвинуты две основные гипотезы, описывающие возможное влияние параметров эпигенетического фона на частоту спонтанных и индуцированных мутагенами хромосомных нарушений: 1) гипометилирование LINE-1 связано с повышением частоты числовых и структурных хромосомных аберраций; 2) повышенный спонтанный уровень фокусов yH2AX в клетках активирует систему ответа на повреждения ДНК в соматических клетках человека.

В работе использован комплекс современных цитогенетических, молекулярно-генетических, иммуногистохимических, биоинформационных и статистических методов. В частности, использованы различные методы анализа стабильности генома, включая оценку частоты хромосомных аберраций, микроядер, сестринских хроматидных обменов, уровня и динамики фокусов белков репарации двунитевых разрывов ДНК. Кроме того, использовались современные методы полнотранскриптомного анализа экспрессии генов с помощью экспрессионных микрочипов. Результаты микрочипового анализа подтвреждались с помощью ПЦР в реальном времени

как в тех же образцах, так и в клетках других типов. Проведен блок работ в модельных системах в условиях in vitro. Для этого с помощью системы редактирования генома CRISPR/Cas9 созданы нокаутные опухолевые клеточные линии, в которых проведена валидация участия выявленных дифференциально-экспрессирующихся генов в обеспечении стабильности генома. В работе использованы различные методы секвенирования генома, включая пиросеквенирование для анализа индекса метилирования ретротранспозона LINE-1 и массовое параллельное секвенирование для анализа последовательности мутаций, полученных с помощью системы CRISPR/Cas9.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гипометилирование генома связано с повышенной спонтанной частотой анеуплоидных клеток в экстраэмбриональных тканях внутриутробно погибших эмбрионов человека с нормальным хромосомным набором и с частотой микроядер в лимфоцитах на постнатальных этапах онтогенеза.

2. Снижение уровня глобального метилирования генома в лимфоцитах ассоциировано с повышением числа двунитевых разрывов ДНК в S- и G2-фазах клеточного цикла, репарируемых гомологичной рекомбинацией.

3. Уровень и динамика фокусов белка 53BP1 в ходе репарации двунитевых разрывов ДНК связаны с выживаемостью опухолевых клеточных линий, а спонтанный уровень фокусов гистона yH2AX обратно пропорционален частоте хромосомных нарушений после воздействия радиации в лимфоцитах периферической крови, но не в фибробластах экстраэмбриональной мезодермы.

4. Гены ADAMTS1, RBFOX2, WHSC1 и THBS1, экспрессия которых зависит от спонтанного уровня фокусов yH2AX в различных типах соматических клеток человека, связаны взаимной транскрипционной регуляцией и влияют на выживаемость клеток.

Возможная область применения результатов и формы внедрения

Выполнение исследования позволило получить фундаментальные знания, направленные на прогноз возникновения хромосомных нарушений в клетках человека на основе анализа различных конпонентов эпигенетического фона и экспрессии связанных с ними генов. После проведения дополнительных клинических исследований данные методы могут применяться в лечении злокачественных новообразований, позволяя разрабатывать персонализированные планы лучевой терапии, направленные на снижение вероятности возникновения побочных лучевых реакций. В частности, в рамках выполнения исследования был получен патент на «Способ определения индивидуальной радиочувствительности больных злокачественными новообразованиями при проведении лучевой терапии». Кроме того, результаты исследования могут быть использованы и в биомониторинге персонала радиохимических производств, позволяя повысить эффективность выявления профессиональной патологии, и в первую очередь злокачественных новообразований на ранних стадиях болезни.

Возможные формы внедрения результатов: публикации, доклады на научных конференциях, лекционные курсы.

1.1.

1. Обзор литературы

Стабильность генома и роль различных факторов в ее

поддержании

Важность стабильности генома для эволюции и связь хромосомных нарушений со здоровьем человека стала понятна более века назад. Еще в 1910 году Теодор Бовери предположил, что в основе канцерогенеза могут лежать как структурные хромосомные аберрации, так и анеуплоидия. Стабильность генома напрямую зависит от частоты возникновения хромосомных аномалий, их коррекции и удаления клеток с повреждениями в результате клеточного старения или гибели. С этой точки зрения наиболее уязвимым этапом онтогенеза организма являются первые деления зиготы, когда скорость деления велика, а число клеток слишком мало для эффективного удаления всех клеток, несущих аномалии, с сохранением жизнеспособности всего организма (рис. 1). Более того, на этом этапе и частота возникновения анеуплоидии является максимальной по сравнению с другими этапами онтогенеза (Dekel-Naftali et al., 2013). В то же время удивительно, что эмбрионы, похоже, обладают уникальным механизмом самокоррекции, проходя это жесткое окно отбора (McCoy, 2017; Kushnir et al., 2018; Spinella et al., 2018).

Следующим «бутылочным горлышком» онтогенеза является имплантация и раннее зародышевое развитие, когда жизнедеятельность зародыша полностью зависит от экстраэмбриональных тканей, соединяющих его со стенкой матки матери, транспортирующих питательные вещества и обеспечивающих двустороннее проведение сигналов. На этом этапе отсеивается большая часть зародышей с аномалиями кариотипа (Hassold et al., 1980; Kline, Stein, 1987; Kalousek et al., 1993; Menasha et al., 2005; Баранов, Кузнецова, 2007; Nikitina et al., 2016). Наконец, как уже указывалось выше, возникновение и накопление хромосомных нарушений приводит к катастрофическим последствиям для организма в ходе старения.

Рисунок 1 - Изменчивость уровня метилирования генома и частоты структурных и числовых хромосомных нарушений в соматических клетках человека в ходе онтогенеза.

Примечание: Пунктирными линиями показано гипотетическое аберрантное гипометилирование в экстраэмбриональных тканях части спонтанных абортусов с нормальным кариотипом и предполагаемый повышенный уровень структурных и числовых хромосомных нарушений в экстраэмбриональных тканях нормальных эмбрионов человека и спонтанных абортусов с нормальным кариотипом.

С одной стороны, наличие перечисленных «бутылочных горлышек» в онтогенезе зависит от условий, в которых находится организм на этих этапах жизни: ограниченное число клеток, зависимость от матери, старение клеток. Однако во многом развитие организма предопределено заранее и происходит за счет дифференциальной регуляции активности генов в разных типах клеток и на разных этапах онтогенеза - эпигенетической регуляции.

Представление об «эпигенетическом ландшафте» предполагает наличие устойчивого эпигенетического фона, так называемых «долин», характеризующего различные типы клеток в онтогенезе организма, и гребней, разделяющих эти долины ^аёёт^оп, 1940; Баранов, Кузнецова, 2007). Можно предположить, что, будучи выведенной из состояния

эпигенетического равновесия, система становится более нестабильной, пока не достигнет новой «эпигенетической долины». Эта нестабильность может выражаться в повышении частоты возникающих структурных и числовых хромосомных аномалий, а также, возможно, и эпигенетических нарушений. Примером может служить увеличение частоты анеуплоидии на этапе эпигенетического репрограммирования в зиготе и в первых делениях дробления, сопровождающимся резким падением глобального уровня метилирования генома (рис. 1). То же, по-видимому, происходит и при репрограммировании соматических клеток с получением индуцированных плюрипотентных клеток (Mayshar et al., 2010; Amps et al., 2011; Taapken et al., 2011). Наконец, подобное, хотя и гораздо более протяженное во времени и во многом спонтанное, сопряжение изменения эпигенетического фона клеток и стабильности их генома происходит при старении организма (Fenech, Bonassi, 2011; Rube et al., 2011) (рис. 1). Ключевым вопросом является выявление параметров эпигенетического фона, определяющих его влияние на поддержание стабильности генома клеток на различных стадиях онтогенеза.

1.1.1. Вклад генетических факторов в частоту хромосомных нарушений

На уровень хромосомных нарушений в клетках влияет множество внешних факторов, включая мутагенные воздействия, температуру, наличие кислорода и других химических веществ (сенсибилизаторов или протекторов). Кроме того, важным компонентом является и состояние биологической системы (клетки, организма) в момент воздействия. Это состояние зависит от стадии дифференцировки клеток, фазы клеточного цикла, наличия питательных веществ, уровня антиоксидантов и других факторов.

Роль генетических факторов в возникновении хромосомных нарушений в первую очередь подтверждается существованием различных наследственных заболеваний, связанных с возникновением хромосомной нестабильности. Нарушения на нуклеотидном уровне организации, представляющие собой

точковые мутации, потенциально могут влиять на частоту возникающих в клетках хромосомных нарушений только в случае их появления в генах, ответственных за защиту клеток или организма в целом от мутагенного воздействия. Действительно, у человека известно несколько синдромов, в том числе атаксия телеангиэктазия (ОМ1М 607585), синдром Ниймегена (ОМ1М 251260), пигментная ксеродерма (ОМ1М 278700), вызванные наследственными мутациями в генах репарации ДНК, которые характеризуются повышением частоты разрывов ДНК и структурных хромосомных аберраций в соматических клетках больного. Кроме того, мутации в гене BUB1B приводят к формированию синдрома мозаичной смешанной анеуплоидии у человека, для которого характерна повышенная частота возникновения анеуплоидии в клетках организма (ОМ1М 257300). Наконец, у человека известен синдром 1СБ (иммунодефицит, нестабильность центромерных районов хромосом, лицевые дисморфии), связанный с мутациями в гене ДНК-метилтрансферазы DNMT3B (тип 1, ОМ1М 242860) и гене ZBTB24 (тип 2, ОМ1М 614069) и характеризующийся снижением общего уровня метилирования генома в клетках больных и повышенной нестабильностью центромерных районов хромосом.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Васильев Станислав Анатольевич, 2018 год

Список использованной литературы

1. Баранов В. С., Кузнецова Т. В. Цитогенетика эмбрионального развития человека / 2007. СПб: Изд-во Н-Л. - C. 641.

2. Бочков Н. П., Чеботарев А. Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды / 1989. М: Медицина. - С. 272.

3. Бочков Н. П., Чеботарев А. Н., Катосова Л. Д., Платонова В. И. База данных для анализа количественных характеристик частоты хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека // Генетика. - 2001. - Т. 37, № 4. - С. 549-557.

4. Ванюшин Б. Ф. Метилирование ДНК и эпигенетика // Генетика. - 2006. -Т. 42, № 9. - С. 1186-1199.

5. Васильева З., Берсимбаев Р., Бекманов Б., Воробцова И. Полиморфизм генов репарации ДНК XRCC1, XRCC3 и уровень хромосомных аберраций у рабочих уранового производства // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2012. - Vol. 52, № 1. - P. 25-30.

6. Жданова Н.С., Рубцов Н.Б. Рекомбинация теломер в нормальных клетках млекопитающих // Генетика. - 2016. - Т. 52, № 1. - С. 14-23.

7. Залетаев Д. В., Немцова М. В., Стрельников В.В., Бабенко О.В., Васильев Е.В., Землякова В.В., Жевлова А.И., Дрозд О.В. Диагностика эпигенетической патологии при наследственных и онкологических заболеваниях // Молекулярная биология. - 2004. - Т. 38, № 2. - С. 213223.

8. Иванова Т. И., Кондрашова Т. В., Крикунова Л. И., Смирнова И. А., Шентерёва Н. И., Сыченкова Н. И., Рыкова Е. В., Жарикова И. А., Хорохорина В. А., Рябченко Н. И., Замулаева И. А. Полиморфизм генов катехол-о-метилтрансферазы (COMT) и гемохроматоза (HFE) у жителей загрязненных радионуклидами районов с разной частотой хромосомных аберраций // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2010. - Т. 50, № 2. - С. 117-127.

9. Имянитов Е. Н. Молекулярные механизмы опухолевого роста // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56, № 2. - С. 117-128.

10. Кашеварова А. А. Цитогенетическая характеристика и эпигенетические механизмы формирования хромосомного мозаицизма при нарушении эмбрионального развития человека : автореферат дис. ... кандидата биологических наук : 03.02.07. кандидат биологических наук, 2010, НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН.

11. Кашеварова А. А., Толмачева Е. Н., Саженова Е. А., Суханова Н. Н., Лебедев И. Н. Эпигенетический статус генов регуляции клеточного цикла в плаценте эмбрионов человека с хромосомным мозаицизмом // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45, № 2. - С. 316-324.

12. Кашеварова А. А., Толмачева Е. Н., Суханова Н. Н., Саженова Е. А., Лебедев И. Н. Оценка статуса метилирования промоторного региона гена контроля клеточного цикла P14ARF в плацентарных тканях спонтанных абортусов с хромосомным мозаицизмом // Генетика. - 2009. - Т. 45, № 6. - С. 849-856.

13. Кузьмина Н. С., Лаптева Н. Ш., Русинова Г. Г., Азизова Т. В., Вязовская Н. С., Рубанович А. В. Гиперметилирование промоторов генов в лейкоцитах крови человека в отдаленный период после перенесенного радиационного воздействия // Радиационная биология. Радиоэкология. -2017. - Т. 57, № 4. - С. 341-356.

14. Лаврик О. И., Ходырева С. Н., Речкунова Н. И. Репарация ДНК / 2016. Новосибирск: Изд-во СО РАН. - С. 312.

15. Лебедев И.Н., Никитина Т.В. Цитогенетика нарушений эмбрионального развития человека (Наследственность и здоровье): учебно-методическое пособие / Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2013. - С. 124.

16. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / 1984. М: Мир. - С. 480.

17. Москалев А. А., Прошкина Е. Н., Белый А. А., Соловьев. И. А. Генетика старения и долголетия // Вавиловский журнал генетики и селекции. -2016. - Т. 20, № 4. - С. 426-440.

18. Мустафин Р. Н., Хуснутдинова Э. К. Роль транспозонов в эпигенетической регуляции онтогенеза // Онтогенез. - 2018. - Т. 49, № 2. - С. 69-90.

19. Назаренко С. А. Изменчивость хромосом и развитие человека / 1993. Томск: Издательство Томского университета. - С. 200.

20. Назаренко С. А., Попова Н. А., Назаренко Л. П., Пузырёв В. П. Ядерно-химическое производство и генетическое здоровье / 2004. Томск: Печатная мануфактура. - С. 272.

21. Никитина Т. В., Лебедев И. Н. Цитогенетика привычного невынашивания беременности // Генетика. - 2014. - Т. 50, № 5. - С. 501-512.

22. Рубцов Н.Б., Минина Ю.М., Жданова Н.С. Морфофункциональная организация теломер млекопитающих // Молекулярная и прикладная генетика. - 2014. - Т. 18. - С. 98-117.

23. Саженова Е. А., Никитина Т. В., Скрябин Н. А., Минайчева Л. И., Иванова Т. В., Немцева Т. Н., Юрьев С. Ю., Евтушенко И. Д., Лебедев И.Н. Эпигенетический статус импринтированных генов в плаценте при привычном невынашивании беременности // Генетика. - 2017. - Т. 53, № 3. - С. 364-377.

24. Сальникова Л. Е., Акаева Э. А., Елисова Т. В., Кузнецова Г. И., Кузьмина Н. С., Веснина И. Н., Лаптева Н. Ш., Чумаченко А. Г., Романчук В. А., Рубанович А. В. Влияние полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков на частоты спонтанных и индуцированных аберраций хромосом в лимфоцитах человека // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2009. - Т. 49, № 5. - С. 543-551.

25. Толмачева Е. Н., Кашеварова А. А., Скрябин Н. А., Лебедев И. Н. Профиль метилирования ДНК в плацентарных тканях человека // Молекулярная биология. - 2011а. - Т. 45, № 3. - С. 538-545.

26. Толмачева Е. Н., Кашеварова А. А., Скрябин Н. А., Лебедев И. Н. Эпигенетические эффекты трисомии 16 в плацентарных тканях человека // Молекулярная биология. - 2013. - Т. 45, № 3. - С. 423-432.

27. Толмачева Е. Н., Кашеварова А. А., Суханова Н. Н., Саженова Е. А., Лебедев И. Н. Эпигенетическая инактивация гена RB1 как фактор нестабильности генома: возможный вклад в этиологию хромосомного мозаицизма в эмбриональном периоде // Генетика. - 2008. - Т. 44, № 11. - С. 1461-1467.

28. Толмачева Е. Н., Кашеварова А. А., Суханова Н. Н., Харьков В. Н., Лебедев И. Н. Асимметричная инактивация Х-хромосомы у эмбрионов человека с мозаичной трисомией хромосомы 16 // Генетика. - 2011b. - Т. 47, № 3. - С. 401-405.

29. Федоров А. Регуляция транскрипции ретротранспозонов LINE1 млекопитающих // Цитология. - 2008. - Т. 50, № 12. - С. 1011-1022.

30. Фрейдин М. Б., Гончарова И. А., Васильева Е. О., Скобельская Е. В., Иванина П. В., Карпов А. Б., Тахауов Р. М. Оценка связи полиморфизма генов IL1B, NOS3, GSTT1 и GSTM1 с уровнем хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови работников Сибирского химического комбината // Вопросы радиационной безопасности. - 2007. - Т. 4. - С. 3137.

31. Чеботарев А. Н., Селезнева Т. Г. Использование 5-дезоксиуридина для определения продолжительности фаз клеточного цикла // Цитология и генетика. - 1978. - № 2. - С. 242-243.

32. Abend M., Badie C., Quintens R., Kriehuber R., Manning G., Macaeva E., Njima M., Oskamp D., Strunz S., Moertl S., Doucha-Senf S., Dahlke S., Menzel J., Port M. Examining Radiation-Induced In Vivo and In Vitro Gene Expression Changes of the Peripheral Blood in Different Laboratories for Biodosimetry Purposes: First RENEB Gene Expression Study // Radiat Res. -2016. - Vol. 185, № 2. - P. 109-123.

33. Abouzeid Ali H. E., Barber R. C., Dubrova Y. E. The effects of maternal irradiation during adulthood on mutation induction and transgenerational instability in mice // Mutat Res. - 2012. - Vol. 732, № 1-2. - P. 21-25.

34. Abrusan G., Giordano J., Warburton P. E. Analysis of transposon interruptions suggests selection for L1 elements on the X chromosome // PLoS Genet. -2008. - Vol. 4, № 8. - P. e1000172.

35. AhlquistT., Lind G. E., Costa V. L., Meling G. I., Vatn M., Hoff G. S., Rognum T. O., Skotheim R. I., Thiis-Evensen E., Lothe R. A. Gene methylation profiles of normal mucosa, and benign and malignant colorectal tumors identify early onset markers // Mol Cancer. - 2008. - Vol. 7. - P. 94.

36. Aka P., Mateuca R., Buchet J. P., Thierens H., Kirsch-Volders M. Are genetic polymorphisms in OGG1, XRCC1 and XRCC3 genes predictive for the DNA strand break repair phenotype and genotoxicity in workers exposed to low dose ionising radiations? // Mutat Res. - 2004. - Vol. 556, № 1-2. - P. 169-181.

37. Albanesi T., Polani S., Cozzi R., Perticone P. DNA strand methylation and sister chromatid exchanges in mammalian cells in vitro // Mutat Res. - 1999. -Vol. 429, № 2. - P. 239-248.

38. Alisch R. S., Garcia-Perez J. L., Muotri A. R., Gage F. H., Moran J. V. Unconventional translation of mammalian LINE-1 retrotransposons // Genes Dev. - 2006. - Vol. 20, № 2. - P. 210-224.

39. Allen E., Horvath S., Tong F., Kraft P., Spiteri E., Riggs A. D., Marahrens Y. High concentrations of long interspersed nuclear element sequence distinguish monoallelically expressed genes // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2003. - Vol. 100, № 17. - P. 9940-9945.

40. Allshire R. C., Madhani H. D. Ten principles of heterochromatin formation and function // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2017. - Vol. 19, № 4. - P. 229-244.

41. Alonso A., Fritz B., Hasson D., Abrusan G., Cheung F., Yoda K., Radlwimmer B., Ladurner A. G., Warburton P. E. Co-localization of CENP-C and CENP-H to discontinuous domains of CENP-A chromatin at human neocentromeres // Genome Biol. - 2007. - Vol. 8, № 7. - P. R148.

42. al-Sabti K., Lloyd D. C., Edwards A. A., Stegnar P. A survey of lymphocyte chromosomal damage in Slovenian workers exposed to occupational clastogens // Mutat Res. - 1992. - Vol. 280, № 3. - P. 215-223.

43. Amps K., Andrews P. W., Anyfantis G., Armstrong L., Avery S., Baharvand H., Baker J., Baker D., Munoz M. B., Beil S., Benvenisty N., Ben-Yosef D., Biancotti J. C., Bosman A., Brena R. M., Brison D., Caisander G., Camarasa M. V., Chen J., Chiao E., Choi Y. M., Choo A. B., Collins D., Colman A., Crook J. M., Daley G. Q., Dalton A., De Sousa P. A., Denning C., Downie J., Dvorak P., Montgomery K. D., Feki A., Ford A., Fox V., Fraga A. M., Frumkin T., Ge L., Gokhale P. J., Golan-Lev T., Gourabi H., Gropp M., Lu G., Hampl

A., Harron K., Healy L., Herath W., Holm F., Hovatta O., Hyllner J., Inamdar M. S., Irwanto A. K., Ishii T., Jaconi M., Jin Y., Kimber S., Kiselev S., Knowles

B. B., Kopper O., Kukharenko V., Kuliev A., Lagarkova M. A., Laird P. W., Lako M., Laslett A. L., Lavon N., Lee D. R., Lee J. E., Li C., Lim L. S., Ludwig T. E., Ma Y., Maltby E., Mateizel I., Mayshar Y., Mileikovsky M., Minger S. L., Miyazaki T., Moon S. Y., Moore H., Mummery C., Nagy A., Nakatsuji N., Narwani K., Oh S. K., Olson C., Otonkoski T., Pan F., Park I. H., Pells S., Pera M. F., Pereira L. V., Qi O., Raj G. S., Reubinoff B., Robins A., Robson P., Rossant J., Salekdeh G. H., Schulz T. C., Sermon K., Sheik Mohamed J., Shen H., Sherrer E., Sidhu K., Sivarajah S., Skottman H., Spits C., Stacey G. N., Strehl R., Strelchenko N., Suemori H., Sun B., Suuronen R., Takahashi K., Tuuri T., Venu P., Verlinsky Y., Ward-van Oostwaard D., Weisenberger D. J., Wu Y., Yamanaka S., Young L., Zhou Q. Screening ethnically diverse human embryonic stem cells identifies a chromosome 20 minimal amplicon conferring growth advantage // Nat Biotechnol. - 2011. - Vol. 29, № 12. - P. 1132-1144.

44. An W., Dai L., Niewiadomska A. M., Yetil A., O'Donnell K. A., Han J. S., Boeke J. D. Characterization of a synthetic human LINE-1 retrotransposon ORFeus-Hs // Mob DNA. - 2011. - Vol. 2, № 1. - P. 2.

45. Anderson L., Henderson C., Adachi Y. Phosphorylation and rapid relocalization of 53BP1 to nuclear foci upon DNA damage // Mol Cell Biol. -2001. - Vol. 21, № 5. - P. 1719-1729.

46. Andreassen C. N. Searching for genetic determinants of normal tissue radiosensitivity--are we on the right track? // Radiother Oncol. - 2010. - Vol. 97, № 1. - P. 1-8.

47. Andreassen C. N., Schack L. M., Laursen L. V., Alsner J. Radiogenomics -current status, challenges and future directions // Cancer Lett. - 2016. - Vol. 382, № 1. - P. 127-136.

48. Andreassi M. G. DNA damage, vascular senescence and atherosclerosis // J Mol Med (Berl). - 2008. - Vol. 86, № 9. - P. 1033-1043.

49. Andreassi M. G., Barale R., Iozzo P., Picano E. The association of micronucleus frequency with obesity, diabetes and cardiovascular disease // Mutagenesis. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 77-83.

50. Ang Y. S., Tsai S. Y., Lee D. F., Monk J., Su J., Ratnakumar K., Ding J., Ge Y., Darr H., Chang B., Wang J., Rendl M., Bernstein E., Schaniel C., Lemischka I. R. Wdr5 mediates self-renewal and reprogramming via the embryonic stem cell core transcriptional network // Cell. - 2011. - Vol. 145, № 2. - P. 183-197.

51. Angelini S., Kumar R., Carbone F., Maffei F., Forti G. C., Violante F. S., Lodi V., Curti S., Hemminki K., Hrelia P. Micronuclei in humans induced by exposure to low level of ionizing radiation: influence of polymorphisms in DNA repair genes // Mutat Res. - 2005. - Vol. 570, № 1. - P. 105-117.

52. Aravin A. A., Sachidanandam R., Bourc'his D., Schaefer C., Pezic D., Toth K. F., Bestor T., Hannon G. J. A piRNA pathway primed by individual transposons is linked to de novo DNA methylation in mice // Mol Cell. - 2008. - Vol. 31, № 6. - P. 785-799.

53. Aravin A. A., Sachidanandam R., Girard A., Fejes-Toth K., Hannon G. J. Developmentally regulated piRNA clusters implicate MILI in transposon control // Science. - 2007. - Vol. 316, № 5825. - P. 744-747.

54. Aravin A. A., van der Heijden G. W., Castaneda J., Vagin V. V., Hannon G. J., Bortvin A. Cytoplasmic compartmentalization of the fetal piRNA pathway in mice // PLoS Genet. - 2009. - Vol. 5, № 12. - P. e1000764.

55. Ariumi Y. Guardian of the Human Genome: Host Defense Mechanisms against LINE-1 Retrotransposition // Front Chem. - 2016. - Vol. 4. - P. 28.

56. Arya A. D., Wilson D. I., Baralle D., Raponi M. RBFOX2 protein domains and cellular activities // Biochem Soc Trans. - 2014. - Vol. 42, № 4. - P. 11801183.

57. Aschacher T., Wolf B., Enzmann F., Kienzl P., Messner B., Sampl S., Svoboda M., Mechtcheriakova D., Holzmann K., Bergmann M. LINE-1 induces hTERT and ensures telomere maintenance in tumour cell lines // Oncogene. - 2015. -Vol. 35, № 1. - P. 94-104.

58. Baarends W. M., Hoogerbrugge J. W., Roest H. P., Ooms M., Vreeburg J., Hoeijmakers J. H., Grootegoed J. A. Histone ubiquitination and chromatin remodeling in mouse spermatogenesis // Dev Biol. - 1999. - Vol. 207, № 2. -P. 322-333.

59. Baarends W. M., Wassenaar E., Hoogerbrugge J. W., Schoenmakers S., Sun Z. W., Grootegoed J. A. Increased phosphorylation and dimethylation of XY body histones in the Hr6b-knockout mouse is associated with derepression of the X chromosome // J Cell Sci. - 2007. - Vol. 120, № Pt 11. - P. 1841-1851.

60. Baarends W. M., Wassenaar E., van der Laan R., Hoogerbrugge J., Sleddens-Linkels E., Hoeijmakers J. H., de Boer P., Grootegoed J. A. Silencing of unpaired chromatin and histone H2A ubiquitination in mammalian meiosis // Mol Cell Biol. - 2005. - Vol. 25, № 3. - P. 1041-1053.

61. Bailey J. A., Carrel L., Chakravarti A., Eichler E. E. Molecular evidence for a relationship between LINE-1 elements and X chromosome inactivation: the Lyon repeat hypothesis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - Vol. 97, № 12. - P. 6634-6639.

62. Baird D. T., Collins J., Egozcue J., Evers L. H., Gianaroli L., Leridon H., Sunde A., Templeton A., Van Steirteghem A., Cohen J., Crosignani P. G., Devroey

P., Diedrich K., Fauser B. C., Fraser L., Glasier A., Liebaers I., Mautone G., Penney G., Tarlatzis B., Group E. C. W. Fertility and ageing // Hum Reprod Update. - 2005. - Vol. 11, № 3. - P. 261-276.

63. Banath J. P., Banuelos C. A., Klokov D., MacPhail S. M., Lansdorp P. M., Olive P. L. Explanation for excessive DNA single-strand breaks and endogenous repair foci in pluripotent mouse embryonic stem cells // Exp Cell Res. - 2009. - Vol. 315, № 8. - P. 1505-1520.

64. Baranov V. S., Ivaschenko T. E., Liehr T., Yarmolinskaya M. I. Systems genetics view of endometriosis: a common complex disorder // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2015. - Vol. 185. - P. 59-65.

65. Barcellos-Hoff M. H., Cucinotta F. A. New tricks for an old fox: impact of TGFbeta on the DNA damage response and genomic stability // Sci Signal. -2014. - Vol. 7, № 341. - P. re5.

66. Barnett G. C., Thompson D., Fachal L., Kerns S., Talbot C., Elliott R. M., Dorling L., Coles C. E., Dearnaley D. P., Rosenstein B. S., Vega A., Symonds P., Yarnold J., Baynes C., Michailidou K., Dennis J., Tyrer J. P., Wilkinson J. S., Gomez-Caamano A., Tanteles G. A., Platte R., Mayes R., Conroy D., Maranian M., Luccarini C., Gulliford S. L., Sydes M. R., Hall E., Haviland J., Misra V., Titley J., Bentzen S. M., Pharoah P. D., Burnet N. G., Dunning A. M., West C. M. A genome wide association study (GWAS) providing evidence of an association between common genetic variants and late radiotherapy toxicity // Radiother Oncol. - 2014. - Vol. 111, № 2. - P. 178-185.

67. Barquinero J. F., Barrios L., Caballin M. R., Miro R., Ribas M., Subias A., Egozcue J. Occupational exposure to radiation induces an adaptive response in human lymphocytes // Int J Radiat Biol. - 1995. - Vol. 67, № 2. - P. 187-191.

68. Barrios L., Caballin M. R., Miro R., Fuster C., Guedea F., Subias A., Egozcue J. Cytogenetic effects of radiotherapy: frequency and types of chromosome aberrations // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1990. - Vol. 19, № 2. - P. 371375.

69. Battaglia A., Carey J. C. Wolf-Hirschhorn syndrome and the 4p-related syndromes // Am J Med Genet C Semin Med Genet. - 2008. - Vol. 148C, № 4. - P. 241-243.

70. Baudat F., Manova K., Yuen J. P., Jasin M., Keeney S. Chromosome synapsis defects and sexually dimorphic meiotic progression in mice lacking Spo11 // Mol Cell. - 2000. - Vol. 6, № 5. - P. 989-998.

71. Bauer E. M., Qin Y., Miller T. W., Bandle R. W., Csanyi G., Pagano P. J., Bauer P. M., Schnermann J., Roberts D. D., Isenberg J. S. Thrombospondin-1 supports blood pressure by limiting eNOS activation and endothelial-dependent vasorelaxation // Cardiovasc Res. - 2010. - Vol. 88, № 3. - P. 471-481.

72. Beausejour C. M., Krtolica A., Galimi F., Narita M., Lowe S. W., Yaswen P., Campisi J. Reversal of human cellular senescence: roles of the p53 and p16 pathways // EMBO J. - 2003. - Vol. 22, № 16. - P. 4212-4222.

73. Becherel O. J., Yeo A. J., Stellati A., Heng E. Y., Luff J., Suraweera A. M., Woods R., Fleming J., Carrie D., McKinney K., Xu X., Deng C., Lavin M. F. Senataxin plays an essential role with DNA damage response proteins in meiotic recombination and gene silencing // PLoS Genet. - 2013. - Vol. 9, № 4. - P. e1003435.

74. Bechter O. E., Shay J. W., Wright W. E. The frequency of homologous recombination in human ALT cells // Cell Cycle. - 2004. - Vol. 3, № 5. - P. 547-549.

75. Beck C. R., Collier P., Macfarlane C., Malig M., Kidd J. M., Eichler E. E., Badge R. M., Moran J. V. LINE-1 retrotransposition activity in human genomes // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 7. - P. 1159-1170.

76. Bekker-Jensen S., Lukas C., Kitagawa R., Melander F., Kastan M. B., Bartek J., Lukas J. Spatial organization of the mammalian genome surveillance machinery in response to DNA strand breaks // J Cell Biol. - 2006. - Vol. 173, № 2. - P. 195-206.

77. Bekker-Jensen S., Rendtlew Danielsen J., Fugger K., Gromova I., Nerstedt A., Lukas C., Bartek J., Lukas J., Mailand N. HERC2 coordinates ubiquitin-

dependent assembly of DNA repair factors on damaged chromosomes // Nat Cell Biol. - 2010. - Vol. 12, № 1. - P. 80-86; sup pp 81-12.

78. Belancio V. P., Hedges D. J., Deininger P. Mammalian non-LTR retrotransposons: for better or worse, in sickness and in health // Genome Res. - 2008b. - Vol. 18, № 3. - P. 343-358.

79. Belancio V. P., Roy-Engel A. M., Deininger P. The impact of multiple splice sites in human L1 elements // Gene. - 2008a. - Vol. 411, № 1-2. - P. 38-45.

80. Belyaev I. Y. Radiation-induced DNA repair foci: spatio-temporal aspects of formation, application for assessment of radiosensitivity and biological dosimetry // Mutat Res. - 2010. - Vol. 704, № 1-3. - P. 132-141.

81. Beraldi R., Pittoggi C., Sciamanna I., Mattei E., Spadafora C. Expression of LINE-1 retroposons is essential for murine preimplantation development // Mol Reprod Dev. - 2006. - Vol. 73, № 3. - P. 279-287.

82. Bhattacharjee S., Nandi S. Choices have consequences: the nexus between DNA repair pathways and genomic instability in cancer // Clin Transl Med. -2016. - Vol. 5, № 1. - P. 45.

83. Bianchi N. O., Larramendy M., Bianchi M. S. The asymmetric methylation of CG palindromic dinucleotides increases sister-chromatid exchanges // Mutat Res. - 1988. - Vol. 197, № 1. - P. 151-156.

84. Bilban-Jakopin C., Bilban M. Genotoxic effects of radiotherapy and chemotherapy on circulating lymphocytes in patients with Hodgkin's disease // Mutat Res. - 2001. - Vol. 497, № 1-2. - P. 81-88.

85. Blair J. D., Langlois S., McFadden D. E., Robinson W. P. Overlapping DNA methylation profile between placentas with trisomy 16 and early-onset preeclampsia // Placenta. - 2014. - Vol. 35, № 3. - P. 216-222.

86. Boateng K. A., Bellani M. A., Gregoretti I. V., Pratto F., Camerini-Otero R. D. Homologous pairing preceding SPO11-mediated double-strand breaks in mice // Dev Cell. - 2013. - Vol. 24, № 2. - P. 196-205.

87. Bochar D. A., Wang L., Beniya H., Kinev A., Xue Y., Lane W. S., Wang W., Kashanchi F., Shiekhattar R. BRCA1 is associated with a human SWI/SNF-

related complex: linking chromatin remodeling to breast cancer // Cell. - 2000.

- Vol. 102, № 2. - P. 257-265.

88. Bohrer R. C., Che L., Goncalves P. B., Duggavathi R., Bordignon V. Phosphorylated histone H2A.x in porcine embryos produced by IVF and somatic cell nuclear transfer // Reproduction. - 2013. - Vol. 146, № 4. - P. 325-333.

89. Bonner W. M. Phenomena leading to cell survival values which deviate from linear-quadratic models // Mutat Res. - 2004. - Vol. 568, № 1. - P. 33-39.

90. Borgmann K., Haeberle D., Doerk T., Busjahn A., Stephan G., Dikomey E. Genetic determination of chromosomal radiosensitivities in G0- and G2-phase human lymphocytes // Radiother Oncol. - 2007. - Vol. 83, № 2. - P. 196-202.

91. Botuyan M. V., Lee J., Ward I. M., Kim J. E., Thompson J. R., Chen J., Mer G. Structural basis for the methylation state-specific recognition of histone H4-K20 by 53BP1 and Crb2 in DNA repair // Cell. - 2006. - Vol. 127, № 7. - P. 1361-1373.

92. Bourc'his D., Bestor T. H. Meiotic catastrophe and retrotransposon reactivation in male germ cells lacking Dnmt3L // Nature. - 2004. - Vol. 431, № 7004. - P. 96-99.

93. Bourd-Boittin K., Bonnier D., Leyme A., Mari B., Tuffery P., Samson M., Ezan F., Baffet G., Theret N. Protease profiling of liver fibrosis reveals the ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 1 as a central activator of transforming growth factor beta // Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 6. - P. 2173-2184.

94. Boyle A. L., Ballard S. G., Ward D. C. Differential distribution of long and short interspersed element sequences in the mouse genome: chromosome karyotyping by fluorescence in situ hybridization // Proc Natl Acad Sci U S A.

- 1990. - Vol. 87, № 19. - P. 7757-7761.

95. Bozkurt G., Yuksel M., Karabogaz G., Sut N., Savran F. O., Palanduz S., Yigitbasi O. N., Algunes C. Sister chromatid exchanges in lymphocytes of

nuclear medicine physicians // Mutat Res. - 2003. - Vol. 535, № 2. - P. 205213.

96. Broekmans F. J., Soules M. R., Fauser B. C. Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences // Endocr Rev. - 2009. - Vol. 30, № 5. - P. 465-493.

97. Brooks M. B., Gu W., Barnas J. L., Ray J., Ray K. A Line 1 insertion in the Factor IX gene segregates with mild hemophilia B in dogs // Mamm Genome. - 2003. - Vol. 14, № 11. - P. 788-795.

98. Brosh R., Sarig R., Natan E. B., Molchadsky A., Madar S., Bornstein C., Buganim Y., Shapira T., Goldfinger N., Paus R., Rotter V. p53-dependent transcriptional regulation of EDA2R and its involvement in chemotherapy-induced hair loss // FEBS Lett. - 2010. - Vol. 584, № 11. - P. 2473-2477.

99. Brouha B., Meischl C., Ostertag E., de Boer M., Zhang Y., Neijens H., Roos

D., Kazazian H. H., Jr. Evidence consistent with human L1 retrotransposition in maternal meiosis I // Am J Hum Genet. - 2002. - Vol. 71, № 2. - P. 327336.

100. Brown D. C., Grace E., Sumner A. T., Edmunds A. T., Ellis P. M. ICF syndrome (immunodeficiency, centromeric instability and facial anomalies): investigation of heterochromatin abnormalities and review of clinical outcome // Hum Genet. - 1995. - Vol. 96, № 4. - P. 411-416.

101. Brzozowska K., Pinkawa M., Eble M. J., Muller W. U., Wojcik A., Kriehuber R., Schmitz S. In vivo versus in vitro individual radiosensitivity analysed in healthy donors and in prostate cancer patients with and without severe side effects after radiotherapy // Int J Radiat Biol. - 2012. - Vol. 88, № 5. - P. 405413.

102. Budworth H., Snijders A. M., Marchetti F., Mannion B., Bhatnagar S., Kwoh

E., Tan Y., Wang S. X., Blakely W. F., Coleman M., Peterson L., Wyrobek A. J. DNA repair and cell cycle biomarkers of radiation exposure and inflammation stress in human blood // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 11. - P. e48619.

103. Burgoyne P. S., Mahadevaiah S. K., Turner J. M. The consequences of asynapsis for mammalian meiosis // Nat Rev Genet. - 2009. - Vol. 10, № 3. -P. 207-216.

104. Burgoyne P. S., Mahadevaiah S. K., Turner J. M. The management of DNA double-strand breaks in mitotic G2, and in mammalian meiosis viewed from a mitotic G2 perspective // Bioessays. - 2007. - Vol. 29, № 10. - P. 974-986.

105. Buschfort-Papewalis C., Moritz T., Liedert B., Thomale J. Down-regulation of DNA repair in human CD34(+) progenitor cells corresponds to increased drug sensitivity and apoptotic response // Blood. - 2002. - Vol. 100, № 3. - P. 845853.

106. Byun H. M., Wong H. L., Birnstein E. A., Wolff E. M., Liang G., Yang A. S. Examination of IGF2 and H19 loss of imprinting in bladder cancer // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, № 22. - P. 10753-10758.

107. Campisi J., d'Adda di Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2007. - Vol. 8, № 9. - P. 729-740.

108. Cannan W. J., Pederson D. S. Mechanisms and Consequences of DoubleStrand DNA Break Formation in Chromatin // J Cell Physiol. - 2016. - Vol. 231, № 1. - P. 3-14.

109. Cantone I., Fisher A. G. Epigenetic programming and reprogramming during development // Nat Struct Mol Biol. - 2013. - Vol. 20, № 3. - P. 282-289.

110. Cantor S., Drapkin R., Zhang F., Lin Y., Han J., Pamidi S., Livingston D. M. The BRCA1-associated protein BACH1 is a DNA helicase targeted by clinically relevant inactivating mutations // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004.

- Vol. 101, № 8. - P. 2357-2362.

111. Catalan J., Autio K., Kuosma E., Norppa H. Age-dependent inclusion of sex chromosomes in lymphocyte micronuclei of man // Am J Hum Genet. - 1998.

- Vol. 63, № 5. - P. 1464-1472.

112. Catena C., Parasacchi P., Conti D., Sgura A., Trenta G., Righi E., Trinci M. M., Trinci M. Peripheral blood lymphocyte decrease and micronucleus yields during radiotherapy // Int J Radiat Biol. - 1997. - Vol. 72, № 5. - P. 575-585.

113. Celeste A., Fernandez-Capetillo O., Kruhlak M. J., Pilch D. R., Staudt D. W., Lee A., Bonner R. F., Bonner W. M., Nussenzweig A. Histone H2AX phosphorylation is dispensable for the initial recognition of DNA breaks // Nat Cell Biol. - 2003. - Vol. 5, № 7. - P. 675-679.

114. Celeste A., Petersen S., Romanienko P. J., Fernandez-Capetillo O., Chen H. T., Sedelnikova O. A., Reina-San-Martin B., Coppola V., Meffre E., Difilippantonio M. J., Redon C., Pilch D. R., Olaru A., Eckhaus M., Camerini-Otero R. D., Tessarollo L., Livak F., Manova K., Bonner W. M., Nussenzweig M. C., Nussenzweig A. Genomic instability in mice lacking histone H2AX // Science. - 2002. - Vol. 296, № 5569. - P. 922-927.

115. Chadwick B. P., Lane T. F. BRCA1 associates with the inactive X chromosome in late S-phase, coupled with transient H2AX phosphorylation // Chromosoma.

- 2005. - Vol. 114, № 6. - P. 432-439.

116. Chadwick B. P., Willard H. F. Barring gene expression after XIST: maintaining facultative heterochromatin on the inactive X // Semin Cell Dev Biol. - 2003.

- Vol. 14, № 6. - P. 359-367.

117. Chadwick B. P., Willard H. F. Histone H2A variants and the inactive X chromosome: identification of a second macroH2A variant // Hum Mol Genet.

- 2001. - Vol. 10, № 10. - P. 1101-1113.

118. Chambers J. C., Taylor J. H. Induction of sister chromatid exchanges by 5-fluorodeoxycytidine: correlation with DNA methylation // Chromosoma. -1982. - Vol. 85, № 5. - P. 603-609.

119. Chang C. C., Ma Y., Jacobs S., Tian X. C., Yang X., Rasmussen T. P. A maternal store of macroH2A is removed from pronuclei prior to onset of somatic macroH2A expression in preimplantation embryos // Dev Biol. - 2005.

- Vol. 278, № 2. - P. 367-380.

120. Chen H. L., Li T., Qiu X. W., Wu J., Ling J. Q., Sun Z. H., Wang W., Chen W., Hou A., Vu T. H., Hoffman A. R., Hu J. F. Correction of aberrant imprinting of IGF2 in human tumors by nuclear transfer-induced epigenetic reprogramming // EMBO J. - 2006. - Vol. 25, № 22. - P. 5329-5338.

121. Chen P., Yu N., Zhang Z., Zhang P., Yang Y., Wu N., Xu L., Zhang J., Ge J., Yu K., Zhuang J. Thrombospondin-1 might be a therapeutic target to suppress RB cells by regulating the DNA double-strand breaks repair // Oncotarget. -2016. - Vol. 7, № 5. - P. 6105-6120.

122. Chesi M., Nardini E., Lim R. S., Smith K. D., Kuehl W. M., Bergsagel P. L. The t(4;14) translocation in myeloma dysregulates both FGFR3 and a novel gene, MMSET, resulting in IgH/MMSET hybrid transcripts // Blood. - 1998. -Vol. 92, № 9. - P. 3025-3034.

123. Chiruvella K. K., Liang Z., Wilson T. E. Repair of double-strand breaks by end joining // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2013. - Vol. 5, № 5. - P. a012757.

124. Cho Y. H., Kim Y. J., An Y. S., Woo H. D., Choi S. Y., Kang C. M., Chung H. W. Micronucleus-centromere assay and DNA repair gene polymorphism in lymphocytes of industrial radiographers // Mutat Res. - 2009. - Vol. 680, № 12. - P. 17-24.

125. Cho Y. H., Woo H. D., Jang Y., Porter V., Christensen S., Hamilton R. F., Jr., Chung H. W. The Association of LINE-1 Hypomethylation with Age and Centromere Positive Micronuclei in Human Lymphocytes // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 7. - P. e0133909.

126. Choi J. E., Kim D. S., Kim E. J., Chae M. H., Cha S. I., Kim C. H., Jheon S., Jung T. H., Park J. Y. Aberrant methylation of ADAMTS1 in non-small cell lung cancer // Cancer Genet Cytogenet. - 2008. - Vol. 187, № 2. - P. 80-84.

127. Chow J. C., Ciaudo C., Fazzari M. J., Mise N., Servant N., Glass J. L., Attreed M., Avner P., Wutz A., Barillot E., Greally J. M., Voinnet O., Heard E. LINE-1 activity in facultative heterochromatin formation during X chromosome inactivation // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 6. - P. 956-969.

128. Chow J. C., Heard E. Nuclear organization and dosage compensation // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - Vol. 2, № 11. - P. a000604.

129. Chua M. L., Somaiah N., A'Hern R., Davies S., Gothard L., Yarnold J., Rothkamm K. Residual DNA and chromosomal damage in ex vivo irradiated

blood lymphocytes correlated with late normal tissue response to breast radiotherapy // Radiother Oncol. - 2011. - Vol. 99, № 3. - P. 362-366.

130. Chueh A. C., Northrop E. L., Brettingham-Moore K. H., Choo K. H., Wong L. H. LINE retrotransposon RNA is an essential structural and functional epigenetic component of a core neocentromeric chromatin // PLoS Genet. -

2009. - Vol. 5, № 1. - P. e1000354.

131. Chueh A. C., Wong L. H., Wong N., Choo K. H. Variable and hierarchical size distribution of L1-retroelement-enriched CENP-A clusters within a functional human neocentromere // Hum Mol Genet. - 2005. - Vol. 14, № 1. - P. 85-93.

132. Chuykin I. A., Lianguzova M. S., Pospelova T. V., Pospelov V. A. Activation of DNA damage response signaling in mouse embryonic stem cells // Cell Cycle. - 2008. - Vol. 7, № 18. - P. 2922-2928.

133. Clark S. J., Melki J. DNA methylation and gene silencing in cancer: which is the guilty party? // Oncogene. - 2002. - Vol. 21, № 35. - P. 5380-5387.

134. Cole F., Keeney S., Jasin M. Evolutionary conservation of meiotic DSB proteins: more than just Spo11 // Genes Dev. - 2010. - Vol. 24, № 12. - P. 1201-1207.

135. Coppe J. P., Desprez P. Y., Krtolica A., Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression // Annu Rev Pathol. -

2010. - Vol. 5. - P. 99-118.

136. Coppede F., Migliore L. Evidence linking genetics, environment, and epigenetics to impaired DNA repair in Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. - 2010. - Vol. 20, № 4. - P. 953-966.

137. Corre I., Niaudet C., Paris F. Plasma membrane signaling induced by ionizing radiation // Mutat Res. - 2010. - Vol. 704, № 1-3. - P. 61-67.

138. Coufal N. G., Garcia-Perez J. L., Peng G. E., Marchetto M. C., Muotri A. R., Mu Y., Carson C. T., Macia A., Moran J. V., Gage F. H. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) modulates long interspersed element-1 (L1) retrotransposition in human neural stem cells // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol. 108, № 51. - P. 20382-20387.

139. Criswell T., Leskov K., Miyamoto S., Luo G., Boothman D. A. Transcription factors activated in mammalian cells after clinically relevant doses of ionizing radiation // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 37. - P. 5813-5827.

140. Culver-Cochran A. E., Chadwick B. P. The WSTF-ISWI chromatin remodeling complex transiently associates with the human inactive X chromosome during late S-phase prior to BRCA1 and gamma-H2AX // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 11. - P. e50023.

141. Cymbaluk-Ploska A., Chudecka-Glaz A., Pius-Sadowska E., Machalinski B., Menkiszak J. Thrombospondin-I concentrations behavior in plasma of patients with ovarian cancer // Cancer Biomark. - 2017. - Vol. 20, № 1. - P. 31-39.

142. d'Adda di Fagagna F., Reaper P. M., Clay-Farrace L., Fiegler H., Carr P., Von Zglinicki T., Saretzki G., Carter N. P., Jackson S. P. A DNA damage checkpoint response in telomere-initiated senescence // Nature. - 2003. - Vol. 426, № 6963. - P. 194-198.

143. Dai L., Huang Q., Boeke J. D. Effect of reverse transcriptase inhibitors on LINE-1 and Ty1 reverse transcriptase activities and on LINE-1 retrotransposition // BMC Biochem. - 2011. - Vol. 12. - P. 18.

144. Daniel K., Lange J., Hached K., Fu J., Anastassiadis K., Roig I., Cooke H. J., Stewart A. F., Wassmann K., Jasin M., Keeney S., Toth A. Meiotic homologue alignment and its quality surveillance are controlled by mouse HORMAD1 // Nat Cell Biol. - 2011. - Vol. 13, № 5. - P. 599-610.

145. Danielsen J. R., Povlsen L. K., Villumsen B. H., Streicher W., Nilsson J., Wikstrom M., Bekker-Jensen S., Mailand N. DNA damage-inducible SUMOylation of HERC2 promotes RNF8 binding via a novel SUMO-binding Zinc finger // J Cell Biol. - 2012. - Vol. 197, № 2. - P. 179-187.

146. Davidson B. A., Rubatt J. M., Corcoran D. L., Teoh D. K., Bernardini M. Q., Grace L. A., Soper W. J., Berchuck A., Siamakpour-Reihani S., Chen W., Owzar K., Murphy S. K., Secord A. A. Differential Angiogenic Gene Expression in TP53 Wild-Type and Mutant Ovarian Cancer Cell Lines // Front Oncol. - 2014. - Vol. 4. - P. 163.

147. Dean W., Santos F., Reik W. Epigenetic reprogramming in early mammalian development and following somatic nuclear transfer // Semin Cell Dev Biol. -2003. - Vol. 14, № 1. - P. 93-100.

148. Dekel-Naftali M., Aviram-Goldring A., Litmanovitch T., Shamash J., Yonath H., Hourvitz A., Yung Y., Brengauz M., Schiff E., Rienstein S. Chromosomal integrity of human preimplantation embryos at different days post fertilization // J Assist Reprod Genet. - 2013. - Vol. 30, № 5. - P. 633-648.

149. Denli A. M., Narvaiza I., Kerman B. E., Pena M., Benner C., Marchetto M. C., Diedrich J. K., Aslanian A., Ma J., Moresco J. J., Moore L., Hunter T., Saghatelian A., Gage F. H. Primate-specific ORF0 contributes to retrotransposon-mediated diversity // Cell. - 2015. - Vol. 163, № 3. - P. 583593.

150. Devi P. U., Satyamitra M. Tracing radiation induced genomic instability in vivo in the haemopoietic cells from fetus to adult mouse // Br J Radiol. - 2005. -Vol. 78, № 934. - P. 928-933.

151. Dewannieux M., Heidmann T. LINEs, SINEs and processed pseudogenes: parasitic strategies for genome modeling // Cytogenet Genome Res. - 2005. -Vol. 110, № 1-4. - P. 35-48.

152. Di Giacomo M., Barchi M., Baudat F., Edelmann W., Keeney S., Jasin M. Distinct DNA-damage-dependent and -independent responses drive the loss of oocytes in recombination-defective mouse mutants // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102, № 3. - P. 737-742.

153. Di Micco R., Sulli G., Dobreva M., Liontos M., Botrugno O. A., Gargiulo G., dal Zuffo R., Matti V., d'Ario G., Montani E., Mercurio C., Hahn W. C., Gorgoulis V., Minucci S., d'Adda di Fagagna F. Interplay between oncogene-induced DNA damage response and heterochromatin in senescence and cancer // Nat Cell Biol. - 2011. - Vol. 13, № 3. - P. 292-302.

154. DiTullio R. A., Jr., Mochan T. A., Venere M., Bartkova J., Sehested M., Bartek J., Halazonetis T. D. 53BP1 functions in an ATM-dependent checkpoint

pathway that is constitutively activated in human cancer // Nat Cell Biol. -2002. - Vol. 4, № 12. - P. 998-1002.

155. Djuzenova C. S., Elsner I., Katzer A., Worschech E., Distel L. V., Flentje M., Polat B. Radiosensitivity in breast cancer assessed by the histone gamma-H2AX and 53BP1 foci // Radiat Oncol. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. 98.

156. Djuzenova C. S., Zimmermann M., Katzer A., Fiedler V., Distel L. V., Gasser M., Waaga-Gasser A. M., Flentje M., Polat B. A prospective study on histone gamma-H2AX and 53BP1 foci expression in rectal carcinoma patients: correlation with radiation therapy-induced outcome // BMC Cancer. - 2015. -Vol. 15. - P. 856.

157. Dmitriev S. E., Andreev D. E., Terenin I. M., Olovnikov I. A., Prassolov V. S., Merrick W. C., Shatsky I. N. Efficient translation initiation directed by the 900-nucleotide-long and GC-rich 5' untranslated region of the human retrotransposon LINE-1 mRNA is strictly cap dependent rather than internal ribosome entry site mediated // Mol Cell Biol. - 2007. - Vol. 27, № 13. - P. 4685-4697.

158. Doucet A. J., Hulme A. E., Sahinovic E., Kulpa D. A., Moldovan J. B., Kopera

H. C., Athanikar J. N., Hasnaoui M., Bucheton A., Moran J. V., Gilbert N. Characterization of LINE-1 ribonucleoprotein particles // PLoS Genet. - 2010.

- Vol. 6, № 10. - P.

159. Druzhinin V. G., Sinitsky M. Y., Larionov A. V., Volobaev V. P., Minina V.

I., Golovina T. A. Assessing the level of chromosome aberrations in peripheral blood lymphocytes in long-term resident children under conditions of high exposure to radon and its decay products // Mutagenesis. - 2015. - Vol. 30, № 5. - P. 677-683.

160. Druzhinin V., Bakanova M., Fucic A., Golovina T., Savchenko Y., Sinitsky M., Volobaev V. Lymphocytes with multiple chromosomal damages in a large cohort of West Siberia residents: Results of long-term monitoring // Mutat Res.

- 2016. - Vol. 784-785. - P. 1-7.

161. Du Y. C., Gu S., Zhou J., Wang T., Cai H., Macinnes M. A., Bradbury E. M., Chen X. The dynamic alterations of H2AX complex during DNA repair detected by a proteomic approach reveal the critical roles of Ca(2+)/calmodulin in the ionizing radiation-induced cell cycle arrest // Mol Cell Proteomics. -2006. - Vol. 5, № 6. - P. 1033-1044.

162. Duesberg P., Fabarius A., Hehlmann R. Aneuploidy, the primary cause of the multilateral genomic instability of neoplastic and preneoplastic cells // IUBMB Life. - 2004. - Vol. 56, № 2. - P. 65-81.

163. Duncan A. W., Hanlon Newell A. E., Smith L., Wilson E. M., Olson S. B., Thayer M. J., Strom S. C., Grompe M. Frequent aneuploidy among normal human hepatocytes // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, № 1. - P. 25-28.

164. Durdik M., Kosik P., Kruzliakova J., Jakl L., Markova E., Belyaev I. Hematopoietic stem/progenitor cells are less prone to undergo apoptosis than lymphocytes despite similar DNA damage response // Oncotarget. - 2017. -Vol. 8, № 30. - P. 48846-48853.

165. D'Urso A., Brickner J. H. Mechanisms of epigenetic memory // Trends Genet. - 2014. - Vol. 30, № 6. - P. 230-236.

166. Edmondson D. A., Karski E. E., Kohlgruber A., Koneru H., Matthay K. K., Allen S., Hartmann C. L., Peterson L. E., DuBois S. G., Coleman M. A. Transcript Analysis for Internal Biodosimetry Using Peripheral Blood from Neuroblastoma Patients Treated with (131)I-mIBG, a Targeted Radionuclide // Radiat Res. - 2016. - Vol. 186, № 3. - P. 235-244.

167. Ehrlich M. DNA methylation in cancer: too much, but also too little // Oncogene. - 2002. - Vol. 21, № 35. - P. 5400-5413.

168. Eichenlaub-Ritter U. Oocyte ageing and its cellular basis // Int J Dev Biol. -2012. - Vol. 56, № 10-12. - P. 841-852.

169. Eke I., Cordes N. Radiobiology goes 3D: how ECM and cell morphology impact on cell survival after irradiation // Radiother Oncol. - 2011. - Vol. 99, № 3. - P. 271-278.

170. Elbling L., Colot M. In vitro SCE discrepancy between embryonic and extraembryonic mouse tissues // Mutat Res. - 1986. - Vol. 163, № 2. - P. 175180.

171. Ellis B. C., Graham L. D., Molloy P. L. CRNDE, a long non-coding RNA responsive to insulin/IGF signaling, regulates genes involved in central metabolism // Biochim Biophys Acta. - 2014. - Vol. 1843, № 2. - P. 372-386.

172. Ellis B. C., Molloy P. L., Graham L. D. CRNDE: A Long Non-Coding RNA Involved in CanceR, Neurobiology, and DEvelopment // Front Genet. - 2012.

- Vol. 3. - P. 270.

173. El-Saghire H., Thierens H., Monsieurs P., Michaux A., Vandevoorde C., Baatout S. Gene set enrichment analysis highlights different gene expression profiles in whole blood samples X-irradiated with low and high doses // Int J Radiat Biol. - 2013. - Vol. 89, № 8. - P. 628-638.

174. Esnault C., Maestre J., Heidmann T. Human LINE retrotransposons generate processed pseudogenes // Nat Genet. - 2000. - Vol. 24, № 4. - P. 363-367.

175. Evsikov A. V., de Vries W. N., Peaston A. E., Radford E. E., Fancher K. S., Chen F. H., Blake J. A., Bult C. J., Latham K. E., Solter D., Knowles B. B. Systems biology of the 2-cell mouse embryo // Cytogenet Genome Res. - 2004.

- Vol. 105, № 2-4. - P. 240-250.

176. Ewan K. B., Henshall-Powell R. L., Ravani S. A., Pajares M. J., Arteaga C., Warters R., Akhurst R. J., Barcellos-Hoff M. H. Transforming growth factor-beta! mediates cellular response to DNA damage in situ // Cancer Res. - 2002.

- Vol. 62, № 20. - P. 5627-5631.

177. Fachal L., Gomez-Caamano A., Barnett G. C., Peleteiro P., Carballo A. M., Calvo-Crespo P., Kerns S. L., Sanchez-Garcia M., Lobato-Busto R., Dorling L., Elliott R. M., Dearnaley D. P., Sydes M. R., Hall E., Burnet N. G., Carracedo A., Rosenstein B. S., West C. M., Dunning A. M., Vega A. A three-stage genome-wide association study identifies a susceptibility locus for late radiotherapy toxicity at 2q24.1 // Nat Genet. - 2014. - Vol. 46, № 8. - P. 891894.

178. Fadloun A., Le Gras S., Jost B., Ziegler-Birling C., Takahashi H., Gorab E., Carninci P., Torres-Padilla M. E. Chromatin signatures and retrotransposon profiling in mouse embryos reveal regulation of LINE-1 by RNA // Nat Struct Mol Biol. - 2013. - Vol. 20, № 3. - P. 332-338.

179. Farkash E. A., Kao G. D., Horman S. R., Prak E. T. Gamma radiation increases endonuclease-dependent L1 retrotransposition in a cultured cell assay // Nucleic Acids Res. - 2006. - Vol. 34, № 4. - P. 1196-1204.

180. Faulkner G. J., Kimura Y., Daub C. O., Wani S., Plessy C., Irvine K. M., Schroder K., Cloonan N., Steptoe A. L., Lassmann T., Waki K., Hornig N., Arakawa T., Takahashi H., Kawai J., Forrest A. R., Suzuki H., Hayashizaki Y., Hume D. A., Orlando V., Grimmond S. M., Carninci P. The regulated retrotransposon transcriptome of mammalian cells // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, № 5. - P. 563-571.

181. Fazzari M. J., Greally J. M. Epigenomics: beyond CpG islands // Nat Rev Genet. - 2004. - Vol. 5, № 6. - P. 446-455.

182. Feinberg A. P., Vogelstein B. Hypomethylation distinguishes genes of some human cancers from their normal counterparts // Nature. - 1983. - Vol. 301, № 5895. - P. 89-92.

183. Fenech M. Cytokinesis-block micronucleus assay evolves into a "cytome" assay of chromosomal instability, mitotic dysfunction and cell death // Mutat Res. - 2006. - Vol. 600, № 1-2. - P. 58-66.

184. Fenech M., Bonassi S. The effect of age, gender, diet and lifestyle on DNA damage measured using micronucleus frequency in human peripheral blood lymphocytes // Mutagenesis. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 43-49.

185. Fenech M., Kirsch-Volders M., Natarajan A. T., Surralles J., Crott J. W., Parry J., Norppa H., Eastmond D. A., Tucker J. D., Thomas P. Molecular mechanisms of micronucleus, nucleoplasmic bridge and nuclear bud formation in mammalian and human cells // Mutagenesis. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 125132.

186. Fengling M., Qingxiang G., Lijia Z., Wei Z. Influx of extracellular calcium participates in rituximab-enhanced ionizing radiation-induced apoptosis in Raji cells // Toxicol Lett. - 2012. - Vol. 209, № 3. - P. 221-226.

187. Fernandez-Capetillo O., Chen H. T., Celeste A., Ward I., Romanienko P. J., Morales J. C., Naka K., Xia Z., Camerini-Otero R. D., Motoyama N., Carpenter P. B., Bonner W. M., Chen J., Nussenzweig A. DNA damage-induced G2-M checkpoint activation by histone H2AX and 53BP1 // Nat Cell Biol. - 2002. -Vol. 4, № 12. - P. 993-997.

188. Fernandez-Capetillo O., Mahadevaiah S. K., Celeste A., Romanienko P. J., Camerini-Otero R. D., Bonner W. M., Manova K., Burgoyne P., Nussenzweig A. H2AX is required for chromatin remodeling and inactivation of sex chromosomes in male mouse meiosis // Dev Cell. - 2003. - Vol. 4, № 4. - P. 497-508.

189. Feschotte C. Transposable elements and the evolution of regulatory networks // Nat Rev Genet. - 2008. - Vol. 9, № 5. - P. 397-405.

190. Finnon P., Robertson N., Dziwura S., Raffy C., Zhang W., Ainsbury L., Kaprio J., Badie C., Bouffler S. Evidence for significant heritability of apoptotic and cell cycle responses to ionising radiation // Hum Genet. - 2008. - Vol. 123, № 5. - P. 485-493.

191. Fleckenstein J., Kuhne M., Seegmuller K., Derschang S., Melchior P., Graber S., Fricke A., Rube C. E., Rube C. The impact of individual in vivo repair of DNA double-strand breaks on oral mucositis in adjuvant radiotherapy of head-and-neck cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2011. - Vol. 81, № 5. - P. 1465-1472.

192. Fong P. C., Boss D. S., Yap T. A., Tutt A., Wu P., Mergui-Roelvink M., Mortimer P., Swaisland H., Lau A., O'Connor M. J., Ashworth A., Carmichael J., Kaye S. B., Schellens J. H., de Bono J. S. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361, № 2. - P. 123-134.

193. Freitas V. M., do Amaral J. B., Silva T. A., Santos E. S., Mangone F. R., Pinheiro Jde J., Jaeger R. G., Nagai M. A., Machado-Santelli G. M. Decreased expression of ADAMTS-1 in human breast tumors stimulates migration and invasion // Mol Cancer. - 2013. - Vol. 12. - P. 2.

194. Fujita M., Sasanuma H., Yamamoto K. N., Harada H., Kurosawa A., Adachi N., Omura M., Hiraoka M., Takeda S., Hirota K. Interference in DNA replication can cause mitotic chromosomal breakage unassociated with doublestrand breaks // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. e60043.

195. Fumagalli M., Rossiello F., Clerici M., Barozzi S., Cittaro D., Kaplunov J. M., Bucci G., Dobreva M., Matti V., Beausejour C. M., Herbig U., Longhese M. P., d'Adda di Fagagna F. Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation // Nat Cell Biol. - 2012. - Vol. 14, № 4. - P. 355-365.

196. Gallagher T. L., Arribere J. A., Geurts P. A., Exner C. R., McDonald K. L., Dill K. K., Marr H. L., Adkar S. S., Garnett A. T., Amacher S. L., Conboy J. G. Rbfox-regulated alternative splicing is critical for zebrafish cardiac and skeletal muscle functions // Dev Biol. - 2011. - Vol. 359, № 2. - P. 251-261.

197. Gao C., Xia F. [Study on the chromosome aberration of peripheral blood lymphocytes in patients with nasopharyngeal carcinoma] // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2003. - Vol. 34, № 3. - P. 489-490.

198. Garcia-Martinez J., Bakker B., Schukken K. M., Simon J. E., Foijer F. Aneuploidy in stem cells // World J Stem Cells. - 2016. - Vol. 8, № 6. - P. 216-222.

199. Garcia-Perez J. L., Marchetto M. C., Muotri A. R., Coufal N. G., Gage F. H., O'Shea K. S., Moran J. V. LINE-1 retrotransposition in human embryonic stem cells // Hum Mol Genet. - 2007. - Vol. 16, № 13. - P. 1569-1577.

200. Garm C., Moreno-Villanueva M., Burkle A., Larsen L. A., Bohr V. A., Christensen K., Stevnsner T. Genetic and environmental influence on DNA strand break repair: a twin study // Environ Mol Mutagen. - 2013. - Vol. 54, № 6. - P. 414-420.

201. Gasior S. L., Roy-Engel A. M., Deininger P. L. ERCC1/XPF limits L1 retrotransposition // DNA Repair (Amst). - 2008. - Vol. 7, № 6. - P. 983-989.

202. Gasior S. L., Wakeman T. P., Xu B., Deininger P. L. The human LINE-1 retrotransposon creates DNA double-strand breaks // J Mol Biol. - 2006. - Vol. 357, № 5. - P. 1383-1393.

203. Geard C. R. Induction of sister chromatid exchange as a function of charged-particle linear energy transfer // Radiat Res. - 1993. - Vol. 134, № 2. - P. 187192.

204. Gehman L. T., Meera P., Stoilov P., Shiue L., O'Brien J. E., Meisler M. H., Ares M., Jr., Otis T. S., Black D. L. The splicing regulator Rbfox2 is required for both cerebellar development and mature motor function // Genes Dev. -2012. - Vol. 26, № 5. - P. 445-460.

205. Ghosh S., Pawelczyk T., Lowenstein J. M. Phospholipase C isoforms delta 1 and delta 3 from human fibroblasts. High-yield expression in Escherichia coli, simple purification, and properties // Protein Expr Purif. - 1997. - Vol. 9, № 2. - P. 262-278.

206. Gieni R. S., Chan G. K., Hendzel M. J. Epigenetics regulate centromere formation and kinetochore function // J Cell Biochem. - 2008. - Vol. 104, № 6. - P. 2027-2039.

207. Gilbert N., Lutz S., Morrish T. A., Moran J. V. Multiple fates of L1 retrotransposition intermediates in cultured human cells // Mol Cell Biol. -2005. - Vol. 25, № 17. - P. 7780-7795.

208. Gilbert N., Lutz-Prigge S., Moran J. V. Genomic deletions created upon LINE-1 retrotransposition // Cell. - 2002. - Vol. 110, № 3. - P. 315-325.

209. Gire V., Roux P., Wynford-Thomas D., Brondello J. M., Dulic V. DNA damage checkpoint kinase Chk2 triggers replicative senescence // EMBO J. - 2004. -Vol. 23, № 13. - P. 2554-2563.

210. Girinsky T., Socie G., Cosset J. M., Malaise E. P. Blood lymphocyte subsets after the first fraction in patients given hyperfractionated total body irradiation

for bone marrow transplantation // Br J Cancer. - 1991. - Vol. 63, № 4. - P. 646-647.

211. Goldstein S. Replicative senescence: the human fibroblast comes of age // Science. - 1990. - Vol. 249, № 4973. - P. 1129-1133.

212. Gomes A. M., Barber R. C., Dubrova Y. E. Paternal irradiation perturbs the expression of circadian genes in offspring // Mutat Res. - 2015. - Vol. 775. -P. 33-37.

213. Goodarzi A. A., Jeggo P., Lobrich M. The influence of heterochromatin on DNA double strand break repair: Getting the strong, silent type to relax // DNA Repair (Amst). - 2010. - Vol. 9, № 12. - P. 1273-1282.

214. Goodier J. L., Kazazian H. H., Jr. Retrotransposons revisited: the restraint and rehabilitation of parasites // Cell. - 2008. - Vol. 135, № 1. - P. 23-35.

215. Goodier J. L., Ostertag E. M., Kazazian H. H., Jr. Transduction of 3'-flanking sequences is common in L1 retrotransposition // Hum Mol Genet. - 2000. -Vol. 9, № 4. - P. 653-657.

216. Govindaraj V., Keralapura Basavaraju R., Rao A. J. Changes in the expression of DNA double strand break repair genes in primordial follicles from immature and aged rats // Reprod Biomed Online. - 2015. - Vol. 30, № 3. - P. 303-310.

217. Govindaraj V., Rao A. J. Comparative proteomic analysis of primordial follicles from ovaries of immature and aged rats // Syst Biol Reprod Med. -2015. - Vol. 61, № 6. - P. 367-375.

218. Graham L. D., Pedersen S. K., Brown G. S., Ho T., Kassir Z., Moynihan A. T., Vizgoft E. K., Dunne R., Pimlott L., Young G. P., Lapointe L. C., Molloy P. L. Colorectal Neoplasia Differentially Expressed (CRNDE), a Novel Gene with Elevated Expression in Colorectal Adenomas and Adenocarcinomas // Genes Cancer. - 2011. - Vol. 2, № 8. - P. 829-840.

219. Greve B., Bolling T., Amler S., Rossler U., Gomolka M., Mayer C., Popanda O., Dreffke K., Rickinger A., Fritz E., Eckardt-Schupp F., Sauerland C., Braselmann H., Sauter W., Illig T., Riesenbeck D., Konemann S., Willich N., Mortl S., Eich H. T., Schmezer P. Evaluation of different biomarkers to predict

individual radiosensitivity in an inter-laboratory comparison—lessons for future studies // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 10. - P. e47185.

220. Grimaldi G., Skowronski J., Singer M. F. Defining the beginning and end of Kpnl family segments // EMBO J. - 1984. - Vol. 3, № 8. - P. 1753-1759.

221. Gundy S., Varga L., Bender M. A. Sister chromatid exchange frequency in human lymphocytes exposed to ionizing radiation in vivo and in vitro // Radiat Res. - 1984. - Vol. 100, № 1. - P. 47-54.

222. Guo F., Yan L., Guo H., Li L., Hu B., Zhao Y., Yong J., Hu Y., Wang X., Wei Y., Wang W., Li R., Yan J., Zhi X., Zhang Y., Jin H., Zhang W., Hou Y., Zhu P., Li J., Zhang L., Liu S., Ren Y., Zhu X., Wen L., Gao Y. Q., Tang F., Qiao J. The Transcriptome and DNA Methylome Landscapes of Human Primordial Germ Cells // Cell. - 2015. - Vol. 161, № 6. - P. 1437-1452.

223. Guo Z., Shu Y., Zhou H., Zhang W., Wang H. Radiogenomics helps to achieve personalized therapy by evaluating patient responses to radiation treatment // Carcinogenesis. - 2015. - Vol. 36, № 3. - P. 307-317.

224. Gustavsson H., Jennbacken K., Welen K., Damber J. E. Altered expression of genes regulating angiogenesis in experimental androgen-independent prostate cancer // Prostate. - 2008. - Vol. 68, № 2. - P. 161-170.

225. Guttenbach M., Schmid M. Exclusion of specific human chromosomes into micronuclei by 5-azacytidine treatment of lymphocyte cultures // Exp Cell Res. - 1994. - Vol. 211, № 1. - P. 127-132.

226. Hajdu I., Ciccia A., Lewis S. M., Elledge S. J. Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1 is involved in the cellular response to DNA damage // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol. 108, № 32. - P. 13130-13134.

227. Halicka H. D., Ozkaynak M. F., Levendoglu-Tugal O., Sandoval C., Seiter K., Kajstura M., Traganos F., Jayabose S., Darzynkiewicz Z. DNA damage response as a biomarker in treatment of leukemias // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8, № 11. - P. 1720-1724.

228. Hall L. L., Carone D. M., Gomez A. V., Kolpa H. J., Byron M., Mehta N., Fackelmayer F. O., Lawrence J. B. Stable C0T-1 repeat RNA is abundant and

is associated with euchromatic interphase chromosomes // Cell. - 2014. - Vol. 156, № 5. - P. 907-919.

229. Hallahan D. E., Virudachalam S., Sherman M. L., Huberman E., Kufe D. W., Weichselbaum R. R. Tumor necrosis factor gene expression is mediated by protein kinase C following activation by ionizing radiation // Cancer Res. -1991. - Vol. 51, № 17. - P. 4565-4569.

230. Hamatani T., Carter M. G., Sharov A. A., Ko M. S. Dynamics of global gene expression changes during mouse preimplantation development // Dev Cell. -2004. - Vol. 6, № 1. - P. 117-131.

231. Han J. S., Szak S. T., Boeke J. D. Transcriptional disruption by the L1 retrotransposon and implications for mammalian transcriptomes // Nature. -2004. - Vol. 429, № 6989. - P. 268-274.

232. Han J., Hendzel M. J., Allalunis-Turner J. Quantitative analysis reveals asynchronous and more than DSB-associated histone H2AX phosphorylation after exposure to ionizing radiation // Radiat Res. - 2006. - Vol. 165, № 3. - P. 283-292.

233. Harsimran K., Kaur M. G., Nitika S., Meena S., M S. U., Yamini, A P. S. B., Vasudha S. Chromosomal instability in the lymphocytes of breast cancer patients // Indian J Hum Genet. - 2009. - Vol. 15, № 1. - P. 13-18.

234. Hartlerode A. J., Guan Y., Rajendran A., Ura K., Schotta G., Xie A., Shah J. V., Scully R. Impact of histone H4 lysine 20 methylation on 53BP1 responses to chromosomal double strand breaks // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 11. -P. e49211.

235. Hassold T., Chen N., Funkhouser J., Jooss T., Manuel B., Matsuura J., Matsuyama A., Wilson C., Yamane J. A., Jacobs P. A. A cytogenetic study of 1000 spontaneous abortions // Ann Hum Genet. - 1980. - Vol. 44, № Pt 2. - P. 151-178.

236. Hayflick L., Moorhead P. S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp Cell Res. - 1961. - Vol. 25. - P. 585-621.

237. He C., Klionsky D. J. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy // Annu Rev Genet. - 2009. - Vol. 43. - P. 67-93.

238. He Z. M., Li J., Hwa Y. L., Brost B., Fang Q., Jiang S. W. Transition of LINE-1 DNA methylation status and altered expression in first and third trimester placentas // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 5. - P. e96994.

239. Heit R., Rattner J. B., Chan G. K., Hendzel M. J. G2 histone methylation is required for the proper segregation of chromosomes // J Cell Sci. - 2009. - Vol. 122, № Pt 16. - P. 2957-2968.

240. Herbig U., Jobling W. A., Chen B. P., Chen D. J., Sedivy J. M. Telomere shortening triggers senescence of human cells through a pathway involving ATM, p53, and p21(CIP1), but not p16(INK4a) // Mol Cell. - 2004. - Vol. 14, № 4. - P. 501-513.

241. Heyer W. D., Ehmsen K. T., Liu J. Regulation of homologous recombination in eukaryotes // Annu Rev Genet. - 2010. - Vol. 44. - P. 113-139.

242. Heyn H., Ferreira H. J., Bassas L., Bonache S., Sayols S., Sandoval J., Esteller M., Larriba S. Epigenetic disruption of the PIWI pathway in human spermatogenic disorders // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 10. - P. e47892.

243. Hochhauser D., Meyer T., Spanswick V. J., Wu J., Clingen P. H., Loadman P., Cobb M., Gumbrell L., Begent R. H., Hartley J. A., Jodrell D. Phase I study of sequence-selective minor groove DNA binding agent SJG-136 in patients with advanced solid tumors // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, № 6. - P. 21402147.

244. Hofstetter B., Niemierko A., Forrer C., Benhattar J., Albertini V., Pruschy M., Bosman F. T., Catapano C. V., Ciernik I. F. Impact of genomic methylation on radiation sensitivity of colorectal carcinoma // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2010. - Vol. 76, № 5. - P. 1512-1519.

245. Hohjoh H., Singer M. F. Cytoplasmic ribonucleoprotein complexes containing human LINE-1 protein and RNA // EMBO J. - 1996. - Vol. 15, № 3. - P. 630639.

246. Homer H. A., McDougall A., Levasseur M., Yallop K., Murdoch A. P., Herbert M. Mad2 prevents aneuploidy and premature proteolysis of cyclin B and securin during meiosis I in mouse oocytes // Genes Dev. - 2005. - Vol. 19, № 2. - P. 202-207.

247. Hori T. A. Induction of chromosome decondensation, sister-chromatid exchanges and endoreduplications by 5-azacytidine, an inhibitor of DNA methylation // Mutat Res. - 1983. - Vol. 121, № 1. - P. 47-52.

248. Houshdaran S., Cortessis V. K., Siegmund K., Yang A., Laird P. W., Sokol R. Z. Widespread epigenetic abnormalities suggest a broad DNA methylation erasure defect in abnormal human sperm // PLoS One. - 2007. - Vol. 2, № 12. - P. e1289.

249. Hsiao K. Y., Mizzen C. A. Histone H4 deacetylation facilitates 53BP1 DNA damage signaling and double-strand break repair // J Mol Cell Biol. - 2013. -Vol. 5, № 3. - P. 157-165.

250. Hu C. J., Chen S. D., Yang D. I., Lin T. N., Chen C. M., Huang T. H., Hsu C. Y. Promoter region methylation and reduced expression of thrombospondin-1 after oxygen-glucose deprivation in murine cerebral endothelial cells // J Cereb Blood Flow Metab. - 2006. - Vol. 26, № 12. - P. 1519-1526.

251. Huang M. Y., Wang J. Y., Chang H. J., Kuo C. W., Tok T. S., Lin S. R. CDC25A, VAV1, TP73, BRCA1 and ZAP70 gene overexpression correlates with radiation response in colorectal cancer // Oncol Rep. - 2011. - Vol. 25, № 5. - P. 1297-1306.

252. Hudlebusch H. R., Santoni-Rugiu E., Simon R., Ralfkiaer E., Rossing H. H., Johansen J. V., Jorgensen M., Sauter G., Helin K. The histone methyltransferase and putative oncoprotein MMSET is overexpressed in a large variety of human tumors // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 17, № 9. - P. 2919-2933.

253. Huen M. S., Grant R., Manke I., Minn K., Yu X., Yaffe M. B., Chen J. RNF8 transduces the DNA-damage signal via histone ubiquitylation and checkpoint protein assembly // Cell. - 2007. - Vol. 131, № 5. - P. 901-914.

254. Huyen Y., Zgheib O., Ditullio R. A., Jr., Gorgoulis V. G., Zacharatos P., Petty T. J., Sheston E. A., Mellert H. S., Stavridi E. S., Halazonetis T. D. Methylated lysine 79 of histone H3 targets 53BP1 to DNA double-strand breaks // Nature.

- 2004. - Vol. 432, № 7015. - P. 406-411.

255. IAEA (2001). Cytogenetic analysis for radiation dose assessment: a manual. Vienna, INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY.

256. Iarmarcovai G., Bonassi S., Botta A., Baan R. A., Orsiere T. Genetic polymorphisms and micronucleus formation: a review of the literature // Mutat Res. - 2008. - Vol. 658, № 3. - P. 215-233.

257. Ichijima Y., Ichijima M., Lou Z., Nussenzweig A., Camerini-Otero R. D., Chen J., Andreassen P. R., Namekawa S. H. MDC1 directs chromosome-wide silencing of the sex chromosomes in male germ cells // Genes Dev. - 2011. -Vol. 25, № 9. - P. 959-971.

258. Ichijima Y., Sakasai R., Okita N., Asahina K., Mizutani S., Teraoka H. Phosphorylation of histone H2AX at M phase in human cells without DNA damage response // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. - Vol. 336, № 3.

- P. 807-812.

259. Ikushima T. SCE and DNA methylation // Basic Life Sci. - 1984. - Vol. 29 Pt A. - P. 161-172.

260. Inagaki A., Schoenmakers S., Baarends W. M. DNA double strand break repair, chromosome synapsis and transcriptional silencing in meiosis // Epigenetics. -2010. - Vol. 5, № 4. - P. 255-266.

261. Inagaki A., Sleddens-Linkels E., Wassenaar E., Ooms M., van Cappellen W. A., Hoeijmakers J. H., Seibler J., Vogt T. F., Shin M. K., Grootegoed J. A., Baarends W. M. Meiotic functions of RAD18 // J Cell Sci. - 2011. - Vol. 124, № Pt 16. - P. 2837-2850.

262. Isenberg J. S., Maxhimer J. B., Hyodo F., Pendrak M. L., Ridnour L. A., DeGraff W. G., Tsokos M., Wink D. A., Roberts D. D. Thrombospondin-1 and CD47 limit cell and tissue survival of radiation injury // Am J Pathol. - 2008.

- Vol. 173, № 4. - P. 1100-1112.

263. Ishii K., Ishiai M., Morimoto H., Kanatsu-Shinohara M., Niwa O., Takata M., Shinohara T. The Trp53-Trp53inp1-Tnfrsf10b pathway regulates the radiation response of mouse spermatogonial stem cells // Stem Cell Reports. - 2014. -Vol. 3, № 4. - P. 676-689.

264. Iskow R. C., McCabe M. T., Mills R. E., Torene S., Pittard W. S., Neuwald A. F., Van Meir E. G., Vertino P. M., Devine S. E. Natural mutagenesis of human genomes by endogenous retrotransposons // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 7. - P. 1253-1261.

265. Iwabuchi K., Basu B. P., Kysela B., Kurihara T., Shibata M., Guan D., Cao Y., Hamada T., Imamura K., Jeggo P. A., Date T., Doherty A. J. Potential role for 53BP1 in DNA end-joining repair through direct interaction with DNA // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, № 38. - P. 36487-36495.

266. Jachowicz J. W., Bing X., Pontabry J., Boskovic A., Rando O. J., Torres-Padilla M. E. LINE-1 activation after fertilization regulates global chromatin accessibility in the early mouse embryo // Nat Genet. - 2017. - Vol. 49, № 10.

- P. 1502-1510.

267. Jachowicz J. W., Torres-Padilla M. E. LINEs in mice: features, families, and potential roles in early development // Chromosoma. - 2015. - Vol. 125, № 1.

- P. 29-39.

268. Jazayeri A., Falck J., Lukas C., Bartek J., Smith G. C., Lukas J., Jackson S. P. ATM- and cell cycle-dependent regulation of ATR in response to DNA doublestrand breaks // Nat Cell Biol. - 2006. - Vol. 8, № 1. - P. 37-45.

269. Jeggo P. A., Pearl L. H., Carr A. M. DNA repair, genome stability and cancer: a historical perspective // Nat Rev Cancer. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 35-42.

270. Johnson R. D., Jasin M. Double-strand-break-induced homologous recombination in mammalian cells // Biochem Soc Trans. - 2001. - Vol. 29, № Pt 2. - P. 196-201.

271. Joyce N. C., Harris D. L., Zhu C. C. Age-related gene response of human corneal endothelium to oxidative stress and DNA damage // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2011. - Vol. 52, № 3. - P. 1641-1649.

272. Jurka J. Sequence patterns indicate an enzymatic involvement in integration of mammalian retroposons // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997. - Vol. 94, № 5.

- P. 1872-1877.

273. Kafer G. R., Lehnert S. A., Pantaleon M., Kaye P. L., Moser R. J. Expression of genes coding for histone variants and histone-associated proteins in pluripotent stem cells and mouse preimplantation embryos // Gene Expr Patterns. - 2010. - Vol. 10, № 6. - P. 299-305.

274. Kalousek D. K., Pantzar T., Tsai M., Paradice B. Early spontaneous abortion: morphologic and karyotypic findings in 3,912 cases // Birth Defects Orig Artic Ser. - 1993. - Vol. 29, № 1. - P. 53-61.

275. Kang C. M., Cho H. N., Ahn J. M., Lee S. S., Jeoung D. I., Cho C. K., Bae S., Lee S. J., Lee Y. S. Alteration of gene expression during radiation-induced resistance and tumorigenesis in NIH3T3 cells revealed by cDNA microarrays: involvement of MDM2 and CDC25B // Carcinogenesis. - 2004. - Vol. 25, №

I. - P. 123-132.

276. Kang T. H., Lindsey-Boltz L. A., Reardon J. T., Sancar A. Circadian control of XPA and excision repair of cisplatin-DNA damage by cryptochrome and HERC2 ubiquitin ligase // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107, №

II. - P. 4890-4895.

277. Kang Y. K., Lee K. K., Han Y. M. Reprogramming DNA methylation in the preimplantation stage: peeping with Dolly's eyes // Curr Opin Cell Biol. - 2003.

- Vol. 15, № 3. - P. 290-295.

278. Kano H., Godoy I., Courtney C., Vetter M. R., Gerton G. L., Ostertag E. M., Kazazian H. H., Jr. L1 retrotransposition occurs mainly in embryogenesis and creates somatic mosaicism // Genes Dev. - 2009. - Vol. 23, № 11. - P. 13031312.

279. Karanam K., Kafri R., Loewer A., Lahav G. Quantitative live cell imaging reveals a gradual shift between DNA repair mechanisms and a maximal use of HR in mid S phase // Mol Cell. - 2012. - Vol. 47, № 2. - P. 320-329.

280. Karp J. E., Flatten K., Feldman E. J., Greer J. M., Loegering D. A., Ricklis R. M., Morris L. E., Ritchie E., Smith B. D., Ironside V., Talbott T., Roboz G., Le S. B., Meng X. W., Schneider P. A., Dai N. T., Adjei A. A., Gore S. D., Levis M. J., Wright J. J., Garrett-Mayer E., Kaufmann S. H. Active oral regimen for elderly adults with newly diagnosed acute myelogenous leukemia: a preclinical and phase 1 trial of the farnesyltransferase inhibitor tipifarnib (R115777, Zarnestra) combined with etoposide // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 20. - P. 4841-4852.

281. Karp J. E., Ricklis R. M., Balakrishnan K., Briel J., Greer J., Gore S. D., Smith B. D., McDevitt M. A., Carraway H., Levis M. J., Gandhi V. A phase 1 clinical-laboratory study of clofarabine followed by cyclophosphamide for adults with refractory acute leukemias // Blood. - 2007. - Vol. 110, № 6. - P. 1762-1769.

282. Kassambara A., Klein B., Moreaux J. MMSET is overexpressed in cancers: link with tumor aggressiveness // Biochem Biophys Res Commun. - 2009. -Vol. 379, № 4. - P. 840-845.

283. Kato T. A., Okayasu R., Bedford J. S. Comparison of the induction and disappearance of DNA double strand breaks and gamma-H2AX foci after irradiation of chromosomes in G1-phase or in condensed metaphase cells // Mutat Res. - 2008. - Vol. 639, № 1-2. - P. 108-112.

284. Kazazian H. H., Jr., Wong C., Youssoufian H., Scott A. F., Phillips D. G., Antonarakis S. E. Haemophilia A resulting from de novo insertion of L1 sequences represents a novel mechanism for mutation in man // Nature. - 1988. - Vol. 332, № 6160. - P. 164-166.

285. Keegan K. S., Holtzman D. A., Plug A. W., Christenson E. R., Brainerd E. E., Flaggs G., Bentley N. J., Taylor E. M., Meyn M. S., Moss S. B., Carr A. M., Ashley T., Hoekstra M. F. The Atr and Atm protein kinases associate with different sites along meiotically pairing chromosomes // Genes Dev. - 1996. -Vol. 10, № 19. - P. 2423-2437.

286. Keeney S. Mechanism and control of meiotic recombination initiation // Curr Top Dev Biol. - 2001. - Vol. 52. - P. 1-53.

287. Kerns S. L., Ostrer H., Stock R., Li W., Moore J., Pearlman A., Campbell C., Shao Y., Stone N., Kusnetz L., Rosenstein B. S. Genome-wide association study to identify single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with the development of erectile dysfunction in African-American men after radiotherapy for prostate cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2010. - Vol. 78, № 5. - P. 1292-1300.

288. Kerns S. L., Stock R. G., Stone N. N., Blacksburg S. R., Rath L., Vega A., Fachal L., Gomez-Caamano A., De Ruysscher D., Lammering G., Parliament M., Blackshaw M., Sia M., Cesaretti J., Terk M., Hixson R., Rosenstein B. S., Ostrer H. Genome-wide association study identifies a region on chromosome 11q14.3 associated with late rectal bleeding following radiation therapy for prostate cancer // Radiother Oncol. - 2013. - Vol. 107, № 3. - P. 372-376.

289. Khalil A. M., Guttman M., Huarte M., Garber M., Raj A., Rivea Morales D., Thomas K., Presser A., Bernstein B. E., van Oudenaarden A., Regev A., Lander E. S., Rinn J. L. Many human large intergenic noncoding RNAs associate with chromatin-modifying complexes and affect gene expression // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - Vol. 106, № 28. - P. 11667-11672.

290. Khong J. H., Zhang T., Gunaratne J., Blackstock W., Surana U. "Reductional anaphase" in replication-defective cells is caused by ubiquitin-conjugating enzyme Cdc34-mediated deregulation of the spindle // Cell Cycle. - 2012. -Vol. 11, № 15. - P. 2896-2910.

291. Khyzha N., Alizada A., Wilson M. D., Fish J. E. Epigenetics of Atherosclerosis: Emerging Mechanisms and Methods // Trends Mol Med. - 2017. - Vol. 23, № 4. - P. 332-347.

292. Kigami D., Minami N., Takayama H., Imai H. MuERV-L is one of the earliest transcribed genes in mouse one-cell embryos // Biol Reprod. - 2003. - Vol. 68, № 2. - P. 651-654.

293. Kim E. H., Park A. K., Dong S. M., Ahn J. H., Park W. Y. Global analysis of CpG methylation reveals epigenetic control of the radiosensitivity in lung cancer cell lines // Oncogene. - 2010. - Vol. 29, № 33. - P. 4725-4731.

294. Kim J., Daniel J., Espejo A., Lake A., Krishna M., Xia L., Zhang Y., Bedford M. T. Tudor, MBT and chromo domains gauge the degree of lysine methylation // EMBO Rep. - 2006. - Vol. 7, № 4. - P. 397-403.

295. Kirsch D. G., Diehn M., Kesarwala A. H., Maity A., Morgan M. A., Schwarz J. K., Bristow R., Demaria S., Eke I., Griffin R. J., Haas-Kogan D., Higgins G. S., Kimmelman A. C., Kimple R. J., Lombaert I. M., Ma L., Marples B., Pajonk F., Park C. C., Schaue D., Bernhard E. J. The Future of Radiobiology // J Natl Cancer Inst. - 2018. - Vol. 110, № 4. - P. 329-340.

296. Kirsch-Volders M., Mateuca R. A., Roelants M., Tremp A., Zeiger E., Bonassi S., Holland N., Chang W. P., Aka P. V., Deboeck M., Godderis L., Haufroid V., Ishikawa H., Laffon B., Marcos R., Migliore L., Norppa H., Teixeira J. P., Zijno A., Fenech M. The effects of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms on micronucleus frequencies in human lymphocytes in vivo // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15, № 5. - P. 1038-1042.

297. Kirsch-Volders M., Tallon I., Tanzarella C., Sgura A., Hermine T., Parry E. M., Parry J. M. Mitotic non-disjunction as a mechanism for in vitro aneuploidy induction by X-rays in primary human cells // Mutagenesis. - 1996. - Vol. 11, № 4. - P. 307-313.

298. Kirshner J., Jobling M. F., Pajares M. J., Ravani S. A., Glick A. B., Lavin M. J., Koslov S., Shiloh Y., Barcellos-Hoff M. H. Inhibition of transforming growth factor-beta1 signaling attenuates ataxia telangiectasia mutated activity in response to genotoxic stress // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, № 22. - P. 10861-10869.

299. Kline J., Stein Z. Epidemiology of chromosomal anomalies in spontaneous abortion: prevalence, manifestation and determinants // Spontaneous and recurrent abortion. Oxford, UK: Blackwell Scientific Publications. - 1987. - P. 29-50.

300. Kolas N. K., Chapman J. R., Nakada S., Ylanko J., Chahwan R., Sweeney F. D., Panier S., Mendez M., Wildenhain J., Thomson T. M., Pelletier L., Jackson

S. P., Durocher D. Orchestration of the DNA-damage response by the RNF8 ubiquitin ligase // Science. - 2007. - Vol. 318, № 5856. - P. 1637-1640.

301. Kouznetsova A., Wang H., Bellani M., Camerini-Otero R. D., Jessberger R., Hoog C. BRCA1-mediated chromatin silencing is limited to oocytes with a small number of asynapsed chromosomes // J Cell Sci. - 2009. - Vol. 122, № Pt 14. - P. 2446-2452.

302. Krampert M., Kuenzle S., Thai S. N., Lee N., Iruela-Arispe M. L., Werner S. ADAMTS1 proteinase is up-regulated in wounded skin and regulates migration of fibroblasts and endothelial cells // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280, № 25. -P. 23844-23852.

303. Krestinina L. Y., Epifanova S., Silkin S., Mikryukova L., Degteva M., Shagina N., Akleyev A. Chronic low-dose exposure in the Techa river cohort: risk of mortality from circulatory diseases // Radiation and Environmental Biophysics. - 2013. - Vol. 52, № 1. - P. 47-57.

304. Kryscio A., Ulrich Muller W. U., Wojcik A., Kotschy N., Grobelny S., Streffer C. A cytogenetic analysis of the long-term effect of uranium mining on peripheral lymphocytes using the micronucleus-centromere assay // Int J Radiat Biol. - 2001. - Vol. 77, № 11. - P. 1087-1093.

305. Kubo S., Seleme M. C., Soifer H. S., Perez J. L., Moran J. V., Kazazian H. H., Jr., Kasahara N. L1 retrotransposition in nondividing and primary human somatic cells // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2006. - Vol. 103, № 21. - P. 80368041.

306. Kuilman T., Peeper D. S. Senescence-messaging secretome: SMS-ing cellular stress // Nat Rev Cancer. - 2009. - Vol. 9, № 2. - P. 81-94.

307. Kulpa D. A., Moran J. V. Cis-preferential LINE-1 reverse transcriptase activity in ribonucleoprotein particles // Nat Struct Mol Biol. - 2006. - Vol. 13, № 7. -P. 655-660.

308. Kulpa D. A., Moran J. V. Ribonucleoprotein particle formation is necessary but not sufficient for LINE-1 retrotransposition // Hum Mol Genet. - 2005. - Vol. 14, № 21. - P. 3237-3248.

309. Kumar R., Bourbon H. M., de Massy B. Functional conservation of Mei4 for meiotic DNA double-strand break formation from yeasts to mice // Genes Dev. - 2010. - Vol. 24, № 12. - P. 1266-1280.

310. Kumar R., Horikoshi N., Singh M., Gupta A., Misra H. S., Albuquerque K., Hunt C. R., Pandita T. K. Chromatin modifications and the DNA damage response to ionizing radiation // Front Oncol. - 2012. - Vol. 2. - P. 214.

311. Kummar S., Chen A., Ji J., Zhang Y., Reid J. M., Ames M., Jia L., Weil M., Speranza G., Murgo A. J., Kinders R., Wang L., Parchment R. E., Carter J., Stotler H., Rubinstein L., Hollingshead M., Melillo G., Pommier Y., Bonner W., Tomaszewski J. E., Doroshow J. H. Phase I study of PARP inhibitor ABT-888 in combination with topotecan in adults with refractory solid tumors and lymphomas // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71, № 17. - P. 5626-5634.

312. Kummar S., Ji J., Morgan R., Lenz H. J., Puhalla S. L., Belani C. P., Gandara D. R., Allen D., Kiesel B., Beumer J. H., Newman E. M., Rubinstein L., Chen A., Zhang Y., Wang L., Kinders R. J., Parchment R. E., Tomaszewski J. E., Doroshow J. H. A phase I study of veliparib in combination with metronomic cyclophosphamide in adults with refractory solid tumors and lymphomas // Clin Cancer Res. - 2012. - Vol. 18, № 6. - P. 1726-1734.

313. Kurahashi H., Kogo H., Tsutsumi M., Inagaki H., Ohye T. Failure of homologous synapsis and sex-specific reproduction problems // Front Genet. -2012. - Vol. 3. - P. 112.

314. Kushnir V. A., Darmon S. K., Barad D. H., Gleicher N. Degree of mosaicism in trophectoderm does not predict pregnancy potential: a corrected analysis of pregnancy outcomes following transfer of mosaic embryos // Reprod Biol Endocrinol. - 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 6.

315. Lacerda A. E., Kim H. S., Ruth P., Perez-Reyes E., Flockerzi V., Hofmann F., Birnbaumer L., Brown A. M. Normalization of current kinetics by interaction between the alpha 1 and beta subunits of the skeletal muscle dihydropyridine-sensitive Ca2+ channel // Nature. - 1991. - Vol. 352, № 6335. - P. 527-530.

316. Lai W., Li H., Liu S., Tao Y. Connecting chromatin modifying factors to DNA damage response // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14, № 2. - P. 2355-2369.

317. Lalic H., Volavsek C., Radosevic-Stasic B. Chromosomal instability and double minute chromosomes in a breast cancer patient // Acta Med Okayama. - 2004. - Vol. 58, № 1. - P. 51-58.

318. Lancet J. E., Ravandi F., Ricklis R. M., Cripe L. D., Kantarjian H. M., Giles F. J., List A. F., Chen T., Allen R. S., Fox J. A., Michelson G. C., Karp J. E. A phase Ib study of vosaroxin, an anticancer quinolone derivative, in patients with relapsed or refractory acute leukemia // Leukemia. - 2011. - Vol. 25, № 12. -P. 1808-1814.

319. Lander E. S., Linton L. M., Birren B., Nusbaum C., Zody M. C., Baldwin J., Devon K., Dewar K., Doyle M., FitzHugh W., Funke R., Gage D., Harris K., Heaford A., Howland J., Kann L., Lehoczky J., LeVine R., McEwan P., McKernan K., Meldrim J., Mesirov J. P., Miranda C., Morris W., Naylor J., Raymond C., Rosetti M., Santos R., Sheridan A., Sougnez C., Stange-Thomann N., Stojanovic N., Subramanian A., Wyman D., Rogers J., Sulston J., Ainscough R., Beck S., Bentley D., Burton J., Clee C., Carter N., Coulson A., Deadman R., Deloukas P., Dunham A., Dunham I., Durbin R., French L., Grafham D., Gregory S., Hubbard T., Humphray S., Hunt A., Jones M., Lloyd C., McMurray A., Matthews L., Mercer S., Milne S., Mullikin J. C., Mungall A., Plumb R., Ross M., Shownkeen R., Sims S., Waterston R. H., Wilson R. K., Hillier L. W., McPherson J. D., Marra M. A., Mardis E. R., Fulton L. A., Chinwalla A. T., Pepin K. H., Gish W. R., Chissoe S. L., Wendl M. C., Delehaunty K. D., Miner T. L., Delehaunty A., Kramer J. B., Cook L. L., Fulton R. S., Johnson D. L., Minx P. J., Clifton S. W., Hawkins T., Branscomb E., Predki P., Richardson P., Wenning S., Slezak T., Doggett N., Cheng J. F., Olsen A., Lucas S., Elkin C., Uberbacher E., Frazier M., Gibbs R. A., Muzny D. M., Scherer S. E., Bouck J. B., Sodergren E. J., Worley K. C., Rives C. M., Gorrell J. H., Metzker M. L., Naylor S. L., Kucherlapati R. S., Nelson D. L., Weinstock G. M., Sakaki Y., Fujiyama A., Hattori M., Yada T., Toyoda A., Itoh T.,

Kawagoe C., Watanabe H., Totoki Y., Taylor T., Weissenbach J., Heilig R., Saurin W., Artiguenave F., Brottier P., Bruls T., Pelletier E., Robert C., Wincker P., Smith D. R., Doucette-Stamm L., Rubenfield M., Weinstock K., Lee H. M., Dubois J., Rosenthal A., Platzer M., Nyakatura G., Taudien S., Rump A., Yang H., Yu J., Wang J., Huang G., Gu J., Hood L., Rowen L., Madan A., Qin S., Davis R. W., Federspiel N. A., Abola A. P., Proctor M. J., Myers R. M., Schmutz J., Dickson M., Grimwood J., Cox D. R., Olson M. V., Kaul R., Raymond C., Shimizu N., Kawasaki K., Minoshima S., Evans G. A., Athanasiou M., Schultz R., Roe B. A., Chen F., Pan H., Ramser J., Lehrach H., Reinhardt R., McCombie W. R., de la Bastide M., Dedhia N., Blocker H., Hornischer K., Nordsiek G., Agarwala R., Aravind L., Bailey J. A., Bateman A., Batzoglou S., Birney E., Bork P., Brown D. G., Burge C. B., Cerutti L., Chen H. C., Church D., Clamp M., Copley R. R., Doerks T., Eddy S. R., Eichler E. E., Furey T. S., Galagan J., Gilbert J. G., Harmon C., Hayashizaki Y., Haussler D., Hermjakob H., Hokamp K., Jang W., Johnson L. S., Jones T. A., Kasif S., Kaspryzk A., Kennedy S., Kent W. J., Kitts P., Koonin E. V., Korf I., Kulp D., Lancet D., Lowe T. M., McLysaght A., Mikkelsen T., Moran J. V., Mulder N., Pollara V. J., Ponting C. P., Schuler G., Schultz J., Slater G., Smit A. F., Stupka E., Szustakowski J., Thierry-Mieg D., Thierry-Mieg J., Wagner L., Wallis J., Wheeler R., Williams A., Wolf Y. I., Wolfe K. H., Yang S. P., Yeh R. F., Collins F., Guyer M. S., Peterson J., Felsenfeld A., Wetterstrand K. A., Patrinos A., Morgan M. J., de Jong P., Catanese J. J., Osoegawa K., Shizuya H., Choi S., Chen Y. J., International Human Genome Sequencing C. Initial sequencing and analysis of the human genome // Nature. - 2001. - Vol. 409, № 6822. - P. 860-921.

320. Lanner J. T., Georgiou D. K., Joshi A. D., Hamilton S. L. Ryanodine receptors: structure, expression, molecular details, and function in calcium release // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - Vol. 2, № 11. - P. a003996.

321. Lapunzina P., Monk D. The consequences of uniparental disomy and copy number neutral loss-of-heterozygosity during human development and cancer // Biol Cell. - 2011. - Vol. 103, № 7. - P. 303-317.

322. Larionov A. V., Sinitsky M. Y., Druzhinin V. G., Volobaev V. P., Minina V. I., Asanov M. A., Meyer A. V., Tolochko T. A., Kalyuzhnaya E. E. DNA excision repair and double-strand break repair gene polymorphisms and the level of chromosome aberration in children with long-term exposure to radon // Int J Radiat Biol. - 2016. - Vol. 92, № 8. - P. 466-474.

323. Lassmann M., Hanscheid H., Gassen D., Biko J., Meineke V., Reiners C., Scherthan H. In vivo formation of gamma-H2AX and 53BP1 DNA repair foci in blood cells after radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer // J Nucl Med. - 2010. - Vol. 51, № 8. - P. 1318-1325.

324. Lavia P., Ferraro M., Micheli A., Olivieri G. Effect of 5-azacytidine (5-azaC) on the induction of chromatid aberrations (CA) and sister-chromatid exchanges (SCE) // Mutat Res. - 1985. - Vol. 149, № 3. - P. 463-467.

325. Lazutka J. R., Dedonyte V. Increased frequency of sister chromatid exchanges in lymphocytes of Chernobyl clean-up workers // Int J Radiat Biol. - 1995. -Vol. 67, № 6. - P. 671-676.

326. Le Bras G. F., Taylor C., Koumangoye R. B., Revetta F., Loomans H. A., Andl C. D. TGFbeta loss activates ADAMTS-1-mediated EGF-dependent invasion in a model of esophageal cell invasion // Exp Cell Res. - 2015. - Vol. 330, № 1. - P. 29-42.

327. Le K. T., Paquet M., Nouel D., Babinski K., Seguela P. Primary structure and expression of a naturally truncated human P2X ATP receptor subunit from brain and immune system // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 418, № 1-2. - P. 195199.

328. Lee J. T. The X as model for RNA's niche in epigenomic regulation // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - Vol. 2, № 9. - P. a003749.

329. Lee Y., Kim Y. J., Choi Y. J., Lee J. W., Lee S., Cho Y. H., Chung H. W. Radiation-induced changes in DNA methylation and their relationship to

chromosome aberrations in nuclear power plant workers // Int J Radiat Biol. -2015. - Vol. 91, № 2. - P. 142-149.

330. Leszczynska K. B., Foskolou I. P., Abraham A. G., Anbalagan S., Tellier C., Haider S., Span P. N., O'Neill E. E., Buffa F. M., Hammond E. M. Hypoxia-induced p53 modulates both apoptosis and radiosensitivity via AKT // J Clin Invest. - 2015. - Vol. 125, № 6. - P. 2385-2398.

331. Li E. Chromatin modification and epigenetic reprogramming in mammalian development // Nat Rev Genet. - 2002. - Vol. 3, № 9. - P. 662-673.

332. Li H., Hilmarsen H. T., Hossain M. B., Bjork J., Hansteen I. L., Albin M., Furu Skjelbred C., Broberg K. Telomere length and LINE1 methylation is associated with chromosomal aberrations in peripheral blood // Genes Chromosomes Cancer. - 2013. - Vol. 52, № 1. - P. 1-10.

333. Li J., Kannan M., Trivett A. L., Liao H., Wu X., Akagi K., Symer D. E. An antisense promoter in mouse L1 retrotransposon open reading frame-1 initiates expression of diverse fusion transcripts and limits retrotransposition // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42, № 7. - P. 4546-4562.

334. Li J., Tan J., Zhuang L., Banerjee B., Yang X., Chau J. F., Lee P. L., Hande M. P., Li B., Yu Q. Ribosomal protein S27-like, a p53-inducible modulator of cell fate in response to genotoxic stress // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, № 23. -P. 11317-11326.

335. Li J., Xu X. DNA double-strand break repair: a tale of pathway choices // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2016. - Vol. 48, № 7. - P. 641-646.

336. Li M. J., Wang W. W., Chen S. W., Shen Q., Min R. Radiation dose effect of DNA repair-related gene expression in mouse white blood cells // Med Sci Monit. - 2011. - Vol. 17, № 10. - P. BR290-297.

337. Li S. E., Guo F., Wang P., Han L., Guo Y., Wang X. A., Li J., Lyu Y. M. X-ray-induced expression changes of TNFSF4 gene in human peripheral blood // Biomed Environ Sci. - 2014. - Vol. 27, № 9. - P. 729-732.

338. Li Y., Trojer P., Xu C. F., Cheung P., Kuo A., Drury W. J., 3rd, Qiao Q., Neubert T. A., Xu R. M., Gozani O., Reinberg D. The target of the NSD family

of histone lysine methyltransferases depends on the nature of the substrate // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284, № 49. - P. 34283-34295.

339. Liang G., Chen H. Scaling Chromosomes for an Evolutionary Karyotype: A Chromosomal Tradeoff between Size and Number across Woody Species // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 12. - P. e0144669.

340. Lichtenstein P., Holm N. V., Verkasalo P. K., Iliadou A., Kaprio J., Koskenvuo M., Pukkala E., Skytthe A., Hemminki K. Environmental and heritable factors in the causation of cancer--analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 343, № 2. - P. 78-85.

341. Lind G. E., Kleivi K., Meling G. I., Teixeira M. R., Thiis-Evensen E., Rognum T. O., Lothe R. A. ADAMTS1, CRABP1, and NR3C1 identified as epigenetically deregulated genes in colorectal tumorigenesis // Cell Oncol. -2006. - Vol. 28, № 5-6. - P. 259-272.

342. Linhart H. G., Lin H., Yamada Y., Moran E., Steine E. J., Gokhale S., Lo G., Cantu E., Ehrich M., He T., Meissner A., Jaenisch R. Dnmt3b promotes tumorigenesis in vivo by gene-specific de novo methylation and transcriptional silencing // Genes Dev. - 2007. - Vol. 21, № 23. - P. 3110-3122.

343. Liu G., Chen X. The ferredoxin reductase gene is regulated by the p53 family and sensitizes cells to oxidative stress-induced apoptosis // Oncogene. - 2002. - Vol. 21, № 47. - P. 7195-7204.

344. Liu V. W., Huang P. L. Cardiovascular roles of nitric oxide: a review of insights from nitric oxide synthase gene disrupted mice // Cardiovasc Res. - 2008. -Vol. 77, № 1. - P. 19-29.

345. Lobrich M., Rief N., Kuhne M., Heckmann M., Fleckenstein J., Rube C., Uder M. In vivo formation and repair of DNA double-strand breaks after computed tomography examinations // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102, № 25. - P. 8984-8989.

346. Londono-Vallejo J. A., Der-Sarkissian H., Cazes L., Bacchetti S., Reddel R. R. Alternative lengthening of telomeres is characterized by high rates of telomeric exchange // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, № 7. - P. 2324-2327.

347. Lou Z., Minter-Dykhouse K., Chen J. BRCA1 participates in DNA decatenation // Nat Struct Mol Biol. - 2005. - Vol. 12, № 7. - P. 589-593.

348. Lu K. P., Hallberg L. M., Tomlinson J., Ramos K. S. Benzo(a)pyrene activates L1Md retrotransposon and inhibits DNA repair in vascular smooth muscle cells // Mutat Res. - 2000. - Vol. 454, № 1-2. - P. 35-44.

349. Lu K. P., Ramos K. S. Identification of genes differentially expressed in vascular smooth muscle cells following benzo[a]pyrene challenge: implications for chemical atherogenesis // Biochem Biophys Res Commun. -1998. - Vol. 253, № 3. - P. 828-833.

350. Lu K. P., Ramos K. S. Redox regulation of a novel L1Md-A2 retrotransposon in vascular smooth muscle cells // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, № 30. - P. 28201-28209.

351. Lu L. Y., Xiong Y., Kuang H., Korakavi G., Yu X. Regulation of the DNA damage response on male meiotic sex chromosomes // Nat Commun. - 2013. - Vol. 4. - P. 2105.

352. Luo Y. B., Zhang L., Lin Z. L., Ma J. Y., Jia J., Namgoong S., Sun Q. Y. Distinct subcellular localization and potential role of LINE1-ORF1P in meiotic oocytes // Histochem Cell Biol. - 2015. - Vol. 145, № 1. - P. 93-104.

353. Lydall D., Nikolsky Y., Bishop D. K., Weinert T. A meiotic recombination checkpoint controlled by mitotic checkpoint genes // Nature. - 1996. - Vol. 383, № 6603. - P. 840-843.

354. Lyon M. F. LINE-1 elements and X chromosome inactivation: a function for "junk" DNA? // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2000. - Vol. 97, № 12. - P. 62486249.

355. Lyon M. F. X-chromosome inactivation: a repeat hypothesis // Cytogenet Cell Genet. - 1998. - Vol. 80, № 1-4. - P. 133-137.

356. Mahadevaiah S. K., Bourc'his D., de Rooij D. G., Bestor T. H., Turner J. M., Burgoyne P. S. Extensive meiotic asynapsis in mice antagonises meiotic silencing of unsynapsed chromatin and consequently disrupts meiotic sex chromosome inactivation // J Cell Biol. - 2008. - Vol. 182, № 2. - P. 263-276.