Особенности ремоделирования костной ткани при стимуляции фагоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Исайкин, Анатолий Иванович

• Исайкин, Анатолий Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Исайкин, Анатолий Иванович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ (обзор литературы).

1.1. Клеточные основы костного ремоделирования.

1.2. Системная регуляция гомеостаза костной ткани.

1.3. Локальная регуляция ремоделирования костной ткани.

1.4. Участие иммунной системы в ремоделировании костной ткани.

1.5. Оценка восстановительных процессов в костной ткани.

1.6. Воздействие на восстановительные процессы в костной ткани.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности ремоделирования костной ткани при стимуляции фагоцитов»

Актуальность проблемы. Изучение механизмов ремоделирования костной ткани имеет важнейшее фундаментальное значение для решения ряда задач в различных разделах клинической медицины — при переломах костей, остеопорозе, новообразованиях, реконструктивной хирургии, врожденных дефектах, периодонтите и других- ситуациях. Данная проблема достаточно злободневна в области регуляции восстановительных процессов в костной ткани, поскольку травматизм сегодня остается одной из острых проблем здравоохранения, сопоставимой по значимости с заболеваниями сердца. В частности, ежегодно 5-6 человек из каждых 100 жителей России получают травмы и нуждаются в различных видах медицинской помощи. В США ежегодно регистрируется до 6,2 млн. переломов костей [1, 2, 84, 111, 167]. Поэтому с уверенностью можно утверждать, что изучение механизмов регуляции репаративного костеобразования и разработки новых эффективных способов лечения переломов сохраняют свою актуальность. В этом направлении достигнуты определенные успехи, связанные с внедрением эффективных медицинских технологий, в том числе - различных видов остеосинтеза. Они основаны, в частности — компрессионно-дистракционный остеосинтез по Г.А.Илизарову, на создании оптимальных условий для регенерации костной и других тканей опорно-двигательного аппарата и позволяют увеличивать длину трубчатой кости на 50% от исходной величины [27, 62]. Однако следует отметить, что возможности управляемой регенерации костной ткани не исчерпаны. Это требует дальнейшего изучения механизмов ремоделирования костной ткани, определяющих характер восстановительных процессов в кости.

Другой актуальной проблемой современности является остеопороз [35]. В его основе лежит нарушение ремоделирования костной ткани вследствие преобладания остеокластических процессов над остеобластическими. Патогенетические механизмы остеопороза могут быть различными, чаще всего связаны с нарушением гормональной регуляции плотности костной ткани. В последние годы показаны и иммунологические механизмы активации остео-резорбтивных процессов [102, 107, 130, 177]. В целом, ремоделирование костной ткани, характеризуется этапностью течения, сложными механизмами регуляции и зависит от многочисленных факторов. Сегодня накоплен обширный материал о значении нейро-эндокринной и иммунной систем в регуляции остеогенеза [42, 49, 97, 150, 177]. В настоящее время существуют концепции иммунорегуляции остеогенеза, свидетельствующие о важной роли Т и В-лимфоцитов, моноцитов-макрофагов в регуляции костеобразования и возможности его иммуностимуляции [8, 25, 42, 52, 207], что составляет сущность нового междисциплинарного направления в науке - остеоиммунологии [163, 195, 197]. В то же время участие различных популяций фагоцитов в регуляции ремоделирования костной ткани требует детализации. В частности, нейтрофилам отводилась роль лишь в реализации воспаления. Тем не менее, существуют предпосылки для предположения о том, что воздействие на фагоцитарную активность может стимулировать и костеобразование. Однако это положение требует убедительного доказательства. Кроме того, в последние годы появляются новые фармакологические средства (препараты цито-кинов, гранулоци-тарный колониестимулирующий фактор - Г-КСФ), обладающие способностью модулировать функциональную активность фагоцитов, но их действие на гомеостаз костной ткани остается мало исследован-ным.Таким образом, изучение механизмов иммунологической регуляции костного ремоделирования с участием клеток фагоцитов: нейтрофилов и моноцитов-макрофагов и на этой основе разработка новых способов стимуляции нарушенного костеобразования является актуальной медико-биологической задачей, определяющей необходимость и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования - изучить взаимосвязь между состоянием репаратив-ных процессов в костной ткани и активностью фагоцитирующих клеток. Задачи исследования:

1. Сопоставить лабораторные показатели состояния фагоцитирующих клеток с динамикой регенерации костной ткани при закрытом переломе голени.

2. Оценить влияние магнитолазерного воздействия на состояние фагоцитарной активности и течение костеобразования.

3. Изучить влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на ремоделирование костной ткани.

Научная новизна. В работе впервые представлено комплексное сопоставление морфо-функциональных характеристик различных популяций фагоцитов с течением репаративного остеогенеза. Впервые показаны эффекты Г-КСФ на костное ремоделирование, представлен клеточный механизм действия магнитолазерного воздействия на регенерирующую костную ткань. Обосновано предположение о поляризации функций нейтрофильных грану-лоцитов при ремоделировании костной ткани.

Практическая значимость работы и пути ее реализации. Полученные данные о влиянии магнитолазерной терапии и Г-КСФ на ремоделирование костной ткани служат для патогенетического обоснования применения этих факторов у различных категорий пациентов.

Разработанная экспериментальная модель перелома костей голени может быть использована в патофизиологических исследованиях для исследования механизмов регуляции гомеостаза костной ткани.

Полученные результаты внедрены, в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии,клинической лабораторной и микробиологиче-ской диагностики Государственного образовательного учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» при изучении раздела «Воспаление».

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции, посвященной 25-летию ЦНИЛ Челябинской медицинской академии (Челябинск, 2006), на XI Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2007), на научных конференциях ЦНИЛ Уральской государственной медицинской академии (Екатеринбург, 2005, 2007), на IV Объединенном форуме иммунологов России (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе - 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, главы «Методические вопросы исследования», двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 65 отечественных и 152 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Исайкин, Анатолий Иванович

ВЫВОДЫ

1. Репаративный остеогенез характеризуется фазными изменениями морфо-функционального состояния фагоцитарных клеточных систем. Для воспалительной фазы характерна активация нейтрофильных гра-нулоцитов, преимущественно — их функционально-метаболической активности, а для остеобластической фазы — стимуляция миелоидного кроветворения в костном мозге и системы фагоцитирующих мононук-леаров.

2. В механизме магнитолазерного воздействия на ремоделирование костной ткани реализуется стимуляция пролиферативной активности клеток остеобластического дифферона, опосредованная через активизацию нейтрофильных гранулоцитов.

3. Неспецифическая стимуляция фагоцитоза бактериальным липополиса-харидом пирогеналом активизирует течение репаративного остеогенеза через стимуляцию остеобластических процессов.

4. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор при скелетной травме усиливает остеокластическую резорбцию и ингибирует формирование костного регенерата.

5. В процессе посттравматического костного ремоделирования происходит функциональная поляризация фагоцитов, одни из них активно участвуют в воспалительной реакции и резорбции костной ткани, другие — взаимодействуют с лимфоцитами и стимулируют остеобластические процессы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная модель репаративного костеобразования является адекватным и экономичным инструментом для изучения механизмов регенерации костной ткани и рекомендуется для патофизиологических исследований механизмов репаративного остеогенеза.

2. Использование магнитолазерной терапии стимулирует остеобласти-ческую реакцию и минерализацию регенерата, поэтому ее применение патогенетически обосновано для стимуляции костеобразования при переломах длинных трубчатых костей, и особенно показано у пациентов с угнетением фагоцитарной активности.

3. Г-КСФ ингибирует процессы костеобразования и стимулирует ос-теокластическую резорбцию, что следует учитывать при назначении данного препарата пациентам с пониженной плотностью костной ткани.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Исайкин, Анатолий Иванович, 2008 год

1.Андреева Т.М. Ортопедическая заболеваемость и организация специализированной помощи при патологии костно-мышечной системы Текст./ Т.М. Андреева, В.В. Троценко //Вестн. травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова.- 2006.- №1-С.3-5.

2. Андреева Т.М. Травматизм в Российской Федерации в начале нового тысячелетия Текст. /Т.М. Андреева, Е.В.Огрызко, И.А.Редько //Вестн. травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова.- 2007.- №2.-С.59-63.

3. Бабаева А.Г.Иммунология процессов адаптивного роста, пролиферации и их нарушений Текст./ А.Г.Бабаева, Е.А.Зотиков.- М.:Наука, 1987.- 207 с.

4. Базарный В.В. Лабораторный мониторинг дистракционного остеогенеза Текст./ В.В. Базарный //Клинич лабораторн.диагностика.- 1999.

5. Базарный В.В. Регуляция дистаркционного остеогенеза иммуноактивными пептидами//Клеточные и нанотехнологии в биологии и медицине. Материалы Всерос.научно-практич.конф. — Курган, 2007.- С.16-17.

6. Базарный В.В. Негемопоэтические эффекты гранулоцитарного колониести-мулирующего фактораТекст./ В.В.Базарный, В.Н. Мещанинов // Вестн.Первой обл.клинической больницы.- 2007.-№ 2.-С.14-15.

7. Базарный В.В. Клиническая оценка фагоцитарных реакций Текст./В.В.Базарный, Н.С.Петрович, Н.К.Левчик, В.В.Беспалова //Медицинская иммунология.- 2001.-Т.З, N 2. С. 139.

8. Базарный В.В. Механизмы макрофагально-лимфоцитарной регуляции дистракционного остеогенеза Текст./ В.В. Базарный, А.В.Осипенко //Гений ортопедии.- 1996.-№2-3 .-С. 125.

9. Ю.Базарный В.В. Функциональная активность нейтрофилов при дистракци-онном остеогенезе Текст./ В.В.Базарный, Н.С.Петрович, А.В. Осипенко // Иммунология. 1999. -№ 1. - С.58-59.

10. П.Булатов А.А. Деминерализованные костные трансплантаты и индукционный остеогенез Текст. /А.А.Булатов/ЛГравматол.и ортопедия России.- 2005.-№2.-С. 53-59.

11. Булатов А.А. Применение костных морфогенетических белков в эксперименте и клинике Текст. /А.А.Булатов, В.И.Савельев, А.В.Каменин//Травматол.и ортопедия России.- 2005.- №1.-С. 46-54.

12. Н.Герасимов И. Г. Функциональная неоднородность нейтрофилов //www. masters.dormt^.edu/t2005/kita/tokarev/neutfhl.htm

13. Гилязетдинов Ю.А. Механизмы профилактического и лечебного действия постоянного магнитного поля и магнито-лазерного излучения Текст. / Ю.А. Гилязетдинов //Стоматология.-2003.- Т.82, № 2.- С.62-64.

14. Гольдберг Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии Текст./ Е.Д.Гольдберг, А.М.Дыгай, В.П.Шахов,- Томск: Изд-во Томск, университета, 1992.- 264 с.

15. Гордиенко С.М.Эффекторная и регуляторная активность мононуклеарных фагоцитов и естественных киллерных клеток при травматическом переломе костей Текст. /С.М.Гордиенко, О.Е. Авдюничева, В.А.Козлов// Иммунология.-1987.-№ 2.-С.78-81.

16. Гланц С.Медико-биологическая статистика Текст./С.Гланц, пер.с англ.-М.'Практика, 1998.- 459 с.

17. Дацко А.А. Реализация современных принципов лечения повреждений че-шостно-лицевой области Текст. /А.А.Дацко, Тетюхин Д.В.// Стоматология.-2003.-Т.82.-С. 17-21.

18. Дизик Г.М. Стимуляция макрофагального звена иммунитета как возможный путь регуляции остеогенеза Текст./Г.М.Дизик //Ортопедия,травматол.и протезирован.- 1982.-№ 6.-С.29-32.

19. Дмитриева В.С.Сдвиги иммунных процессов и регенерация при электростимуляции заживления переломов нижней чешости Текст. / B.C. Дмитриева, А.М.Ривани //Стоматология.-1986.-№ 2.-С.38-41.

20. Долгушин И.И. Роль нейтрофилов в регуляции иммунной реактивности и репаративных реакций поврежденной ткани Текст./ И.И.Долгушин, А.В. Зу-рочка, А.В. Чукичев // Вестн. Росс, академ. мед. наук.-2000.-№ 2.-С.14-19.

21. Зуев В.П. Сравнительная характеристика применения иммуномодуляторов в комплексном лечении больных с переломами нижней челюсти Текст. /

22. B.П.Зуев, Ю. П.Евглевская, Г.Б.Тихонова//Стоматология.- 1985.-№ 2.- С.34-36

23. Изучение влияния различных доз лазерного облучения крови ин витро на функциональную активность нейтрофилов Текст. /Н.А.Дидковский, И.К.Малашенко, В.В.Комов А.Д.Луговой, О.А.Азизова// Росс, иммунологический журнал.- 2008.- № 2-3.- С. 131.

24. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы Текст. /С.А. Кетлинский, А.С.Симбирцев, А.А.Воробьев. С.- Пб.:Гиппократ, 1992.- 255 с.

25. Клиническая лабораторная аналитика. Том 2. Текст.: справочник //Под ред. В.В.Меньшикова.-М.:Лабинформ-РАМЛД.-1999.- 352 с.

26. Козлов В.А. Влияние тимарина на процессы регенерации при переломах нижней челюсти Текст./В.А. Козлов, А.В., Цимбалистов, В.В. Некачалов // Стоматология.-1989.-Т.58, № 5.- С. 54-57.

27. Количественная оценка репаративного костеобразования по данным КТ в эксперименте Текст./В.И.Шевцов, М.А.Коробельников, Г.В.Дьячкова, Л.В.Суходолова, Б.Ю.Борзунов//Травматол.и ортопедия России.- 2006.-№3,1. C.58-63.

28. Компоненты тканевоспецифических пептидных комплексов тканей: негативные регуляторы пролиферации клеток Текст./Е.Ю.Блигценко, А.А Карелин, М.М Филиппова, О.А Калинина //Мед.иммунология.-2001.-Т.З, № 2.-С.120-121.

29. Лабораторные методы исследований в клинике: справочник Текст./В.В.Меныпиков, Л.Н.Делекторская, Р.П.Золотницкая и др. -М.Медицина, 1987.- 269 с.

30. Лавршценко Г.И. Вопросы репаративной регенерации костной ткани Текст./ Г.И. Лаврищенко, Г.П. Горохова //Стоматология.- 2003.- № З.-С. 6569.

31. Лоренс Риггз Б. Джозеф Мелтон Л.Ш. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. Перевод с англ. под общей ред. д.м.н., проф. Е.А. Лепарского. БИНОМ. Невский диалект 2000; 558.

32. Мазинг Ю.А. Нейтрофильные гранулоциты и система защиты организма Текст.ЯО.А.Мазинг//Арх. патологии.- 1991.-№ 9.-С. 70-73.

33. Макарова Э.Б. Морфо-функциональная характеристика лимфоцитов при регенерации кости Текст./ Э.Б.Макарова,А.В.Осипенко//Метод Илизарова : перспективы и достижения:Тезисы докл.-Курган, 1993.-С.З89-390.

34. Маянский Д.Н.Активация макрофагов Текст./Д.Н.Маянский, Д.Д. Цы-рендоржиев //Успехи современ. биологии.- 1990.- Т. 109, № 3.- С.352-368.

35. Меншикова Т.И. Ультрасонографическая и рентгенологическая оценка структуры состояния дистракционного регенерата Текст./ Т.И.Меншикова, К.И.Новикова // Травматолог, и ортопедия России.- 2005.-№ 4.-С.57-59.

36. Модель блокады мононуклеарных фагоцитов с использованием карраги-нана каппа Текст./Гольдберг Е.Д., Карпова Г.В., Жданов В.В.и др. //Патол.физиол.и эксперимент.терапия.- 1990.-№ 1 .-С. 10-11.

37. Пауков В. С. Роль макрофагов в патогенезе ограниченного воспаления Текст./ В.С.Пауков, С.А. Даабуль, Н.Ю. Беляева// Архив патологии.-2005.-№ 4.-С.З-5.

38. Прохончуков А.А. Лазерная физиотерапия стоматологических заболеваний Текст./А.А.Прохончуков, Н.А.Жижина//Стоматология.-1995.-№6.-С.-23-24.

39. Родионова Н.В. Функциональная морфология клеток в остеогенезе. Ки-ев:Наукова думка, 1989.-192 с.

40. Саркисов Д.С. Приспособительные и компенсаторные процессы Текст.: Рук-во для врачей/ Д.С Саркисов, В.П Туманов //Общая патология человека /Под ред. А.И.Сгрукова.- Т.2.- М.:Медицина, 1990.- С.199 322.

41. Соловьева Л. Г. Возможности плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP), при пластике дефектов челюстей Текст./Л.Г. Соловьева, А.И.Ушаков//Рос. стоматол.журнал.- 2006.-№ 6.-С.12 15.

42. Степаненко Р.Н. Миелопид: иммунокорригирующая активность при переломах лицевых костей и травматическом остеомиелитеТекст./ Р.Н. Сте-паненко, Н.К.Зязанов, О.А.Молдокулов//Иммунология.- 1991.- № 1.-С.44-47.

43. Терновой Н.К. Стимуляция репаративного остеогенеза интерфероногеном Текст./Н.К. Терновой, Э.В.Биняшевский, Л.А.Носик//Ортопедия, травматол. и протезиров.- 1977.- № 7.-С.23-28.

44. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы(Т.1-2).- СПб: Наука, 2000.- 231 с.

45. Улащик B.C. Влияние физических факторов на морфо-функциональное состояние клеточных культур Текст./В.С.Улащик,О.Н.Тимошенко// Вопр. курортологии, физиотерапии и леч.физ.культуры.- 2006.-№ 6.-С.48-51.

46. Ульразвук в профилактике послеоперационных иммунодефицитов Текст. / В.И.Мельников, О.Н.Самутина, Ю.М.Гринзайд, Н.М.Самутин // Вопр. курортологии, физиотерапии и леч.физ.культуры.- 2005.-№ 2.-С.28-29

47. Фаддеев Д.П. Осложнения при лечении множественных и сочетанных переломах длинных костей методами раннего стабильного погружного и чре-скостного остеосинтеза Текст. / Д.П.Фаддеев//Вестн.ортопедии и травма-тол.- 1997,- № 1 .-С. 18-23.

48. Физиомодифицированная клеточная терапия: экспериментально-клиническое обоснование перспектив развития Текст./Г.Н.Пономаренко, Г.Е.Брилль, А.Г.Обрезан, Л.В.Гаспарян, А.Макела, А.Ф.Яковлев,

49. A.А.Ступницкий, Д.В.Ковлен// Вопр.курортологии, физиотерапии и леч.физ.культуры.- 2006.-№ 4.-С.34-38.

50. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы (Т.З 5).- СПб: Наука, Т.- 2001.- 390 с.

51. Фриденштейн А.Я. Стволовые остеогенные клетки костного мозга Текст./А.Я. Фриденштейн/Юнтогенез.-1991 .-№ 2.- С. 189-197.

52. Функциональные биохимические исследования в клинике ортопедии и травматологии: методические рекомендации /Министерство здравоохранения РСФСР: Курган, 1990.- 25 с.

53. Хаитов Р.М.Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения Текст./Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин//Иммунология.-2000.-№ 5.-С. 4-7.

54. Шевцов В.И. Влияние дистракции на репаративный остеогенез Текст./

55. B.И. Шевцов, Ю.М. Ирьянов // "Гений ортопедии".- 1998.- N 4.- С.3-7.

56. Шехтер А.Б. Воспаление, адаптивная регенерация и дисрегенерация (анализ межклеточных взаимодействий) Текст./А.Б.Шехтер, В.В.Серов //Арх. патологии.-1991.-№7.- С.7-14.

57. Ястребов А.П. Система крови и регенерация костной ткани Текст./А.П.Ястребов, А.В.Осипенко.- Свердловск: Издательство Уральского госуниверситета, 1990.- 124 с.

58. Патент 2110798 РФ, МКИ 6 G 01 N 33/48. Способ прогнозирования течения дистракционного остеогенеза / В.В.Базарный, А.В.Осипенко (РФ). №9611590; Заявлено 31.07.96; Опубл. 10.05.98, Бюл. № 13 // Изобретения -1998.- № 13.-С.371.

59. А comparison of bone turnover in athymic (nude) and euthymic mice: biochemical, histomorphometric, bone ash and in vitro studies Text./ L.K. McCauley, T.J. Rosol, C.C. Capen, J.E. Horton// Bone.- 1989.- Vol.10.- P.29-34.

60. A role for CD8+ T lymphocytes in osteoclast differentiation in vitro Text./V. John, J.M.Hock, L.L.Short, A. L. Glasebrook, R.Galvin // Endocrinology.- 1996.-Vol. 137.-P.2457-2463.

61. A VCAM-like adhesion molecule on murine bone marrow stromal cells mediates binding of lymphocyte precursors in culture Text./K.Miyake, K. Medina, K. Ishihara, M.Kimot, R.Auerbach, P.W.Kincade //J. Cell Biol.- 1991.-Vol.114.-P. 557-565.

62. Abrahamsen B. Cytokines and T lymphocytes subsets in healthy postmenopausal woman:estrogen retards bone loss without affecting the release of IL-1 or IL-1RA Text./B.Abrahamsen, K.Bendtzen,H.Beck-Nielsen// Bone.- 1997.-Vol.20.-P.251-258.

63. Acidic fibroblast growth factor attenuates the cytotoxic effects of peroxynitrite in primary human osteoblast precursors Text./ D.A. Reiff, S.Kelpke, J.A. Thompson // J. Trauma. 2001.-Vol. 50, N 3.-P.433-438.

64. Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand Text./ Y.-Y. Kong, U.Feige, I.Sarosi, B. Bolon, A.Tafuri, S.Morony // Nature.- 1999,- Vol.402.- P.304-3099.

65. Basic fibroblast growth factor mediates angiogenic activity in early surgical wounds Text. /N.N.Nissen, P.J.Polverini, R.L.Gamelli, L.A. Dipietro //Surgery. -1996 .-Vol.119.-P. 457-465,

66. Beresford J.N. Osteogenic stem cells and the stromal system of bone and marrow Text. / J.N. Beresford//Clin.Orthop.Relat.Res.- 1989.- Vol. 240.-P. 270-284.

67. Bianco P. Marrow stromal stem cells Text. / P. Bianco, P.G Robey//J. Clin. Invest.- 2000.- Vol. 105.-P. 1663-1668.

68. Biochemical markers of bone turnover are influenced by recently sustained fracture Text. /K.J. Obrant, K.K. Ivaska, P.Gerdhem, S.L.Alatalo, K. Pettersson, H.K. Vaananen// Bone.- 2005.-Vol.36.-P.786-792.

69. Blair H. Bone Cell Precursors and the Pathophysiology of Bone Loss Text. / H. C. Blair, J.L. Carrington // Ann. N.Y. Acad. Sci.-2006.- Vol. 1068.-P.244-249.

70. Bone Marrow Stromal Stem Cells: Nature, Biology, and Potential Applications Text./ P. Bianco, M. Riminucci, S. Gronthos, P. G. Robey //Stem Cells.- 2001.-Vol. 19, No. 3.-P. 180-192.

71. Bone turnover in homozygous 132-microglobulin knock-out mice does not differ from that of their heterozygous littermates Text./ A. Marusiae, V. Kataviae, D. Stimac, V. Kusec, S. Jonjiae// Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem.- 1995.- Vol.33.-P.915-918.

72. Bonjour J.-P.Dietary Protein: An Essential Nutrient For Bone Health Text./ J.-P. Bonjour//J. Am. Colleg. Nutrit.-2005.- Vol. 24, N. 90006.- 526S-536S.

73. Brinker M.R. The incidence of fractures and dislocations referred for orthopaedic services in a capitated population Text./M.R. Brinker, D.P.O'Connor// J. Bone Joint Surg. Am.-2004.-Vol. 86.-P.290 -297.

74. Burwell R.G. The role of lymphoid tissue in morphostasis Text./ R.G Burwell //Lancet.-1963.- Vol.2, N 7928.- P.69-74.

75. Canalis E. The regulation of bone formation by local growth factors Text./ E.Canalis, T.McCarthy, M.Centrella//Bone and Miner.: Res.6.-Amsterdam, 1989.-P.27-56.

76. Changes in Biochemical Markers after Lower Limb Fractures Text./ K. Stof-fel, H. Engler, M. Kuster, W. Riesen// Clin. Chem.- 2007.-Vol.53.-P. 131-134.

77. Changes in bone mass and bone turnover following tibial shaft fracture Text./ S.W.Veitch, S.C. Findlay, A.J. Hamer, A. Blumsohn, R. Eastell, B.M. Ingle// Os-teoporos Int.- 2006.- Vol.l7.-P.364-372.

78. Choy E.H.S.Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis Text./ E.H.S. Choy, G.S. Panayi//N. Engl. J. Med.- 2001.- Vol.344.-P.907-915.

79. Christopher M. J. G-CSF Disrupts the Stem Cell Niche by Increasing Turnover of Bone Marrow Osteoblasts Text./M.J.Christopher, P.K.Gopalan, D. C. Link // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).- 2006.- Vol. 108.- Abstract 87.

80. Clinical Chemistry.Tietz textbook Text./Ed. C.A.Burtis.-Phyladelphia, 1986.2310 p.

81. Cohen M. Phagocytic cell metabolise 25-hydroxyvitaminD3 in vitro Text./ M. Cohen, N.R.Gray//Proc.Nat.Acad.Sci. USA.- 1984.-Vol.86, N 3.-P. 931-934.

82. Cohen M. The new bone biology: pathologic, molecular, and clinical correlates Text. /M.Cohen //Am. J. Med. Genet. 2006.- Vol.140, N 23.-P.2646-2706.

83. Comparative effects of estrogen and raloxifene on В lymphopoiesis and bone loss induced by sex steroid deficiency in mice Text./Y.Onoe, C.Miyaura, M.Ito, H. Ohta, S.Nozawa, T.Suda //J. Bone Miner. Res.- 2000.-Vol.l5.-P.541-549.

84. Compensation by fibroblast growth factor 1 (FGF1) does not account for the mild phenotypic defects observed in FGF2 null mice Text. /DX.Miller, S. Ortega, O.Bashayan, R.Basch, C.Basilico// Mol. Cell. Biol.- 2000.- Vol.20.-P. 2260-2268.

85. Compston J.E. Sex Steroids and Bone Text. / J.E Compston. // Physiological Rev.- 2001.- Vol. 81, No. l.-P. 419-447.

86. Different Kinetics of Bone Markers in Normal and Delayed Fracture Healing of Long BonesText./ M. Herrmann, D. Klitscher, T. Georg, J. Frank, I. Marzi, W. Herrmann //Clin. Chem.- 2002.-Vol.48.-P.2263-2266.

87. Dogan E. C.Monitoring hormone replacement therapy by biochemical markers of bone metabolism in menopausal women Text./E.Dogan, C. Posaci// Postgraduate Med. J.- 2002.- Vol.78.- P.727-731.

88. Ducy P. The osteoblasts: a sophisticated fibroblast under central surveillance Text./ P.Ducy, T.Schinke, G. Karsenty// Science.- 2000.- Vol.289.-P.1501-1504.

89. Effects of interleukin 1 on bone turnover in normal mice Text./B.F.Boyce, T.B.Aufdemorte, R.Garret, A.Yates, G.R. Mundy//Endocrinology.- 1989.-Vol.l25.-P.l 142-1150.

90. Effects of LPS-mediated bystander activation in the innate immune system Text./R. Yadav, D. J. Zammit, L. Lefrancois, A. T. Vella //J. Leuk. Biol-. 2006.-Vol.80.-P. 1251-1261.

91. Epstein S. Post-transplantation bone disease: a role of immunosuppressive agents and the skeleton Text./S. Epstein// J. Bone Miner. Res.- 1996.- Vol.11.-P.l-7.

92. Estrogen deficiency induces bone loss by enhancing T-cell production of TNF-alfa Text./S.Cenci, M.N.Weitzmann, C.Roggia, N. Namba, D.Novack, J.Woodring//J. Clin. Invest.-2000.-Vol.l06.-P.1229-1237.

93. Estrogen deficiency stimulates В lymphopoiesis in mouse bone marrow Text./ T.Masuzawa, C.Miyaura, Y.Onoe, K.Kusano, H.Ohta, S.Nozawa, T.Suda// J. Clin. Invest.- 1994.-Vol.94.-P.1090-1097.

94. Force-induced osteoclast apoptosis in vivo is accompanied by elevation in transforming growth factor beta and osteoprotegerin expressionText./ Y.

95. Fuller K. Murine Osteoclast Formation and Function: Differential Regulation by Humoral Agents Text./ K.Fuller, B. Kirstein, T.J.Chambers //Endocrinology.-2006.- Vol. 147, No. 4.-P. 1979-1985.

96. Functional human T-cell immunity and osteoprotegerin ligand control alveolar bone destruction in periodontal infection Text./ Y.-T.A. Teng, H.Nguyen, X. Gao, Y.-Y. Kong, R.M.Gorczynski, B. Singh // J. Clin. Invest.- 2000.-Vol. 106.-R59-67.

97. G-CSF Potently Suppresses Osteoblast Activity in the Bone Marrow Text./ M.J. Christopher, F. Liu, B. Short, P. J. Simmons, I. Winkler, J.-P. Levesque, D.C. Link //Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).- 2005.-Vol. 106.- Abs.591.

98. Gale N.W.Growth factors acting via endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases: VEGFs, angiopoietins, and ephrins in vascular development Text. /N.W.Gale,G.D.Yancopoulos//Genes Dev.-1999.-Vol.13.-P. 1055-1066.

99. Garnero P.Biochemical markers of bone turnover: clinical usefulness in osteoporosis Text./P. Garnero, P.D. Delmas// Ann. Biol. Clin.- 1999.-Vol.57.~P.137-148.

100. Granulocyte macrophage-colony stimulating factor reciprocally regulates associated integrins on murine osteoclast precursors Text./M.Inoue, N.Namba, J.Chappel, S.L.Teitelbaum, F.P.Ross// Mol. Endocrinol.- 1998.-Vol.12.-P.1955-1962.

101. Giinther T. Mouse genetics have uncovered new paradigms in bone biology Text. / T. Gunther, T. Schinke// Trans. Anim. Meth.- 2000.- N 1 l.-P.l89-193.

102. Harade S. Control of osteoblast function and regulation of bone mass Text./ S Harade, G.A. Rodan//Nature.- 2003.-Vol423.-P.349-355.

103. Histological study of the role of CD4- and CD8-positive T cells on bone resorption induces by Escherichia coli endotoxin Text./Y. Нага, T. Ukai, A. Yoshi-mura, H. Shiku, I. Kato// Calcif. Tissue Int.- 1998.-Vol.63.-P.63-66.

104. Honorati M.C. IL-17, IL-lbeta and TNF-alpha stimulate VEGF production by dedifferentiated chondrocytes Text./ M.C. Honorati, L.Cattini, A.Facchini// Osteoarthritis Cartilage. -2004.-Vol. 12, N 9.-P.683-691.

105. Huang S. Formation of hemopoietic microeniviroment and hemopoietic stem cells from single human bone marrow cells Text./S. Huang, L.W.Terstappen // Nature.-1992.- Vol.360, N 6406.-P.745-749.

106. Huston D.P. The biology of the immune system Text./D.P. Huston// JAMA.-1997.-Vol.278.-P. 1804-1814.

107. IL-1 and TNF antagonists inhibit the inflammatory response and bone loss in experimental periodontitis Text./ R. Assuma, T. Oates, D. Cochran, S. Amar, D.T. Graves//J. Immunol.- 1998.- Vol.l60.-P.43-49.

108. IL-12 alone and in synergy with IL-18 inhibits osteoclast formation in vitro Text./N.J.Horwood, J.Elliott, T.J. Martin, M.T. Gillespie//J. Immunol.- 2001.-Vol. 166.-P.4915-4921.

109. IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteoclastogenesis Text./S. Kotake, N.Udagawa, N. Takahashi, K. Matsuzaki, K.Itoh, S.Ishiyama//J. Clin. Invest.- 1999.-Vol.l03.-P.1345-1352.

110. Immunologic studies of nonunited fractures Text./S. Santavirta, Y.T. Konttinen, D. Nordstrom, A. Makela, T. Sorsa, M. Huldcanen, P. Rokkanen // Acta Orthop. Scand.- 1992.-Vol. 63, N 6.-P.579-586.

111. Jones D. H. Role of RANKL and RANK in bone loss and arthritis Text./ D. H. Jones, Y.-Y. Kong, J. M. Penninger//Ann. Rheum. Dis.- 2002.-Vol.61.-P.32-39.

112. Kimble R.B. Interleukin-1 receptor antagonist decreases bone loss and bone resorption in ovariectomized rats Text./ R.B. Kimble, J.L. Vannice, D.C. Bloedow //J. Clin. Invest.- 1994.-Vol.93 .-P. 1959-1967.

113. Koni P.A. Conditional vascular cell adhesion molecule 1 deletion in mice: Impaired lymphocyte migration to bone marrow Text./P.A. Koni, S.KJoshi, U.-A. Temann // J. Exp. Med.- 2001.-Vol.193.-P.741-753.

114. Kurdy N.M. Serology of abnormal fracture healing: the role of PIIINP, PICP, and BsALP Text./N.M. Kurdy// J. Orthop. Trauma.- Vol. 2000, N14.-P.48-53.

115. Lactoferrin A Novel Bone Growth Factor Text./ D.Naot, A. Grey, I. R. Reid, J. Cornish// Clinical Medicine & Research.-2005.- Vol. 3, N 2.-P. 93-101.

116. Lactoferrin Is a Potent Regulator of Bone Cell Activity and Increases Bone Formation in Vivo Text./J. Cornish, К. E. Callon, D. Naot, K. P. Palmano, T.Banovic, U. Bava, W. Maureen// Endocrinology.- 2004.- Vol. 145, No. 9.-P. 4366-4374.

117. Lawton J.W. Monocyte function in normal adults Text./ J.W. Lawton, I.D. Gardner // Scand.J.Haematol.-1989.-Vol.27.- P.79-86.

118. Lee S.Y. Parathyroid hormone stimulates TRANCE and inhibits osteopro-tegerin mRNA expression in bone marrow cultures: correlation with osteoclast-like cell formation Text./ S.Y. Lee, J.A. Lorenzo// Endocrinology.- 1999.-Vol.140.-P. 3552-3361.

119. Lorenzo J.A. Interactions between immune and bone cells: new insights with many remaining questions Text./ J.A. Lorenzo// J. Clin. Invest. 2000.-Vol.106.-P.749-752.

120. LPS-induced TNF-a' factor (LITAF)-deficient mice express reduced LPS-induced cytokine: Evidence for LITAF-dependent LPS signaling pathways Text./ X. Tang, D. Metzger, S.Leeman, S. Amar // PNAS.-2006.- Vol. 103, N 37.-P.13777-13782.

121. Macnamara P.An in vitro study of tumor necrosis factor-alpha on osteoclast formation Text./ P.Macnamara //J. Bone and Joint Surgery.- 2006.- Vol. 88-B, Issue SUPP III.-P. 388-389.

122. Manolagas S. C. Birth and Death of Bone Cells: Basic Regulatory Mechanisms and Implications for the Pathogenesis and Treatment of Osteoporosis Text./ S. C. Manolagas //Endocrine Reviews .- 2000.- 21 (2): 115-137

123. Marusiae A. New bone induction by bone matrix and recombinant human bone morphogenetic protein-2 in the mouse Text./ A.Marusiae, D.Greeviae, V. Kata-viae// Croat. Med. J.- 1996.-Vol.37.-P. 237-244.

124. Massague J. TGF-beta signal transduction Text./J. Massague// Ann. Rev. Bio-chem.-1998.- Vol.67.-P. 753-791.

125. Matsuo K. Osteoclasts, mononuclear phagocytes, and c-Fos: new insight into osteoimmunology Text./K.Matsuo, N.Ray//Keio J. Med.-2004.-Vol. 53, N 2.-P.78-84.

126. Meert K.L. Altered T cell cytokine production following mechanical trauma Text./ K.L.Meert, J.P.Ofenstein, A.P.Sarnaik // Ann. Clin. Lab. Sci.- 1998.-Vol.28, N 5.-P.283-288.

127. Mescher A.L. Regenerative Capacity and the Developing Immune System Text./ A.L.Mescher, A. W. Neff// Adv. Biochem.l Engineering/ Biotechnology. -2005.- Vol. 93.-P. 39

128. Murine osteoclasts and B-lymphocytes share a common progenitor cell whose abundance in bone marrow is regulated by estrogen Text./J.A. Lorenzo,

129. D.Greeviae, S.Lee, J. Kalinowski, S. Jastrzebski, W.Dougall// J. Bone Miner. Res.-2000.-Vol. 15(S1).-P.A1176.

130. Page R.C. The role of inflammatory mediators in the pathogenesis of periodontal disease Text./ R.C. Page// J. Periodontal. Res.- 1991.-Vol.26.-P.230-242.

131. Prostaglandin G/H synthase-2 is required for maximal formation of osteoclast-like cells in culture Text./Y.Okada, J.A.Lorenzo, A.M.Freeman, M.Tomita, S.G.Morham, L.G. Raisz//J. Clin. Invest.- 2000.-Vol.l05.-P.823-832.

132. Raisz L. G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects Text./ Raisz L. G. //J. Clin. Invest. 2005,- Vol.115.-P.3318-3325.

133. Regulation of bone cells by particle-activated mononuclear phagocytesText./ / D. R. Haynes, S. J. Hay, S. D. Rogers, S. Ohta, D. W. Howie, S. E. Graves // J. Bone Joint Surg. Br.- 1997.-Vol. 79-B.-P. 988 994.

134. Requirement for NF-B in osteoclast and B-cell development Text./ G. Fran-zoso, L.Carlson, L.Xing, L.Poljak, E.W. Shores, K.D. Brown// Genes Dev.- 1997.-N 11.-P.3482-3496.

135. Rifas L. Bone and cytokines: beyond IL-1, IL-6 and TNF-alpha Text./L. Ri-fas// Calcif. Tissue Int.- 1999.-Vol.64.-P.l-7.

136. Roberts A.B. Transforming growth factor Text./A.B. Roberts, M.B.Sporn// The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair (2nd ed.), edited by Clark RAF.-New York: Plenum, 1996.-P. 275-308.

137. Rodan G.A.Therapeutic approaches to bone diseases Text./ G.A. Rodan, T.J. Martin// Science.- 2000.- Vol.289.- P.1508-1514.

138. Role of В lymphocytes in new bone formation. Text./ A. Marusiae, D. Greeviae, V. Kataviae, N.Kovaeiae, I.K.Lukias, I. Kalajziae// Lab. Invest.- 2000.-Vol.80.-P. 1761-1774.

139. Roodman G.D. Role of cytokines in the regulation of bone resorption Text./ G.D. Roodman// Calcif. Tissue Int.- 1993.-Vol.53.- P.94-98.

140. Serum Levels of Osteoprotegerin and Receptor Activator of Nuclear Factor-K В Ligand as Markers of Periprosthetic OsteolysisText./ Granchi D., Pellacani A.,

141. Spina M., Cenni E., Savarino L. M., Baldini N., Giunti A. //The Journal of Bone and Joint Surgery (American). 2006.-Vol.88.-P. 1501-1509.

142. Sharrock W.J. Bone and the hematopoietic and immune systems: a report of the proceedings of a scientific workshop Text./W.J. Sharrock//J. Bone Miner. Res.- 1998.-Vol .13 .-P.537-543.

143. Suematsu A.Interplay between the immune and skeletal cells in the regulation of inflammatory bone destruction Text./ A.Suematsu, H.Takayanagi //Nihon Rin-sho Meneki Gakkai Kaishi. 2007.-Vol 30, N 1.-P.22-28.

144. Suppression of natural killer cell activity in patients with fracture/soft tissue injury Text./ C.J. Hauser, P. Joshi, Q. Jones, X.Zhou, D.H.Livingston, R.Lavery // Arch. Surg.- 1997,-Vol. 132, N 12.-P.1326-1330.

145. T-cell-mediated regulation of osteoclastogenesis by signaling cross-talk between RANKL and IFN Text. /H.Takayanagi, K.Ogasawara, S. Hida, T. Chiba, S. Murata, K. Sato //Nature.- 2000.-Vol.408.-P.600-605.

146. T lymphocytes play a critical role in the development of cyclosporin A-induced osteopeniaText./ F.J. Buchinsky, Y. Ma, G.N. Mann, В Rucinski, H.P. Bryer, D.F. Romero//Endocrinology.- 1996.-Vol.l37.-P.2278-2285.

147. T lymphocyte surface antigen markers in osteoporosis Text./ C.J. Rosen, K. Usiskin, M. Owens, C.O. Barlascini, M. Belsky, R.A. Adler// J. Bone Miner. Res.-1990.- N5.- P.851-855.

148. Takayanagi H. Introduction to osteoimmunology Text./H. Takayanagi//Nippon Rinsho.- 2005.-Vol. 63, N 9.-P. 1505-1509.

149. Takayanagi H. Osteoclast differentiation and activation Text./ H.Takayanagi //Clin. Calcium. -2007.-Vol. 17, N 4.-P. 484-492.

150. Takayanagi H. Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems Text./ H.Takayanagi //Nat. Rev. Immunol.- 2007.-Vol.7, N 4.-P.292-304.

151. Teng Y.-T.A. Protective and Destructive Immunity in the Periodontium: Part 2—T-cell-mediated Immunity in the Periodontium Text./ Y.-T.A Teng //J. Dent. Res. 2006.- Vol.85, N 3.-P.209-219.

152. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclasts Text./L.Teitelbaum// Science.- 2000.-Vol.289.-P. 1504-1508.

153. The effects of G-CSF and naproxen sodium on the serum TGF-betal level and fracture healing in rat tibias Text./ M.A. Kaygusuz, C.C.Turan, N.E.Aydin, I.Temel, S.Firat//Life Sci. -2006.-Vol. 80, N1.- P.67-73.

154. The incidence of bone pain with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) administration and the effect of hydroxyzineText./ S. Ogata, K. Ito, K. Ka-doike, T.Egawa, Y.Kinugasa, M.Kozuki//J.Clin.Oncology.-2005.-Vol. 23, No 16. — P.8242.

155. The influence of trauma on changes in neutrophil granulocyte function assessed by an analysis of granulocyte migration Text. / H.P. Hofer, G.Egge, E.M.Kukovetz, G.Bratschitsch, P.Steindorfer // Langenbecks Arch. Chir.- 1996.-Vol.381, N 3.-P. 148-154.

156. The osteoclast differentiation factor osteoprotegerin-ligand is essential for mammary gland development Text. / J.E. Fata, Y.-Y. Kong, J.Li, T.Sasaki, J.Irie-Sasaki, R.A.Moorehead // Cell.- 2000.- Vol.103.- P.41-45.

157. The role of estrogen receptors and androgen receptors in sex steroid regulation of В lymphopoiesis Text./ G.Smithson, J.Couse, D.B.Lubahn, K.S. Korach, P.W.Kincade //J. Immunol.- 1998.-Vol.l61.-P.27-34.

158. The role of T-system immunity in reparatory regeneration of the bone tissue in animals Text. /A.A.Askalonov, S.M.Gordienko, O.E.Avdyunicheva, A.V. Bon-darenko, S.F.Voronkov // J.Hyg.Epidemiol.Microbiol. Immunol.- 1987. Vol. 31, N2.-P.219-224.

159. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption Text./ L.C. Hofbauer, S. Khosla, C.R. Dunstan, D.L. Lacey, W.J. Boyle, L. J. Riggs// Bone Miner. Res.- 2000.-Vol.15.-P.3-12.

160. Transforming Growth Factor-fil to the Bone Text./K. Janssens, P. Dijke, S. Janssens, W.Van Hul //Endocrine Rev.- 2005.- Vol.26, N 6.-P. 743-774.

161. Ultrasound stimulation of maxillofacial bone healing Text./ J. Schort-inghuis,B. Stegenga,G.M. Raghoebar,L.G.M. de Bont //Crit. Rev. Oral Biol. Med.-2003.- Vol.14, N1.-P.63-74

162. Use of Physical Forces in Bone Healing Text./ F. T. Nelson, C.T. Brighton, J. Ryaby, B. J. Simon, J.H. Nielson, D. G. Lorich, M. Bolander, J. Seelig//J. Am. Acad. Orthop. Surg.- 2003.- Vol. 11, No 5.-P. 344-354.

163. Wagner E.F.Fos /АР-1 proteins in bone and the immune system Text./E.F. Wagne, R. Eferl // Immunol. Rev.- 2005.- Vol. 208.-P. 126-140.

164. Wlodarski K.H. Osteoblastic and chondroblastic response to a variety of locally administrtated immunomodulators in miceText./ K.H. Wlodarski, K.Galus // Folia biol.- 1992.-Vol.38, N 5.- P.284-292.

165. Yamaguchi D.T. Modulation of osteoblast function by prostaglandins Text./ D.T. Yamaguchi, J.Green, B.Merritt//Am.J.Physiol.- 1989.- Vol.357, N 5.- P.755-761.

166. Yin T. The stem cell niches in bone Text./ T. Yin, L. Li// J. Clin. Invest. — 2006.- Vol.116.-P.1195-1201.

167. АВТОР ВЫРАЖАЕТ ИСКРЕННЮЮ БЛАГОДАРНОСТЬ

168. Профессору В.В.Базарному за неоценимую помощь и руководство данной диссертацией.

169. Профессору П.И.Щеколдину за помощь в планировании исследованиявлияния МЛТ на регенерацию