Особенности развития почечных проявлений молибденовой интоксикации у крыс в условиях измененного кальциевого гомеостазиса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Меликова Элионора Роландовна

• Меликова Элионора Роландовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Меликова Элионора Роландовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБМЕН КАЛЬЦИЯ В ОРГАНИЗМЕ И ЕГО ВВЛИЯНИЕ НА ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОЛИБДЕНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Кальциевый гомеостазис и его регуляция

1.2. Поступление, распределение и выведение молибдена из организма. Механизмы токсического действия

1.3. Механизмы токсического влияния молибдена на организм

1.4. Эффекты молибдена на кальциевый обмен

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1.Методы создания экспериментальных моделей

2.1.1 Создание моделей экспериментальной молибденовой интоксикации

2.1.2 Создание моделей экспериментальной гипокальциемии

2.1.3 Создание моделей экспериментальной гиперкальциемии

2.1.4 Сочетанные модели

2.2 Основные варианты опытов

2.3 Общие методики исследований

2.4 Методы определения концентрации исследуемых веществ и функциональных показателей

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ

ГИПОКАЛЬЦИЕМИИ НА ЭФФЕКТЫ МОЛИБДАТА АММОНИЯ

3.1. Изменения водо- электролитовыделительной функции почек крыс после экспериментальной паратиреоидэктомии

3.2. Изменения водо- электролитовыделительной функции почек крыс после интрагастрального введении молибдата аммония на фоне

паратиреоидэктомии

3.3. Изменения выделительной функции почек крыс при подкожном введении молибдата аммония на фоне паратиреоидэктомии

3.4.Изменения водо-электролитовыделительной функции почек у крыс после

инъекций кальцитонина

3.5. Изменения водо-электролитовыделительной функции почек крыс при интрагастральном введении молибдата аммония на фоне

инъекций кальцитонина

3.6. Сдвиги выделительной функции почек при подкожном введении молибдата аммония на фоне инъекций кальцитонина

3.7. Морфологическое исследование почек

3.8. Влияния гипокальциемии на содержание кальция и молибдена в

трубчатых костях крыс при молибденовой интоксикации

4. ВЛИЯНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ НА ЭФФЕКТЫ МОЛИБДАТА АММОНИЯ

4.1. Изменение функции почек крыс при экспериментальном гипервитаминозе D

4.2. Изменения выделительной функции почек крыс при интрагастральном введении молибдата аммония на фоне гипервитаминоза D

4.3. Особенности выделительной функции почек крыс при подкожном введении молибдата аммония на фоне гипервитаминоза D

4.4. Изменения выделительной функции почек крыс после внутрижелудочного введения хлорида кальция

4.5. Изменения водо-электролитовыделительной функции почек крыс при интрагастральном введении молибдата аммония на фоне инфузии хлорида кальция

4.6. Морфологическое исследование почек

4.7. Влияние молибденовой интоксикации в условиях гиперкальциемии на

содержание кальция и молибдена в трубчатых костях крыс

ГЛАВА5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности развития почечных проявлений молибденовой интоксикации у крыс в условиях измененного кальциевого гомеостазиса»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Одним из серьезных вызовов современности является проблема загрязнения экосистемы тяжелыми металлами. Соединения этих элементов в силу высокой токсичности, подвижности и способности к биоаккумуляции представляет опасность для человека (Бельмер С.В., Гасилина Т.В.,2008; Водяницкий Ю. Н., 2008; Choudhury Н., Mudipalli А, 2008; Мешков Н.А., 2010; Иванченко М.Н. и соавт., 2010; Семенова И.Н. и соавт.,2011; Синицкая Т.А., 2011;Бондин В. И. и соавт., 2011; Брыляков Е.Б., Сивкова Г.А., 2014; Дускаева Г. К., Мирошников С. А., 2014). Тяжелые металлы, в отличие от других ксенобиотиков органической природы, подвергающихся деструкции, однажды включаются в биогеохимические циклы и могут сохранять свою биологическую активность на протяжении десятков лет. Поэтому оценка загрязнения окружающей среды тяжелыми металлами является одной из важнейших проблем человечества (Скальный А. В., 2004; Синицкая Т.А., 2011; Чикнева И.В., Абузяров Ю.В., 2013; Голиченков А.К., 2014). По Северо-Кавказкому округу проблема загрязнения воздушной среды и почвы является крайне актуальной, в связи с тем, что, город Владикавказ находится в зоне с промышленными источниками эмиссии цветных металлов, в том числе молибдена. Высокие концентрации соединений тяжелых металлов в воздухе, почве и воде способствуют загрязнению ими продуктов питания (Решеткина Л.П.,1977; Gidlow D.A., 2004; Хохлова А.В., 2005; Дегтярева Т. Д. и соавт., 2007; Булгакова Н.Ф., 2007; Реутова Н.В., 2007; GrebeniukA.N,et а!., 2008; Бабенко Г.А.,Безуглов В.Г. и соавт., 2011; Половецкая О.С. и соавт., 2012; Цугкиев и соавт., 2013; Чикнева И.В. и соавт., 2013; Околелова А.А., 2013). Таким образом, поиск эффективных методов профилактики и лечения отравлений соединениями

молибдена является крайне необходимым. Известно, что уровень ионизированного кальция может оказывать влияние на метаболизм тяжелых металлов в организме, при этом почки являются одним из органов - мишеней, благодаря тому, что являются ведущим звеном в системе выделения (SkoczynskaA., 1995; ViarengoA., NicoteraP., 1991; Аксенова М.Е., 2000; Magyar C.E., et al., 2002; Coudray C. et al., 2006; Фесенко Е.А., 2007; Jarosinska D., et al., 2008; Bonny O. et al., 2008; Мухин Н.А., 2010; Демидко Н.Н. и соавт., 2011; Ковригин А.О., Лубенников В.А., 2011; Здорнова О.В. и соавт., 2011; Синицкая Т.А., 2011; Lameris A.L. et al., 2015), что придает актуальность проблеме изучения влияния молибдена на функциональное состояние почек при измененном кальциевом гомеостазисе.

В предшествующих исследованиях нашей кафедры изучены некоторые звенья патогенеза нефротоксичности солей тяжелых металлов: (Албегова Ж.К. и соавт., 2010). Некоторые металлы, являясь конкурентным биометаллом по отношению к кальцию, например, свинец и кадмий, способны вытеснять кальций из мест связывания с лигандами, а также нарушать его транспорт через мембраны (Smith D.M. et al., 2008; Geibel J.P., Hebert S.C., 2009; Ахполова В.О. и соавт., 2010; Митциев А.К. и соавт., 2011; Хадарцева М.П., Брин В.Б., 2012; Бузоева М.Р., Брин В.Б., 2012; Цаллаева Р.Т., Брин В.Б.,2013). Известно, что уменьшение уровня кальция в естественных депо организма ведет к запуску реакций переноса металлов через мембраны клеток (Стародумов В.Л., 2003; Lee C.T. et al., 2012; Митциев К.Г. и соавт., 2013). Показано, что избыток в пище богатых кальцием продуктов оказывает некоторое защитное влияние при интоксикации свинцом и кадмием (Смоляр В.И., 1967; Суханов Б. П. и соавт. ,1990; Hayashi K., et al., 2007; Бузоева М.Р. и соавт., 2010). Однако, исследований посвященных выявлению зависимости молибденовой интоксикации от особенностей обмена кальция в организме в доступных литературных источниках, нами не обнаружено.

Целью данного исследования являлся анализ влияния экспериментальной гипо- и гиперкальциемии на нефротоксичность молибдата аммония и его накопление в костной ткани.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать влияние экспериментальной гипо- и гиперкальциемии на водовыделительную функцию почек, содержание электролитов в плазме крови и процессы выделения их в мочу, осмолярность мочи и величину экскреции белка в условиях спонтанного диуреза у крыс линии Вистар.

2. Установить изменения процессов мочеобразования, экскреции электролитов, их концентрации в плазме крови, осмотического давления и содержания белка в моче в условиях спонтанного диуреза на фоне экспериметальной гипокальциемии у крыс линии Вистар с моделью молибденовой интоксикации.

3. Изучить основные процессы мочеобразования, экскрецию катионов и их концентрацию в крови, осмотическое давление мочи и содержание в ней белка в условиях спонтанного диуреза на фоне экспериметальной гиперкальциемии у крыс линии Вистар с молибденовой интоксикацией.

4. Исследовать влияние экспериментальной гипо- и гиперкальциемии, молибденовой интоксикации, а также их сочетания на содержание молибдена и кальция в костной ткани крыс линии Вистар.

5. Провести морфологическое изучение почек крыс с молибденовой интоксикацией при экспериментальной гипо- и гиперкальциемии.

Научная новизна. Впервые показано, что экспериментальная гипокальциемия усугубляет нефротоксическое действие ксенобиотика. Это характеризуется большим токсическим эффектом на почки и повышенным накоплением молибдена в костях. Аналогичные изменениия наблюдались у животных с интрагастральным и парентеральным введением молибдата аммония

в условиях гипокальциемии, полученной подкожным введением препарата «Миокальцик» а так же в группе крыс с гипопаратиреозом. В группе же внутрижелудочного введения молибдата аммония на фоне экспериментального гипопаратиреоза имеет место определеное снижение нефротоксичности молибдена и кумуляции его в костной ткани. Это, вероятно, вызвано снижением всасывания молибдена в желудочно-кишечном тракте

паратиреоидэктомированных животных, в результате чего снижается активность кальциевых транспортных систем. Показано впервые, что парентеральное поступление молибдата аммония в условиях экспериметальной гиперкальциемии снижает уровень протеинурии и уменьшает накопление металла в костной ткани. При внутрижелудочном введении ксенобиотика, вероятно, происходит повышение его всасывания в пищеварительном тракте в условиях гипервитаминоза D. В результате - нарастают функциональные и гистологические изменения в почках, увеличивается кумуляция молибдена в костях. Новизна работы документирована двумя патентами на изобретение: «Способ профилактики экспериментальной молибденовой нефропатии и протеинурии у крыс» №2584235 от 19.04.2016 и «Способ снижения нефротоксичности молибдата аммония». №2588319 от 18.05.2016.

Научно-практическая значимость работы. Исследование носит экспериментальный характер и результаты экспериментальных исследований демонстрируют ренальные проявления длительной молибденовой интоксикации, а также ее влияние на концентрацию кальция и молибдена в костном матриксе. Полученные результаты дополняют фундаментальные знания, так как расширяют сведения о механизмах избыточного действия молибдена на организм. В работе раскрыты влияния гипо - и гиперкальциемии, выявлены особенности регуляторных влияний на обмен кальция, водо- электролитовыделительную функцию почек и токсическое действие больших доз молибдена. Диссертационные материалы, возможно, будут использованы при разработке

способа профилактики и терапии систематической интоксикации ксенобиотиком, а также при преподавании патогенеза интоксикации тяжелыми металлами.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе и при проведении научных исследований на кафедрах нормальной физиологии, патологической физиологии и курсе профпатологии ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальная гипокальциемия увеличивает степень выраженности влияния молибдата аммония на почки при интрагастральном и парентеральном его введении на фоне кальцитониновой гипокальциемии и при парентеральных иньекциях металла животным с удаленными околощитовидными железами.

2. Экспериментальный гипопаратиреоз снижает нефротоксичность молибдена, вероятно, за счет ослабления всасывания молибдата аммония из пищеварительного тракта при интрагастральном введении металла.

3. Экспериментальная гиперкальциемия, вызванная гипервитаминозом D, оказывает смягчающее действие при развитии почечных проявлений молибденовой интоксикации, полученной подкожными инъекциями молибдена.

4. Экспериментальный гипервитаминоз D усиливает степень выраженности молибденовой нефропатии, при интрагастральном поступлении металла, видимо, повышая его всасывание из пищеварительного тракта.

Личный вклад автора: Автором самостоятельно выполнены экспериментальные исследования по изучению основных процессов мочеобразования, математическая и статистическая обработка данных, проведен анализ и обобщение полученных результатов.

Публикации и апробация диссертационной работы. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 7 - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования России.

Основные положения работы доложены и обсуждены на региональных междисциплинарных конференциях «Молодые ученые - медицине» (Владикавказ, 2014 и 2015 г.)

Структура диссертации. Диссертация изложена на 197 страницах, иллюстрирована - 81 рисункам и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав, содержащих результаты собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов и заключения, общих выводов, списка использованной литературы и приложения. Указатель использованной литературы содержит 231 источника, из них 1098 зарубежных авторов.

1. ОБМЕН КАЛЬЦИЯ В ОРГАНИЗМЕ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МОЛИБДЕНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1 Кальциевый гомеостазис и его регуляция.

Кальций - бивалентный макроэлемент, играет важную роль в нашем организме человека, его содержание превышает все остальные электролиты организма. Это эссенциальный макроэлемент, так как трудно представить физиологический процесс, в котором бы кальций не принимал участия: от макроскопической структуры элемента в кости до молекулярного триггера для внутриклеточной передачи регуляторного сигнала. Именно поэтому его концентрация в плазме крови имеет большое значение.

В организме распределение кальция таково, что максимальное его количество (99%) содержится в костной ткани, в аорте, в мышечных органах (матке, сердце, мышцах), и лишь 1% его содержится в плазме крови. 22,5 ммоль содержится во внеклеточном пространстве, из них 9 ммоль - приходится на плазму, остальная часть (25 ммоль) содержится в тканях организма (MoeS.M. et а1., 2008). Ранее полагали, что кальций плазмы существует в двух формах: связанный с белками и свободный, способный к диффузии. В настоящее время известно, что существует три различные химические фракции кальция крови. Связанный кальций с белками плазмы составляет 40 %, из в них 90% случаев он связан с альбуминами. Остальная часть связана с альфа 1, альфа 2, бета - и гамма-глобулином. Десять процентов кальция представлено в комплексе с различными поливалентными компонентами крови: с фосфатами, бикарбонатами, сульфатом, цитратом (Dimke H. еt al., 2011). Ионизированная фракция кальция составляет около 50%. Ионизированный кальций и связанный в комплексах могут диффундировать через клеточные мембраны и фильтроваться почками. Эти фракции находятся в обратной зависимости от таких факторов, как pH крови, концентрации белков и комплексных анионов крови (Alpern R.J. еt al.,- 2007).

Выделяют активно обменивающийся пул кальция, около 500 ммоль, и медленно обменивающийся -7-7,5 ммоль (Чумакова О.В. и соавт.,- 2002).

В плазме крови концентрация кальция поддерживается гомеостатическими механизмами, действующими в миллимолярном диапозоне. Постоянство кальция во внутренней среде организма регулируется непрерывным перемещением между плазмой крови, костной тканью, почками и кишечником. Значительная роль в поддержании кальциевого гомеостазиса принадлежит кальций чувствительному рецептору (КЧР). Он регулирует высвобождение кальция из костей, благодаря эффектам паратиреоидного гормона и изменения кальцийуреза. Мутации в гене (КЧР) вызывают различные гипо- и гиперкальциемические заболения (Berggar T., еt al., 2002; Dimke H.^t al., 2011).

Кальциевый метаболизм в организме складывается в основном из трех

звеньев:

1) абсорбция из питательных веществ и его поступление в кровоток;

2) поступление в ткани из крови (и обратно);

3) экскреция с мочой и калом (Булатова Е.М. и соавт., 2007; Brown E.M.,2013).

Суточная потребность в кальции взрослого человека составляет около 20 - 37,5 ммоль (0,8 - 1,5 г). Она зависит от возраста и периода жизни человека, у подростков, беременных и кормящих женщин потребность в кальции увеличивается почти в два раза (Dick I.M.et al., 2008; Markadieu N. еt al., 2011). В желудочно-кишечный тракт ежедневно поступает 35 ммоль макроэлемента, но всасывается у взрослого человека только 25-30%, в то время как у ребенка -70%. Трансцеллюлярный транспорт кальция через энтероциты в плазму крови происходит в 50 раз медленнее, чем транспорт натрия, однако значительно интенсивнее, чем транспорт цинка, железа и марганца. Всасывание кальция у человека и других млекопитающих происходит на протяжении всего кишечника и управляется системой биологических регуляторов, интенсивность этого процесса на единицу длины максимальна в 12-перстной кишке, однако наибольшая часть

кальция абсорбируйся в тощей и подвздошной кишке из-за их большей протяженности. Всасывается кальций также и в толстом кишечнике (Wasserman R.H. е1 al.,1992)

Кальций, всосавшись, поступает в общий кровоток и разносится к различным тканям и органам. При этом 99% этого строительного макроэлемента накапливается в костной ткани и зубах. Кальций совместно с фосфором в виде кристаллов гидроксиаппатита откладывается в матриксе, увеличивая минеральную плотность кости и обеспечивая опорно-структурную роль скелета. Другим важным, но более растворимым соединением является аморфный фосфат кальция, являющийся более лабильным резервом кальция и фосфора (Булатова Е.М. и соавт., 2007; ArecoV. е1 al., 2015; Alexander RT. rt al., 2015; Nordholm A. et al., 2015).

Выводится этот макроэлемент из организма в основном путем перфузии из крови в просвет кишечника, в результате 70-80% выводится с экскрементами. Также важную роль в экскреции катиона играют и почки. Основная часть (98-99%) фильтруемого кальция реабсорбируется, а 1-2% элиминируется с выделяемой мочой. Реабсорбция катиона происходит на протяжении всех канальцев нефрона. Основная часть всасывается в проксимальных канальцах, толстой восходящей части петли Генле, а также дистальных извитых канальцах, где реабсорбция является регулируемой, составляя 10% профильтровавшегося элемента. Окончательный этап коррекции экскреции кальция достигается в собирательных трубочках, где кальций может как реабсорбироваться, так и экскретироваться (Hayashi K. et al., 2007; Diepens R.J.W., 2008)

Механизмы всасывания кальция схожи как в желудочно-кишечном тракте, так и в почках. Кальций и здесь может всасываться как трансцеллюлярно, так и парацеллюлярно. Последний вид транспорта осуществляется через межклеточные пространства, которые образуют плотные контакты, так как клетки тесно прилежат друг к другу. В межклеточные пространства обращены

интегральные белки - клаудины, окклюдины и другие представители надсемейства иммуноглобулинов. Группой исследователей было выявлено, что плотные контакты обладают свойствами ионных каналов: проницаемость зависит от концентрации ионов, избирательности, взаимоконкурентных ионных отношений, чувствительности к рН и т.д. Ионные каналы, возможно, встроены в структуру межклеточных пространств и именно через них происходит парацеллюлярный транспорт (He L, Poblenz A., 2000; Hoenderop J. G. J., еt al., 2005; Bronner F, 2009; Christakos S. et al., 2011;Пигарова Е.А., 2014; Smutzer G., Devassy R.K., 2016).

Парацеллюлярная проницаемость регулируема и осуществляется факторами роста, некоторыми гормонами, цитокинами, бактериальными токсинами и др. Исследованиями (WittnerM, еt al., 2000) было выявлено, что гормон паращитовидных желез - паратирин повышает проницаемость межклеточного пространства и стимулирует пассивный транспорт кальция. Кальцитриол увеличивает проницаемость плотных контактов клеток, особенно энтероцитов, усиливая абсорбцию кальция (Chirayath M.V. еt al.,1998).

Трансцеллюлярный транспорт состоит из 3 этапов:

1) абсорбция через кальциевые каналы апикальной мембраны нефроцитов дистальных канальцев; 2) мембранный транспорт, сопряженный с белками; 3) выведение через базолатеральную мембрану с помощью кальциевой АТФ - азы и Na+/Ca2+ обменника.

Кальциевые каналы апикальной мембраны относятся к надсемейству transient receptor potential channels-vanílloíd receptor(TRPV). Эти каналы участвуют в различных физиологических процессах: в пролиферации гладкомышечных клеток, сенсорных функциях, эндотелиальной проницаемости и эпителиальном транспорте двухвалентных ионов (Sun Z. еt al., 2014; Senning E.N, Gordon S.E., 2015)

Выявлено, что TRP каналы пронизывают мембрану 6 раз и состоят из 730 аминокислот. В лаборатории Bindels и Hediger 1998г. были описаны 2 типа каналов, близких по химической структуре к TRP каналам, объединенных в TRPV подгруппу. TRPV5 - каналы ответственны за реабсорбцию Са в почках, преимущественно в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках.TRPV6 -более часто встречаются в кишечнике, предстательной и молочных железах. Диаметр пор этих каналов равен 5,4 А, что соответствует размерам пор потенциал-зависимых Са-каналов (Lambers T.T., et al., 2006; Hoenderop J.G.J., Bindels R.J.M., 2008; Vander Hagen E.A.et al., 2014).

При достижении пороговых концентраций кальция внутри клетки происходит инактивация TRPV5 и TRPV6 каналов на всей поверхности клетки. Изменение рН внеклеточной среды тоже влияет на проницаемость этих каналов. Предполагается, что глютамат - 522 (Е 522) является pH - сенсором, который при увеличении концентрации водородных ионов во внеклеточной среде снижает активность V5 каналов, вызывая конформационные изменения в структуре пор. Ацидоз уменьшает, а алкалоз увеличивает активность каналов (HoenderopJ.G.J еt al.,2008; MamenkoM. et al.,2015).

Основные гормоны, регулирующие обмен Са в организме это -паратиреоидный гормон, кальцитонин и витамин D3 -кальцитриол (1,25 (OH)2D3), стимулирующий абсорбцию Са в дистальном сегменте нефрона, в собирательных трубочках почек и тонком кишечнике. Кальцитриол активирует образование мРНК, кодирующейTRPV5, TRPV6, а также белков кальбайдинов, в результате чего отмечается увеличение реабсорбции кальция. В экспериментальных исследованиях было показано, что эстрогены увеличивают экспрессию TRPV5. У крыс с овариэктомией с гиповитаминозом D заместительная терапия 17B-эстрадиолом увеличивает экспрессию TRPV5 в нефроцитах канальцев, что приводит к нормализации концентрации кальция в плазме крови опытных

животных (Sourial S., et al., 2009; Han X., et al., 2016; Smutzer G., Devassy R.K., 2016).

Недавно был открыт еще один кальций регулирующий гормон - Klotho. Отсутствие этого гормона у мышей сопровождается нарушением кальциевого баланса, что приводит к остеопении, также отмечается преждевременное старение. Благодаря тому, что Klotho обладает В-глюкуронидазной активностью, он модифицирует N-гликан TRPV5, в результате чего число каналов в плазматической мембране увеличивается (Fujita H. et al., 2008; Wang Y., et al., 2009; Meleleo D., Picciarelli V.,2016).

Калликреин - еще один гуморальный агент, регулирующий кальциевый гомеостазис путем фосфорилированияпротеинкиназы С, что активирует TRPV5.

Таким образом, проницаемость TRPV5 и TRPV6 регулируется различными физико-химическими факторами (Woudenberg-VrenkenT.E. et al., 2012)

Внутриклеточный транспорт Са осуществляется кальцийсвязывающими белками, так называемыми - кальбайдинами (Berggard T.et al., 2002; Lambers T.T. et al.,2006; Nijenhuis T., et al., 2006; Sim J. et al., 2010).

Кальбайдины (Са ВР) - внутриклеточные белки, обладающие сродством к кальцию. Они находятся в органах и тканях организма человека: костях, почках, кишечнике, матке, плаценте и т.д. В основном цитозольный транспорт кальция осуществляется двумя представителями: СаВР - D9K и СаВР - D28K, причем последний представлен в почках, а первый - в кишечнике (Berggard T. et al., 2002; Lambers T.T. et al., 2006; Sim J. et al., 2010).

Образование кальбайдинов регулируется такими гормонами, как кальцитриол и паратгормон. Кальцитриол в эпителиальных клетках вызывает активацию экспрессии генов, отвечающих за синтез данных транспортных белков. Паратгормон также стимулирует экспрессию кальбайдинов, однако, до сих пор не установлено: это действие прямое или опосредовано кальцитриолом. Впервые

Piccotto G., Massheimer V., Boland R. (1997) было показано, что паратирин усиливает всасывание кальция в кишечнике, а блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и верапамил) блокируют данный процесс.

Выведение кальция через базолатеральную мембрану происходит при помощи двух транспортных кальциевых систем:

Na / Ca обменника (NCX-Na+/ Ca2+exchanger), при этом на вход трех ионов натрия, взамен выводит из клетки один ион кальция, и

Са - АТФ-

азы (PMCA - plasma membrane Ca ATPase)

(Magyar C. E. еt al., 2002).

Также плазматические кальциевые каналы по механизму активации подразделяют на рецептор-зависимые и вольтаж - зависимые или потенциал-зависимые. Рецептор-зависимые каналы активируются посредством G- белков. Под влиянием связывания специфического раздражителя с соответственным рецептором происходит изменения конформации рецептора, G- белков и рецептор - зависимого кальциевого канала, что ведет к его активации, входу ионов кальция внутрь клетки и реализации физиологического эффекта (Katz A.M. еt al., 1997). Потенциал - зависимые кальциевые каналы активируются при деполяризации цитоплазматических мембран. Эти каналы еще называют медленными кальциевыми каналами, так как вход ионов кальция происходит медленнее, чем вход натрия через натриевые каналы (Fowler M.R., 2004). Активация именно этих каналов лежит в основе сокращения мышечных волокон поперечно - полосатой мускулатуры, активности клеток пейсмейкера проводящей системы сердца, сокращения мышечных волокон миокарда, выделения медиатора из пресинаптической мембраны нейронов, секреции гормонов и ферментов эндо - и экзокринными клетками (Coronado R. еt al.,1998). Вольтаж - зависимые кальциевые каналы по своей структуре и электрофизиологическим свойствам подразделяются на несколько типов (Knoers N.V. еt al., 2008): кальциевые каналы L-, Т-, N-, Р- и R-типа. Потенциал-зависимые кальциевые каналы N-, Р- и R-типа изучены недостаточно и являются нейрональными, а вот L -, Т - каналы изучены хорошо.

Как уже указывалось, эти каналы расположены на поверхности цитоплазматических мембран. Кальциевые каналы L - типа имеют свои особенности, они активируются высокопороговыми раздражителями и являются медленными. Кальциевые каналы Т - типа значимой роли в электромеханическом сопряжении не играют, так как их плотность в организме очень мала. Плотность этих каналов максимальна в период внутриутробного развития и в период быстрого роста, в то время как количество кальциевых каналов L - типа на протяжении жизни не меняется (Fowler M.R., 2004).

Паратиреоидный гормон - основной регулятор почечного транспорта кальция. Важную роль в активной регуляции уровня кальция в плазме крови имеет и влияние паратиреоидного гормона на почки, обращенное на сохранение кальция путем усиления абсорбции фильтруемого иона. Паратгормон увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных отделах нефрона, вызывая хлор-опосредованную гиперполяризацию базолатеральной мембраны и увеличивает активность NCX1 цАМФ-зависимым путем. При паратиреоидэктомии или при гипофункции паращитовидных желез выявляется уменьшение канальцевой реабсорбции кальция и гиперкальциурия. Однако стимуляционный эффект на всасывание кальция ограничивается дистальным отделом нефрона. Удивительно, но паратгормон уменьшает реабсорбцию кальция в проксимальном сегменте, усиливая канальцевую реабсорбцию в толстой восходящей части петли Генле и в дистальных извитых канальцах, усиливая активность NCX1 цАМФ - зависимым путем, а также обеспечивая опосредованную хлором гиперполяризацию базолатеральной мембраны (Alpern R.J^t al.,2007; Lee C. еt al.,2009). Паратгормон инактивирует калийзависимую реабсорбцию фосфатов (Ка+/Р1) в проксимальном отделе нефрона. Стимуляционный эффект паратгормона на абсорбцию кальция проявляется только в кортикальных нефронах в восходящем отделе петли Генле, путем усиленного трансцеллюлярного транспорта. В дистальных извитых канальцах эффекты паратгормона вызывают гиперполяризацию мембраны клетки

и изменения электродвижущей силы для входа в клетку кальция. В результате этого вхождение кальция через апикальную мембрану клетки увеличивается опосредованно дигидропиридин-чувствительными кальциевыми каналами.

Кальцитриол также влияет на обмен кальция в почках, однако желудочно-кишенчный тракт и костная ткань чаще упоминаются как органы- мишени витамина D. Физиологические эффекты витамина D3 опосредуются его метаболитом- 1 -альфа- 25- дигидроксивитамином (1,25(OH)2D3 -кальцитриолом), в результате гидроксилирования в клетках проксимальных канальцев (Messa P., Alferi C., 2011; Liberman U.A., 2014)

Кальцитриол аналогично паратгормону усиливает почечную экспрессию NCX1. Биологически активный кальцитриол 1,25(ОН)2Д3 является стероидным жирорастворимым гормоном, в результате чего может легко проникать через клеточные мембраны. Его эффекты реализуются в результате связывания активной формы витамина с его рецептором (VDR) и активацией определенных элементов ДНК, регулирующих транскрипцию некоторых генов: кальциевых каналов (T RP V5, TRP V6), кальций связывающих белков (кальбайдины D28k, D9k), фосфолипазы С, Са2+ фосфатазы, аденилатциклазы, паратгомона и генов рецепторов к паратиреоидному гормону. (Alpern R.J^t al., 2007; Smutzer G., Devassy R.K., 2016).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Меликова Элионора Роландовна, 2018 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абрамов Н.А. Обмен молибдена у суягных овец и их потребность в этом элементе. //Автореферат дис.канд.с-х. наук. Саранск. -2002.-С-18.

2. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С.// Микроэлементозы человека. Москва: Медицина-1991.-С.496.

3. Аксенова М.Е. Тяжелые металлы: механизмы нефротоксичности. //Нефрология и диализ -2000.-Т.2,-№1-2.

4. Албегова Ж.К., Брин В.Б., Гаглоева Э.М. [и др.]. Почечные проявления хронической молибденовой интоксикации.//Вестник международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности -2010.-Т.15,-№ 4.-С.85-88.

5. Албегова Ж.К., Брин В.Б., Гаглоева Э.М. Профилактика энтеросорбентами кардиотоксического действия молибдена в эксперименте.//Медицинский вестник Северного Кавказа-2011.-№2.-С.56-58.

6. Албегова Ж.К., Брин В.Б., Закс Т.В. Морфологические изменения внутренних органов при хронической интоксикации солями молибдена.//Вестник МАНЭБ -2010.-Т.15, -№2.-С.70-73.

7. Албегова Ж.К., Брин В.Б., Кабисов О.Т., Закс Т.В. Изменения системы гемодинамики ,морфологии миокарда и свободно радикальных процессов при хронической молибденовой интоксикации.//Кубанский научный медицинский вестник-2010. -№3. -С.13 -15.

8. Албегова Ж.К., Брин В.Б., Молдован Т.В., Закс Т.В. Влияние хронической интоксикации хлоридом никеля на морфологические изменения внутренних органов и накопление металла у крыс.//Вестник новых медицинских технологий -2011.-Т.18,-№1. -С.159-161.

9. Албегова, Ж.К., Брин В.Б., Гаглоева Э.М., Закс Т.В.Почечные проявления хронической молибденовой интоксикации.//Вестник международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности-2010. -Т. 15, -№

4.-С.85-88.

10.Андреасян. А. А. К экспериментальному исследованию воздействия молибдена на миокард.//Материалы научной сессии по вопросы гигиены труда и профпатологии химической и горнорудной промышленности -1966.-С.375-360.

11.Ахполова В.О., Брин В.Б. Сравнительная характеристика влияний внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца на функцию почек в условиях экспериментальногог гипервитаминоза Д. //Вестник новых медицинских технологий -2009.-№4.-С.164-165.

12.Ахполова В.О., Брин В.Б. Сравнительная характеристика почечных проявлений свинцовой интоксикации при экспериментальном гипопаратиреозе и гипервитаминозе Д. //Вестник МАНЭБ-2010.-Т.15,-№2.-С.73-77.

13.Ахполова В.О., Брин В.Б. Изменения содержания кальция и свинца в бедренных костях крыс с хронической свинцовой интоксикацией в условиях экспериментальной гипо- и гиперкальциемии. //Материалы Международной научной конференции «Физиология и патология почек и водно-солевого обмена», посвященной 100-летию со дня рождения профессора Н.Н. Прониной. -Владикавказ -2012.-С.42-46.

14. Ахполова В.О., В.Б. Брин Свинцовая нефропатия в условиях измененного кальциевого обмена. // Lab Lambert AcademicPublishing . Gmb H @ Co-2013. -С-94.

15.Бабаян.Э.А., Баграмян С.Б., Погосян А.С. Влияние некоторых химических вредностей производства молибдена на хромосомный аппарат экспериментальных животных и людей.//Гигиена труда и профессиональные заболевания -1980.-№9.-С.33-36.

16.Бабенко Г.А., Решеткина Л.П. Применение микроэлементовы в медицине.//Киев: Здоровья 1971.-С.43-45.

17.Безуглов В.Г., Синиговец М.Е., Кузьмич М.А.Нарушение экологии равновесия на землях, загрязненных тяжелыми металлами.//Агроэкоинфо-2011.-№2.-С.9.

18.Бельмер С.В. Гасилина Т.В. Микроэлементы и микроэлементозы и их значение в детском возрасте.//Вопросы современной педиатрии-2008.-Т.7, №6.-С.91-96.

19.Боголепова А.Е., Наточин Ю.В. Физиологический анализ функций почки при различных типах диуреза.//Нефрология-2005.-Т.9,-№°2.-С.9-15.

20.Бондарев Г. И., Анисимова А. А., Алексеева Т. Е. Влияние кальция на проявление свинцовой интоксикации.//Вопросы питания - 1977.-№ 1.-С 5861.

21.Бондин В. И., Почекаева Е.И., Попова Т.В., Азнаурьян П.А. Формирование состояния здоровья детского населения на территориях с высокой антропогенной нагрузкой.//Валеология-2011.-№4.-С.7-10. .

22.Брин В. Б., Бузоева М. Р. Профилактика проявлений токсической нефропатии вызванной тяжелыми металлами (хлоридом кобальта, хлоридом ртути), с помощью применения цеолитоподобных глин Ирлитов.//Вестник новых медицинских технологий-2007.-Т.Х1У,-№1.-С.196-198.

23.Брин В.Б., Ахполова ВО., Хадарцева М.П.и др. Почечные эффекты тяжелых металлов в условиях измененного обмена кальция.// ХХ1 Съезд физиологического общества им. И.П.Павлова. Тезисы докладов (Волгоград. 16-20 сентября 2013). Москва-Волгоград-2013.-С.77.

24.Брин В.Б., Ахполова, В.О. Особенности развития почечных проявлений свинцовой интоксикации в условиях экспериментальной гиперкальциемии.//Владикавказский медико-биологический вестник -2010.-Т.11,-№15, -№4.-С.81-84.

25.Брин В.Б., АхполоваВО. Влияние кальцитонина на нефротоксичность ацетата свинца.//Владикавказский мед. - биол. Вестник -2011.-№12.-С.47-50

26.Брин В.Б., Албегова Ж.К., Кабисов О.Т. Изменения системы гемодинамики, морфологии миокарда и свободнорадикальных процессов при хронической молибденовой интоксикации.//Кубанский научный медицинский вестник -2010.-№3.-С.13-15.

27.Брин В.Б., Митциев А.К., Митциев К.Г.Способ коррекции нефротоксического действия кадмия в эксперименте.//Вестник новых медицинских технологий-2011.-Т.18,-№2.-С.194-195.

28.Брыляков Е.Б., Сивкова Г.А. Влияние тяжелых металлов на живые организмы. //Сборник научных трудов по материалам международной научно-практической конференции: В 14 частях.Тамбов-2014.-С.16-18.

29.Бузоева М.Р., Брин В.Б. Особенности ренальных эффектов хлорида кобальта в условиях сочетанной экспериментальной гиперкальциемии и гипервитаминоза Д.// Владикавказский мед.-биол. Вестник -2011.-№12.-С.51-54

30.Бузоева М.Р., Брин В.Б. Почечные эффекты хлорида кобальта на фоне хронического гипопаратиреоза.//Вестник новых медицинских технологий-2009.-№4.-С.170-171.

31.Бузоева М.Р., Брин В.Б. Ренальные эффекты хлорида никеля у крыс на фоне гипокальциемии.//Материалы Международной научной конференции «Физиология и патология почек и водно-солевого обмена», посвященной 100-летию со дня рождения профессора Н.Н. Прониной. - Владикавказ-2012.- С.78-82.

32. Бузоева М.Р., Брин В.Б. Сравнительное изучение ренальных эффектов хлорида кобальта в условиях измененного гомеостазиса кальция. // Вестник МАНЭБ-2010.-Т.15,-№4. -С.88-87.

33.Бузоева М.Р., Брин В.Б.Изучение почечных эффектов хлорида кобальта в условиях гипервитаминоза Д в эксперименте.//Вестник МАНЭБ-2010.-Т.15,-№2.-С.64-66.

34.Булатова Е.М., Габрусская Т.В., Богданова Н.М., Ялфимова Е.А. Современные представления о физиологической роли кальция в организме человека. //Педиатрия -2007.-Т.86,-№5.-С.117- 123.

35. Булгакова Н.Ф. Влияния загрязнения почвы и воздуха кадмием и свинцом на здоровье человека и с.-х. животных в связи с поступлением металлов в организм по пищевым цепям.//Ветеринария. Реферативный журнал-2007.-№1-С.42.

36.Быкова Т.И., Тюлюпина Л.И., Васильнова И.В.Влияние растительного экстракта на аккумуляцию тяжелых металлов в организме лабораторных животных.//Вестник Новосибирского аграрного университета -2010.-Т.2,-№14.-С.21-24.

37. Вальчук Н.В., Шрамко Н.П.Влияния на организм малых добавок молибдена при длительном его воздействии.//Гигиена и санитария- 1973.-№2.-С.107-108.

38.Варосян М.А., Татинян Н..Г., Тер-Аветисян А.Т., Петросян А.А. Изменение гемодинамики и коронарного кровообращения у животных после хронического воздействия молибдена.//Журнал экспериментальной и клинической медицины АН Армянской ССР-1985.-Т.-ХХУ,-№5.-С.415-512.

39.Водяницкий Ю. Н. Тяжелые металлы и металлоиды в почвах М.:ГНУ. Почвенный институт им Докучева РАСХ-2008.-С.85.

40.Водяницкий Ю.Н. Обобщенная характеристика распределения тяжелых металлов в почвенном профиле. // Агрохимия-2014.-№6.-С.77-83.

41.Гайирбегов Д.Ш., Кокарев В.А. Оптимизация молибденового питания овец в онтогенезе.// Издательство Мордавия-2002.-С.120.

42.Георгиади Г. А. Влияние пыли металлических молибдена и кобальта на дыхательные пути рабочих. // Российская оториноларингология-2007.-№5.-С.46-48.

43.Гизатуллин Р.Р. Влияние натрия сульфида на естественную резистентность организма при отравлениях животных солями тяжелых металлов.// автореф. Дисс-2007.Казань.

44.Гоженко А.И., Карчаускас В.Ю., Доломатов С.И. Функциональное состояние почек в условиях водно солевых нагрузок у крыс на фоне сулемовой нефропатии .// Нефрология: научно-практический журнал -2006.-№1.-C.72-76.

45.Голиченков А.К., Исполинов А.С. ВТО, Экология и Россия: Время принимать решения.// Экология-2014.-№5.-С.332.

46.Гонохова М.Р., Татевосян-Макарян Л.Г. Влияние молибдена на функции почек.//Механизмы нарушения и восстановления функций организма при некоторых патологических процессах -Тбилиси -1972.-С.63-65

47.Григорян М.С. Влияния молибдена на организм животного.//Известия сельского-хозяйственных наук. Ереван-1981.-С.44-45.

48.Давидян С.Р., Варосян М.,А., Сисакян. С.А.,Функциональные и метаболические нарушения сердца после хронического воздействия молибдена.//Экспериментальная и клиническая медицина-1991.-Т.31,-№4.-С.356-360.

49.Данилова Л.А. Справочник по лабораторным методом исследований.// Под ред. Л.А. Даниловой.- СПБ.:Питер- 2003.-С.87.

50.Дегтярева Т. Д., Кацнельсон Б. А., Минигалиева И. А., Солобоева Ю. И., Брезгина С. В., Береснева О. Ю.,Береснева Т. А., Слышкина Т. В., Макаренко Н. П. Биологическая профилактика комбинированного действия токсичных металлов и органических веществ.// Гигиена и санитария-2007.-№3.-С.37-40.

51.Демидко Н.Н., Гайнанова Н.К.,Мирошкин Д.Г., Козликина Н.Б.Особенности состояния сердечно-сосудистой системы подростков в городах с разным уровнем промышленного загрязнения.//Экология человека-2011.-№7.-С.27-32.

52.Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В., Такоева Е.А., Дзугкоев С.Г., Битарова Ж.Р., Тедтоева А.И. Патогенетические механизмы формирования токсических ангио- нефропатий в экспериментах.//Владикавказский медико-биологический вестник-2009.-Т.1Х,-№15-16.-С.87-92.

53.Дускаева Г.К., Мирошников С.А.Влияния тяжелых металлов на организм животных и окружающую среду обитания.//Вестник мясного скотоводства. 0ренбург-2014.-№3.-С.7-11.

54.Ершов Ю.А., Плетнева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений.// М.:Медицина-1989.-С.131-134,158-164, 280.

55. Зайчик А.Ш., Чурилова Л.П. Патологическая физиология: учебное пособие для студентов медицинских вузов.// Т.2:Патохимия. Санкт-Петербург-2007.-С.-764.

56.Здорнова. О. В., Мирошнеченко С. В., Пискарева Е. И., Радцева Г. Л., Особенности структурной организации печени, почек, семенников, легких при воздействии металлов.//Вестник новых медицинских технологий -2011.-Т.18,-№2.-С.48-50.

57.Землянова М.А., Щербина С. Г.,Алпатова М. А. Гигиеническая оценка содержания химических мутагенов в крови и цитогенетические нарушения. //Здоровье семьи-21 век-2010.-№3.-С.7.

58.Иванченко М.Н., Луцевич И.Н., Жуков В.В. Оценка риска здоровью детского населения при воздействии экотоксикантов.//Саратовский научно-медицинский журнал-2010.-Т.6,-№ 1. -С.18-22.

59.Игнатова М. С., Харина Е. А., Длин В. В., Трухина О.Н.,Юрьева Э. А., Османов М. И., Балкаров И. В. Нефропатии в регионе, загрязненном

солями тяжелых металлов, и возможности лечебно-профилактических мероприятий. //Терапевтический архив- 1996.-Т.68,-№8.-С.31-35.

60.Кабисов О.Т. Влияние гипервитаминоза «Д» на реактивность системной гемодинамики и функции почек к агонистам адренорецепторов у нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс: Автореф. дис. на соиск. уч. ст. к.м.н.-Владикавказ-2002.-С.22.

61.Карамова Л.М., Ларионова Т.К., Башарова Г.Р.Критерии экологической безопасности тяжелых металлов в крови человека.//Медицина труда и промышленная экология-2010. -№6. -С.21 -23.

62.Карплюк И.А., Волкова Н.А. и др. Проблема тяжелых металлов в пищевых продуктах и подходы использования пищевого сырья с повышенным содержанием тяжелых металлов.//Вопросы питания-1996.-№1.-С.22.

63. Ковальский В.В., Яровая Г.А. Молибден в живых организмах и окружающей среде. //Природа-1966.-№6.-С.151-156.

64.Ковригин А.О., Лубенников В.А.Морфологические особенности нефрона почки плода в антенатальном периоде у женщин, проживающих на территории с повышенной техногенной нагрузкой. // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН-2011.-№3.-С.53-56.

65.Кокаев Р.И., Брин В.Б. Сравнительный анализ изменений водо-электролито-выделительной функции почек при хроническом отравлении солями ртути и кадмия.// Владикавказский медико-биологический вестник-2010.-Т.11,-№18.-С.72-76.

66.Колеснеченко Л. С. Микро- и ультрамикроэлементы: Mn, F, I, Se, Cr, Mo, Co. // Сибирский медицинский журнал -2005.-Т.53,-№4.-С.94-99..

67.Колпакова А. Ф. Роль загрязнения тяжелыми металлами среды обитания в патогенезе в патогенезе хронических заболеваний легких на севере. // Медицина труда и промышленная экология-2004.-№8.-С.14-19.

68. Кравченко О. К. Международное совещание по проблемам загрязнения свинцом окружающей среды в России (Москва, 2 апреля 1998г.).//Медицина труда и промышленная экология-1998.-№12.-С.44-46.

69.Кривоногова А.С., Беспамятных Е.Н.Оптимизация контроля загрязнения экотоксикантами объектов окружающей среды в аграрных предприятиях.// Ветеринария Кубани-2013. -№2. -С.17-19.

70.Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии М.:ГЭОТАР-Медиа -2006.-С.304.

71. Литвин В.В. Человек и Природа. Проблемы экологии ЮГА России.// Сборник научных докладов I Международной конференции под общей редакцией Литвина В.В.-2007.-С.124.

72.Лукьянчиков В. С. Физиология. Онтогенетический и клинический аспект. // Новые исследования-2012. -№2. -С.5-8.

73.Лыгин С.А., Имаев Т.В., Лыгина Р.И.Реализация практико-ориентированного проекта «Влияние солей тяжелых металлов на живой организм». // Химия в школе-2011.-№5.-С.62-67.

74.Львов Н.П. Вольфрам содержащие ферменты. //Биохимия-2002.-Т.67,-№2.-С.234-239.

75.Матвеенко Т.И. Основы токсикологии.//Хабаровск:-Издательство ТОГУ-2006

76. Мешков Н.А. Токсико- гигиеническая оценка влияния химических элементов на здоровье человека при различных путях поступления в организм.// Прикладная токсикология -2010.-№1.-С.81-85.

77.Микрюков Н.П. Влияния молибдена на обмен веществ у овец.//Вестник сельского-хозяйственных наук Казахстана-1973.-№11 .-С.113-115.

78.Митциев А.К., Брин В.Б., МитциевК.Г., Боциева Н.В.Влияние хронической свинцовой интоксикации на функциональное состояние почек крыс.//Устойчивое развитие горных территорий-2010.-№4.-С.21-24.

79.Митциев К.Г., Брин В.Б., Кабисов О.Т.Влияние гиперкальциемии, вызванной кальцитриолом, на функциональное состояние сердечно -сосудистойсистемы. // Владикавказский медико-биологический вестник-2012.-Т. Х1У.-№22.-С.120-123.

80. Митциев К.Г., Кокаев Р.И., Хадарцева М.П. Почечные эффекты тяжелых металлов в условиях измененного обмена кальция.//ХХ1 Съезд физиологического общества имени И. И. Павлова. Тезисы докладов. Москва-Волгоград-2013.

81. Митциев К.Г., Митциев А.К, Брин В.Б, Кабисов О.Т. Влияние экспериментальной гипокальциемии на гемодинамические эффекты хронической свинцовой интоксикации.//Кубанский научный медицинский вестник-2012.-№4.-С.175-178.

82.Михеев Е.В., Байтимирова Е. А., Медведев О. А. Воздействие природного геохимического фактора на здоровье населения среднего Урала.//Экология человека-2010.-№1. -С.14-18.

83.Могилевская О.Я. Материалы к обоснованию предельно допустимых концентраций некоторых нерастворимых соединений молибдена. // Гигиена труда и проф. заболевания-1965.-№6.-С.40-48.

84.Мухин Н. А., Арутюнов Г. П., Фомин В.В. и соавт. Поражение почек при интоксикации солями тяжелых металлов. // Клиническая нефрология-2010. -№1.-С.16-26.

85.Наточин Ю.В. Основы физиологии почки.-Л.:Медицина-1982.-С.206.

86.Наточин Ю.В. Физиология почки: формулы и расчеты.// «Наука»-1974.-С 56.

87.Оберлис Д., Харланд Б., Биологическая роль макро- и микроэлементов у человека и животных СПб.:Наука-2008.-С.544.

88.Околелова А.А. Тяжелые металлы в почвах антропогенных ландшафтов Волгограда. //Молодой ученный-2013.-№4.-С.159-161.

89.Османов И. М. Роль тяжелых металлов в формировании заболеваний органов мочевой системы.//Российский вестник перинатологии и педиатрии-1995.-Т.41,-№1.-С.36-39.

90.Пигарова Е.А. Физиология обмена кальция в почках.//Ожирение и метаболизм. Москва-2014.-№4.-С.3-8.

91.Половецкая О.С., Платонов В.В., Хадарцев А.А., Субботин В.А., Хрупачев А.Г. Оценка экологического состояния отдельных территорий г. Владикавказа.//Вестник новых медицинских технологий -2012.-№ 4.-С. 188190.

92.Реутова Н.В. Анализ заболеваемости населения в районе расположения вольфрам-молибденового комбината. // Гигиена и санитария-2007.-№4.-С.13-15.

93.Романюк А.М., Москаленко Р.А., ЛогвинА.В. Особенности фолликулогенеза в щитовидной железе крыс в условиях влияния солей тяжелых металлов.// Российский медико-биологический вестник им. Академика И.П.Павлова-2010. -№4. -С.8-14.

94.Семенова И.Н., Абдулинва Л.А., Рафикова Ю.С.Загрязнение объектов окружающей среды в зоне влияния Бурибаевского горнообогатительного комбината и показатели заболеваемости населения.//Фундаментальные исследования-2011.-№10.-С.558-560.

95.Синицкая Т.А. Факторы формирования здоровья населения в условиях комбинированного воздействия пестицидов и тяжелых металлов.// Здравоохранение Российской Федерации-2011.-№4.-С.37-38.

96.Скальный А В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. М.: Издательский дом «ОНИКС 21 век»:Мир.-2004.-С.25-31;123

97. Скальный А.В. Микроэлементозы человека (диагностика и лечение).//Практическое руководство для врачей и студентов медицинских вузов,-М.: Издво КМК.-2001.-С.96.

98.Смоляр В.И. Особенности фосфорно-кальциевого обмена при различном уровне молибдена в рационе рахитических животных.//Микроэлементы в сельском хозяйстве и медицине. Киев-1967.-С.184-187.

99. Стародумов В. Л. Дефицит нутриентов как возможное условие развития интоксикации, вызванной воздействием малых доз свинца.// Гигиена и санитария-2003.-№3.-С.60-62.

100. Степанян С.С., Франгулян Р.А., Коган В.Ю. К вопросу о сочетанной аллергопатологии у рабочих, имеющих производственный контакт с молибденом.//Журнал экспериментальной и клинической медицины -1983.-Т.26,-№3.-С.277-280.

101. Суханов Б. П., Королев А. А., Марнинчик А. Н., Мерзляков Н. М. Экспериментальное изучение роли кальция при свинцовой интоксикации. // Гигиена и санитария-1990.-№12.-С.47-49.

102. Тихонов Ю.В., Биктемеров Р.Р.,Тогузов Р.Т.,Волков А.Ю., Савенков С.Н., Соколов К.В., Федоров В.Н. Метаболический пул пуриновых соединений и содержание молибдена в спинномозговой жидкости при боковом амиотрофическом склерозе. // Вестник Российского государственного медицинского университета -2009.-№5.-С.49-52.

103. Тхакур Б.К. Комплексное обоснование причинно-следственных связей рака легкого с эколого-биогеохимическими факторами. // Вестник Чувашского университета-2010. -№3 .-С. 166-171.

104. Фесенко Е.А. Кумуляция тяжелых металлов в живом организме и ее последствия.//Био-2007.-№2.-С.13-14.

105. Хадарцева М.П. Влияние внутрижелудочного и подкожного введения сульфата кадмия на электролито-водовыделительную функцию почек при экспериментальном гипервитаминозе Б.//Медицинский вестник Северного Кавказа-2011.-Т.23,-№3.-С.64-67.

106. Хадарцева М.П., Брин В.Б.Влияние измененного гомеостазиса кальция на содержание кальция и кадмия в костной ткани крыс при экспериментальном кадмиозе.//Материалы Международной научной конференции «Физиология и патология почек и водно-солевого обмена», посвященной 100-летию со дня рождения профессора Н.Н. Прониной. -Владикавказ-2012.-С.214-223.

107. Хадарцева М.П., Брин В.Б.Характеристика почечных проявлений кадмиевой интоксикации при экспериментальном гипервитаминозе Д.// Вестник МАНЭБ-2010.-Т.15,-№4.-С.90-93.

108. Хадарцева, М.П., Брин В.Б. Влияние внутрижелудочного и подкожного введения сульфата кадмия на электролито-водовыделительную функцию почек при экспериментальном гипопаратиреозе.//Владикавказский медико-биологический вестник- 2011.-Т.12,-вып.19.-С.55-59.

109. Хадарцева, М.П., Брин В.Б. Кадмиевая нефропатия в условиях измененного обмена кальция.//Германия: Lab Lambert Academic Publishing. GmbH @ Co.,-2012.-C105.

110. Хасиева М.Т. Изучение фазовой структуры сердечной систолы у рабочих молибденового цеха завода «Победит».// Влияние производственных факторов химической природы на сердечно-сосудистую систему. -Краснодар- 1981.-С.77-82.

111. Хохлова А.В. Проблемы развития биологии и экологии на Северном Кавказе.// Конференция 50-научная конференция «Университетская наука региону» Ставрополь-2005.

112. Хужокова М.М. Факторы риска ишемической болезни сердца у работников высокогорного вольфрамо-молибденового комбината.//Медицина труда и промышл. Экология -1993.-№1.-С.24-27.

113. Цаллаева Р.Т., Брин В.Б. Эффекты хлорида цинка на функцию почек у паратиреидэктомированных крыс.//Вестник новых медицинских технологий 2013.-№20.-С.375-377

114. Цугкиев Б.Г., Гагиева Л.Ч., Купеева В.М. Исследования содержания некоторых тяжелых металлов в почвах РСО-Алания.//Известия Горского Государственногог аграрного университета. Владикавказ -2013.-С.250-253.

115. Чикнева И.В., Абузяров Ю.В.Особенности накопления тяжелых металлов и последствия влияния его на организм человека вблизи автодорог Оренбургской области.// Известия Оренбургского государственного аграрного университета-2013.-№6.-С.196-199.

116. Чопикашвили Л.В., Бобылева Л.А.,Золотарева Г.Н. Генотоксические эффекты молибдена и его производных в эксперименте на дрозофиле и млекопитающих.// Цитология и генетика-1991.-Т.25,-№5.-С.39-41.

117. Чумакова О.В., Картамышева Н.Н., Кузнецова Г.В., Селиванова Е.А. Некоторые аспекты регуляции фосфорно-кальциевого обмена: роль почек.//Медицинский научный и учебно-методический журнал -2002.-№11.-С.157-173.

118. Шерхов З.Х., Шерхова Х.И., Шаваева Ф.В. Изменение адаптивных возможностей сердца под дейсвием молибдена. //International Journal on Immunorehabilitation (Международный журнал по иммунореабилитации -2009.-Т.11,-№1.-С.148-149.

119. Шилин Д. Е., Спирачев В. Б. Минеральный гомеостаз и костный метаболизм в организме беременной, плода, ребенка.//Остеопороз и остеопатии-2006.-Т.2,-№2.-С.26-32.

120. Щепелягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Дефицит кальция-возможность пищевой коррекции у дошкольников. // Сonsiliummedicum.Педиатрия -2007.-№1.-С.80-83.

121. Яровая Г.А.Влияние повышения содержания молибдена в среде на пуриновый обмен у человека.//Тр.ун-та Дружбы народов им.П.Лумумбы -1964.-Т.7,выпЛ.-С.44-57.

122. Aizman R.I., Gerasev A.D., Lukanina S.N., Svyatash G.A., Panin L.E. Use of natural zeolites in medical and biological studies.//13-th international zeolite conference (Abstract book). - Montpellir. 2001;31:04.

123. Alexander R.T. Ultrastructural and immunohistochemical localization of plasma membrane Ca2+-ATPase 4 in Ca2+-transporting epithelia.//Am J Physiol Renal Physiol.2015;604:16.

124. Alpern R.J., Hebert S.C Seldin and Giebisch s The Kidney (4th edition).//Academic Press.2007; 1851-1890.

125. Areco V, Rivoira MA, Rodriguez V, Marchionatti AM, Carpentieri A, Tolosa de Talamoni N. Dietary and pharmacological compounds altering intestinal calcium absorption in humans and animals. //Nutr Res Rev.2015 Dec; 2(28):83-99.

126. Berggârd T., Miron S., Onnerfjord P., Thulin E., Âkerfeldt K. S., Enghild J. J., Akke M., LinseS. Calbindin D28k Exhibits Properties Characteristic of a Ca2+ Sensor.//The journal of biological chemistry.2002; 277 (19) :16662-16672.

127. Beysen D, Moumné L,Veitia R,Peters H,Leroy BP,De Paepe A,De Baere E. Missense mutations in the forkhead domain of FOXL2 lead to subcellular mislocalisation, protein aggregation and impaired transactivation.// Hum Mol Ge^.2008 Mar 27.

128. Bompart G, Pécher C, Prévot D, Girolami JP. Mild renal failure induced by subchronic exposure to molybdenum: urinary kallikrein excretion as a marker of distal tubular effect.// ToxicolLett.1990 Aug; 3(52):293-300.

129. Bonny O. Mechanism of urinary calcium regulation by urinary magnesium and pH.// J Am SocNephrol.2008;(19):1530-1537.

130. Brin V.B., Albegova N.R., AlbegovaZh.K. Effects of different cobalt chloride doses and introduction pathways on renal excretion in Wistar line rats. Influence of Irlit-1 Zeolite entero-sorbent .// Abstracts of Sixth International Nickel Conference. - Murmansk.2002;79.

131. BroessM, RivaA, GerstenfeldLC.Inhibitoryeffectsof 1,25(OH)2 vitaminD3 oncollagentypel, osteopontin, and osteocalcingeneexpressioninchickenosteoblasts.// JCellBiochem.1995 Mar;l.3(57):440-51.

132. Bronner F, Pansu D. Nutritional aspects of calcium absorption.//J Nutr.1999;-(129):9-12.

133. Bronner F. Recent developments in intestinal calcium absorption.//J Nutr. 2009;( 67):109-113.

134. Brown E.M. Role of the calcium-sensing receptor in extracellular calcium homeostasis.// Best Pract Res ClinEndocrinolMetab. 2013 Jun; l.3(27):33-43.

135. Cao H. et al. Alterations in trace element levels and mRNA expression of Hsps and inflammatory cytokines in livers of duck exposed to molybdenum or/and cadmium.//Ecotoxicol Environ Saf.2016 Mar;(125):93-101.

136. Chirayath M. V., Gaidzik L., Hulla W. et al. Vitamin D increases tight-junction conductance and paracellular Ca2+ transport in CaCo-2 cell cultures. // Am. J. Physiol.1998;274:389-396.

137. Choudhury H, Mudipalli A. Potential considerations & concerns in the risk characterization for the interaction profiles of metals.// Indian J Med Res.2008 Oct; 128(4):462-83.

138. Christakos S. et al. Vitamin D and intestinal calcium absorption.//Mol Cell Endocrinol.2011 ;347:25-29.

139. Coban T.,Beduke Y.,Iscan M. In vitro effect of cadmium and nickel on glutation, lipid peroxidation and glutation -S-transferase in human kidneys. // Toxicol. In vitro .1996;10:241-245.

140. Coronado R.,Morrissette J., Sukhareva M. And function of ryanodinereceptors.// Am J Physiol.1994; 226:1485-1504.

141. Coudray C. et al. The effect of aging on intestinal absorption and status of calcium, magnesium, zinc, and copper in rats: a stable isotope study.//J Trace Elem Med Biol. 2006;(20):73-81.

142. Díaz-Soto G, de Luis Román D, Jauregui O.I., Briongo L., Romero E.,Perez-Castrillón J.L.TRABECULAR BONE SCORE IN PATIENTS WITH NORMOCALCEMIC HYPERPARATHYR0IDISM.//Endocr.2016 Feb 1.

143. Dick I.M., Devine A., Beilby J., Prince R.L. Effects of endogenous estrogen on renal calcium and phosphate handling in elderly women.// Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.2005;288:430-435.

144. Diepens R.J.W., den Dekker E., Bens M., Weidema A.F., Vandewalle A., Bindels R.J.M., Hoenderop J.G.J. Characterization of a murine renal distal convoluted tubule cell line for the study of transcellular calcium transport.// Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004;286:483-489.

145. Dimke H, Hoenderop JG, Bindels RJ. Molecular basis of epithelial Ca2+ and Mg2+ transport: insights from the TRP channel family.//J Physiol.2011; 1535-1542.

146. Divieti P, John MR, Jüppner H, Bringhurst FR. Human PTH-(7-84) inhibits bone resorption in vitro via actions independent of the type 1 PTH/PTHrP receptor.// Endocrinology. 2002 Jan;143(1):171-176.

147. El DesokyS,FaragY.M., SafdarE,Shalaby M.A, Singh AK, Kari JA.Prevalence of Hyperparathyroidism, Mineral and Bone Disorders in Children with Advanced Chronic Kidney Disease.//Indian J Pediatria.2016 Jan 30.

148. Flora SJ, Mittal M, Mehta A. Heavy metal induced oxidative stress & its possible reversal by chelation therapy.// Indian J Med Res. 2008 Oct;12(4):501-23.

149. Fowler M.R., Cooper G.J., Hunter M. Regulation and identity of intracellular calcium stores involved in membrane cross talk in the early distal tubule of the frog kidney.// Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004;286:1219-1225.

150. Fujita H et al. Tight junction proteins claudin-2 and -12 are critical for vitamin D-dependent Ca2+ absorption between enterocytes.//MolBiol Cell.2008;(19):1912-1921.

151. Fullmer CS. Intestinal interactions of lead and calcium. //Neurotoxicology. 1992;13:799-808.

152. Gallagher J. C., Riggs B. L. Action of 1,25-dihydroxyvita min D3 on calcium balance and bone turnover and its effect on vertebral fracture rate.//Metabolism.1990;(39):30-34.

153. Geibel JP, Hebert SC. The functions and roles of the extracellular Ca2+-sensing receptor along the gastrointestinal tract. //Annu Rev Physiol. 2009; 71:205-217.

154. Gidlow DA. Lead toxicity.//Occup Med (Lond).2004 Mar;54(2):76-81

155. Grebeniuk AN, Barinov VA, Basharin VA. Prophylaxis and medical care in poisoning by toxic burning products.//Voen Med Zh. 2008 Mar; 329(3):26-32, 112.

156. Halpern M.L., CheemaDhadli S., KamelK.S.Physiology of acid-base balance:links with kidney stone prevention .//Semin Nephrol.2006.Now;26(6):441-6.

157. Han X, Yang J, Li L, Huang J, King G, Quarles LD. Conditional Deletion of Fgfr1 in the Proximal and Distal Tubule Identifies Distinct Roles in Phosphate and Calcium Transport. PLoS One. 2016 Feb 3;11(2):147-145. doi: 10.1371//journal.pone.0147845. Lterations of calcium-regulatory proteinsinheartfailure. Cardiovasc Res. 1998;2:279-289

158. Hayashi K.,WakinoS.,Sugano N., Ozawa Y.,Homma K., Saruta T. Ca2+Channel Subtypes and Pharmacology in the Kidney.// Circ. Res.2007; 100:342-353.

159. He L,Poblenz AT,Medrano CJ,Fox DA.Lead and calcium produce rod photoreceptor cell apoptosis by opening the mitochondrial permeability transition pore. //J Biol Chem.2000 Apr 21;275(16): 75-84.

160. Heberden C., Denis I., Pointillart A., Mercier T. TGF-beta and calcitriol. // Gen. Pharmacol.1998;30(2): 145-151.

161. Hodgson S, Nieuwenhuijsen M.J., Elliott P., Jarup L. Kidneydisease mortality and environmentalexposure tomercury.// Am J Epidemiol. 2007 Jan 1;165(1):72-75.

162. Hoenderop J. G. J., Nilius B., Bindels R. J. M.Calcium absorption across epithelia.// Physiol Rev.2005;85: 373-422.

163. Hoenderop J.G.J., Bindels R.J.M. Calciotropic and Magnesiotropic TRP Channels. // Physiology.2008;23:32-40.

164. Hoenderop J.G.J., Bindels R.J.M. Epithelial Ca2+and Mg2+Channels in Health and Disease. // J. Am. Soc. Nephrol. 2005;16:15-26.

165. Jarosinska D., Horvat M., Sallsten G., Mazzolai B., Dabkowska B., Prokopowicz A. Urinary mercury and biomarkers of early renal dysfunction in environmentally and occupationally exposed adults: a three-country study. //Environ Res. 2008 Oct; 108(2):224-320.

166. Jeong J.H., Bae E.H. Hypercalcemia associated with acute kidney injury and metabolic alkalosis. // Electrolyte Blood Press. 2010 Dec; 8 (2):92-4.

167. Katz A. M. Molecularbiologi of calcium in the cardiovascularsystem.// American Jornal of Cardiologi.1997; 9:17-21.

168. Katz A.M. Protein families that mediate Ca 2+ signaling in the cardiovascularsystem.//AMJCardiol.1996;78:2-6.

169. Knoers N.V., Levtchenko E.N. Gitelman syndrome. // Orphanet J Rare Dis. 2008 Jul ;30(3):22.

170. L Azou B.,Dubus I.,Ohauon-Courtes., Labourie J. Cadmium induces direc morphological changes in mesangial cell culture.//Toxicology.2002;.179(3):233-245.

171. Laing C.M., Toye A.M., Capasso G., Unwin R.J. Renal tubular acidosis: developments in our understanding of the molecular basis.//Int J Biochem Cell Biol. 2005 Jun;37 (6):51-61

172. Lambers T.T., Mahieu F., Oancea E., Hoofd L., De Lange F.,Mensenkamp A. R., Voets T., Nilius B., Clapham D. E.,. Hoenderop J. G, Bindels R. J. Calbindin-D28K dynamically controls TRPV5-mediated Ca2+ transport.// The EMBO Journal. 2006;25(13):2978-2988.

173. Lameris AL. et al. Segmental transport of Ca2+ and Mg2+ along the gastrointestinal tract.//Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2015 Feb 1;308(3):206-216.

174. Lauwerys R., Bernard A. Preclinical detection of nephrotoxicy:descripcion of the test and appraisal of their health significance. //Toxicology.Lett.1988;46:13-29.

175. Lee C .T., Partride N.C. Parathyreoid hormone signaling in bone and kidney. // CURR Opin Nephrol Hypertens. 2009; 4(18):298-302.

176. Lee C.T. et al. Variations of dietary salt and fluid modulate calcium and magnesium transport in the renal distal tubule.//Nephron Physiol. 2012; 122(3-4):19-27.

177. Lerner U.H. Deletions of genes encoding calcitonin/alpha-CGRP, amylin and calcitonin receptor have given new and unexpected insights into the function of calcitonin receptors and calcitonin receptor-like receptors in bone.// J Musculoskelet Neuronal Interact. 2006 Jan-Mar;4(61):87-95.

178. Liberman U.A.Disorders in Vitamin D Action.South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.2000-2014 Jan 1.

179. Lin J.L., Yu C.C., Lin-Tan D.T., Ho H.H. Lead chelation therapy and urate excretion in patients with chronic renal diseases and gout.//Kidney Int. 2001 Jul;60(1):266-71.

180. Magyar C. E., White K. E., Rojas R., Apodaca G., Friedman P. A. Plasma membrane Ca2+-ATPase and NCX1 Na+/Ca2+ exchanger expression in distal convoluted tubule cells.//Am J Physiol Renal Physiol.2002;283:29-40.

181. Mamenko M. et al. Deciphering physiological role of the mechanosensitive TRPV4 channel in the distal nephron.// Am J Physiol Renal Physiol.2015 Feb 15; 308(4):275-86.

182. MarkadieuN.,BindelsR.J.,HoenderopJ.G.Therenalconnectingtubule:Resolv edandunresolvedissuesinCa(2+) transport .// Int J Biochem Cell Biol.2011 Jan; 43:1-4

183. Markoff A., Gerke V. Expression and functions of annexins in the kidney. // Am. J. Physiol. Renal Physiol.2005; 289:949-956.

184. Meleleo D, Picciarelli V. Effect of calcium ions on human calcitonin. Possible implications for bone resorption by osteoclasts.// Biometals.2016 Feb;29(1):61-79. doi: 10.1007/s10534-015-9896-y.

185. Messa P.,Alfer iC., Rastal di M.P.Recentinsights in to vitamin Danditsreceptor. // J Nephrol. 2011 May - Jun;4 (18) :30-70

186. Moe S.M. Disorders involving calcium, phosphorus, and magnesium. //Prim Care. 2008 Jun; 35(2):215-37.

187. Mudipalli A. Lead hepatotoxicity & potential health effects.// Indian J Med Res. 2007 Dec; 126 (6):518-27.

188. Murray FJ, Sullivan FM, Tiwary AK, Carey S. 90-Day subchronic toxicity study of sodium molybdatedihydrate in rats.// Regul Toxicol Pharmacol. 2014 Dec; 70(3):579-88.

189. Na T, Peng JB. TRPV5:a Ca(2+) channel for the fine-tuning of Ca(2+) reabsorption.// Handb ExpPharmacol.2014;222:321-57.

190. Nemere I., Norman AW. Parathyroid hormone stimulates calcium transport in perfused duodena from normal chicks: comparison with the rapid (transcaltachic) effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3.// Endocrinology. 1986;119:1406-1408.

191. Nemere I., Szego CM. Early actions of parathyroid hormone and 1,25-dihydroxycholecalciferol on isolated epithelial cells from rat intestine. II. Analyses of additivity, contribution of calcium, and modulatory influence of indomethacin.//Endocrinology.1981;109: 2180- 2187,.

192. Nijenhuis T., Renkema K.Y., Hoenderop J.G.J., Bindels R.J.M. Acid-Base Status Determines the Renal Expression of Ca2+ and Mg2+ Transport Proteins. // J. Am. Soc. Nephrol.2006; 17:617-626.

193. Nordholm A. et al. A potential kidney-bone axis involved in the rapid minute-to-minute regulation of plasma Ca2+.// BMC Nephrol.2015 Mar 15;16:29.

194. Pandey, R. Kumar. Molibdenumtoxyci.//#wman & Experimental Toxicology.2009;33-35

195. Paßlack N, Schmiedchen B, Raila J, Schweigert FJ, Stumpff F, Kohn B, Neumann K, Zentek J. Impact of Increasing Dietary Calcium Levels on Calcium Excretion and Vitamin D Metabolites in the Blood of Healthy Adult Cats.//P LoS One. 2016 Feb 12; 11(2):0149-190.

196. Peraza M.A, Ayala-Fierro F, Barber D.S, Casarez E., Rael L.T. Effects of micronutrients on metal toxicity.// Environ Health Perspect.1998 Feb;106 (1):203.

197. Picotto G., Massheimer V., Boland R. Parathyroid hormone stimulates calcium influx and the cAMP messenger system in rat enterocytes.//Am J Physiol. 1997. Oct; 273(4 Pt 1):49-53.

198. Rakhimov R.H. Calcium homeostasis and its hormonal control.//Ceramic materials and their use.2002; 3:59

199. Renkema K.Y., Nijenhuis T., van der Eerden B.C.J., van der Kemp A.W.C.M., Weinans H., van Leeuwen J.P.T.M., Bindels R.J.M., Hoenderop J.G.J.: Hypervitaminosis D Mediates Compensatory Ca2+ Hyperabsorption in TRPV5 Knockout Mice .// Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 3188-3195.

200. Rodriguez M, Salmeron MD, Martin-Malo A, Barbieri C, Mari F, Molina RI, Costa P, Aljama P.A New Data Analysis System to Quantify Associations between Biochemical Parameters of Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disease.//P LoS One. 2016 Jan 25;11(1):0146801. doi: 10.1371/journal.pone.0146801.

201. Saxena G, Flora SJ. Lead-induced oxidative stress and hematological alterations and their response to combined administration of calcium disodium EDTA with a thiolchelator in rats . //J Biochem Mol Toxicol. 2004;18(4):221-33.

202. Schlaeppi L. M., Gutzwiller S., Finkenzeller G. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 induces the expression of vascular endothelial growth factor in osteoblastic cells. // Endocr. Res.1997; 23 (3): 213-229.

203. Senning EN, Gordon SE. Activity and Ca2+ regulate the mobility of TRPV1 channels in the plasma membrane of sensory neurons.// Elife. 2015 Jan8; 4:03819. doi: 10.7554/eLife.03819.

204. Sim J., Jung E., Yoo Y., Choi K., Jeung E. Transcriptional and translational expression of calbindin-D9k in the duodenum, kidney and uterus of a female canine model. // J. Vet. Sci.2010; 11(1):15-19.

205. Six K.M, Goyer R.A. Experimental enhancement of lead toxicity by low dietary calcium.// J Lab Clin Med. 1970; 83:933-42.

206. Skoczynska A, Gruber K, Belowska-Bien K, Mlynek V. Risk of cadrdiovascular diseases in lead-exposed workers of crystal glassworks. Part I.

Effect of lead on blood pressure and lipid metabolism. //Med P.2007; 58(6):475-83.

207. Smith DM Jr., Mielke HW.,HeneghanJB.SubchronicLead Feeding Study in Male Rats. //Arch Environ Contam Toxicol.2008 Feb 15.

208. Smutzer G, Devassy RK. Integrating TRPV1 Receptor Function with Capsaicin Psychophysics.// Adv Pharmacol Sci. 2016; 15(1):24-57.

209. Sourial S., Marcusson-Stähl M., Cederbrant K. Meso Scale Discovery and Luminex Comparative Analysis of Calbindin D28K. //Journal of Biomedicine and Biotechnology.2009;1:1-5.

210. Stafford J.M. et al. Dietary toxicity of soluble and insoluble molybdenum to northern bobwhite quail (Colinusvirginianus). //Ecotoxicology. 2016 Mar; 25(2):291-301.

211. Suda T, Takahashi N. Vitamin D and osteoclastogenesis. In: Vitamin D, edited by D. Feldman, F. H. Glorieux, and J. W. Pike. San Diego, CA: Academic.1997;(21):329-340.

212. Sun Y.,Jin TY.,SunDH.,Zhu GY.,Lei LJ.,Zhang HY.,Shen GZ. Effects of occupational lead exposure on bone mineral density and bone metabolism in workers. // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi.2007 May; 25(5):257-62.

213. Sun Z. et al. TRPV1 activation exacerbates hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis in H9C2 cells via calcium overload and mitochondrial dysfunction. //Int J Mol Sci. 2014 Oct 13; 15(10):18362-80.

214. Takeyama S., Yoshimur Y., Shirai Y.et al. Low calcium environment effects osteprotegrin ligand osteoclast differentiation factor. //Biochem Biophys Res Commun. 2007;276(2):524-529.

215. Tfelf-Hansen J.,BrownEM.The calcium-sensing receptor in normal physiology and pathophysiology a vevievCrit Rev Clin. //Lab. Sei.2005; 42(1):35-70.

216. Titenko-Holland N. et al. Studies on the genotoxicity of molybdenum salts in human cells in vitro and in mice in vivo. //Environ Mol Mutagen. 1998;32 (3):251-9.

217. Todorovic T, Vujanovic D, Dozic I, Petkovic-Curcin A. Calcium and magnesium content in hard tissues of rats under condition of subchronic lead intoxication. // Magnes Res.2008 Mar; 21(1):43-50.

218. Tsuki K., Shima N., Mochizaki S. et al. Osteoclast differentiation factor mediates an assential signal for bone resoption induced by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3, prostaglandin E2 or parathyroid hormone in the microenvironment of bone. //Biochem. Biophys. Res. Commun.1998; 246 (2):337-341.

219. Usdin T.B., Bonner N.I., Harta G., Mezey E.Distribution of parathyroid hormone 2-receptor messenger ribonucleic acid in rat.//Endocrinology.1996 Oct;137(10):42-85.

220. Van Abel M., Hoenderop J.G., van der Kamp A.W., Friedleander M. M., van Leeu wen J.P., BindelsR.J. Cordinated control of renal Ca(2+) transport proteins by parathyroid hormone. // Kidney int.2005 0ct;68(4):1708.

221. Van der Hagen EA et al. Coordinated regulation of TRPV5-mediated Ca2+ transport in primary distal convolution cultures.// Pflugers Arch.2014 Nov; 466(11):2077-87.

222. Viarengo A., Nicotera P. Possible role of Ca2+ in heavy metals cytotoxicity. Comp. //Biochem. Physiol. 1991; 100C(1/2): 81-84.

223. Wang D. S., Miura M., Demura H., Sato K. Anabolic effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on osteoblasts are enhanced by vascular endothelial growth factor produced by osteoblasts and by growth factors produced by endothelial cells. // Endocrinology.1997; 138 (7):2953-2962.

224. Wang Y, Sun Z.Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage.//Hypertension.2009 Oct; 54(4):810-7.

225. Wasserman R. H., Chandler J. S., Meyer S. A., SMITH C. A., Brindak M. E., Fullmer C. S., Penniston J. T., Kumar R. Intestinal calcium transport and calcium extrusion processes at the basolateral membrane.// American Institute of Nutrition. 1992; 0022(3166/92):662-672.

226. Wittner M, JounierS,DeschênesG, de Rouffignac C, Di Stefano A. Cellular adaptation of the mouse cortical thick ascending limb of Henle's loop (CTAL) to dietary magnesium restriction: enhanced transepithelial Mg2+ and Ca2+ transport.// Pflugers Arch.2000 Apr;439(6):765-71.

227. Woudenberg-Vrenken TE. et al. Functional TRPV6 channels are crucial for transepithelial Ca2+ absorption. //Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 303: 879-885,

228. Xia B. et al. The Co-induced Effects of Molybdenum and Cadmium on Antioxidants and Heat Shock Proteins in Duck Kidneys.// Biol Trace Elem Res. 2015 Nov; 168(1):261-8.

229. Xue Y., Karaplis A.C., Hendy G.N., Goltzman D., Miao D. Genetic models show that parathyroid hormone and 1,25-dihydroxyvitamin D3 play distinct and synergistic roles in postnatal mineral ion homeostasis and skeletal development.//Human Molecular Genetics.2005;(11): 1515-1528.

230. Chattopadhyay N. Effects of calcium-sensing receptor on the secretion of parathyroid hormone-related peptide and its impact on humoral hypercalcemia of malignancy.//Am J Physiol Endocrinol Metab.2006; 290 :761-770.

231. Tang W., Shaikh Z.A. Renal cortical mitochondrial dysfunction upon cadmium metallotionein administration Spraque-Dewley rats.//J.Toxicol.Environ.Health.2001;.6 2(5):367-386.

П Р ИЛ О Ж Е Н И Я (сводные цифровые таблицы)

Таблица 3.1. Изменения основных процессов мочеобразования у крыс в условиях экспериментального гипопаратиреоза (через 1месяц после паратиреоидэктомии) (М±m).

Условия опыта Стат. показатель Процессы мочеобразования

Диурез, мл/час/100г СКФ, мл/час/100г Кн2о, %

Фон М±т 0,06± 0,004 17,94± 0,572 99,62± 0,036

ЛО М±т 0,07 ± 0,006 18,13± 0,627 99,67 ± 0,021

р - - -

ГПТ 1мес. М±т 0,12± 0,005 19,83± 0,51 99,39 ± 0,043

р *) #) ** )## ) *) #)

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном;

( ** ) - достоверное (р<0,05) изменение по сравнению с фоном;

(#) - достоверное (р<0,001) изменение относительно группы ложнооперироваш

животных;

( ## )- достоверное (р<0,05) изменение относительно группы ложнооперированных крыс.

СКФ - скорость клубочковой фильтрации, Кн2о - канальцевая реабсорбция воды.

Таблица 3.2. Влияние экспериментального гипопаратиреоза на почечную обработку натрия у крыс в условиях спонтанного диуреза (М±т).

Условия опыта Стат. показатель Процессы почечной обработки натрия

Э^

мкмоль/час/100г %

Фон М±т 8,55 ± 0,34 2440,82 ±98,38 99,65 ± 0,031

ЛО М±т 8,42 ± 0,56 2553,43 ± 101,42 99,68 ± 0,023

р - - -

ГПТ 1 мес. М±т 13,350 ±0,41 2600,70 ± 58,29 99,48 ± 0,057

р *) #) - **)##)

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном;

(** )- достоверное (р<0,05) изменение относительно группы ложнооперированных животных;

(#) - достоверное (р<0,001) изменение относительно группы ложнооперированных животных;

(##) - достоверное (р<0,05) изменение относительно группы ложнооперированных животных.

Эка - экскреция натрия,

ФЗыа - фильтрационный заряд натрия,

Рш - реабсорбция натрия

Таблица 3.3. Влияние экспериментального гипопаратиреоза на почечную обработку калия у крыс в условиях спонтанного диуреза

(М±т).

Условия опыта Стат. показатель Процессы почечной обработки калия

Эк ФЗк

мкмоль/час/100г

Фон М±т 5,32± 0,273 78,41 ± 2,49

ЛО р 6,05 ± 0,284 81,94 ± 2,83

- -

ГПТ М±т 4,11 ± 0,305 98,86 ± 2,57

р ** ## ) *)#)

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном;

(**) - достоверное (р<0,01) изменение относительно группы ложнооперирован

животных;

(#)достоверное (р<0,001) изменение относительно группы ложнооперированны

животных;

( ## )- достоверное (р<0,01) изменение относительно группы ложнооперирован

животных.

Эк - экскреция калия,

ФЗк - фильтрационный заряд калия.

Таблица 3.4. Влияние экспериментального гипопаратиреоза на почечную обработку кальция у крыс в условиях спонтанного диуреза (М±т).

Условия опыта Стат. показатель Процессы почечной обработки кальция

ЭСа ФЗса РСа

ммоль/час/100г %

Фон М±т 0,15 ± 0,004 25,19 ± 0,54 99,39 ± 0,022

ЛО М±т 0,14 ± 0,003 24,50 ± 0,61 99,48 ± 0,020

р - - -

ГПТ. М±т 0,18± 0,006 26,17± 0,82 99,46 ± 0,023

р *) #) - **) ##)

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном;

( ** ) - достоверное (р<0,05) изменение относительно группы ложнооперированных животных;

(#)-достоверное (р<0,001) изменение относительно группы ложнооперированш

животных;

( ## )- достоверное (р<0,05) изменение относительно группы ложнооперирован

животных.

Эсэ - экскреция кальция;

ФЗся - фильтрационный заряд кальция;

Рса - реабсорбция кальция.

Таблица 3.5. Изменения осмолярности мочи и экскреции белка у паратиреоидэктомированных крыс в условиях спонтанного диуреза (М±т).

Условия опыта Стат. показатель Овт Белок экскреция

осм/л мг/час/100г

I II III IV

Фон М±т 2,107 ±0,065 1,213 ±0,039

ЛО М±т 2,116 ± 0,032 1,224±0,027

р - -

ГПТ М±т 1,186±0,049 1,446±0,036

р *)#) *) #)

Таблица 3.6. Изменения электролитного состава плазмы крови у паратиреоидэктомированных крыс (М±т).

Условия опыта Стат. показатель Концентрация электролитов в плазме крови

Са Na К

ммоль/л

I II III IV V

Фон М±т 2,20±0,041 143,1±0,152 4,2±0,057

ЛО М±т 2,21±0,056 141,8±0,92 4,2±0,084

р - - -

ГПТ М±т 2,03 ± 0,044 138,0 ± 0,12 5,2 ± 0,062

р ##)***) #)**) ##)***)

Примечание к таб. 3.5, 3.6: ( * ) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном;

( # ) - достоверное (р<0,01) изменение по сравнению с фоном; ( ##) - достоверное (р<0,05) изменение по сравнению с фоном; (# ) - достоверное (р<0,001) изменение относительно группы ложнооперированных животных;

( ***) - достоверное (р<0,05) изменение относительно группы ложнооперированных животных;

( **) - достоверное (р<0,01) изменение относительно группы ложнооперированных животных. Оэт - осмолярность мочи.

Таблица 3.7. Изменения основных процессов мочеобразования при внутрижелудочном введении молибдата аммония паратиреоидэктомированным крысам (М±m).

Стат. Процессы мочеобразования

Условия опыта показатель Диурез, мл/час/100г СКФ, мл/час/100г КН2О, %

I II III IV V

Фон М±т 0,06± 0,004 17,94± 0,570 99,62± 0,036

Мо. в/ж М±т 0,13 ± 0,004 14,94± 0,720 99,11 ± 0,044

р **) *) **)

ЛО+Мо.в/ж М±т 0,13 ± 0,005 14,33 ± 0,786 99,03 ± 0,228

р **) *) **)

ГПТ+Мо.в/ж М±т 0,14 ± 0,007 17,94 ± 0,68 4 99,45 ± 0,0346

р **) #) **)

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,01) изменение по сравнению с фоном;

( ** ) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном; ( # ) - достоверное (р<0,01) изменение относительно группы животных с

изолированным в/ж введением молибдата аммония; (

СКФ - скорость клубочковой фильтрации, Кто - канальцевая реабсорбция воды.

Таблица 3.8. Влияние внутрижелудочного введения молибдата аммония паратиреоидэктомированным крысам на почечную обработку натрия в условиях спонтанного диуреза (М±т).

Условия опыта Стат. показатель Процессы почечной обработки натрия

ФЗ^

мкмоль/час/100г %

I II III IV V

Фон М±т 8,55 ± 0,34 2440,82 ± 98,38 99,65 ± 0,031

Мо. в/ж М±т 9,94± 0,403 1983,27 ± 99,36 99,49 ± 0,041

р **) ***) ***)

ЛО+Мо.в/ж М±т 10,03 ± 0,436 1868,17 ± 73,589 99,46 ± 0,038

р *) **) **)

ГПТ+Мо.в/ж М±т 12,56 ± 0,59 2328,35 ± 94,68 99,46 ± 0,085

р *)###) ##) **)

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном;

( ** ) - достоверное (р<0,05) изменение по сравнению с фоном; (*** ) достоверное (р<0,01) изменение по сравнению с фоном; ( # ) - достоверное (р<0,001) изменение относительно группы животных изолированным в/ж введением молибдата аммония;

( ## ) - достоверное (р<0,05) изменение относительно группы животных изолированным в/ж введением молибдата аммония;

( ###) - достоверное (р<0,01) изменение относительно группы животных с изолированным в/ж введением молибдата аммония.

Э^а - экскреция натрия,

ФЗыа - фильтрационный заряд натрия,

Рш - реабсорбция натрия

Таблица 3.9. Влияние внутрижелудочного введения молибдата аммония паратиреоидэктомированным крысам на почечную обработку калия в условиях спонтанного диуреза (М±т).

Условия опыта Стат. показатель Процессы почечной обработки калия

Эк ФЗк

мкмоль/час/100г

I II III IV

Фон М±т 5,32± 0,270 78,41 ± 2,49

Мо. в/ж М±т 6,13 ± 0,261 85,18 ± 3,52

р *)

ЛО+Мо.в/ж М±т 6,21 ± 0,41 83,00±1,772

р *)

ГПТ+Мо.в/ж М±т 5,31 ± 0,32 92,08 ± 2,138

р *) ***)

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,05) изменение по сравнению с фоном;

( *** ) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном; Эк - экскреция калия, ФЗк - фильтрационный заряд калия.

Таблица 3.10. Влияние внутрижелудочного введения молибдата аммония паратиреоидэктомированным крысам на почечную обработку кальция в условиях спонтанного диуреза (М±т).

Условия опыта Стат. показатель Процессы почечной обработки кальция

Эса ФЗса Рса

ммоль/час/100г %

I II III IV V

Фон М±т 0,15 ± 0,004 25,19 ± 0,691 99,39 ± 0,022

Мо. в/ж М±т 0,19 ± 0,072 23,51 ± 0,97 99,15 ± 0,059

Р **)

ЛО+Мо.в/ж М±т 0,18 ± 0,007 23,18 ± 0,856 99,04 ± 0,11

Р **) **)

ГПТ+Мо.в/ж М±т 0,22 ± 0,008 27,59 ± 0,96 99,20 ± 0,049

Р ***)##) ##) **)

Примечание: ( * ) - достоверное (р<0,05) изменение по сравнению с фоном;

( ** ) - достоверное (р<0,01) изменение по сравнению с фоном; ( *** ) - достоверное (р<0,001) изменение по сравнению с фоном; ( # ) - достоверное (р<0,05) изменение относительно группы животных с изолированным в/ж введением молибдата аммония;

( ##) - достоверное (р<0,01) изменение относительно группы животных с изолированным в/ж введением молибдата аммония.

Эса - экскреция кальция,

ФЗса - фильтрационный заряд кальция,

Рса - реабсорбция кальция.

Таблица 3.11. Влияние внутрижелудочного введения молибдата аммония паратиреоидэктомированным крысам на показатели осмолярности мочи и экскреции белка в условиях спонтанного диуреза (М±т).

Условия опыта Стат. показатель Овт Белок экскреция

осм/л мг/час/100г

I II III IV

Фон М±т 1,207 ±0,056 1,213 ±0,039

Мо. в/ж М±т 0,936± 0,032 2,42±0,062

р *) *)