Особенности природных очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом на территории Центрального Черноземья России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат наук Мутных, Елена Сергеевна

• Мутных, Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Мутных, Елена Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС)

1.1 Краткий исторический обзор изучения ГЛПС

1.2 Клиника ГЛПС

1.3 Этиология ГЛПС

1.4 Эпидемиология ГЛПС

1.5 Специфическая лабораторная диагностика ГЛПС

1.6 Профилактика ГЛПС 33 ЧАСТЬ И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 35 Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1 Ландшафтно-географическая характеристика, растительный и

35

животный мир, климат Тамбовской области (краткая справка)

2.2 Эпидемиологические и эпизоотологические методы

39

исследования

2.3 Иммунологические и вирусологические методы исследования

2.4 Статистические методы 45 Глава 3. Структура заболеваемости ГЛПС в Тамбовской области

3.1 Нозоареал ГЛПС

3.2 Сезонная динамика заболеваемости ГЛПС

3.3 Распределение заболеваемости ГЛПС по возрастным группам

3.4 Возрастной и половой состав больных ГЛПС

3.5 Анализ условий заражения ГЛПС в Тамбовской области

3.6 Соотношение клинической и серологической диагностик

67

ГЛПС

Глава 4. Иммунная структура населения Тамбовской области по

73

отношению к хантавирусам

4.1 Выявление сероположительных к хантавирусам лиц,

серотипирование

4.2 Половой, возрастной и профессиональный состав лиц с антителами к хантавирусам ГЛАВА 5. Циркуляции хантавирусов на территории Тамбовской области

5.1 Видовой состав мелких млекопитающих

5.2 Циркуляции хантавирусов среди мелких млекопитающих

5.3 Эпизоотологические особенности циркуляции хантавирусов в эпидемический и межэпидемический периоды

5.4 Связь эпидемического проявления очагов ГЛПС с динамикой популяций основных хозяев и с особенностями их биологии

5.5 Выделение и идентификация хантавируса 96 ОБСУЖДЕНИЕ 101 ВЫВОДЫ 113 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

86

88

з

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ПУУ - Пуумала

ХТН - вирус Хантаан

СЕУ - вирус Сеул

ДОБ - вирус Добрава/Белград

АМУ - вирус Амур

ГЛПС - ДОБ - ГЛПС, вызванная вирусом Добрава/Белград

ГЛПС - ПУУ - ГЛПС, вызванная вирусом Пуумала

ХПС - хантавирусный пульмональный синдром

ИФА - иммуноферментный анализ

ФОБ - фокусобразующие единицы

МКА — моноклональные антитела

МФА - метод флюоресцирующих антител

РН - реакция нейтрализации

УЕЯО-Еб - перевиваемая линия клеток почек зеленой мартышки ММ - мелкие млекопитающие л-с - ловушко-сутки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности природных очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом на территории Центрального Черноземья России»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) представляет собой одну из наиболее распространенных среди населения России природно-очаговых болезней с прогрессирующей динамикой заболеваемости. По данным Роспотребнадзора РФ за.период с 2000 по 2012 гг. было зарегистрировано 92 394 случая ГЛПС на территориях 58 из 83 субъектов Российской Федерации (в среднем, 5,2 случая на 100 тыс. населения). Более 98% случаев заражения ГЛПС зарегистрировано в 46 из 58 административных субъектов Европейской части России, главным образом, в очагах, приуроченных к лесным ландшафтам [56].

Хантавирусы - возбудители ГЛПС передаются респираторным путем, а источником заражения людей служат мышевидные грызуны, выделяющие вирус с экскретами (слюна, моча, кал) во внешнюю среду.

Полученные в последние десятилетия данные существенно изменили сложившиеся представления об этиологической природе заболеваний ГЛПС на территории Европейской части России, где ранее все случаи этой инфекции связывали только с вирусом Пуумала, основным резервуаром которого в природе является европейская рыжая полевка, Муос1е8 §1агео1из. В конце прошлого века были выявлены природные очаги циркуляции ранее не известных в России высоко патогенных для человека вирусов-возбудителей ГЛПС, относящихся к двум иммунологически и генетически отличающимся подтипам хантавируса Добрава/Белград (далее Добрава) [56; 57]. В очагах лесостепной зоны Центрального региона РФ, в том числе Центрального Черноземья, выявлен подтип Добрава-Аа (ДОБ-Аа), основной (резервуарный) хозяин которого западный подвид полевой мыши, Арос1етш а^апш а§гапш, а в Причерноморье -подтип вируса Добрава (ДОБ-Ар), ассоциированный с кавказской лесной мышью, АроёеггшБ ропйсш [77.1].

К настоящему времени доказана этиологическая роль пяти видов хантавирусов в структуре заболеваемости ГЛПС в России: Хантаан, Сеул и

Амур - в регионах Дальнего Востока, а также Пуумала и Добрава в регионах Европейской части. То есть, сложилась такая ситуация, когда под одним названием «ГЛПС» регистрируются, по крайней мере, пять этиологически самостоятельных хантавирусных инфекций. Вопрос о реальном количестве существующих в природе хантавирусов остается открытым, как и вопрос об эпидемиологической опасности еще не выявленных к настоящему времени гено- и серотипов, их природных резервуарах и носителях. Становится всё более очевидной зависимость клинических и эпидемиологических проявлений хантавирусных инфекций от их этиологической обусловленности, выражающейся в принадлежности возбудителя к определённому хантавирусному генотипу или подтипу, каждый из которых имеет своего резервуарного хозяина, поддерживающего природные очаги ГЛПС [56, 57].

В связи с выше изложенным, проблема заболеваемости ГЛПС, вызываемой разными хантавирусами, приобретает особое значение для здравоохранения в плане проведения эффективной диагностики, лечения и профилактики ГЛПС. Особенно обостряется эта проблема на тех очаговых территориях, где циркулируют одновременно два патогенных для человека хантавируса, как это имеет место в Центральном Черноземье.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - изучение этиологических, эпидемиологических и эпизоотологических особенностей природных очагов ГЛПС на территории Центрального Черноземья России (на примере Тамбовской области, типичной для этого региона), а также совершенствование существующей системы мониторинга этой инфекции.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Провести серологическое исследование сывороток крови больных ГЛПС с целью выявления хантавирусных серотипов, играющих

этиологическую роль в структуре заболеваемости ГЛПС в Тамбовской области.

2. Изучить структуру заболеваемости ГЛПС в Тамбовской области за период с 2006 по 2012 годы.

3. Определить напряжённость и структуру естественного иммунитета населения по отношению к хантавирусам и оценить качество клинической диагностики ГЛПС.

4. Выделить и идентифицировать штаммы хантавирусов - возбудителей ГЛПС в Тамбовской области.

5. Определить видовой состав мелких млекопитающих - природных резервуаров и носителей хантавирусов, являющихся источником заражения людей ГЛПС.

6. Дифференцировать природные очаги ГЛПС на основе эпидемиологических и эпизоотологических показателей.

7. Выявить связь между эпидемической и эпизоотической активностью очагов, где циркулируют вирусы Добрава и Пуумала.

Научная новизна

В результате комплексных исследований на ранее мало изученной очаговой территории Центрального Черноземья получены новые данные, имеющие приоритетное значение в изучении хантавирусных лихорадок у нас в стране и за рубежом:

1. Впервые выявлены сочетанные природные очаги циркуляции двух высоко патогенных для человека хантавирусов Пуумала и Добрава на территории Тамбовской области, в ландшафтном и социальном отношении типичной для Центрального Черноземья России.

2. Впервые изолированы в культуре клеток вирусные штаммы от полевых мышей, идентифицированные как генотип Куркино вируса Добрава (ДОБ-Аа).

3. Установлены различия эпидемического процесса при заболевании людей ГЛПС, вызываемой вирусами Пуумала и Добрава (условия заражения, сезонность заболевания, социальное положение больных).

4. Впервые доказана доминирующая роль вируса Добрава в этиологической структуре заболеваемости ГЛПС среди жителей Тамбовской области в период эпидемических вспышек с преобладанием заболеваний лёгкой и средней тяжести, а также наличие субклинических форм инфекции.

5. Для вирусов Добрава и Пуумала установлена эпидемиологическая значимость полевой мыши, A.agrarius и рыжей полёвки М^1агео1ш как резервуарных хозяев и источников заражения людей.

6. Впервые охарактеризованы ранее неизвестные региональные особенности сезонной динамики ГЛПС, вызванной вирусом Добрава. Выявлена ограниченность сезона вспышечной заболеваемости холодным временем года и ••' корреляция зимних подъёмов с активностью эпизоотического процесса в популяциях полевой мыши - природного резервуара вируса Добрава.

Практическая значимость работы

Данные о характере эпидемического проявления ГЛПС в сочетанных природных очагах циркуляции хантавирусов Добрава и Пуумала и эпизоотического процесса в популяциях полевой мыши и рыжей полёвки -носителей этих вирусов, могут служить основой при планировании проведения профилактических мероприятий и прогнозировании эпидемической ситуации хантавирусных инфекций, вызываемых этими вирусами. Результаты сравнительной оценки эффективности клинической и специфической лабораторной диагностики ГЛПС позволяют установить истинные размеры заболеваемости в регионе, расширить представление о диапазоне клинических проявлений инфекции, выявить лёгкие и клинически стертые формы, о которых ранее сведений не имелось. Анализ данных по изучению иммунной структуры населения по отношению к хантавирусам позволяет выделить группы

повышенного риска заболевания ГЛПС, что является основой формирования контингентов лиц, подлежащих профилактической вакцинации, и определяет рациональный порядок её проведения.

Результаты исследований нашли отражение в различных документах организационно-методического характера по борьбе с ГЛПС как на региональном, так и федеральном уровнях:

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Методические рекомендации по клинике, дифференциальной диагностике, лечению, диспансеризации и специфической лабораторной диагностике. Тамбов, 2008; приказы, постановления, годовые отчеты и прогнозы Управления Роспотребнадзора в Тамбовской области.

Личное участие автора в получении результатов

Автором самостоятельно проведен обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, самостоятельно собраны полевые материалы от мелких млекопитающих, а также лабораторно исследованы органы животных и сыворотки крови больных с диагнозом ГЛПС, с подозрением на эту инфекцию, а также сыворотки крови доноров для выявления иммунной прослойки населения. Совместно с сотрудниками лаборатории геморрагических лихорадок проведены вирусологические исследования по выделению и идентификации вирусных штаммов, а также типирование антител в сыворотках крови больных ГЛПС по принадлежности к хантавирусам - возбудителям ГЛПС. Совместно с сотрудниками ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии» в Тамбовской области проведен сбор и анализ эпидемиологической документации. Самостоятельно проведена статистическая обработка полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На территории Тамбовской области, типичной для Центрального Черноземья, циркулируют высоко патогенные для человека хантавирусы Добрава и Пуумала, и существуют сочетанные очаги этих вирусов.

2. Этиологическая структура заболеваемости в 2006-2012 гг. была неоднородна в разные эпидсезоны; вирус Добрава играл доминирующую роль в период эпидемической вспышки ГЛПС с преобладанием заболеваний лёгкой и средней тяжести.

3. Из 12 видов мелких млекопитающих, обитающих на очаговой по ГЛПС территории, эпидемиологическое значение имеют лишь полевая мышь A.agrarius и рыжая полевка М^1агео1ш - резервуарные хозяева вирусов Добрава и Пуумала, соответственно, и источники заражения людей.

4. Штаммы вируса Добрава, выделенные из легких полевых мышей, отловленных в Тамбовской области, относятся к подтипу ДОБ-Аа (Куркино), циркулирующему в лесостепной зоне Европейской части России.

5. Заболеваемость ГЛПС, ассоциированная с вирусами Добрава (ГЛПС-ДОБ) и Пуумала (ГЛПС-ПУУ), на территории Тамбовской области имеет различную многолетнюю и сезонную динамику, а именно, ГЛПС-ДОБ характеризуется высокой интенсивностью эпидемического процесса в период редких вспышек, с максимумом в зимние месяцы и крайне низкой заболеваемостью в межэпидемический период. Напротив, ГЛПС-ПУУ проявляется в виде спорадических случаев во все сезоны без резких подъемов по годам.

6. Заражение людей вирусом Добрава происходит от полевых мышей, в основном, сельских жителей в процессе ухода за животными, заготовки кормов и прочих сельскохозяйственных работ. Заражение вирусом Пуумала происходит от рыжих полевок, в основном, среди городского населения при посещении леса, во время работы и проживания на садово-дачных участках, на охоте и рыбалке.

7. Различия в эпидемическом проявлении ГЛПС-ДОБ и ГЛПС-ПУУ напрямую связаны с динамикой численности и биотопической приуроченностью резервуарных хозяев каждого из этих вирусов и эпизоотической активностью природных очагов.

8. Уровень естественного иммунитета населения, результаты специфической лабораторной диагностики и регистрируемая заболеваемость ГЛПС указывают на низкое качество клинической диагностики этой инфекции в Тамбовской области.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты исследования внедрены и используются в работе Центра МЗ РФ и РАМН по борьбе с ГЛПС, г. Москва; Референс-центра • Роспотребнадзора по мониторингу ГЛПС, г. Москва; ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Тамбовской области» г. Тамбов, Управление Роспотребнадзора по Тамбовской области, г. Тамбов.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы исследования доложены и обсуждены на: научно-практических конференциях по геморрагической лихорадке с почечным синдромом (г. Воронеж, 2010, г. Тамбов, 2008 и 2011, гг. Сочи, 2009); Веер, научн-практ. конференции «Вакцинология, Москва, 9-10 ноября 2010; VIII Intern. Conf. on HFRS, HPS and Hantaviruses. Athens, Greece, 2010; IX Intern. Conf. on HFRS, HPS andHantaviruses. Beijing, China, 2013; научн-практ. конференции «Молекулярная диагностика», 2010; 21st Annual GfV Meeting, Berlin, Germany, 2011; Всеросийской научно-практическая конференции с международным участием "Современные аспекты природной очаговости болезней", Омск, ноябрь 2011; X съезде Всероссийского общества

Эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 12-13 апреля 2012 г.

и

По материалам диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, из них 1 - в зарубежной печати, 9 - в отечественной центральной печати, в том числе 4 публикаций в ведущих рецензируемых журналах (из списка ВАК).

1. Мутных Е.С., Дзагурова Т.К., Бернштейн А.Д., Калинкина Е.В., Коротина Н.А., Апекина Н.С., Соцкова С.Е., Толстова Г.А., Суворин А.П., Ткаченко Е.А. Эпидемические, эпизоотологические и этиологические особенности вспышки геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Тамбовской области в 2006-2007 гг. // Вопросы вирусологии. — 2011. — №6. — С.41-47.

2. Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К., Бернштейн А.Д., Окулова Н.М., Коротина Н.А., Транквилевский Д.В., Морозов В.Г., Юничева Ю.В., Завора Д.Л., Баловнева М.В., Соцкова С.Е., Мутных Е.С., Смирнова М.С., Леонович О.А., Шевелёв А.Б., Малкин Г.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в России - проблема XXI века // Вестник Российской академии естественных наук. — 2012. — №1. — С. 48-54.

3. Окулова Н.М., Калинкина Е.В., Миронова Т.А., Сапельников С.Ф., Егоров C.B., Майорова А.Д., Власов А.А., Мутных Е.С. К экологии полевой мыши (Apodemus agrarius Pall.) в лесостепном Черноземье. III. Состав популяции и размножение // Поволжский экологический журнал. — 2012. — № 3. — С.268-277. ;

4. Dzagurova Т.К., Witkowski Р.Т., Tkachenko Е.А., Klempa В., Morozov V.G., Auste В., Zavora D.L., Iunicheva I.V., Mutnih E.S., Kruger D.H. Isolation of Sochi virus from a fatal case of hantavirus disease with fulminant clinical course // Clinical Infectious Diseases. — 2012. — V. 54. — № 1. — P. E1-E4.

5. Калинкина E.B., Мутных E.C.. Миронова T.A. Мелкие млекопитающие как носители природно-очаговых инфекций в Тамбовской области. Актуальные проблемы экологии и эволюции в исследованиях молодых ученых // Материалы конференции молодых сотрудников и аспирантов ИПЭЭ им. А.Н. Северцова, Москва. — 2008. — С. 148-152.

6. Транквилевский Д.В., Стрыгина С.О., Кутузов А.В., Клепиков О.В., Бернштейн А.Д., Мутных Е.С.. Дзагурова Т.К. Динамика относительной численности полевой мыши в открытых лугополевых стациях Воронежской области // Труды ИПВЭ им. М.П.Чумакова. Медицинская вирусология. — 2009. — T. XXVI. — С.197-199.

7. Транквилевский Д.В., Кутузов A.B., Каменева М.Г., Стёпкин Ю.И., Бернштейн А.Д., Мутных Е.С., Дзагурова Т.К. Сравнительная оценка инфицированности хантавирусами мелких млекопитающих в стациях с различной экотонной структурой на примере аннинского района Воронежской области // Труды ИПВЭ им. М.П.Чумакова. Медицинская вирусология. — 2009. — Т. XXVI. — С. 200-203.

В. Ходякова И.А., Щукина И.А., Мурашкина А.Н., Савельев С.И., Бернштейн А.Д., Дзагурова Т.К., Седова Н.С., Мутных Е.С. Особенности очагов ГЛПС на территории Липецкой области // Труды ИПВЭ им. М.П.Чумакова. Медицинская вирусология. — 2009. — Т. XXVI. — С.206-208.

9. Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К., Бернштейн А.Д., Окулова Н.М., Коротина H.A., Транквилевский Д.В., Морозов В.Г., Юничева Ю.В., Завора Д.Л., Баловнева М.В., Соцкова С.Е., Мутных Е.С., Смирнова М.С., Леонович O.A., Шевелёв А.Б., Малкин Г.А. Современное состояние проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России. Национальные приоритеты России // Материалы Всеросийской научно-практической конференции с международным участием "Современные аспекты природной очаговости болезней", Омск. — 2011. — №2. — С. 18-22.

10. Мутных Е.С., Калинкина Е.В., Толстова Г.А., Суворин А.П., Дзагурова Т.К., Бернштейн А.Д., Коротина H.A., Ткаченко Е.А. Ретроспективный анализ вспышки ГЛПС в Тамбовской области в 2006-2007 гг. // Материалы X Всероссийского съезда научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Москва. — 2012. — С. 174175.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, данных собственных исследований и обсуждения результатов), а также выводов и списка литературы. Материалы диссертации изложены на 128 страницах машинописи, иллюстрированы 20 таблицами и 33 рисунками. Библиографический указатель содержит 116 наименований, включающих 63 отечественных 53 зарубежных источников.

Работа выполнена в ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова» РАМН.

Выражаю глубокую благодарность руководству и сотрудникам ФГБУ «ИПВЭ им. М.П.Чумакова» РАМН за содействие в проведении исследований, а также руководству и сотрудникам Управления Роспотребнадзора в Тамбовской области, ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии» в Тамбовской области и других учреждений практического здравоохранения за заинтересованность и помощь в сборе материала.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) 1.1 Краткий исторический обзор изучения ГЛПС

ГЛПС как отдельная нозологическая форма, впервые была описана в 1935 г. в Хабаровском крае с необычным клиническим течением, обозначенным как «нефрозонефрит» [46]. Некоторое время считалось, что геморрагический нефрозонефрит встречается только на Дальнем Востоке. Однако, дальнейшее изучение показало, что похожее заболевание - «Тульская лихорадка» -регистрировалась в Туле уже в 1930 г. [47]. Подобное заболевание под названием «эпидемическая геморрагическая лихорадка» наблюдали в 1935 г. японские врачи среди военнослужащих в Северной Маньчжурии [92]. Позже ГЛПС стали обнаруживать и в самой Японии. Впервые серьезное внимание мировой общественности к этому заболеванию было обращено во время войны в Корее, где с 1951 по 1954 год «корейская геморрагическая лихорадка» поразила более 3 тысяч человек из войск ООН (главным образом военнослужащих США). Первые случаи заболевания в Западной Европе, сходные по клинике с нефрозонефритом Дальнего востока, были описаны в 1934 году в Швеции как «эпидемическая нефропатия» [94,115].

В 40-60 годах прошлого столетия заболевание стали выявлять в различных районах европейской части СССР (Московская, Ярославская, Калининградская, Калужская области, Башкирия, Удмуртия, Татария, Украина, Белоруссия, Литва и другие).

Несмотря на некоторые клинические особенности геморрагического нефрозонефрита, эпидемической, корейской, тульской, ярославской и уральской геморрагической лихорадок, а также скандинавской эпидемической нефропатии, была очевидной их несомненная схожесть. В 1954 году М.П. Чумаковым, внесшим большой вклад в изучение геморрагических лихорадок, было предложено единое обозначение для всех сходных по клинике заболеваний в разных регионах - геморрагическая лихорадка с почечным

15

синдромом [60]. Спустя почти 30 лет термин «ГЛПС» был рекомендован ВОЗ для единого обозначения всех этиологически и клинически сходных заболеваний с тем, чтобы устранить употребление многочисленных названий -синонимов этой нозологической формы [64].

1.2 Клиника ГЛПС

Для клинической картины ГЛПС характерен полиморфизм ее проявлений. В последнее время многие авторы предпринимают попытки провести сравнение и выявить особенности клинического течения ГЛПС в различных природных очагах. Для сравнения течения болезни использовали более 75 признаков [78, 40], но наиболее важными считают геморрагические проявления, выраженность почечного синдрома, азотемию, протеинурию и некоторые другие симптомы [79, 27]. По этим признакам можно выделить, как минимум, два отличающихся друг от друга типа очагов ГЛПС: первый - очаги на Дальнем Востоке Российской Федерации, в Китае, Корее, второй Европейские очаги России, Финляндии и Скандинавии. В очагах первого типа заболевание протекает, как правило, с большей долей тяжелых форм, с более выраженными инфекционно-токсическими проявлениями, с чаще встречающимся и более тяжелым геморрагическим синдромом [61]. В очагах второго типа преобладают среднетяжелые и легкие формы ГЛПС [27, 103]. Это подтверждают и данные о летальности в различных регионах: в очагах первого типа колеблется от 5-10% в Китае и Корее [106] до 8-18% на Дальнем Востоке Российской Федерации [41]. В очагах второго типа летальность составляет от 0,2% в Финляндии [79] до 1,8-2,2% в Татарстане [4].

Несмотря на существующие определенные различия в клинической симптоматике ГЛПС в тех или других очагах инфекции, классическая клиническая картина представляет собой циклическую смену четырех периодов болезни. При ГЛПС выделяют: начальный (или лихорадочный) период (первые 4-5 дней болезни), олигоанурический период (с 5-6 дня до

16

конца 2-й недели болезни), полиурический период (3-я -4-я неделя болезни) и период реконвалесценции (с конца 3-й - 4-й недели в течение нескольких месяцев) [44, 20]. Инкубационный период варьирует от 4 до 30 дней. Патогномоничными для ГЛПС симптомами являются: лихорадка, общая интоксикация, боли в пояснице и животе, коллапс (шок), олигоурия, полиурия, геморрагические проявления. Причиной смерти в тяжелых случаях могут быть острая сердечно-сосудистая недостаточность, массивные кровоизлияния в жизненно важные органы, плазморея в ткани, коллапс, шок, отек легких, азотемическая уремия, спонтанный разрыв почек, отек головного мозга, паралич вегетативных центров.

При подозрении на ГЛПС больных необходимо как можно раньше госпитализировать. При ранней госпитализации и своевременном лечении больного шансы на благополучный исход заболевания возрастают. Кроме % случаев ГЛПС с выраженной клиникой, существуют стертые и атипичные формы течения заболевания, диагностика которых возможна лишь при использовании лабораторных методов исследования материалов от больных лиц. Серонегативные формы инфекции имеют место не более, чем у 1-4% больных ГЛПС [15]. Не следует отождествлять понятия "стертая" (легкая) и • "атипичная" формы инфекции. Атипичная форма может протекать и достаточно тяжело, но выраженность отдельных симптомов при этом отличается от классической картины заболевания настолько, что затрудняет постановку диагноза [39].

Для лечения больных ГЛПС применяется симптоматическая терапия, разработанная с учетом патофизиологических механизмов развития этой болезни.

1.3 Этиология ГЛПС

Этиология ГЛПС длительное время оставалась неизвестной. Обнаружению возбудителя, вызывающего заболевание, предшествовал более чем 40-летний период поисков, попыток его выделения у больных людей и

17

предполагаемых животных — переносчиков. Тот факт, что заболевание вызывается вирусом, а не бактериями или риккетсиями, стало бесспорным уже в 40-х годах прошлого века, когда A.A. Смородинцеву с сотрудниками удалось воспроизвести заболевание на добровольцах при введении им крови больных ГЛПС. Предварительно кровь пропускали через бактериальный фильтр Беркефельда, задерживающий обычные микроорганизмы, а не вирусы [45].

В 1976 году южнокорейским ученым совместно с учеными из США впервые удалось выделить возбудитель ГЛПС и поддерживать его жизнедеятельность в лабораторных условиях [80].

Первый изолят (или прототипный штамм) вируса ГЛПС был выделен от полевой мыши Apodemus agrarius, отловленной недалеко от реки Хантаан в Южной Корее, в честь которой и получил наименование «Хантаан». Штамм зарегистрирован под названием Hantaan 76-118 в Международном Каталоге Арбовирусов, как прототипный штамм вируса-возбудителя ГЛПС.

В результате изучения физико-химических, биохимических и морфологических характеристик возбудителя ГЛПС была установлена его таксономическая принадлежность к известному семейству Буньявирусов (Bunyaviridae), в соответствии с современной классификацией вирусов; [65; 93; 19; 100]. Со времени выделения вируса Хантаан, давшего одноимённое название (Hantavirus) новому роду в составе семейства Bunyaviridae, список членов этого рода к настоящему времени значительно пополнился антигенно и генетически отличающимися штаммами хантавирусов и, по всей вероятности, существенно превышает число зарегистрированных Международным таксономическим комитетом 23-х видов этого рода. К ним относятся не только патогенные для человека вирусы, но также и вирусы с неустановленной к настоящему времени эпидемиологической значимостью [101].

Вирионы хантавирусов имеют округлую форму размером в диаметре от 90 до 120 нм. Наружная липидосодержащая оболочка имеет выступы, являющиеся вирионными гликопротеинами. Вирусные частицы морфологически однородны [93, 24]. Плавучая плотность в градиенте

18

плотности сахарозы 1,16-1,17 г/мл и в градиенте плотности хлорида цезия примерно 1,20-1,21 г/мл. Хантавирусы инактивируются растворителями липидов, а также при температуре 50°С и при значениях рН ниже 7 и выше 8 [19].

Геном хантавирусов представляет собой сегментированную одноцепочечную РНК отрицательной полярности. РНК сегментов и соответствующие вирусные нуклеокапсиды имеют кольцевидную форму за счет водородных связей между 3' и 5' концом. Три сегмента генома хантавирусов, большой (Ь), средний (М) и малый (Б) имеют молекулярный вес 2,7, 1,2 и 0,6 • 106 и кодируют соответственно вирусную РНК-зависимую полимеразу (Ь), поверхностные гликопротеины (01 и в2) и нуклеокапсидный белок (Ы) [100, 88].

Молекулярно-генетические исследования по определению нуклеотидной # и соответствующей ей аминокислотной последовательностей хантавирусного генома с последующей компьюторной обработкой информации (филогенетический анализ) позволили составить филогенетическое дерево генетического и эволюционного родства хантавирусов [14].

В настоящее время общепринятой является гипотеза, что каждый * хантавирус в природных условиях эволюционно ассоциирован с единственным видом мелких млекопитающих [99]. При этом, накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о том, что некоторые хантавирусы могут быть обнаружены не только у основных хозяев, которыми до недавнего времени считались только представители отряда Грызунов (11ос1епИа). Так, описаны случаи обнаружения хантавирусов у летучих мышей, кошек и других видов, которые, вероятнее всего, являются тупиком инфекции, как и человек [77, 95]. Однако к настоящему времени накоплен значительный фактический материал, а именно геноизоляты от многочисленных видов землероек и кротов, имеющие сходную с хозяевами филогению[, свидетельствующий о том, что представители отряда Насекомоядных {¡тесНуогаё) также являются резервуарными хозяевами хантавирусов. Протипным хантавирусом

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мутных, Елена Сергеевна, 2013 год

Список литературы

1. Апекина Н.С., Мясников Ю.А, Бобылкова Т.В. и др. Эпидемиологические особенности ГЛПС, вызванной хантавирусом Добрава // Актуальные аспекты природно-очаговых болезней, Омск, - 2001. - С. 84-85.

2. Апекина Н. С., Бернштейн А. Д., Михайлова Т. В. и др. Характеристика очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом в разных ландшафтных зонах Тульской области // Медицинская вирусология: Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова. - М., 2007. - Т. XXIV. - С. 99 -107.

3. Балакирев А. Е., Башкирцев В. Н., Седова Н. С. и др. Эпизоотология геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Центральном Черноземье // Вопросы вирусологии, М., - 2006. - №5. - С. 28 - 32.

4. Башкирев Т.А. О комплексном лечении и путях предупреждения смертельных исходов при ГЛПС // Казанский мед. журнал, 1985. №3, С.186-190.

5. Бернштейн А.Д., Мясников Ю.А. Влияние расчистки леса на численность мелких млекопитающих // Влияние антропогенной трансформации ландшафта на население наземных позвоночных животных. М., 1987. 67-68

6. Бернштейн А.Д. Методика зоологических исследований в лесных очагах геморрагической лихорадки с почечным синдромом на Европейской части России // РЭТ-инфо. - 2006. - № 2. - С. 13-17.

7. Бернштейн А. Д., Гавриловская И. Н., Апекина Н. С. и др. Особенности природной очаговости хантавирусных зоонозов // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2010. - № 2. - С. 5-13.

8. Бархалёва O.A., Ладыженская И.П., Воробьёва М.С., Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А. «КОМБИ-ГЛПС-ВАК» (Вакцина геморрагической лихорадки с почечным синдромом бивалентная, культуральная, инактивированная, концентрированная, очищенная, сорбированная), российского производства полученная на перевиваемой линии клеток VERO // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2010. Совершенствование

иммунологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». Москва. - 9-10 ноября 2010. - №22.

9. Гавриловская И.Н., Апекина Н.Е., Бернштейн А.Д. и др. Способы передачи геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) рыжим полевкам в условиях эксперимента // Вирусы и вирусная заболеваемость 1989.-№17.-С. 79-84.

10. Гавриловская И.Н. Патогенные хантавирусы регулируют функции эндотелиальных клеток // Медицинская вирусология: Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова. - 2009. - Т. XXVI.-С. 157-159.

11. Гаранина С.Б., Журавлёв В.И., Шипулин Г.А. и др. Перспективы использования молекулярно-генетических методов для ранней диагностики ГЛПС и оценки эпизоотической активности природных очагов хантавирусов // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - №6. - С. 37-41.

12. Гайдамович С .Я., Клименко Г. А., Ткаченко Е.А. и др. Реакция непрямой гемагглютинации для индикации вируса ГЛПС и лабораторной диагностики заболевания // Вопросы вирусологии, 1984. №1. С. 82-85.

13. Гвоздецкий H.A. (ред.) Физико-географическое районирование- СССР. Характеристика региональных единиц // М. - МГУ. - 1968. - С. 575.

14. Деконенко А.Е., Ткаченко Е.А. Хантавирусы и хантавирусные инфекции // Вопросы вирусологии. - 2004. - №3. - С. 40-44.

15. Дзагурова Т.К., Лещинская Е.В., Ткаченко Е.А. и др. Серологическое обследование больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в Европейской части СССР // Вопросы вирусологии. - 1983. - №6. - С. 676680.

16. Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А., Петров В.А. Эффективность применения культуральных антигенов для серодиагностики ГЛПС с помощью метода иммунофлуоресценции //Вопросы вирусологии. -1988.-№1.-С. 71-75.

17. Дзагурова Т. К. и др. // ЖМЭИ. - 2008. - № 1. - С. 12 -16.

18. Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А., Башкирцев В.Н. и др. Выделение и идентификация штаммов хантавирусов-возбудителей ГЛПС в европейской части России // Медицинская вирусология. — 2008. - Том XXV. - С. 142-150.

19. Донец М.А., Резапкин Г.В., Ткаченко Е.А. и др. Вирус-возбудитель геморрагической лихорадки с почечным синдромом-новый представитель семейства Buniyaviridae // Вопросы вирусологии. - 1983. -№3. - С. 330-333.

19.1 Дудник Н. И. Природные ресурсы и ландшафты тамбовской области. // Тамбов, 1980.

19.2 Дудник Н. И., Снытко М. К. География Тамбовской области. // Воронеж, 1985.

20. Зеленский А.И., Ковальский Г.С., Константинов A.A. и др. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом на Дальнем Востоке СССР // Хабаровск. - 1979.

21. Иванов Л.И., Здановская Н.И., Ткаченко Е.А., Резапкин Г.В., Рыльцева Е.В. Ареал распространения и природные резервуары вируса ГЛПС на Дальнем Востоке СССР //Вопросы вирусологии. 1989. №1. С. 595-598.

22. Карасева Е.В., Телицина А.Ю., Жигальский O.A. / Методы изучения грызунов в полевых условиях. - 2008. - С. 266-285.

23. Карта «Зоны и типы поясности растительности России и сопредельных территорий» М. 1:8 000 000 // отв.ред. Огуреева Г.Н,. М.: МГУ. - 1999.

24. Королев М.Б., Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К. Морфология и морфогенез вируса ГЛПС в клеточной культуре // Тезисы Научн. Конф. Ин-та полном, и вирусн. энцеф. "Актуальные проблемы медицинской вирусологии. - М. — 1985.-С. 143-144.

25. Ким Р., Ру Ч., Ким Г.М. с соавт. Специфическая профилактика ГЛПС в КНДР // Тезисы международного симпозиума по ГЛПС. Ленинград. СССР. -1991.-С. 16-17.

26. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Л. - Медицина, 1978. - С. 120-256.

27. Лещинская Е.В., Ткаченко Е.А., Рыльцева Е.В. и др. К характеристике эпидемических очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом в различных регионах СССР // Вопросы вирусологии. - 1990. - №1. - С. 42-45.

28. Михайлова Т. В., Бернштейн А. Д., Балакирев А. Е. и др. Некоторые черты биологии Microtus arvalis и Microtus rossiaemeridionalis (Rodentia, Cricetidae) и их взаимоотношения с хантавирусом Tula // Зоол. журн. - 2008. - № 2. - С. 239-247.

29. Морозов В.Г., Морзунов С.П., Хайбулина С.Ф., Рощупкин В.И., Дзагурова Т.К., Иванов А.П., Ткаченко Е.А. Генетическая идентификация хантавирусов в крови больных ГЛПС // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - №2. - С. 43-47.

30. Мерков A.M., Поляков Л.Е., 1974

31. Мясников Ю.А., Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А. и др. О* сроках сохранения антител у реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Европейских очагах инфекции // Журн. микробиол. -1986.-№6.-С. 78-80.

32. Мясников Ю.А., Ткаченко Е.А., Степаненко А.Г. и др. Величина иммунного ответа на вирус геморрагической лихорадки с почечным синдромом среди различных групп населения Башкортостана // ЖМЭИ. -1992.-№2.-С. 47-50.

33. Мясников Ю.А., Левачева З.А., Егиазарян К.К. Эпидемиологические особенности вспышки ГЛПС. // ЖМЭИ. - 1961. - №6. - С. 31-33.

34. Мясников Ю.А., Равдоникас О.Г., Левачева З.А. Характеристика эпидемиологических типов заболеваемости ГЛПС // Труды ИПВЭ им. М.П.Чумакова. Медицинская вирусология. - 1968. - T. XII. - С. 458-460.

35. Мясников Ю.А., Равдоникас О.Г., Левачева З.А. Эпидемиологические типы ГЛПС в Тульской области // Матер, проблемн. комиссии АМН СССР "Полиомиелит и вирусные энцефалиты". - вып. 2. - М. - 1967. - С. 189-191.

36. Нургалеева Р.Г., Ткаченко Е.А., Степаненко А.Г., Мустафин Н.М., Киреев С.Г., Дзагурова Т.К., Деконенко А.Е., Климчук Л.А., Минин Г.Д.

Эпидемиологический анализ заболеваемости ГЛПС в Республике Башкортостан в 1997 году // ЖМЭИ. - 1999. - № 6. - С. 45-49.

37. Огуреева Г.Н., Сафронова И.Н., Юрковская Т.К., Микляева И.М. Зоны и типы поясности растительности и сопредельных территорий, пояснительный текст к карте масштаба 1:8 ООО ООО. М.,1999 - 65с.

38. Окулова Н. М., Дуванова И. А., Калинкина Е. В., Миронова Т. А., Недосекин В. Ю., Дроздова В. Ф. К экологии полевой мыши (Apodemus agrarius Pall.) в лесостепном Черноземье. I. Численность // Поволжский экологический журнал. - 2011. - №2. - С. 174-184.

39. Петров В.А., Лещинская Е.В., Лазарев В.Н. Клинико-лабораторные исследования стертых форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом // В кн.: Материалы 3-го Всерос. съезда инфекционистов. - М. Смоленск. - 1989. - С. 355-357.

40. Петров В.А. Клинико-серологические исследования и вопросы этиотропного лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. // Автореф. дис. к.м.н. - М. - 1993.

41. Слонова P.A., Астахова Т.И., Косой М.Е. и др. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Приморском крае // Вопросы вирусологии. - 1983. -№1. - С.82-86.

42. Слонова P.A. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом на юге Дальнего Востока России (вирусологические и эколого-эпидемиологические аспекты) // Автореф. дисс. д.м.н., - М. - 1993.

43. Слонова P.A., Астахова Т.И., Компанец Г.Г. Результаты изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом на юге Дальнего Востока России//ЖМЭИ. - 1997.-№5.-С. 97-101.

44. Смородинцев A.A., Казбинцев Л.И., Чудаков В.Г. Вирусные геморрагические лихорадки // Л., Медгиз, 1963.

45. Смородинцев A.A., Альтшуллер И.С., Дунаевский М.И., Кохреидзе К.А., Неустроев В.Д., Чурилов A.B. Этиология и клиника геморрагического нефрозо-нефрита//ВИЭМ. Медгиз. М. 1944.

46. Тарганская В.А. Клиническое течение острого нефрита. // Материалы Дальневосточного медицинского института, Хабаровск, 1935. Т.2. С.156-161.

47. Терских В.И. Дмитров лептоспироз // Автореферат канд.диссертации. 1936.

48. Ткаченко Е.А., Донец М.А., Дзагурова Т.К. и др. Усовершенствование лабораторной диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Вопросы вирусологии, 1981. №5. С. 618-620.

49. Ткаченко Е.А., Донец М.А., Иванов А.П. и др. Применение иммуносорбентных методов для диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Тез. научн. конф. ИПВЭ. Вирусы и вирусные инфекции, М., 1981. С. 235-236.

50. Ткаченко Е.А., Рыльцева Е.В., Мясников Ю.А. и др. Изучение циркуляции вируса геморрагической лихорадки с почечным синдромом среди мелких млекопитающих на территории СССР // Вопросы вирусологии. 1987. №6. С. 709-715.

51. Ткаченко Е.А. Специфическая лабораторная диагностика, этиология и распространение геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Автореф. дисс. д.м.н., М., 1988.

52. Ткаченко Е.А., Современное состояние проблемы ГЛПС // Республиканский сборник научных работ, посвященный 80-летию Омского НИИПИ "Природноочаговые болезни человека", Омск. 2001. С.22-32.

53. Ткаченко Е.А., Дроздов С.Г. Хантавирусы и хантавирусные лихорадки // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2002. №6. С. 14-18.

54. Е.А.Ткаченко, А.Д.Бернштейн, Т.К.Дзагурова и др. Сравнительный анализ эпидемических вспышек геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вызванных вирусами Пуумала и Добрава/Белград // Эпидемиология, вакцинология. 2005. №4. С.28-34.

55. Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К., Набатников П.А., Шевелёв А.Б., Малкин А.Е., Воробьёва М.С., Коротана Н.А., Седова Н.С., Хапчаев Ю.Х., Мутных Е.С. и др. Разработка вакцины против геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Тезисы Веер, научн-практ. конференции «Вакцинология 2010. Совершенствование иммунологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». Москва, 910 ноября 2010. С. 111.

56. Е.А.Ткаченко, Т.К.Дзагурова, А.Д.Бернштейн, Н.М.Окулова, Н.А.Коротина, Д.В.Транквилевский, В.Г.Морозов, Ю.В.Юничева, Д.Л.Завора, М.В.Баловнева, С.Е.Соцкова, Е.С.Мутных, М.С.Смирнова, О.А.Леонович, А.Б.Шевелёв, Г.А.Малкин Современное состояние проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России. Национальные приоритеты России. 2011, №2 (5), 18-22. (Материалов Всеросийской научно-практич. конференции с международным участием "Современные аспекты природной очаговости болезней", Омск, ноябрь 2011).

57. Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в России - проблема 21 века // Материалы науч.конф. "Изучение эволюции вирусов в рамках проблем биобезопасности и социально значимых инфекций", М., 2011. С.162-174.

58. Транквшевский Д. В., Платунина Т. Н., Дзагурова Т. К. и др. Вспышка геморрагической лихорадки с почечным синдромом зимой 2006 - 2007 гг. в Воронежской области // Медицинская вирусология: Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова. - М., 2007. Т. XXIV. С. 145 - 156.

59. Транквилевский Д. В., Дзагурова Т. К., Ткаченко Е. А. Болезни с природной очаговостью (Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом) // Медико-экологический атлас Воронежской области: монография // С. А. Королап, Н. 77. Мамчик, О. В. Клепиков и др. - Воронеж: изд-во «Истоки», 2010. - С. 141 - 147.

60. Чумаков М.П. Геморрагические вирусные лихорадки. // В кн.: Научная сессия АМН СССР совместно с Министерством здравоохранения Узбекской ССР по вопросам краевой патологии, сентябрь 1954 г. Тезисы докладов. -Ташкент. - 1954. - С.28-31.

61. Фигурнов В.А. Клинико-лабораторная оценка тяжести и прогноза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Тер. архив. — 1983. — №4.-С. 142-144.

62. Ходякова И. А., Щукина И. А., Мурашкина А. Н. и др. Особенности очагов ГЛПС на территории Липецкой области // Медицинская вирусология: Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова. - 2009. - Т. XXVI. - С. 203- 205.

63. В.В.Якименко, А.Е.Деконенко, Т.К.Дзагурова, Е.А.Ткаченко и др. О распространении хантавирусов в Западной Сибири // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2000. - №3. - С.21-28.

64. Bull WHO 1983

65. Donets М.А., Rezapkin G.V., Tkachenko E.A. et al. Taxonomic features of causative agent of HFRS // The Lancet. - 1982. - №1. - P.794-795.

66. Dzagurova Т., Tkachenko E., Slonova R. et al. Antigenic relationships of Hantavirus strains analysed by monoclonal antibodies // Arch Virol. - 1995. — Vol. 140. -P.1763-73.

67. Elgh F., Wadell G. and Juto P. Comparison of kinetics of Puumala virus specific IgM and IgG antibody response in nephropathia epidemica as measured by a recombinant antigen-based enzyme-linked immunosorbent assay and immunofluorescence test // J. Med. Virol. - 1995. - Vol.45 (1). - P. 146-150.

68. Enria D., Padula P., Segura E. et al. Hantavirus pulmonary syndrome in Argentina: possibility of person-to-person transmission // Medicina (Buenos Aires). - 1996. - № 56. - P.709-711.

69. Gavrilovskaya I.N., Apekina N.S., Gorbachkova E. et al. Detection by enzyme-linked immunosorbent assay of HFRS in lung tissue of rodents from European USSR // Lancet. -1981.- Vol. - 9. - P .1050.

70. Grankvist O., Juto P., Settergren B. et al. Detection of nephropathia epidemica virus RNA in patient samples using a nested primer-based polymerase chain reaction // J. Infect. Dis. - 1992. - Vol.165. - P. 934-937.

71. Horling J., Chizhikov V., Lundkvist A. et al. Khabarovsk virus: a phylogenetically and serologically distinct Hantavirus isolated from Microtus fortis trapped in far-east Russia // J Gen Virol. - 1996. - №77. - P.687-94.

72. Hujakka H., Koistinen V., Eerikainen P. et al. Comparison of a new immunochromatographic rapid test with a commercial EIA for the detection of Puumala virus specific IgM antibodies // J. Clin. Virol. - 2001. - №23. - P.79-85.

73. Ivanov A.P., Rezapkin G.V., Tkachenko E.A. et al. Indirect solid-phase immunosorbent assay for detection of arenavirus antigens and antibodies // Acta virol. - 1984. - № 28. - P.240-245.

74. Ivanov A., Vapalahti O., Lankinen H. et al. Biotin-labeled antigen: a novel approach for detection of Puumala virus-specific IgM. // J. Virol. Methods. -1996.-№6(1).-P. 87-92.

75. Ivanov A., Tkachenko E., Petrov V. et al. Enzyme immuno assay for detection of virus specific IgG and IgM antibody in patients with Haemorrhagic fever with renal syndrom.// Arch. Virol. - 1988. - Vol. 100. P. 1-7.

76. Kallio-Kokko H., Vapalahti O., Lundkvist A., Vaheri A. Evalution of Puumala virus IgG and IgM immunoassay based on recombinant baculovirus-expressed nucleocapsid protein for early nephropathia epidemica diagnosis // Clinical and Diagnostic Virol. - 1998. - №10. - P 83-90.

77.1 Klempa B., Tkachenko E.A., Dzagurova T.K., Yunicheva Y.V., Morozov V.G., Okulova N.M., Slyusareva G.P., Smirnov A., Kruger D.H. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome by 2 Lineages of Dobrava Hantavirus, Russia // Emerging Infectious Diseases. - Aprel 2008. - Vol. 14. - № 4. - P. 617-627.

77. Kim G., Lee Y., Park C. A new natural reservoir of hantavirus: isolation of hantavirus from lung tissues of bats // Arch. Virol. - 1994. - Vol.134. - P.85-95.

78. 8. Lahdevirta J. Nephropathia epidemice in Finland //Ann. of Clin.Research. -1971.-Vol.3.-P.141.

79. Lahdevirta J. Clinikal features of HFRS in Scandinavia as compaved with East Asia // Scand. J. Infect. Dis. - 1982. - Vol.36. - P.93-95.

80. Lee H.W., Lee P.W., Johnson K.M. Isolation of the etiologic agent of Korean hemorrhagic fever // J. Infect. Dis. - 1978. - Vol.137. - P.298-308.

81. Lee H.W., Johnson K.M. Laboratory-acquired infections with Hantaan virus the etiologic agent of Korean hemorrhagic fever // J. Infect. Dis. - 1982. - Vol. 146.-P. 645-651.

82. Lee H.W. Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) (History, Hantaan virus and epidemiological features) // Scand. J. Infect. Dis. - 1982. - №36. - P.82-85.

83. Lee P.W. et al. Serotypic classification of hantaviruses by indirect immunofluorescent antibody and plaque reduction neutralization tests // Journal of Clinical Microbiology. - 1985. - Vol.22. - №6. - P.940-944.

84. Lee H., van der Groen G. Hemorrhagic fever with renal syndrome // Prog. Med. Virol. - 1989. - №36. - P.62-102.

85. Lee H.W., Lee P.W., Baek L.J., and Chu Y.K. Hemorrhagic fever with renal syndrome and hantaviruses // Arch. Virol. - 1990. - Suppl. 1. - P. 5-18.

86. Lee H.W., Ahn C.,Song J., Baek L. et al. Field trial of an inactivated vaccine against HFRS in humans // Arch. Virol. - 1990 (Suppl 1). - P. 35-47.

87. Lee H.W., Chu Y.K., Woo Y.D., An C.N., Kim H., Tkachenko E., Gligic A. Vaccines against HFRS. In book "Emergence and Control of Rodent-Borne // Viral Diseases. - France. - Elsevier. - 1999. - P. 147-156.

88. Lukashevich I.S., Tkachenko E.A., Lemeshko N.N. et al. Virus-specific proteins and RNAs from cells infected with HFRS viruses derived from endemic areas of the USSR// Arch Virol. - 1988. - Vol.102. P.147-154.

89. Lundkvist A., Horling J., Niklasson B. The humoral response to Puumala virus infection (nephropathia epidemica) investigated by viral protein specific immunoassays //Arch. Virol. - 1993. - Vol. 130(1). - P. 121-130.

90. Lundkvist A., Apekina N., Myasnikov Y. et al.// Dobrava hantavirus outbreak in Russia // The Lancet -1997. - Vol. 350 - P.781 - 2.

91. Martinez V., Bellomo C., San Juan J. Et al. Person-to-person transmission of Andes virus // Emerging Infectious Diseases. - 2005. - Vol.11. - №12. - P. 184853.

92. Mayer C.F. Epidemic hemorrhagic fever of the Far East, or endemic hemorrhagic nephroso-nephritis // Mil.Surgeon. - 1952. - Vol.110. - P.276-284.

93. McCormick J., Palmer E., Sasso D., Kiley M. Morphological identification of the agent of Korean hemorrhagic fever (Hantaan virus) as a members of the Bunyaviridae // Lancet. - 1982. -P.765-768.

94. Myhrman G. En njursjukdom med egenartad symptombild. // Nord Med Tidskr. - 1934. - №7. - P.793-794.

95. Novotny N., Weissenboeck H., Aberle S., Hinterdorfer F. Hantavirus infection in the domestic cat // JAMA. - 1994. - Vol. 4. - P. 1100-1101.

96. Okuno Y., Yamanichi K., Takahashi Y. et al. Haemagglutination inhibition test for HFRS using virus antigen prepared from infected tissue culture fluide // J. Gen. Virol. - 1986. - Vol. 67. -P.149-156.

97. Padula P., Edelstein A., Miguel S., Lopez N., Rossi C., Rabinovich R. Hantavirus pulmonary syndrome outbreak in Argentina: molecular evidence for person-to-person transmission of Andes virus // Virology. - 1998. - Vol.241. — P.323-330.

98. Plyusnin A, Vapalahti O, Lundkvist A, Henttonen H, Vaheri A. Newly recognised hantavirus in Siberian lemmings // The Lancet. - 1996. - Vol.347. -P. 1835-6.

99. Plyusnin A., Morzunov S. Virus evolution and genetic diversity of hantaviruses and their rodent hosts // Curent topics in microbiology and immunology Hantaviruses. - 2001. - Vol.256. - P.47-76.

100. Schmaljohn C., Dalrymple J. Analysis of Hantaan virus RNA: evidence for a new genus of Bunyaviridae // Virology. - 1983. - Vol. 131. - P. 482-491.

101. 28. Schmaljohn C. and Hjelle B. Hantaviruses: a global disease problem // Emerg. Infect. Dis. - 1997. - vol. 3 (2). - P. 95-104.

102. Schubert J., Tollmann F., Weissbrich B. Evaluation of pan-reactive hantavirus enzyme immunoassay and of a hantavirus immunoblot fordiagnosis of nephropathia epidemica//J. Clin. Virol. -2001. -№ 21. -P.63-74.

103. Settergren B. Nephropathia epidemica (hemorrhagic fever with renal syndrome) in Scandinavia // Rev. Invect. Dis. - 1991. - №13. - P. 736-744.

104. Sjolander K.B., Elgh F., Kallio-Kokko H., et al. Evaluation of serological methods for diagnosis of Puumala Hantavirus infection (Nephropathia Epidemica) // J. Clin. Microbiol. - 1997. - №35 (12). - P. 3264-3268.

105. Song G., Huang Y.C., Hang C.S. Preliminary human trial of inactivated golden hamster kidney cell vaccine against HFRS // Vaccine. - 1992. - № 10. - P. 214-216.

106. Song G., Hang C.S., Qui X.Z. et al. Etiologic studies of Epidemic Hemorrhagic Fever (HFRS) // J. Infect. Dis. - 1983. - Vol. 147. - № 4. - P.654-659.

107. Tkachenko E.A., Ivanov A.P., Dzagurova T.K. et al. Immunosorbent assay for diagnosis of HFRS // The Lancet. - 1981. - № 2. -8240, P.257-258.

108. Tkachenko E.A., Lee H.W. Etiology and epidemiology of hemorrhagic fever with renal syndrome // J. Kidney Intern. - Suppl. 35. - 1991. - Vol. - 40.. - P. 5461.

109. Tkachenko E., Dekonenko A., Ivanov A., Dzagurova T., Ivanov L., Slonova R., Nurgaleeva R., Stepanenko A., Ivanidze E., Zagidullin I. Hemorrhagic fever with renal syndrome and hantaviruses in Russia. In book "Emergence and Control of Rodent-borne // Viral Diseases. - France. - 1999. - Elsevier. P.63-72.

110. Tkachenko E., Dzagurova T., Dekonenko A., Ivanov A. HFRS in Eurasia: Russia and the Republics of the former USSR / Manual of Hemorrhagic fever with renal syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. (Edited by Lee H.W., Calisher C., Schmaljohn C.). - 1999. - Chapter V. - P. 49-57.

111. Xiao S., Yanagihara R., Godec M. et al. Detection of hantavirus RNA in tissues of experimentally infected mice using reverse transcription-directed polymerase chain reaction // J. Med. Virol. - 1991. - Vol. 33 - P. 277-282.

112. Yanagihara R. Hantavirus infection in the United States: epizootology and epidemiology // Rev. Infect. Dis. - 1990. -V. 12. - №3. - P. 449-457.

113. Yashina L., Patrushev N., Ivanov L., Slonova R., Mishin V., Kompanez G., Zdanovskaya N., Kuzina I., Safronov P., Chizhikov V., Schmaljohn C., Netesov S. Genetic diversity of hantaviruses associated with hemorrhagic fever with renal syndrome in the far east of Russia // Virus Res. - 2000. - Vol. 70. - P. 31-44.

114. Chen Huaxin, Qiu Fuxi and Liu Ronghui. Structure of natural foci and mechanism of transmission of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in China // Abstr. 2nd Intern. Conf. on HFRS. - Beijing. China. - 1991. - P. 81.

115. Chen Huaxin, Qiu Fuxi and Liu Ronghui. Structure of natural foci and mechanism of transmission of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in China // Abstr. 2nd Intern. Conf. on HFRS, Beijing, China. - 1991. - P. 81.

116. Zetterholm S.G. Akuta nefriter simulerande akuta bukfall // Sv Lakartidningen. - 1934. - Vol. 31. - P. 425-429.

Благодарности

Выражаю глубокую благодарность за помощь в проведении исследований, внимание к работе, ценные рекомендации и тёплое отношение моим научным руководителям - кандидату медицинских наук Тамаре Казбековне Дзагуровой и кандидату биологических наук Алле Давыдовне Бернштейн.

Глубоко признательна доктору медицинских наук, профессору Евгению Александровичу Ткаченко за помощь и внимание при выполнении и написании диссертации.

Благодарю всех сотрудников лаборатории геморрагических лихорадок за помощь в исследованиях, результатом которых явилась данная работа.

Искренне признательна за плодотворное сотрудничество заместителю начальника Управления Роспотребнадзора по Тамбовской области Галине Алексеевне Толстовой, а также главному врачу ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Тамбовской области» Галине Дмитриевне Тихоновой, заместителю главного врача по эпидвопросам Александру Петровичу Суворину, заведующей лабораторией ООИ Людмиле Федоровне Кречетовой и, особенно, начальнику зоологического отделения Елене Валерьевне Калинкиной и биологу Ольге Александровне Молодцовой.

Благодарю рецензентов и оппонентов данной работы Галину Григорьевну Карганову, Наталью Федоровну Ломакину, Петра Григорьевича Дерябина за детальный анализ данной работы.

Благодарю директора и администрацию ИПВЭ им.М.П.Чумакова РАМН за предоставленную возможность прохождения аспирантуры и выполнения диссертационной работы в Институте.

Выражаю глубокую признательность Ольге Алексеевне Медведкиной и Лидии Юрьевне Романовой за оказанную помощь и поддержку.