Особенности показателей гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина, гипоксией индуцированного фактора-1α у детей и подростков с анемией при хронической болезни почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Леонтьева Елена Валентиновна

• Леонтьева Елена Валентиновна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Леонтьева Елена Валентиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

2

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

4

13

Особенности этиологии, развития, течения и лечения анемии при хронической болезни почек у детей и подростков

1.1 Классификация и этиологическая структура хронической болезни 13 у детей и подростков

1.2 Особенности развития и течения анемии при хронической болезни 20 почек у детей и подростков

1.3 Лечение анемии при хронической болезни почек у детей и 39 подростков

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Контингент обследованных пациентов и объем исследования

2.2 Методы определения эритропоэтина, гипоксией индуцированного 53 фактора-1а у пациентов с анемией при хронической болезни почек

2.3 Методы статистической обработки результатов исследования 54 ГЛАВА 3. Этиологическая структура хронической болезни почек у 55 детей и подростков

ГЛАВА 4. Показатели гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина, 65 гипоксией-индуцированного фактора-1а у 80 пациентов с анемией при ХБП с1-5 до диализа и на диализе, получающих и не получающих препараты железа и эритропоэтина

ГЛАВА 5. Результаты сравнительного исследования показателей 87 гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина, гипоксией индуцированного фактора-1а в крови у пациентов с анемией при ХБП: С1-5 до диализа, не получающих терапию препаратами железа и

эритропоэтина; С2-5 до диализа, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; С3-5 на диализе, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина

Этиологическая структура хронической болезни почек у детей и подростков

6.2 Обсуждение результатов, полученных в главе

Показатели гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина, гипоксией 98 индуцированного фактора НШ-1а у 80 пациентов с анемией при ХБП С1-5 до диализа и на диализе, получающих и не получающих препараты железа и эритропоэтина

6.3 Обсуждение результатов, полученных и главе 5. 103 Результаты сравнительного исследования показателей гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина, гипоксией индуцированного фактора-

1а в крови у пациентов с анемией при ХБП: С1-5 до диализа, не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; С2-5 до диализа, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; С3-5 на диализе, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6.1 Обсуждение результатов, полученных в главе

94

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

108

111

113

114

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности показателей гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина, гипоксией индуцированного фактора-1α у детей и подростков с анемией при хронической болезни почек»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы обусловлена особенностями развития, течения, лечения анемии у детей и подростков с хронической болезнью почек на 1-5 стадиях при врождённых, наследственных, приобретенных заболеваниях почек и мочевой системы [2-4, 12, 14, 18, 21, 25, 27, 35, 31].

В соответствии с критериями NICE (2017) [46], KDIGO (2012, 2013) [102,103], Российскими национальными рекомендациями по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек (2016) [30], анемией при хронической болезни почек считают снижение гемоглобина менее 110 г/л у взрослых и детей более 2 лет, менее 105 г/л у детей до 2 лет при наличии

Л

доказанной ХБП (в течение 3 месяцев СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м ) или симптомов анемии (усталость, затрудненное дыхание, вялость, сердцебиение). Получили широкое внедрение в педиатрическую практику рекомендации по лечению анемии при хронической болезни почек [26, 30, 46, 102, 103].

Причиной развития анемии при хронической болезни почек, в первую очередь, является дефицит эритропоэтина и железа, а также уменьшение продолжительности жизни эритроцитов вследствие метаболического ацидоза и хронического воспаления, содержания в крови ингибиторов эритропоэтина, гемолиза, кровопотери, гиперпаратиреоза и др. [25, 39, 53, 60, 68, 103].

Дефицит железа при анемии у пациентов с ХБП рассматривают как «абсолютный» и «функциональный» [30], роль гепсидина в возникновении дефицита железа доказана [54, 66, 88, 90,127,138].

Известно, что анемия при ХБП возникает как по причине снижения синтеза эритропоэтина в почках, так и снижения кишечной абсорбции и доступности железа, обусловленных повышенным уровнем гепсидина [3, 26, 38, 54, 47, 88, 90].

Главную роль в регуляции почечного синтеза эритропоэтина отводят гипоксией индуцированному фактору HIF-1a у пациентов с анемией при хронической болезни почек С1-5 [82-84, 91, 111, 121, 134].

В исследованиях доказано, что увеличение уровня НШ-1а приводит к повышению экспрессии генов, которые обеспечивают адаптацию клетки к гипоксии и стимулируют эритропоэз (гены эритропоэтина), ангиогенез (ген фактора роста эндотелия сосудов VEGF), ферменты гликолиза (ген альдолазы, лактатдегидрогеназы, фосфофруктокиназы и др.) [83], НШ-1а регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза, липогенеза и др. [30].

С другой стороны, НШ-1а стимулирует экспрессию профиброгенных генов, тем самым НШ-1а ускоряет фиброзирование тканей путем активации факторов профиброгенеза [81].

Дискуссионным остается вопрос о роли НШ-1а как стабилизатора патологического процесса, обладающего нефропротективным действием, или как активатора прогрессирования почечного фиброза при анемии у пациентов с хронической болезнью почек [81, 82].

С признанием роли НШ-1, НШ-2 разрабатываются НШ-стабилизаторы, которые запускают естественный эритропоэтический ответ, связанный с воздействием гипоксии при хронической болезни почек [74, 115, 117, 119, 135].

В отечественной и зарубежной литературе нам не встретилось работ по исследованию показателей гипоксией индуцированного фактора НШ-1а, эритропоэтина в крови у детей и подростков с анемией при хронической болезни почек С1-5 на диализе и до диализа, получающих и не получающих препараты железа и эритропоэтина.

Цель

Изучить особенности показателей гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина, гипоксией индуцированного фактора НШ-1а у детей и подростков с анемией при хронической болезни почек С1 -5 до диализа и на диализе, получающих и не получающих препараты железа и эритропоэтина, для установления роли НШ-1а в регуляции синтеза эритропоэтина и эритропоэзе при анемии на разных стадиях хронической болезни почек.

Задачи исследования

1. Оценить этиологическую структуру хронической болезни почек у детей и подростков.

2. Выявить частоту и тяжесть анемии с учетом показателей гемоглобина, эритроцитов, дефицита железа у детей и подростков с хронической болезнью почек на стадиях С1-5.

3. Исследовать показатели гемоглобина, эритроцитов, обмена железа, эритропоэтина, гипоксией индуцированного фактора НШ-1а при анемии у детей и подростков с хронической болезнью почек С1 -5 до диализа и на диализе, получающих и не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина.

4. В сравнительном исследовании выявить особенности показателей гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина, гипоксией индуцированного фактора МБ-1а у детей и подростков с анемией при хронической болезни почек: С1-5 до диализа, не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; С2-5 до диализа, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; С3-5 на диализе, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина.

Научная новизна работы Получены новые данные об этиологической структуре хронической болезни почек у детей и подростков. Выявлена высокая частота наследственных и врожденных заболеваний почек и мочевых путей в этиологической структуре хронической болезни почек у детей и подростков (75%), среди которых преобладают сочетанные врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей -ВАПМП/САКиТ (56,5%).

Установлено нарастание частоты и тяжести анемии (снижение гемоглобина, эритроцитов), абсолютного дефицита железа (снижение в крови ферритина и процента насыщения трансферрина) у детей и подростков с хронической болезнью почек с прогрессированием до С5.

Впервые в отечественной педиатрической нефрологии приведены особенности показателей гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина и

гипоксией индуцированного фактора НШ-1а в крови у детей и подростков с анемией при хронической болезни С1 -5 до диализа и на диализе, получающих и не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина.

Впервые у детей и подростков с анемией при хронической болезни почек С1-5 до диализа, не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина, установлено повышение в крови уровня эритропоэтина при сравнении с нормальными показателями, повышение концентрации гипоксией

индуцированного фактора НШ-1а при сравнении с нормальными показателями, что предполагает опосредованный гипоксией индуцированным фактором НШ-1а механизм регуляции синтеза эритропоэтина при анемии на С1-5.

При сравнительном исследовании получены новые данные, демонстрирующие различный уровень эритропоэтина при анемии на С4-5 и С1 -3 стадиях у детей и подростков с хронической болезнью почек С1 -5 до диализа, не получающих препараты железа и эритропоэтина, на С4-5 уровень эритропоэтина достоверно ниже, чем на С1-3. Результаты указывают на опосредованную гипоксией индуцированным фактором НШ-1а активацию синтеза эритропоэтина при анемии на ранних преддиализных стадиях хронической болезни почек С1 -3 у детей и подростков, не получающих препараты железа и эритропоэтина.

У детей и подростков с анемией при хронической болезни почек С2-5 до диализа, получающих препараты железа и эритропоэтина, установлено повышение концентрации в крови НШ-1а по сравнению с нормальными показателями и повышение НШ-1а по сравнению с показателями на С1-5 у пациентов до диализа, не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина. Результаты указывают на опосредованную гипоксией индуцированным фактором НШ-1а регуляцию эритропоэза на С2-5 стадиях у детей и подростков до диализа, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина.

У детей и подростков с хронической болезнью почек С3-5 на диализе, получающих препараты железа внутривенно и эритропоэтина, не выявлено

различий между уровнем в крови эритропоэтина и нормальным показателем, установлено повышение концентрации НШ-1а при сравнении с нормальным показателем, что свидетельствует об участии гипоксией индуцированного фактора НШ-1а в регуляции эритропоэза на диализных стадиях С3-5.

Получены новые данные, демонстрирующие повышение концентрации гипоксией индуцированного фактора НШ-1а у детей и подростков с анемией при хронической болезни почек: С1 -5 до диализа, не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; С2-5 до диализа, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; С3-5 на диализе, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина. По результатам исследования приведены доказательства роли гипоксией индуцированного фактора НШ-1 а в регуляции синтеза эритропоэтина и активации эритропоэза при анемии у детей и подростков с хронической болезнью почек на всех стадиях С1 -5.

Практическая значимость работы Результаты исследования показывают высокую частоту наследственных и врожденных заболеваний почек, с преобладанием сочетанных врожденных аномалий почек и мочевыводящих путей (ВАПМП/САКиТ) в этиологической структуре хронической болезни почек у детей и подростков.

Результаты диссертационной работы восполняют сведения о роли гипоксией индуцированного фактора НШ-1а в синтезе эритропоэтина и эритропоэзе при анемии у детей и подростков с хронической болезнью почек С1-5 до диализа и на диализе, получающих и не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина.

Теоретическая значимость полученных результатов диссертационной работы заключается в углубленном изучении показателей гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина, гипоксией индуцированного фактора НШ-1а у детей и подростков с анемией при хронической болезни почек С1 -5 до диализа и на диализе, получающих и не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина.

С целью оптимизации диагностики степени анемии при хронической болезни почек С1-5 у детей и подростков предложено проведение исследования концентрации эритропоэтина и гипоксией индуцированного фактора HIF-1a в крови.

На основании результатов исследования даны рекомендации по внедрению в отечественную практику общепринятой в международной педиатрической нефрологии классификации хронической болезни почек по NKF-K/DOQI (2002) и стратификации тяжести С1-5 у детей и подростков по скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по клиренсу креатинина в формуле Schwartz, без выделения в стадии С3 подстадий ЗА и 3Б, предложенных KDIGO (2012).

Основные положения, выносимые на защиту

1. В этиологической структуре хронической болезни почек у детей и подростков преобладают наследственные и врожденные заболевания почек, среди них сочетанные врожденные аномалии почек и мочевых путей (CAKUT-синдром).

2. У детей и подростков с анемией при С1-5 стадиях хронической болезни почек до диализа, не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина, частота абсолютного дефицита железа нарастает с прогрессированием до С5. У детей и подростков с анемией при хронической болезни почек С3-5 на диализе, получающих препараты железа и эритропоэтина, дефицит железа восполнен.

3. Показатели в крови гемоглобина, обмена железа, эритропоэтина имеют различия, а концентрация гипоксией индуцированного фактора HIF-1a остается повышенной при анемии у детей и подростков с хронической болезнью почек на стадиях: С1-5 до диализа, не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; С2-5 до диализа, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; СЗ-5 на диализе, получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина.

4. Активация синтеза эритропоэтина гипоксией индуцированным фактором HIF-1a при анемии происходит на ранних преддиализных стадиях хронической

болезни почек С1-3 у детей и подростков, не получающих препараты железа и эритропоэтина.

5. Гипоксией индуцированный фактор НШ-1а участвует в синтезе эритропоэтина и эритропоэзе при анемии у детей и подростков с хронической болезнью почек С1 -5 до диализа и на диализе, получающих и не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина.

Личный вклад автора Автором самостоятельно проведены анализ отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме; обоснование цели и составление программы исследования; клиническое обследование и формирование групп больных с анемией при хронической болезни почек С1 -5 в до диализной и диализной стадиях, получающих и не получающих терапию препаратами железа и эритропоэтина; работа с медицинскими документами (карты амбулаторного и стационарного больного); математико-статистическая обработка и анализ результатов исследования; написание и формирование всех глав, основных положений и выводов диссертационного исследования.

Апробация работы Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на российских и международных конгрессах, конференциях, форумах: VII Научно-практической конференции с международным участием «Воронцовские чтения. Санкт-Петербург -2014», Санкт-Петербург, Россия (2014); VIII Российском Форуме «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санкт -Петербург - 2014», Санкт - Петербург, Россия (2014); VI Российском форуме «Педиатрия Санкт - Петербурга: опыт, инновации, достижения», Санкт-Петербург, Россия (2014), XI Российском конгрессе по детской нефрологии в рамках XIII Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, Россия (2014); Научно-практической конференции молодых ученых «Перспективы развития медицинской науки и практики», Санкт-Петербург (2014); Российско-

Белорусском симпозиуме «Актуальные проблемы педиатрической нефрологии» в рамках IX Российского Форума с международным участием «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний», Санкт-Петербург (2015); II конференции молодых ученых «Фундаментальные знания как основа клинической неонатологии и педиатрии», Санкт-Петербург (2015); VII Российском Форуме с международным участием «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения», Санкт-Петербург (2015); Конференции педиатров-нефрологов, урологов «Памяти Альберта Вазгеновича Папаяна посвящается», Санкт-Петербург (2016); IV Конгрессе ассоциации нефрологов новых независимых государств «Мультидисциплинарность и дифференциация направлений современной нефрологии», Минск, Беларусь, (2016); 48th Annual Scientific Meeting of European Society for Paediatric Nephrology, Belgium, Brussels (2015); 50th Anniversary Meeting European Society for Paediatric Nephrology (ESPN) Meeting, England, Glasgow (2017).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов на кафедре факультетской педиатрии и для педиатров, обучающихся на тематическом усовершенствовании по нефрологии на кафедре педиатрии ФПК и ПП им. проф. И.М. Воронцова ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России (Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2).

Результаты исследования внедрены в практику круглосуточного и дневного нефрологического стационара клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России (Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2). Материалы работы используются в лечебно-диагностическом процессе отделения гемодиализа клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России (Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2). Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс урологического отделения клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России (Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2).

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 5 в научных рецензируемых журналах из Перечня ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 3 глав с описанием результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и библиографического списка. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 28 рисунками. Библиографический список включает 140 источников, из которых 43 отечественных и 97 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ОСОБЕННОСТИ ЭТИОЛОГИИ, РАЗВИТИЯ, ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И

ПОДРОСТКОВ

1.1 Классификация и этиологическая структура ХБП у детей и

подростков

В современной нефрологии, согласно международным рекомендациям NKF-K/DOQI (2002) [100], NKF-K/DOQI and R. Hogg et al. (2003) [112] используют критерии хронической болезни почек [100, 112].

Таблица 1 - Критерии для установления ХБП у взрослых, детей и подростков по K/DOQI (2002) [100], NKF-K/DOQI and R. Hogg et al. (2003) [112]

Пациенты имеют ХБП, если присутствует один из следующих критериев:

1. Повреждение почек в течение 3 или более месяцев со структурными или функциональными нарушениями почек с или без снижения СКФ, манифестирующие один или более из следующих признаков:

нарушения в составе крови или мочи

нарушения при морфологическом исследовании биоптата почки нарушения при визуализации почек

2. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)

л

< 60 мл/мин/1,73 м в течение 3-х и более месяцев, с или без других признаков повреждения почек, описанных выше.

В соответствии с практическими клиническими рекомендациями по хронической болезни почек: оценка, классификация, стратификация МКР-КЮОР1 (2002) [100] используется классификация с выделением 5 стадий ХБП, которая основана на оценке СКФ в нефрологической практике приемлема для взрослых и

детей старше 2 лет (у детей до 2 лет СКФ снижена, с 2 лет СКФ 133,0±27

Л

мл/мин/1,73 ). Эта стратификация стадий ХБП представлена в таблице 2.

Таблица 2 - Стратификация стадий ХБП по K/DOQI (2002) [100], NKF-K/DOQI (2003) and R. Hogg et al. (2003) [112]

Стад ия Описание СКФ (мл/мин/1,73 м2) Активный план

1 Повреждение почки при нормальной или повышенной СКФ > 90 Терапия первичного сопутствующего состояний. Медленное прогрессирование ХБП, низкий риск кардиоваскулярных заболеваний

2 Повреждение почки с незначительным снижением СКФ 60-89 Оценка скорости прогрессии ХБП

3 Умеренное снижение СКФ 30-59 Диагностика и лечение осложнений

4 Значительное снижение СКФ 15-29 Подготовка к заместительной почечной терапии

5 Почечная недостаточность < 15 (или диализ) Заместительная почечная терапия

KDIGO and A.S. Levey, K.U. Eckardt, Y. Tsukamoto (2005) [67] дали обоснование в классификации ХБП по K/DOQI (2002) выделить в 3 стадии 3-А (СКФ от 59 до 45 мл/мин), 3-Б (СКФ от 44 до 30 мл/мин) [67].

KDIGO (2012) опубликована модификация классификации ХБП, в которой из 5 в 3 стадии (СКФ от 59 до 30 мл/мин) выделены 3-А (СКФ от 59 до 45 мл/мин) и 3-Б (СКФ от 44 до 30 мл/мин) [102]. Классификация ХБП по KDIGO (2012) с выделением в 3 стадии С3-А и С3-Б рекомендована в Российских Национальных рекомендациях по ХБП для взрослых пациентов [29, 30, 32, 33, 38, 41].

В таблице 3 представлена стратификация стадий ХБП по уровню СКФ по КБЮО (2012) [102], национальным рекомендациям/А. В. Смирнов, Е. М. Шилов, В. А. Добронравов и соавт. (2012) [38].

Таблица 3 - Стратификация стадий ХБП по уровню СКФ КБЮО (2012) [102], Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. и соавт. (2012) [38]

Стадия Описание СКФ (мл/мин/1,73 м2)

1 Почечное повреждение со сниженной или повышенной СКФ > 90

2 Повреждение почки с незначительным снижением СКФ 60-89

3A Повреждение почки с умеренным снижением СКФ 45-59

ЗБ Повреждение почки с существенным снижением СКФ 30-44

4 Почечное повреждение с резким снижением СКФ 15-29

5 Терминальная почечная недостаточность < 15

В 7-ом переиздании книги «Pediatric Nephrology» (2016) [129], вышедшем под редакцией авторитетных ученых E. D. Avner, W.E. Harmon, P. Niaudet, N. Yoshikawa, E. Emma, S.L. Goldstein, автором главы «Патофизиология прогрессирования заболеваний почек у детей» H.V. Schnaper в педиатрической нефрологии рекомендовано использовать стратификацию 5 стадий ХБП у детей и подростков по NKF-K/DOQI (2002) [100] без описательной характеристики 5 стадий, без выделения в 3 стадии ЗА и 3Б подстадий.

Следует отметить, что предложенное KDIGO (2012) в модифицированной классификации выделение в 3 стадии ЗА и ЗБ подстадий, внедрено в практику взрослой нефрологической службы [30]. Этиология ХБП у детей и взрослых пациентов имеет существенные различия [4, 11-14, 18, 24, 27, 31, 41, 60, 94, 114, 122, 124].

Таблица 4- Стадии ХБП по K/DOQI (2002) [100]

Стадия СКФ мл/мин/1,73м2

1 >90

2 60-89

3 30-59

4 15-29

5 <15

Известно, что в этиологии ХБП у детей преобладают врожденные и наследственные заболевания почек в отличие от взрослых пациентов [4, 11,12, 16, 18, 27, 29, 31, 50]. CAKUT-синдром, включающий сочетанную врожденную аномалию почек и мочевых путей, является общей проблемой педиатрической нефрологии и урологии.

Термин CAKUT-синдром (congenital anomalies kidney and urinary tract) обозначает сочетанную врожденную аномалию почек и мочевого тракта [12, 50, 76, 114, 122, 124]. В русском переводе используется аббревиатура CAKUT -синдрома как врожденные аномалии почек и мочевых путей (ВАПМП) [12-14, 16, 18].

O. R. Ingelfinger et al. (2016) [94], указывают на то, что в этиологии ХБП у детей преобладают врожденные и наследственные заболевания почек в отличие от взрослых пациентов.

Международные исследования свидетельствуют, что врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей (ВАПМП) у детей составляют основную группу причин ХБП [60, 123, 124].

Частота сочетанных врожденных аномалии почек и мочевыводящих путей -CAKUT синдрома в структуре терминальной стадии почечной недостаточности у детей, требующей диализа и трансплантации почки, составляет 34-43% [12, 14, 16, 27, 94].

В таблице 5 предоставлена этиологическая структура ХБП у детей по NAPRTCS, Atkinson M.A. et al. (2010) [123].

Таблица 5- Этиологическая структура хронической болезни почек у детей

(А report of NAPRTCS, Atkinson M.A. et al., 2010) [123]

Первичный диагноз Количество Проценты

пациентов (общее N=6794) (%)

Обструктивные уропатии 1436 21,1

Гипоплазия, дисплазия почек 1187 17,5

ФСГС 589 8,7

Рефлюкс -нефропатия 568 8,4

Поликистоз почек 271 4,0

Prune Belly 192 2,8

Инфаркт почки 157 2,3

Гемолитико-уремический синдром 138 2,0

Системная красная волчанка 108 1,6

Наследственный нефрит 108 1,6

Мембранопролиферативный ГН (1,11) 102 1,5

Цистоиноз 100 1,5

Пиелонефр/интерстициальный нефрит 95 1,4

Ювенильный нефронофтиз 86 1,3

Хронический ГН 81 1,2

Врожденный НС 74 1,1

IgA -нефропатия 66 1,0

Экстракапиллярный ГН 46 0,7

Шенлейна -Геноха нефрит 42 0,6

Мембранозная нефропатия 35 0,5

Опухоль Вильмса 31 0,5

Системные заболевания 25 0,4

Гранулематоз Вегенера 21 0,3

Серповидно-клеточная нефропатия 14 0,2

Диабетическая ГП 11 0,2

Оксалоз 7 0,1

Drash-синдром 6 0,1

Другие 120 15,0

Не выявленный 178 2,6

Как видно из таблицы 6, у детей с ХБП и терминальной почечной недостаточностью ВАПМП/САКЦТ составляют 48-59% и 34-43%, соответственно.

Таблица 6- Этиология хронической болезни почек у детей

(O. R. Ingelfinger et al., 2016) [94]

ХБП тПН

Этиология Диапазон, % Этиология Диапазон, %

ВАПМН 48-59 ВАПМН 34-43

ГН 5-14 ГН 15-29

АГ 10-19 АГ 12-22

ГУС 2-6 ГУС 2-6

Кистозные заболевания 5-9 Кистозные 6-12

почек заболевания почек

Ишемическая 2-4 Ишемическая 2

нефропатия нефропатия

Примечание: тПН- терминальная почечная недостаточность; ВАМП-врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей; ГН- гломерулонефрит, АГ-артериальная гипертензия; ГУС- гемолитико-уремический синдром.

В соответствие с систематикой K. Y. Renkema, P. J. Winpred, I. N. Scovorodkin et al (2011) [114], CAKUT-синдром включает врожденные аномалии почек (агенезия почки, гипоплазия почечной ткани, дисплазия почечной ткани, в том числе кистозная и мультикистозная, подковообразная почка, аномалии взаиморасположения почек) и мочевых путей (отсутствие треугольника мочевого пузыря, удвоение мочеточников, мегауретер, стеноз пиелоуретерального сегмента, стеноз пузырно-мочеточникового соустья, удвоение собирательной системы, клапаны задней уретры, пузырно-мочеточниковый рефлюкс).

Одним из наиболее частых и тяжелых проявлений CAKUT-синдрома считают ПМР, который нередко оказывается основным проявлением врожденной аномалии почек и мочевыводящего тракта [12-14, 76, 94, 95, 122, 124]. Структурные и уродинамические нарушения в органах мочевой системы при пузырно-мочеточниковом рефлюксе могут приводить к формированию рефлюкс-нефропатии и ХБП [76].

В исследовании R. Renda (2017) [122], сочетанные врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей (CAKUT) определены в 20-50% всех аномалий

плода. Всего включено 303 ребенка (126 девочек, 177 мальчиков). Средний возраст составлял 3,0 года (диапазон 0,01-17). Наиболее часто диагностированными аномалиями CAKUT являлись: гидронефроз (n=139, из них изолированный гидронефроз, n=58), а также паренхиматозные мальформации почек (renal parenchymal malformations) (n =109), аномалии собирательной системы (collecting system anomalies) (n = 56), аномалии миграции и слияния (migration and fusion anomalies) (n=53) и аномалии мочевого пузыря и мочеиспускательного канала (n=27). В 56 случаях с изолированным гидронефрозом ультразвуковое исследование нормализовалось в возрасте 0,9 года (диапазон 0,02-6). Неблагоприятные исходы определены у пациентов с паренхиматозными мальформациями почек и у пациентов с аномалиями мочевого пузыря и уретры. Для 28 детей (9,3%), у которых развилась ХБП, наиболее распространенными диагнозами выявлены ПМР и нейрогенный мочевой пузырь. Дети с изолированным гидронефрозом имели благоприятный прогноз. Факторами риска для прогрессирования в ХБП явились постнатальные двусторонние аномалии, необходимость хирургического вмешательства и аномалии с нарушенной функцией почек.

N. Kamath, A.A. Iyengar (2017) [101] изучили этиологию, клинические проявления и тяжесть сопутствующих заболеваний на разных стадиях ХБП. Среди 78 детей с ХБП С 2 (21), С 3 (26), С 4 (31), врожденные аномалии почек и мочевых путей (CAKUT) являлись самыми распространенными причинами в этиологии ХБП. У 28 пациентов CAKUT впервые диагностирован при ХБП С3-4. Клиническими проявлениями ХБП у обследованных детей явились: задержка роста (65%), артериальная гипертензия (59%), гиперфосфатемия (32%), дефицит витамина D (92%), дислипидемия (64%), гипертрофия левого желудочка (45%) и гиперпаратиреозм (56%). Артериальная гипертензия, дефицит витамина D и сердечно-сосудистая патология диагностирована на ранних стадиях ХБП. CAKUT синдром является самой распространенной причиной ХБП у детей [101].

1.2 Особенности развития и течения анемии при хронической болезни

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Леонтьева Елена Валентиновна, 2018 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Анемия и преддиализные стадии хронической болезни почек: клиническое значение, распространенность и факторы риска / В. А. Добронравов, А. В. Смирнов, А. М. Безруких [и др.] // Нефрология. — 2006. — Т. 10, № 3. — С. 7—13.

2. Байко, С.В. Витамин Д дефицитные состояния и нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей / С.В. Байко, А.В. Сукало // Нефрология и диализ. — 2017. — Т. 19, № 4 — С. 72—77.

3. Вялкова, А. А. Современное представление о тубулоинтерстициальных нефропатиях и концепция хронической болезни почек в практической нефрологии / А. А. Вялкова // Педиатрия. — 2008. — № 3. — С. 129—131.

4. Вялкова, А. А. Хроническая болезнь почек / А. А. Вялкова // Оренбург. мед. вестн. — 2015. — Т. 3, № 2 (10). — С. 42—51.

5. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа / А. А. Левина, Т. В. Казюкова, Н. В. Цветаева [и др.] // Педиатрия. Журн. им. Г. Н. Сперанского. — 2008.

— Т. 87, № 1. — С. 67—74.

6. Длин, В. В. Артериальная гипертензия ренального генеза у детей и подростков. Патогенез, диагностика и лечение / В. В. Длин, М. С. Игнатова.

— Москва : Оверлей, 2004. —124 с. : ил. — (Нефрология).

7. Дубина, И. Н. Математические основы эмпирических социально-экономических исследований : учеб. пособие / И. Н. Дубина ; Алт. гос. ун-т.

— Барнаул, 2006. — 263 с.

8. Жетишев, Р. А. Анемический синдром у детей и подростков с хронической почечной недостаточностью / Р. А. Жетишев, А. М. Мамбетова // Педиатрия. Журн. им. Г. Н. Сперанского. — 2005. — Т. 85, № 4. — С. 39— 41.

9. Зайцев, В. М. Прикладная медицинская статистика : учеб. пособие для студентов мед. вузов У В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. — 2-е изд. — Санкт-Петербург : Фолиант, 2006. — 427, с. : ил., табл.

10. Земченков, А. Ю. Заместительная почечная терапия в новых нормативных документах У А. Ю. Земченков, А. М. Андрусев, М. А. Виталюева УУ Нефрология и диализ. — 2015. — Т. 17, № 4. — С. 467—477.

11. Зорин, И. В. Прогнозирование прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией У И. В. Зорин, А. А. Вялкова УУ Нефрология. — 2015. — Т. 19, № 3. — С. 65—71.

12. Игнатова, М. С. САКиТ - синдром у детей У М. С. Игнатова УУ Педиатрия. Журн. им. Г. Н. Сперанского. — 2012. — Т. 91, № 6. — С. 141—144.

13. Игнатова, М. С. Дизэмбриогенез органов мочевой системы и нефропатии У М. С. Игнатова УУ Детская нефрология : рук. для врачей У под ред. М. С. Игнатовой. — 3-е изд., перераб. и доп. — Москва : МИА, 2011. — С. 10—15.

14. Ингелфингер, Д. Сосредоточим внимание на периоде детства, предотвратим последствия заболеваний почек У Д. Ингелфингер, К. Калантар-Заде, Ф. Шефер УУ Нефрология. — 2016. — Т. 20, № 2. — С. 10—17.

15. Клар, С. Неэкскреторные функции почек У С. Клар УУ Почки и гомеостаз в норме и при патологии У под ред. С. Клара ; пер. с англ. Е. И. Дайхина под ред. И. Е. Тареевой. — Москва : Медицина, 1987. — С. 11—37.

16. Кутырло, И. Э. САКиТ - синдром у детей У И. Э. Кутырло, Н. Д. Савенкова УУ Нефрология. — 2017. — Т. 21, № 3. — С. 18—24.

17. Лечение пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии (ХБП 5) методами гемодиализа и гемодиафильтрации : клин. рекомендации У А. Г. Строков, К. Я. Гуревич, А. П. Ильин [и др.] УУ Нефрология. — 2017. — Т. 21, № 3. — С. 92—111.

18. Лучанинова, В. Н. Факторы и диагностика прогрессирования хронических болезней почек У В. Н. Лучанинова УУ Лучанинова В. Н. Актуальные

проблемы детской нефрологии / В. Н. Лучанинова ; М-во здравоохранения и соц. развития Рос. Федерации, Владивост. гос. мед. ун-т. — Владивосток : Медицина ДВ, 2012. — С. 150—178.

19. Маковецкая, Г. А. Хроническая болезнь почек. Нефропротекция / Г. А. Маковецкая, О. А. Седашкина, С. С. Терехин // Генетика и заболевания органов мочевой системы у детей / под ред. М. С. Игнатовой, Г. А. Маковецкой, Л. И. Мазур. — Самара : ООО «Научно-техн. центр», 2017. — С. 159—177.

20. Моисеев, С. В. Железа карбоксимальтозат (Феринжект®) - новый внутривенный препарат для лечения железодефицитной анемии / С. В. Моисеев // Клин. фармакология и терапия. — 2012. — Т. 21, № 2. — С. 2—7.

21. Настаушева, Т. Л. Современные аспекты нефрологии детей и подростков : крат. практ. рук. / Т. Л. Настаушева, В. П. Ситникова. — Москва : Авт. тираж, 2012. — 200 с.

22. Наумова, В. И. Почечная недостаточность у детей / В. И. Наумова, А. В. Папаян. — Москва : Медицина, 1991. — 286 с. — (Библиотека практического врача).

23. Павлов, А. Д. Эритропоэз, эритропоэтин, железо: молекулярные и клинические аспекты / А. Д. Павлов, Е. Ф. Морщакова, А. Г. Румянцев. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 299 с. : ил., [8] л. цв. ил., портр.

24. Папаян, А. В. Анемии у детей : рук. для врачей / А. В. Папаян, Л. Ю. Жукова. — Санкт-Петербург [и др.] : Питер, 2001. — 383 с. — (Современная медицина).

25. Папаян, А. В. Клиническая нефрология детского возраста: рук. для врачей /А.В. Папаян, Н.Д. Савенкова. — Санкт-Петербург: Левша. Санкт-Петербург, 2008. — 600 с.

26. Практические клинические рекомендации KDIGO по анемии при хронической болезни почек 2012 // Нефрология и диализ. — 2013. — Т. 15, № 1. — С. 14—53.

27. Приходина, Л. С. Структура хронической почечной недостаточности (ХПН) у детей: 5-летнее одноцентровое исследование / Л. С. Приходина, В. В. Длин, М. С. Игнатова // Педиатрия. — 2011. — Т. 2, № 1. — С. М31.

28. Регуляция гомеостаза кислорода. Фактор, индуцированный гипоксией (НШ) и его значение в гомеостазе кислорода / А. А. Левина, А. Б. Макешова, Ю. И. Мамукова [и др.] // Педиатрия. Журн. им. Г. Н. Сперанского. — 2009. — Т. 88, № 4. — С. 92—97.

29. Рекомендации Научно-исследовательского института нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова: определение, классификация, диагностика и основные направления профилактики хронической болезни почек у взрослых / А. В. Смирнов, В. А. Добронравов, И. Г. Каюков [и др.] // Нефрология. — 2008. — Т. 12, № 2. — С. 75—93.

30. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек / В. Ю. Шило, А. Ю. Земченков, К. Я. Гуревич [и др.] // Нефрология и диализ. — 2016. — Т. 18, № 1. — С. 19—34.

31. Скорость прогрессирования хронической болезни почек различной этиологии у детей / О. В. Комарова, А. Н. Цыгин, Л. С. Намазова-Баранова [и др.] // Нефрология. — 2016. — Т. 20, № 2. — С. 53—58.

32. Смирнов, А. В. К проблеме модификации классификации хронической болезни почек / А. В. Смирнов, В. А. Добронравов, И. Г. Каюков // Нефрология. — 2010. — Т. 14, № 2. — С. 11—19.

33. Смирнов, А. В. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений / А. В. Смирнов, А. М. Есаян, И. Г. Каюков // Нефрология. — 2002. — Т. 6, № 4. — С. 11—17.

34. Сроки начала и другие факторы на старте диализа, влияющие на выживаемость: Санкт-Петербургский регистр пациентов на заместительной почечной терапии / А. Ю. Земченков, К. А. Вишневский, А. Б. Сабодаш [и др.] // Нефрология и диализ. — 2017. — Т. 19, № 2. — С. 255—270.

35. Сукало, А.В. Диализ и трансплантация почки у детей в Республике Беларусь/ А.В. Сукало, С.В. Байко // Нефрология. — 2013. —Т.17, №3— .С.46-53.

36. Физическое развитие детей с хронической болезнью почек (ХБП) / Н. С. Настаушева, Л. И. Стахурлова, О. А. Жданова [и др.] // Нефрология.

— 2015. — Т. 19, № 3. — С. 32—38.

37. Формирование и прогрессирование тубулоинтерстициальных болезней почек у детей / И. В. Зорин, А. А. Вялкова, С. В. Плотникова [и др.] // Лечение и профилактика. — 2017. — № 1 (21). — С. 29—39.

38. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению : нац. рекомендации / А. В. Смирнов, Е. М. Шилов, В. А. Добронравов [и др.]. — Санкт-Петербург : Левша, 2012.

— 51 с.

39. Цыгин, А. Хроническая почечная недостаточность: классификация и основные нарушения / А. Цыгин, Х. Омарова, Д. Зверев // Дет. нефрология = Paediatric nephrology : практ. рук. / под ред. Э. Лоцмана. — Москва : Литтера, 2010. — С. 315—323.

40. Шило, В. Ю. Новый эритропоэз-стимулирующий препарат Аранесп (Дарбэпоэтин альфа) в коррекции анемии почечного генеза / В. Ю. Шило // Нефрология и диализ. — 2007. — № 3. — С. 216—223.

41. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек / А. В. Смирнов, В. А. Добронравов, И. Г. Каюков [и др.] // Нефрология. — 2006. — Т. 10, № 1. — С. 7—13.

42. Эритропоэтин - маркер хронической болезни почек на доклинической стадии / В. Б. Бородулин, Е. Н. Бычков, А. А. Протопопов [и др.] // Фундам. исслед. — 2013. — № 11. — С. 22—26.

43. Эттингер, О. А. Анемия при хронической болезни почек: роль препаратов железа / О. А. Эттингер, И. К. Зеновко, Т. Е. Гендин // Лечеб. дело. — 2012.

— № 4. — С. 38—46.

44. A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine / G. J. Schwartz, G. B. Haycock, C. M. Jr. Edelmann [et al.] // Pediatrics. — 1976. — Vol. 58, N 2. — P.259—263.

45. Risk factors of left ventricular mass increase in children with chronic kidney disease / D. Drozdz, K. Sztefko, A. Rudzinski [et al.] // Abstracts of the 50th anniversary ESPN meeting, Glasgow, Sept. 2017. Pediatric nephrology. — 2017.

— Vol. 32. — P. 1643—1834.

46. Anaemia management in people with chronic kidney disease overview // National Institute for health and care excellence. — Electronic data. — 26 July 2017. — Mode of access : https://pathways.nice.org.uk/pathways/anaemia-management-in-people-with-chronic-kidney-disease, free. — Title of screen.

47. Anaemia of chronic kidney disease: what we know now / A. R. Krishnan, D. Trinder, A. C. G. Chua // J. of renal and hepatic disorders. — 2017. — Vol. 1, N 1. — P. 11—19.

48. Anemia and risk of hospitalization in pediatric chronic kidney disease / A. O. Staples, C. S. Wong, J. M. Smith [et al.] // Clinical j. of the Amer. soc. of nephrology. — 2009. — Vol. 4, N 1. — P. 48—56.

49. Artunc, F. Serum erythropoietin concentrations and responses to anaemia in patients with or without chronic kidney disease / F. Artunc, T. Risler // Nephrology dialysis transplantation. — 2007. — Vol. 22, N 10. — P. 2900— 2908.

50. Associated nonurinary congenital anomalies among infants with congenital anomalies of kidney and urinary tract (CAKUT) / C. Stoll, B. Dott, Y. Alembik [et al.] // Europ. j. of med. genetics. — 2014. — Vol. 57, N 7. — P. 322—328.

51. Association between common iron status markers and hemoglobin in children with chronic kidney disease / M. A. Atkinson, C. B. Pierce, J. J. Fadrowski [et al.] // Pediatric nephrology. — 2012. — Vol. 27, N 12. — P. 2275—2283.

52. Associations among erythroferrone and biomarkers of erythropoiesis and iron metabolism, and treatment with long-term erythropoiesis-stimulating agents in patients on hemodialysis / H. Honda, Y. Kobayashi, S. Onuma [et al.] // PLoS One. — 2016. — Vol. 11, N 3. — ID : e0151601.

53. Atkinson, M. A. Anemia in children with chronic kidney disease / M. A. Atkinson, S. L. Furth // Nature rev. nephrology. — 2011. — Vol. 7, N 11. — P. 635—641.

54. Atkinson, M. A. Hepcidin in anemia of chronic kidney disease : rev. for the pediatric nephrologist / M. A. Atkinson, C. T. White // Pediatric nephrology. — 2012. — Vol. 27, N 1. — P. 33—40.

55. Babitt, J. L. Mechanisms of anemia in CKD / J. L. Babitt, H. Y. Lin // J. of the Amer. soc. of nephrology. — 2012. — Vol. 23, N 10. — P. 1631—1634.

56. Bamgbola, O. F. Resistance to erythropoietin-stimulating agents: etiology, evaluation, and therapeutic considerations / O. F. Bamgbola // Pediatric nephrology. — 2012. — Vol. 27, N 2. — P. 195—205.

57. Bamgbola, O. F. Analyses of age, gender and other risk factors of erythropoietin resistance in pediatric and adult dialysis cohorts / O. F. Bamgbola, F. J. Kaskel, M. Coco // Pediatric nephrology. — 2009. — Vol. 24, N 3. — P. 571—579.

58. BP control and left ventricular hypertrophy regression in children with CKD / J. C. Kupferman, A. Friedman, C. Cox [et al.] // J. of the Amer. soc. of nephrology. — 2014. — Vol. 25, N 1. — P 167—174.

59. Cardiovascular risk assessment in children with chronic kidney disease / R. Shroff, A. Degi, A. Kerti [et al.] // Pediatric nephrology. — 2013. — Vol. 28, N 6. — P. 875—884.

60. Chronic kidney disease in children / F. Becherucci, R. M. Roperto, M. Materassi [et al.] // Clinical kidney j. — Electronic data. — 2016. — Vol. 9, N 4. — P. 583—591. — Mode of access

https://academic.oup.com/ckj/article/9/4/583/2918815/Chronic-kidney-disease-in-children, free. — Title of screen.

61. Clinical characteristics and outcomes of children with stage 3-5 chronic kidney disease / T. T. Mong Hiep, K. Ismaili, F. Collart [et al.] // Pediatric nephrology. — 2010. — Vol. 25, N 5. — P. 935—940.

62. Clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease in children [Pt. III] / K/DOQI ; Nat. kidney found. // Amer. j. kidney diseases. — 2006. — Vol. 47, N 5, Suppl. 3. — S. 86—108.

63. Comparison of recombinant human erythropoietin and darbepoetin alpha in children / C. Can, S. Emre, I. Bilge [et al.] // Pediatrics intern. — 2013. — Vol. 55, N 3. — P. 296—299.

64. Comparison of reticulocyte hemoglobin equivalent with traditional markers of iron and erythropoiesisn pediatric dialysis / S. Davidkova, T. D. Prestidge, P. W. Reed [et al.] // Pediatric nephrology. — 2016. — Vol. 31, N 5. — P. 819— 826.

65. Considerations and challenges in defining optimal iron utilization in hemodialysis / D. M. Charytan, A. B. Pai, C. T. Chan [et al.] // J. of the Amer. soc. of nephrology. — 2015. — Vol. 26, N 6. — P. 1238—1247.

66. Coyne, D. W. Hepcidin: utility as a diagnostic tool and therapeutic target / D. W. Coyne // Kidney intern. — 2011. — Vol. 80, N 3. — P. 240—244.

67. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) / A. S. Levey,

K. U. Eckardt, Y. Tsukamoto [et al.] // Kidney intern. — 2005. — Vol. 67, N 6.

— P. 2089—2100.

68. Diagnosis and management of iron deficiency in CKD: a summary of the NICE guideline recommendations and their rationale / L. E. Ratcliffe, W. Thomas, J. Glen [et al.] // Amer. j. of kidney diseases. — 2016. — Vol. 67, N 4. — P. 548—558.

69. Effect of elevated blood pressure on quality of life in children with chronic kidney disease / C. Wong, A. Gerson, S. R. Hooper [et al.] // Pediatric nephrology. — 2016. — Vol. 31, N 7. — P. 1129—1136.

70. Efficacy and safety of darbepoetin alfa for anemia in children with chronic kidney disease : a multicenter prospective study in Japan / M. Hattori, O. Uemura, H. Hataya [et al.] // Clinical and experimental nephrology. — 2014. — Vol. 18, N 4. — P. 634—641.

71. Efficacy and safety of paricalcitol in children with stages 3 to 5 chronic kidney disease / N. J. A. Webb, G. Lerner, B. A. Warady [et al.] // Pediatric nephrology.

— 2017. — Vol. 32, N 7. — P. 1221—1232.

72. Elevated endothelial hypoxia-inducible factor-1a contributes to glomerular injury and promotes hypertensive chronic kidney disease / R. Luo, L. Tao, Y. Xia [et al.] // Hypertension. — 2015. — Vol. 66, N 1. — P. 75—84.

73. Endogenous plasma carnitine pool composition and response to erythropoietin treatment in chronic haemodialysis patients / A. M. Evans, L. S. E. Reuter, R. Faull [et al.] // Nephrology dialysis transplantation. — 2009. — Vol. 24, N 3.

— P. 990—996.

74. Erythropoiesis-stimulating agents - time for a reevaluation / E. F. Unger, A. M. Thompson, M. J. Blank [et al.] // New England j. of medicine. — 2010.

— Vol. 362, N 3. — P. 189—192.

75. Fadrowski, J. J. Hemoglobin decline in children with chronic kidney disease : baseline results from the chronic kidney disease in children prospective cohort

study / J. J. Fadrowski, C. B. Pierce, S. R. Cole // Clinical j. of the Amer. soc. of nephrology. — 2008. — Vol. 3, N 2. — P. 457—462.

76. Genetic, environmental, and epigenetic factors involved in CAKUT / N. Nicolaou, K. Y. Renkema, E. M. H. F. Bongers [et al.] // Nature rev. nephrology. — 2015. — Vol. 11, N 12. — P. 720—731.

77. Goldstein, S. L. Comparison of the safety and efficacy of 3 iron sucrose iron maintenance regimens in children, adolescents, and young adults with CKD : a randomized controlled trial / S. L. Goldstein, D. Morris, B. A. Warady // Amer. j. of kidney diseases. — 2013. — Vol. 61, N 4. — P. 588—597.

78. Goodnough, L. T. Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis / L. T. Goodnough, E. Nemeth, T. Ganz // Blood. — 2010. — Vol. 116, N 23. — P. 4754—4761.

79. Greenbaum, L. A. Anemia in chronic renal disease / L. A. Greenbaum // F. Geary D. F. Comprehensive pediatric nephrology. — Philadelphia, Pa. : Mosby ; Elsevier, 2008. — P. 761—772.

80. Growth in children with chronic kidney disease : a rep. from the chronic kidney disease in children study / N. M. Rodig, K. C. McDermott, M. F. Schneider [et al] // Pediatric nephrology. — 2014. — Vol. 29, N 10. — P. 1987—1995.

81. Gunaratnam, L. HIF in kidney disease and development / L. Gunaratnam, J. V. Bonventre // J. of Amer. society of nephrology. — 2009. — Vol. 20, N 9. — P. 1877—1887.

82. Gupta, N. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors: a potential new treatment for anemia in patients with CKD / N. Gupta, J. B. Wish // Amer. j. of kidney diseases. — 2017. — Vol. 69, N 6. — P. 815—826.

83. Haase, V. H. Hypoxia-inducible factor signaling in the development of kidney fibrosis / V. H. Haase // Fibrogenesis & tissue repair. — 2012. — Vol. 5, Suppl. 1. — S. 16.

84. Haase, V. H. Hypoxia-inducible factors in the kidney / V. H. Haase // Amer. j. of physiology. Renal physiology. — 2006. — Vol. 291, N 2. — P. F271—F281.

85. Health-related quality of life functioning over a 2-year period in children with end-stage renal disease / S. K. Neul, C. G. Minard, H. Currier [et al.] // Pediatric nephrology. — 2013. — Vol. 28, N 2. — P. 285—293.

86. Health-related quality of life of children with pre-dialysis chronic kidney disease / H. S. Baek, M. H. Cho, H. G. Kang [et al.] // Pediatric nephrology. — 2017. — Vol. 7, N 6. — P. 1—9.

87. Hemoglobin differences by race in children with CKD / M. A. Atkinson, C. B. Pierce, R. M. Zack [et al.] // Amer. j. of kidney disease. — 2010. — Vol. 55, N 6. — P. 1009—1017.

88. Hepcidin - a potential novel biomarker for iron status in chronic kidney disease / J. Zaritsky, I. B. Salusky, B. Young [et al.] // Clinical j. of the Amer. soc. of nephrology. — 2009. — Vol. 4, N 6. — P. 1051—1056.

89. Hepcidin and risk of anemia in CKD : a cross-sectional and longitudinal analysis in the CKiD cohort / M. A. Atkinson, J. Y. Kim, C. N. Roy [et al.] // Pediatric nephrology. — 2015. — Vol. 30, N 4. — P. 635—643.

90. Hepcidin, a urinary antibacterial peptide synthesized in the liver / C. H. Park, E. V. Valore, A. J. Waring [et al.] // The j. of biol. chemistry. — 2001. — Vol. 276, N 11. — P. 7806—7810.

91. Hypoxia and oxidative stress markers in pediatric patients undergoing hemodialysis : cross section study / E. A. Hamed, T. B. El-Abaseri, A. O. Mohamed [et al.] // BMC nephrology. — 2012 — N 13. — P. 136.

92. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism / L. Kautz, G. Jung, E. V. Valore [et al.] // Nature genetics. — 2014. — Vol. 46, N 7. — P. 678—684

93. Indoxyl sulfate, a uremic toxin, downregulates renal expression of Nrf2 through activation of NF-kB / D. Bolati, H. Shimizu, M. Yisireyili [et al.] // BMC Nephrology. — 2013. — N 14. — P. 56.

94. Ingelfinger, O. R. World Kidney Day 2016: averting the legacy of kidney disease

— focus on childhood / J. R. Ingelfinger, K. Kalantar-Zadeh, F. Schaefer // Pediatric nephrology. — 2016. — Vol. 31, N 3. — P. 343—348.

95. Insignificant impact of VUR on the progression of CKD in children with CAKUT / K. Ishikura, O. Uemura, Y. Hamasaki [et al.] // Pediatric nephrology. — 2016.

— Vol. 31, N 1. — P. 105—112.

96. Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD : systematic rev. a. meta-analysis / B. Rozen-Zvi, A. Gafter-Gvili, M. Paul [et al.] // Amer. j. of kidney diseases. — 2008. — Vol. 52, N 5. — P. 897—906.

97. Iron deficiency in children with early chronic kidney disease / R. Baracco, S. Saadeh, R. Valentini [et al.] // Pediatric nephrology. — 2011. — Vol. 26, N 11.

— P. 2077—2080.

98. Iron overdose: a contributor to adverse outcomes in randomized trials of anemia correction in CKD / P. van Buren, R. L. Velez, N. D. Vaziri [et al.] // Intern. urology and nephrology. — 2012. — Vol. 44, N 2. — P. 499—507.

99. Jelkmann, W. Physiology and pharmacology of erythropoietin / W. Jelkmann // Transfusion medicine and hemotherapy. — 2013. — Vol. 40, N 5. — P. 302— 309.

100. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification / National kidney foundation // Amer. j. of kidney diseases. — 2002. — Vol. 39, N 2, Suppl. 1. — S. 1—266.

101. Kamath, N. Chronic Kidney Disease (CKD) : an observational study of etiology, severity and burden of comorbidities / N. Kamath, A. A. Iyengar // Indian j. of pediatrics. — 2017. — Vol. 84, N 11. — P. 822—825.

102. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease // Kidney intern. suppl. — 2013. — Vol. 3, Iss. 1. — 150 p.

103. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. // Kidney intern. suppl. — 2012. — Vol. 2, Is. 4. — 64 p.

104. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for anemia in CKD / A. S. Kliger, R. N. Foley, D. S. Goldfarb [et al.] // Amer. j. of kidney diseases. — 2013. — Vol. 62, N 5. — P. 849—859.

105. Koshy, S. M. Anemia in children with chronic kidney disease / S. M. Koshy, D. F. Geary // Pediatric nephrology. — 2008. — Vol. 23, N 2. — P. 209—219.

106. Koury, M. J. Anaemia in kidney disease: harnessing hypoxia responses for therapy / M. J. Koury, V. H. Haase // Nature rev. nephrology. — 2015. — Vol. 11, N 7. — P. 394—410.

107. Laglois, V. Laboratory evolution at different ages / V. Laglois // Comprehensive pediatric nephrology / eds. : D. F. Geary, F. Schaefer. — Philadelphia : Mosby Elsevier, 2008. — P. 39—54.

108. Lestz, R. M. Association of higher erythropoiesis stimulating agent dose and mortality in children on dialysis / R. M. Lestz, B. A. Fivush, M. A. Atkinson // Pediatric nephrology. — 2014. — Vol. 29, N 10. — P. 2021—2028.

109. Malyszko, J. Hepcidin in anemia and inflammation in chronic kidney disease / J. Malyszko, M. Mysliwiec // Kidney and blood pressure research. — 2007. — Vol. 30, N 1. — P. 15—30.

110. Management of anemia in children receiving chronic peritoneal dialysis / D. Borzych-Duzalka, Y. Bilginer, I. S. Ha [et al.] // J. of the Amer. soc. of nephrology. — 2013. — Vol. 24, N 4. — P. 665—676.

111. Nangaku, M. Hypoxia and the HIF system in kidney disease / M. Nangaku, K. U. Eckardt // J. of molecular medicine. — 2007. — Vol. 85, N 12. — P. 1325—1330.

112. National kidney foundation's kidney disease outcomes quality initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification / R. J. Hogg, S. Furth, K. V. Lemley [et al.] // Pediatrics. — 2003. — Vol. 111, N 6, Pt. 1. — P. 1416—1421.

113. New treatment approaches for the anemia of CKD / M. Bonomini, L. D. Vecchio, V. Sirolli [et al.] // Amer. j. of kidney diseases. — 2016. — Vol. 67, N 1. — P. 133—142.

114. Novel perspectives for investigating congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) / K. Y. Renkema, P. J. Winyard, I. N. Skovorodkin [et al.] // Nephrology dialysis transplantation. — 2011. — Vol. 26, N 12. — P. 3843— 3851.

115. Oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor Roxadustat (FG-4592) for the treatment of anemia in patients with CKD / R. Provenzano, A. Besarab, T. Lee [et al.] // Clinical j. of the Amer. soc. of nephrology. — 2016. — Vol. 11, N 6. — P. 982—991.

116. Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease / J. Albaramki, E. M. Hodson, J. C. Craig [et al.] // Cochrane database systematic rev. — 2012. — Vol. 18, N 1. — ID: 007857.

117. Phase 2 studies of oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor FG-4592 for treatment of anemia in China / N. Chen, J. Qian, J. Chen [et al.] // Nephrology, dialysis, transplantation. — 2017. — Vol. 32, N 8. — P. 1373— 1386.

118. Predictors of rapid progression of glomerular and Nonglomerular kidney disease in children and adolescents: the chronic kidney disease in children (CKiD) cohort / B. A. Warady, A. G. Abraham, G. J. Schwartz [et al.] // Amer. j. kidney diseases. — 2015. —Vol. 65, N 6. — P. 878—888.

119. Randomized placebo-controlled dose-ranging and pharmacodynamics study of roxadustat (FG-4592) to treat anemia in nondialysis-dependent chronic kidney disease (NDD-CKD) patients / A. Besarab, R. Provenzano, J. Hertel [et al.] // Nephrology, dialysis, transplantation. — 2015. — Vol. 30, N 10. — P. 1665— 1673.

120. Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency: the potencial role of inflammation / A. Icardi, E. Paoletti,

L. De Nicola [et al.] // Nephrology dialysis transplantation. — 2013. — Vol. 28, N 7. — P. 1672—1679.

121. Renal expression of hypoxia inducible factor-1a in patients with chronic kidney disease: a clinicopathologic study from nephrectomized kidneys / T. W. Hung, J. H. Liou, K. T. Yeh [et al.] // Ind. j. of med. research. — 2013. — Vol. 137, N 1. — P. 102—110.

122. Renda R. Renal outcome of congenital anomalies of the kidney and urinary tract system : a singe center retrospective study / R. Renda // Minerva urologica e nefrologica. — 2017. — 21 Nov. — doi: 10.23736/S0393-2249.17.03034-X [Epub ahead of print]

123. Risk for anemia in pediatric chronic kidney disease patients : a report of NAPRTCS / M. A. Atkinson, K. Martz, B. A. Warady [et al.] // Pediatric nephrology. — 2010. — Vol. 25, N 9. — P. 1699—1706.

124. Rodriguez, M. M. Congenital anomalies of the kidney and the urinary tract (CAKUT) / M. M. Rodriguez // Fetal and pediatric pathology. — 2014. — Vol. 33, N 5/6. — P. 293—320.

125. Role of prohepcidin, inflammatory markers and iron status in resistance to rhEPO therapy in hemodialysis patients / E. Costa, B. J. Pereira, P. Rocha-Pereira [et al.] // Amer. j. of nephrology. — 2008. — Vol. 28, N 4. — P. 677—683.

126. Safety and usage of darbepoetin alfa in children with chronic kidney disease : prospective registry study / F. Schaefer, B. Hoppe, T. Jungraithmayr [et al.] // Pediatric nephrology. — 2016. — Vol. 31, N 3. — P. 443—453.

127. Sangkhae, V. Regulation of the iron homeostatic hormone Hepcidin / V. Sangkhae, E. Nemeth // Advances in nutrition. — 2017. — Vol. 8, N 1. — P. 126—136.

128. Schelling, J. Tubular atrophy in the pathogenesis of chronic kidney disease progression / J. Schelling // Pediatric nephrology. — 2016. — Vol. 31, N 5. — P. 693—706.

129. Schnaper, H. W. Pathophysiology of progressive renal disease in children // Pediatric nephrology / E. D. Avner, W. E. Harmon, P. Niaudet [et al.]. — 7th completely revised, updated and enlarged ed. — Berlin ; Heidelberg : SpringerVerlag, 2016. — Vol. 2. — P. 2171—2207.

130. Schwartz, G. J. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescent / G. J. Schwartz, L. P. Brion, A. Spitzer // Pediatric clinics of North Amer. — 1987. — Vol. 34, N 3. — P. 571—590.

131. Serum hepcidin may be a novel uremic toxin, which might be related to erythropoietin resistance / S. W. Lee, J. M. Kim, H. J. Lim [et al.] // Sci. rep. — 2017. — Vol. 7, N 1. — P. 4260.

132. Silencing of hypoxia-inducible factor-1a gene attenuates chronic ischemic renal injury in two-kidney, one-clip rats / Z. Wang, Q. Zhu, P. L. Li [et al.] // Amer. j. of physiology. Renal physiology. — 2014. — Vol. 306, N 10. — P. 1236—1242.

133. Stable expression of HIF-1alpha in tubular epithelial cells promotes interstitial fibrosis / K. Kimura, M. Iwano, D. F. Higgins [et al.] // Amer. j. of physiology. Renal physiology. — 2008. — Vol. 295, N 4. — P. 1023—1029.

134. Tanaka, T. Expanding roles of the hypoxia-response network in chronic kidney disease / T. Tanaka // Clinical and experimental nephrology. — 2016. — Vol. 20, N 6. — P. 835—844.

135. Targeting hypoxia-inducible factors for the treatment of anemia in chronic kidney disease / F. Locatelli, S. Fishbane, G. A. Block [et al.] // Amer. j. of nephrology. — 2017. — Vol. 45, N 3. — P. 187—199.

136. The association of anemia and hypoalbuminemia with accelerated decline in GFR among adolescents with chronic kidney disease / S. L. Furth, S. R. Cole, J. J. Fadrowski [et al.] // Pediatric nephrology. — 2007. — Vol. 22, N 2. — P. 265—271.

137. The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease : a KDIGO controversies conference rep. / A. S. Levey, P. E. de Jong, J. Coresh [et al.] // Kidney intern. — 2011. — Vol. 80, N 1. — P. 17—28.

138. Ueda, N. Role of hepcidin-25 in chronic kidney disease: anemia and beyond / N. Ueda, K. Takasawa // Curr. med. chemistry. — 2017. —Vol. 24, N 14. — P. 1417—1452.

139. Van de Voorde, R. G. Management of chronic kidney disease / R. G. Van de Voorde, B. A. Warady // Pediatric nephrology / E. D. Avner, W. E. Harmon, P. Niaudet [et al.]. —6-th completely revised, updated a. enlarged ed. — Berlin ; Heidelberg : Springer-Verlag, 2009. — Vol. 2. — P. 1661—1692.

140. Warady, B. A. Management of anemia with erythropoietic-stimulating agents in children with chronic kidney disease / B. A. Warady, D. M. Silverstein // Pediatric nephrology. — 2014. — Vol. 29, N 9. — P. 1493—1505.