Особенности периферического нейромоторного аппарата у лиц, перенесших ботулизм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Ретинская, Инна Георгиевна

• Ретинская, Инна Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ретинская, Инна Георгиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Материал и методы обследования.

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных в отдаленном периоде ботулизма.

ГЛАВА 4. Электромиографические характеристики состояния нервно-мышечной передачи у больных в острой фазе заболевания и отдаленном периоде ботулизма.

ГЛАВА 5. Сравнительная характеристика трофической и проводящей функции аксонов периферических двигательных нервов у больных в отдаленном периоде ботулизма и пациентов с невропатиями.

ГЛАВА 6. Состояние двигательных единиц у больных в отдаленном периоде ботулизма и больных контрольной группы.

ГЛАВА 7. Динамика клинических и электромиографических показателей у больных, перенесших ботулизм после курса реабилитационной терапии.

ГЛАВА 8. Обсуждение.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности периферического нейромоторного аппарата у лиц, перенесших ботулизм»

Актуальность проблемы определяется тем обстоятельством, что на протяжении многих лет клинические проявления ботулизма изучались в основном врачами - инфекционистами и ограничивались констатацией тех или иных признаков болезни или определением типа возбудителя (Михайлов В.В., 1980; Никифоров В.Н., Никифоров В.В., 1985; Попелянский Я.Ю. и др., 2000). Несмотря на давнее и широкое использование ботулинического токсина для исследования синаптических и денервационных процессов в условиях эксперимента, представления клиницистов-неврологов о патогенетических механизмах болезни далеки от полноты (Lupa М., Tabti N., 1986; Cherington М., 1982; Thesleff S., 1983). Вместе с тем, в последние годы было доказано, что в основе двигательных расстройств при ботулизме лежит нарушение механизма экзоцитоза ацетилхолина за счет связывания синаптических белков с различными ботулиническими токсинами. Ботулинические токсины типов -В, -D, -F и -G блокируют мембранный белок синаптической визикулы синаптобревин. Ботулинические токсины -А, -С и -Е взаимодействуют со SNAP-25 на определенном участке в пределах карбоксильного конца, а ботулинический токсин -С - с синтаксином. Ботулинический токсин -В взаимодействует с белками синаптотагминов, которые являются одними из главных регуляторов гомеостаза кальция в синапсе (Raciborska D.A. et al., 1998; Rossetto О. et al., 2001; Ihara H. et al., 2003; Chapman E.R. 2002).

Другим важным звеном патогенеза ботулизма является повреждение периферических нервов. Сходная клиническая картина при ботулизме и при полиневропатиях может быть обусловлена поражением одних и тех же мишеней - ганглиозидов различных классов и подклассов, входящих в структуру мембраны миелиновой оболочки периферических нервов. Показано связывание ботулинического токсина типа В с ганглиозидами GTlb и GDI a (Nishiki Т. et al., 1996). Весьма вероятно, что преобладание того или иного класса ганглиозидов в определенных нервах позволяет объяснить наличие орофарингеальной и офтальмоплегической форм полиневропатии, а также варианта с парезами черепно-мозговых нервов у больных с обеими формами патологии. Не вызывает сомнения роль обоих механизмов в формировании нейропаралитического синдрома при ботулизме. Выявить преобладание синаптического или невритического компонентов в различные периоды течения болезни в условиях клинической практики является актуальной теоретической и практической задачей.

Одним из основных методов решения этой задачи является клиническая электромиография. Использование комплекса электромиографических методик позволяет оценить: состояние нервно-мышечной передачи, скорость распространения возбуждения по аксонам периферических нервов, организацию двигательных единиц скелетных мышц и наличие денервации мышечных волокон в виде их спонтанной активности (Гехт Б.М. и др., 1997). Важно подчеркнуть, что до настоящего времени количество электрофизиологических исследований состояния периферического нейромоторного аппарата у больных с ботулизмом весьма ограничено, хотя они касались как периода манифестации основных клиничиских проявлений ботулизма (острая фаза), так и отдаленного периода заболевания (Поликарпова Е.В., 1989; Санадзе А.Г, Поликарпова Е.В., 1989; Попелянский Я.Ю. и др., 2000; Cherington М., 1982). Однако точно определить время отдаленного периода заболевания представляется достаточно сложным. Так, по данным Поликарповой Е.В.(1989) клинические и электромиографические проявления ботулизма сохраняются до одного года и более. В наших исследованиях патология нейромоторного аппарата выявлялась даже через 3 года после перенесенного ботулизма. Поскольку в отдаленный период заболевания большинство больных не находится под наблюдением ни врачей-инфекционистов, ни врачей-неврологов, можно полагать, что реабилитационные мероприятия при ботулизме не проводятся. Это обстоятельство способствует снижению трудоспособности таких больных и приводит к их инвалидизации. Разработка схемы реабилитационных мероприятий, несомненно, является актуальной практической задачей.

Цель исследования: изучить клинические и электрофизиологические характеристики, определяющие особенности формирования двигательных расстройств у больных в отдаленном периоде ботулизма.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и выраженность отдельных клинических симптомов болезни у больных в отдаленном периоде ботулизма.

2. Сопоставить электрофизиологические показатели, отражающие состояние нервно-мышечной передачи у больных в раннем и отдаленном периодах ботулизма.

3. Дать сравнительную оценку состояния проводящей функции моторных аксонов периферических нервов у больных в отдаленном периоде ботулизма и у больных с другими невропатиями.

4. Изучить характеристики потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и спонтанной активности мышечных волокон у больных в отдаленном периоде ботулизма.

5. На основании анализа клинических и электрофизиологических характеристик разработать систему реабилитационных мероприятий для больных, перенесших ботулизм.

Научная новизна работы:

Впервые в клинической практике на основании частоты выявления отдельных симптомов у больных в отдаленном периоде ботулизма показано, что даже по прошествии трех лет с момента отравления ботулиническим токсином выявляются признаки вегетативной и двигательной дисфункции.

Показано также, что существует этапность формирования двигательных нарушений в остром (манифестном) периоде и периоде ранней рековалисценции, проявляющихся типичной для ботулизма патологией нервно-мышечной передачи, а в позднем отдаленном периоде - наличием невритических нарушений.

У больных в отдаленном периоде ботулизма выявлены ЭМГ признаки денервации мышечных волокон в виде их спонтанной активности, а также реорганизация двигательных единиц с значительно менее выраженной возможностью к эффективной реиннервации по сравнению с другими невропатиями.

Теоретическая и практическая значимость:

Выявленные при исследовании СРВ нарушения проводящей функции моторных аксонов периферических нервов в отдаленный период ботулизма локализовались преимущественно в их срединных сегментах, что наиболее вероятно свидетельствует о преобладании в них тех ганглиозидов, которые связываются с ботулиническим токсином, вызывая невритические нарушения.

Небольшое количество потенциалов двигательных единиц увеличенных параметров в мышцах больных в отдаленном периоде заболевания по сравнению с их числом в мышцах больных с другими невропатиями указывает на менее выраженный процесс реиннервации при ботулизме.

Отсутствие в отдаленном периоде течения болезни типичных для ботулизма нарушений нервно-мышечной передачи свидетельствует об определенной этапности развития патологического процесса при ботулизме с первоначальным поражением синаптических структур и последующим взаимодействием токсина с ганглиозидами в определенных участках периферических нервов, приводящим к нарушению проводящей функции аксонов. Совокупность клинических и электрофизиологических данных, характерных для больных в отдаленном периоде ботулизма, свидетельствует об определенном тропизме токсина к тем сегментам миелиновой оболочки нерва, в которых наиболее часто находятся ганглиозиды, способные с ним взаимодействовать.

Клинические проявления ботулизма в отдаленном периоде течения заболевания свидетельствуют о необходимости эффективной реабилитации этой группы больных, нуждающихся в проведении длительной терапии, прежде всего, препаратами, облегчающими процесс освобождения ацетилхолина из терминали аксона, и антиоксидантами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Невритические нарушения, протекающие клинически бессимптомной выявляемые лишь при электромиографическом обследовании больных, перенесших ботулизм, проявляются в виде нарушения проводящей функции срединных сегментов моторных аксонов периферических нервов, которые, наиболее вероятно, связаны с взаимодействием ботулинического токсина с ганглиозидами миелиновой оболочки.

2. Более низкие параметры (длительность и амплитуда, а также их средние величины) потенциалов двигательных единиц, отражающих эффективность реиннервации, у больных, перенесших ботулизм, в отдаленном периоде болезни свидетельствуют о менее выраженной степени реиннервации, что существенно отличает этих больных от пациентов с невропатиями.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Ретинская, Инна Георгиевна

ВЫВОДЫ

1. У больных, перенесших ботулизм, даже в отдаленном периоде болезни сохраняются клинические признаки поражения нервной системы, проявляющиеся в виде общей слабости, повышенной утомляемости и дисфункции вегетативной нервной системы.

2. Имеется определенная этапность формирования двигательных расстройств, проявляющихся в острой фазе заболевания преимущественной патологией синапса, а в отдаленном периоде — невритическими нарушениями, что подтверждается трансформацией показателей, отражающих состояние нервно-мышечной передачи: в манифестном периоде и фазе ранней реконвалисценции болезни высокочастотная непрямая стимуляция мышцы выявляет «инкремент» - типичный для ботулизма феномен увеличения амплитуды М-ответа на каждый последующий стимул, тогда как в отдаленном периоде -«декремент» - уменьшение амплитуды М-ответа.

3. У больных, перенесших ботулизм, выявляется нарушение проведения возбуждения преимущественно в срединных сегментах моторных аксонов периферических нервов, что может свидетельствовать об определенном тропизме токсина к тем сегментам миелиновой оболочки нерва, в которых наиболее часто находятся ганглиозиды, способные с ним соединится.

4. У больных, перенесших ботулизм, выявлены признаки денервации, характеризующиеся снижением параметров потенциалов двигательных единиц, а также наличием спонтанной активности мышечных волокон. В отдаленном периоде болезни выявлен процесс реиннервации и реорганизации двигательных единиц, проявляющийся в укрупнении потенциалов двигательных единиц, но он менее выражен, чем при невропатиях.

5. Клинические и электрофизиологические проявления ботулизма в отдаленном периоде течения заболевания и их значительное уменьшение после проведенного лечения свидетельствуют о необходимости эффективной реабилитации этой группы больных, нуждающихся, помимо оказания квалифицированного лечения в острой фазе болезни, в проведении длительной терапии препаратами, облегчающими процесс освобождения ацетилхолина из терминали аксона, и антиоксид антами.

107

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ретинская, Инна Георгиевна, 2005 год

1. Бадалян И.О., Скворцов И.А. Клиническая электронейромиография. -М.: Медицина. - 1986.

2. Байкушев С., Манович З.Х., Новикова В.П. Стимуляционная электромиография и электронейрография в клинике нервных болезней.-М.: Медицина. 1974.- 144с.

3. Ботулизм (клиника, диагностика, лечение). Пособие для врачей. / Составители: Никифоров В.В., Малышев Н.А., Санин Б.И., Томилин Ю.Н., Смагулов К.З. М.: Медицина. - 2003. - 32 с.

4. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. Л.: Наука. -1990.-229 с.

5. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний.-Таганрог: Изд. ТРТУ. 1997.-370 с.

6. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни.-М: Медицина.-1982.-352 с.

7. Гехт Б.М., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Касаткина Л.Ф. Критерии диагностики и принципы лечения миастении и миастенических синдромов: Метод, реком. М.- 2001.-53 с.

8. Геннис Р. Биомембраны: молекулярная структура и функции./ Пер с англ.- М.: Мир. -1997.- 624 с.

9. Касаткина Л. Ф. Особенности течения денервационно-реиннервационного процесса при различных уровнях пораженияпереферического нейромоторного аппарата. Автореф. диссертации д. б. н. М. - 1996.- 46с.

10. Касаткина JI. Ф., Гехт Б. М. Значение электромиографии в оценке состояния двигательных единиц скелетных мышц человека при поражениях периферического нейромоторного аппарата // Журн. невропатол. и психиатр. 1988. - Т. 8. - № 4. - С. 39 - 44.

11. Коуэн Ч., Брумлик К. Руководство по электромиографии и электродиагностике.- М.: Медицина, 1975.- 192 с.

12. Крыжановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов. М.: Медицина. - 1979.

13. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения.- М.: Медицина. 1996.- 224с.

14. Михайлов В.В. Ботулизм JL: Медицина. - 1980.

15. Михайлов В.В., Михайлов В.В. Эффект патогенного действия ботулинического токсина на разные типы спинальных иотонейронов. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1975.- №11.- С.21-24.

16. Никифоров В.Н., Никифоров В.В. Ботулизм. JL: Медицина. - 1985. -197 с.

17. Никифоров В.Н., Никифоров В.В. Ботулизм. М.: Медицина,-1989.

18. Никифоров В.В., Санин Б.И., Томилин Ю.Н. Ботулизм (клиника, диагностика, лечение). Пособие для врачей. М.: ГОУ институт повышения квалификации врачей. - 2002., 32 с.

19. Попелянский Я.Ю., Фокин М.А., Пак С.Г. Поражение нервной системы при ботулизме. М.: Медицина. - 2000.-192 с.

20. Попелянский Я.Ю. Болезни периферической нервной системы.: Руководство для врачей. М.: Медицина.-1989.-464 с.

21. Попелянский Я.Ю. К диагностике нервно-мышечных заболеваний (медиаторных) парезов при ботулизме // Алкоголизм и некоторые другие интокасикационные заболевания нервной системы. Ташкент: Медицина. - 1972. -С. 224 - 227.

22. Поликарпова Е.В. Нервно-мышечные расстройства в остром и отдаленном периодах ботулизма.- Автореф. дисс. к. м. н.- М. 1989. -25 с.

23. Руководство по медицине./ Под ред. Беркоу.- 1997.- М.: Медицина.-404 с.

24. Санадзе А.Г. Электрофизиологические особенности нарущений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими нормами патологии синаптического аппарата мышцы // Автореф. докт. дисс. М.-2001.-48 с.

25. Санадзе А.Г., Поликарпова Е.В. Сравнительный анализ нарушений нервно-мышечной передачи у больных ботулизмом и миастеническим синдромом Ламберта-Итона.- // Журнал невропатологии и психиатрии.1989.-№3.- С. 102-107.

26. Санадзе А.Г., Самойлов М.И., Гехт Б.М. Миастенические синдромы, связанные с нарушением секреции медиатора // Журнал невропат, и психиатр. 1985. - Т. 85.-№ 11.-С. 1634-1639.

27. Справочник по неврологии./ Под ред. Е.В. Шмидта и Н.В. Верещагина. Изд. 3, перераб. и допол. М.:- Медицина.-1989.- 496 с.

28. Ходоров Б. И., Проблема возбудимости. Л.: Медицина.- 1969.

29. Хухо Ф. Нейрохимия: Основы и принципы. / Пер. с англ.- М.: Мир.1990. 384 с.

30. Anon S. Botulism associated with home-preserved mushrooms. // Commun. Dis. Rep CDR Wkly. 1998.-V.8. - P. 159-162.

31. Arasaki K, Tamaki M, Hosoya Y, Kudo N. Validity of electromyograms and tension as a means of motor unit number estimation. // Muscle Nerve. 1997. - V. 20. - № 5. - P.552-560.

32. Ballantyne J.P., Hansen S. Myopathies: The neurogenie hypothesis. // Lancet. 1974. - V.2.- P.588 - 589.

33. Barbieri S., Weiss G.M., Daube J.R. Fibrillation potentials in miastenia gravis // Muscle Nerve. 1982. - V.5.- P.50.

34. Blasi, J., Chapman, E.R., Link, E., Binz, Т., Yamasaki, S., De Camilli, P., Sudhof, T.C., Niemann, H., and Jahn, R. (1993). Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synaptic protein SNAP-25. // Nature. 1993. - V.365.-P. 160-163.

35. Blasi, J., Chapman, E.R., Yamasaki, S., Binz, Т., Niemann, H., and Jahn, R. Botulinum neurotoxin С blocks neurotransmitter release by means of cleaving HPC-l/syntaxin. // EMBO J. 1993. - V12.- P.4821-4828.

36. Brashear A., Lew M.F., Dykstra D.D. et al. Safety and efficacy of NeuroBloc (botulinum toxin type B) in type A-responsive cervical dystonia.// Neurol. -1999.-V.53.-P. 1439-1446.

37. Bohnel H., Behrens S., Loch P., Lube K., Gessler F. Is there a link between infant botulism and sudder infant deash? Bacteriological results obtained in Central Germany.// Eur. J. Pediatr. 2001.-V.160. - P. 623-628.

38. Bohnel H., Wernery U., Gessler F. Two Cases of Equine Grass Sickness with Evidence for Soil-borne Origin Involving Botulinum Neurotoxin.// J.Vet.Med.B. 2003. - V. 50. - P.178 -182.

39. Buchthal F,Guld Ch., Rosenfalk P. Volume conduction of the spike of the motor unit potential investigated with a new type of multielectrode. // Acta Physiol Scand. 1957. - V.38. - P.331 - 354.

40. Buchthal F,Guld Ch., Rosenfalk P. Multielectrode study of the territory of a motor unit. //Acta Physiol Scand. 1957. - V. 39.- P.83-104.

41. Caudie C, Vial C, Bancel J, Petiot P, Antoine J.C, Gonnaud P.M. Antiganglioside autoantibody profiles in Guillain-Barre syndrome. // Ann Biol Clin (Paris). 2002.-V.60. - № 5. - P.589-597.

42. Cenci Di Bello I., Poulain В., Shone С. C., Tauc L., Dolly J. O. Antagonism of the intracellular action of botulinum neurotoxin type A withmonoclonalantibodies that map to light-chain epitopes. // Eur. J. Biochem. 1994. -V.219. - P. 161-169.1.

43. Chapman E.R. Synaptotagmin: a Ca sensor that triggers exocytosis? // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002.- V.3.- P. 498-508.

44. Cheresh D.A., Pierschbacher M.O., Herzig M.A., Mujoo K.-J. // Cell Biol.-1986.-V.102.-P. 688-696.

45. Cherington M. Botulism. Ten-year experience. // Arch Neurol.- 1974. V.30. - P. 432-437.

46. Cherington M. Electrophysiologic methods as an aid in diagnosis of botulism: a review. // Muscle Nerve. 1982. - V.5. - P. 28-29.

47. Cherington M. Botulism. // Semin Neurol. 1990. - V. 10. - P. 27-31.

48. Cherington M. Clinical spectrum of botulism. // Muscle and Nerve. 1998.-V. 21. - P. 701-710.

49. Cornbrath D., Sladky J., Sumner A. Clinical electrophysiology of infantile botulism. //Muscle Nerve. 1983. - V. 6. - P. 448-452.

50. De Jager A.E.J, Polman C.H. Ophthalmoplegic and lower cranial nerve variants merge into each other and into classical Guillain-Barro syndrome. // Muscle Nerve. 1998. - V.21. - P. 239-242.

51. Desmedt J.E. Presynaptic mechanisms in myasthenia gravis. // Ann N Y Acad Sci. 1966. - V. 135. - № 1. - P .209-246.

52. Desmedt JE, Borenstein S. Time course of neonatal myasthenia gravis and unsuspectedly long duration of neuromuscular block in distal muscles. // N Engl J Med. 1977. - V. 296. - №11.- P. 633.

53. Fakadej A., Gutmann L. Prolongation of post-tetanic facilitation in infant botulism. // Muscle Nerve. 1982. - V.5. - P. 727-729.

54. Gutierrez A, Bodensteiner J, Gutmann L. Electrodiagnosis of infantile botulism. // J Child Neurol. 1994. - V.9. - P. 362-365.

55. Gutmann L, Bodensteiner J, Gutierrez A. Electrodiagnosis of botulism. // J Pediatr. 1992. - V.121. - P. 835.

56. Gutmann L, Crosby TW, Takamori M, Martin JD. The Eaton-Lambert syndrome and autoimmune disorders. // Am J Med. 1972. - V.53. - №.3. - P. 3354-3356.

57. Gutmann L, Pratt L. Pathophysi-ologic aspects of human botulism. // Arch Neurol.- 1976.-V. 33.- P. 175-179.

58. Habu S., Fukui H., Shimamura K., Kasai M., Nagai Y., Okunura K., Tamacki N. // J. Immunol.-1981:-V.127. P.34-38.

59. Habermann, E. and Dreyer, F. Clostridial neurotoxins: handling and action at the cellular and molecular level. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. -1986. -V.129.-P. 93-179.

60. Habermann, E. and Weller, U. Structure-activity relationships of tetanus in comparison to botulinum toxins. // In Eighth International Conference on Tetanus (Nistico', G. et al., eds). Academic Press. - 1989. - P. 43-50.

61. Hansson, H. A., Holmgren, J., and Svennerholm, L. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1977. - V. 74. - P. 3782-3786.

62. Hatanaka Т., Owa K., Yasunaga M., Kamezaki S., Suehiro Y., Yasuhara A., Shinomiya K. -Electrophysiological studies of a child with presumed botulism.// Child's Nerv Syst. 2000. - V. 16. - P .84-86.

63. Hiersemenzel LP, Jermann M, Waespe W. Descending paralysis caused by wound botulism: a case report. //Nervenarzt. 2000. - V.71.- P.130-133.

64. Horowitz B.Z, Swensen E.S. Wound botulism associated with black tar heroin // JAMA 280.- 1998.- P.1479-1450.

65. Hughes J.M., Blumenthal J.R., Merson M.H., et al. Clinical features of types A and В food-borne botulism. // Ann Intern Med . 1981. - V. 95. - P. 442445.

66. Ihara H. Sequence of the gene for Clostridium botulinum type В neurotoxin associated with infant botulism, expression of the C-terminal half of heavy chain and its binding activity. // Biochim. Biophys. Acta. 2003. - V.1625. -P. 19-26.

67. Jenzer G., Mumenthaler M., Ludin H.P., Robert F. Autonomic dysfunctionin botulism B: a clinical report. //Neurol. 1975. - V.25. - P.150 -153.

68. Johnson R.O., Clay S.A., Arnon S.S. Diagnosis and management of infant botulism. // Am J Dis Child. 1979. - V. 133. - P.586-593.

69. Kao I., Drachman DB, Price DL. Botulinum toxin: mechanism of presynaptic blockade. // Science. 1976. V.193. -P.1256-1258.

70. Ketz E., Sonnabend W., Hungerbuhler H.J. Guillain-Barre Syndrome bei Clostridium botulinum.-Typ.-C. Toxikoin fektion.-Metabolishe und entzundliche polineuropathien.-Ed. Gerstenbrand F. - Berlin. - 1984. - P. 180185.

71. Kimura J. Electrodiagnosis in diseases of nerve and muscle: principles and practice. Davis, Philadelphia. 1989.

72. Kozaki S., Kamata Yo., Nagai Т., Ogasawara J., Sakaguchi G. The use of monoclonal antibodies to analyze the structure of Clostridium botulinum type E derivative toxin. // Infect. Immun. 1986. - V. 52 . - P. 786-791.

73. Lalli G., Bohnert S., Deinhardt K., Verastegui C., Schiavo G. The journey of tetanus and botulinum neurotoxins in neurons. // TRENDS in Microbiology . -2003. V.ll. -N.9 September.

74. Lambert EH. Defects of neuromuscular transmission in syndromes other than myasthenia gravis. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1966. - V. 135. - P. 367-84.

75. Lambert E., Rooke E.D., Myasthenic state and lung cancer // The remote effects of cancer on the nervous system / Brain W., Norris F.H. (Eds.). -N.Y. -1965. V.l. - P.67-80.

76. Louis St. M.E, Peck S.H, Bowering D, et al. Botulism from chopped garlic: delayed recognition of a major outbreak. // Annals of Internal Medicine.-1988.-V. 108.- P. 363-368.

77. Lupa M.T., Tabti N. Facilitation, augmentation and potentiation of transmitter release at frog neuromuscular junctions poisoned with botulinum toxin. // Pflugers Arch. 1986. - V.406. - № 6. - P.636-640.

78. Martin C., Schaller M.-D., Lepori M., Liaudet L. Cranial nerve palsies and descending paralysis in a drug abuser resulting from wound botulism. // Intensive Care Med . 1999. - V. 25.- P. 765-769.

79. MacDonald K.L., Rutherford G.W, Friedman S.M, Dietz J.R, Kaye B.R, McKinley G.F, Tenney J.H, Cohen M.L. Botulism and botulism-like illness in chronic drug abusers. // Ann Intern Med. 1985. - V.102.- P. 616-618.

80. Mandler R.N, Maselli R.A. Stimulated single-fiber electromyography in wound botulism. // Muscle Nerve. 1996. - V. 19. - P. 1171-1173.

81. Merz В., Bigalke H., Stoll G., Naumann M. Botulism type В presenting as pure autonomic dysfunction. // Clin Auton Res . 2003. - V.13 .- P. 337-338.

82. Mechem C.C., Walter F.G. Wound botulism. // Vet Hum Toxicol. 1994. -V.36. - P.233-237.

83. Moreno-Lopez B. et al. Effects of botulinum neurotoxin type A on abducens motoneurons in the cat: alterations of the discharge pattern. // Neuroscience. -1997.- V.81.-P.437-455.

84. Mulleague L., Bonner S. M., Samuel A., Nichols P., Khan M., Shaw S., Gruening T. Wound botulism in drug addicts in the United Kingdom. // Anaesthesia. - 2001. - V. 56. - P. 120-123.

85. Naumann M., Jost W., Toyka K. Botulinum toxin in the treatment of neurological autonomic disorders. // Arch Neurol. 1999. - V.56. - P.914 -916.

86. O'Hanlon G. M., Roland W., Bullens M., Plomp J.J., Willison H. J. Complex Gangliosides as Autoantibody Targets at the Neuromuscular Junction in Miller Fisher Syndrome: A Current Perspective. // Neurochemical Research.2002.- V. 27. № 7/8.- P. 697-709.

87. Ogawa-Goto K, Funamoto N, Ohta Y, Abe T, Nagashima K. Myelin gangliosides of human peripheral nervous system: an enrichment of GM1 in the motor nerve myelin isolated from cauda equina. // J Neurochem. 1992. -V.59. - № 5.- P.1844-1849.

88. Oosterhuis HJ, Hootsmans WJ, Veenhuyzen HB, van Zadelhoff I. The mean duration of motor unit action potentials in patients with myasthenia gravis. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1972. - V.32.- № 6.- P.697-700.

89. Osanaia Т., Kotanib M., Yuenc C-T., Katod H., Sanaia Y., Takedae S. Immunohistochemical and biochemical analyses of GD3, GTlb, and GQlb gangliosides during neural diferentiation of P19 EC cells. // FEBS Letters.2003.- V.537. P.73-78.

90. Passaro DJ, Benson Werner S, McGee J, MacKenzie W.R, Vugia D.J.-Wound botulism associated with black tar heroin among injecting drug users. // JAMA -1998. V.279. - P. 859-863.

91. Paterson D.L., King M.A., Boyle R.S., Pond S.M., Whithy M., Wright M., Henderson A. Severe botulism after eating home-preserved asparagus. // Med J Aust. 1992. - V.157. - P. - 269-270.

92. Pestronk A., Choksi R. Multifocal motor neuropathy: Serum IgM anti-GMl ganglioside antibodies in most patients detected using covalent linkage of GM1 to ELISA plates. //Neurology.-1997.-V.49. P.1289-1292.

93. Phillips L. The use of single fibre EMG to monitor the respons of Lambert -Eaton myasthenic syndrome to steroid therapy // Musle Nerve. 1982. - V.5. -P.555.

94. Pickett J.B. Neuromuscular transmission. In: Sumner A.J. (ed) The physiology of peripheral nerve disease. Saunders, Philadelphia. 1980.- P. 238-264.

95. River M.H., Swift T.R. Electrical testing in disorders of neuromuscular transmission. In: Brown W.F., Bolton C.F., eds. // Clinical Electromyograpghy. Newton, MA: ButterworthHeinemann. 1993. - P. 625651.

96. Raciborska D.A., Trimble W.S., Charlton M.P. Presynaptic protein interactions in vivo: evidence from botulinum A, C, D and E action at frog neuromuscular junction. // European J. of Neurosciens. 1998. - V.10. - P. 2617-2628.

97. Roberts E., Wales J.M., et al.- Cranial nerve palsies and vomiting. // Lancet. -1998.- V. 352.- № 9141.- P.1674.

98. Rock J. R., Ascher D. P., Smith R. A. Infantile botulizm: an atypical case of an uncommon disease. // Pediatrics. - 1999. -V. 103. - № 5.- P. 1038-1039.

99. Rossetto O., Seveso M., Caccin P., Schiavo G., Montecucco C. Tetanus and botulinum neurotoxins: turning bad guys into good by research. // Toxicon.-2001.-V.39.-P. 27-41.

100. Ryu J.K, Shin W.H, Kim J, Joe E.H, Lee Y.B, Cho K.G, Oh Y.J, Kim S.U, Jin B.K. Trisialoganglioside GTlb induces in vivo degeneration of nigral dopaminergic neurons: role of microglia. // Glia. 2002. - V.38. - №1. -P.15-23.

101. Sakaguchi,G. // Pharm.Ther. 1983. - V.19. - P. 165-194.

102. Sanders D, Howard J.F. Disorders of neuromuscular transmittion //Neurology in clinical practice / Bradley W.G., Daroff R.B., Fenichel G.M., Marsden C.D. (Eds.). Butterworths, Boston, - 1991. - P. 1819-1842.

103. Schwarz A., Futerman A.H. The localization of gangliosides in nerons of the central nervous system: the use of anti-ganglioside antibodies.- Biochimica et biophysica Acta. 1996. - V.1286. - P.247-267.

104. Schwartz M., Spirman N. // Proc.Natl. Acad. Sci USA. 1982. - V.79.-P.6080-6083.

105. Schwartz M.S., Stalberg E. Myasthenic syndrome studied with single fiber electromyography. // Arch Neurol. 1975. - V.32. - №12. - P.815-817.

106. Schwartz MS, Stalberg E. Myasthenia gravis with features of the myasthenic syndrome. An investigation with electrophysiologic methods including single-fiber electromyography. //Neurology. 1975. - V.25. - №1. - P.80-84.

107. Schreiner M.S., Field E, Ruddy R. Infant botulism: a review of 12 years' experience at the Children's Hospital of Philadelphia. // Pediatrics. 1991. -V.87. - P.159-165.

108. Simpson L.L. Botulinum neurotoxin and tetanus toxin.-Academic Press. -San Deigo.California. 1989.

109. Simpson L. L., Maksymowych А. В., Kiyatkin N. Botulinum toxin as a carrier for oral vaccines.- // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 56. 1999. - P.47- 61.

110. Simpson L. L., Kamata Y. and Kozaki S. Use of monoclonal antibodies as probes for the structure and biological activity of botulinum neurotoxin .// J. Pharmacol. Exp. Ther.-1990. V.255. - P. 227-232.

111. Spiegel S, Fishman PH, Weber RJ. Direct evidence that endogenous GM1 ganglioside can mediate thymocyte proliferation. // Science. 1985. -V.230. -P.1285-1287.

112. Stalberg E, Antoni L. Electrophysiological cross section of the motor unit. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1980. V.43. - P.469-474.

113. Stalberg E. Clinical electrophysiology in myasthenia gravis // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1980. V.43.- P. 622-633.

114. Sudhof T.C. The synaptic vesicle cycle: a cascade of protein-protein interactions. //Nature. 1995. - V.375. - P.645-653.

115. Susuki K., Takahashi H., Yuki N., Ohsawa H., Hirata K. Ikuhiro Sakata.-Guillain-Barm syndrome mimicking botulism. // J Neurol. 2001. - V.248. -P.720-721.

116. Swift TR. Weakness from magnesium-containing cathartics: electrophysiologic studies. // Muscle Nerve. 1979. - V.- P.295-298.

117. Szabo E.A., Pemberton J.M., Gibson A.M., Eyles M.J., Desmarchelier P.M. Polymerase chain reaction for detection of Clostridium botulinum types А, В and E in food, soil and infant faeces. // J. Appl. Bact. 1994. -V.76. - P.539-545.

118. Tacket О. C., Shandera W.X., Mann J.M., Hargrett N.T., Blake P.A Equine antitoxin use and other factors that predict outcome in type A foodborne botulism. //Am J. Med. 1984. - V. 76. - P.794-798.

119. Thesleff S, Molgo J, Lundh H. Botulinum toxin and 4-aminoquinoline induce a similar abnormal type of spontaneous quantal transmitter release at the rat neuromuscular junction. // Brain Res. 1983. - V.264. - P.89-97.

120. Thomas G. L., Haji-Michael P. G. Wound botulism in an injecting drug abuser. // Intensive Care Med. 2003. - V.9. - P.857.

121. Thompson J.A, Glagow L.A, Warpinski J.R, Olson C. Infant botulism: clinical spectrum and epidemiology. // Pediatrics. 1980. - V.66. - P.936-942.

122. Tsukamoto K., Mukamoto M., Kohda T.,Ihara H., Wang X., Maegawa Т., Nakamura S., Karasawa Т., Kozaki S. Characterization of Clostridiumf)butyricum neurotoxin associated with lopu-borne botulism. // Microbial Pathogenesis. 2002. - V.33. - P. 177-184.

123. Tsujihata M, Kinoshita I, Mori M, Mori K, Shirabe S, Satoh A. Ultrastructural study of the motor end-plate in botulism and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. // Journal ofNeurological Science. 1987. - V.81. - P.197-213.

124. Wellho'ner, H.H. () Clostridial toxins and the central nervous system: studies on in situ tissues. In Botulinum Neurotoxins and Tetanus Toxin. 1989. P. 231-253.

125. Wilson R, Morris J.G, Synder J.D, Feldman R.A. Clinical characteristics of infant botulism in the United States: a study of the non-California cases. // Pediatr Infect Dis. -1982. P. 148-150.

126. Wright EA, McQuillen MP. Antibiotic-induced neuromuscular blockade. // AnnNY Acad Sci. 1971. - V.183. - P.358-68.

127. Wu C. Killer toxin punch lies below the belt. // Science News. 1998. -V. 154.-№ 14.-P. 213.

128. Valli G., Barbieri S, Scarlato G. Neurophysiological tests in human botulism. // Electromyogr Clin. Neurophysiol. 1983. - V.23. №(1-2). - P.3-11.

129. Yuki N, Odaka M, Hirata K. Acute ophthalmoparesis (without ataxia) associated with anti-GQlb IgG antibody: clinical features. // Ophthalmology. 2001. - V.108. - №1. - P. 196-200