Особенности патогенеза пародонтита при болевом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Брусенцова Анна Евгеньевна

• Брусенцова Анна Евгеньевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Брусенцова Анна Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе пародонтита

1.2 Современные представления о патогенезе болевого синдрома и его роль в

развитии соматической патологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Экспериментальная модель пародонтита

2.3. Экспериментальная модель хронического болевого синдрома

2.4. Оценка состояния ткани десны

2.5. Определение активности нейтрофилов и макрофагов

2.6. Определение гематологических индексов

2.7. Определение биохимического состава пародонта

2.8. Определение стабильных метаболитов оксида азота

2.9. Определение С-реактивного белка

2.10. Морфологическое исследование тканей пародонта

2.11. Определение про- и противовоспалительных интерлейкинов в плазме крови

2.12. Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изменения пародонтальных индексов у крыс с экспериментальным пародонтитом и с сочетанием хронического болевого синдрома и экспериментального пародонтита

3.2. Морфологические изменения при экспериментальном пародонтите, хроническом болевом синдроме и их сочетании

3.3. Содержание свободного и связанного оксипролина, гликозаминогликанов и прооксидантно-антиоксидантный баланс у животных с хроническим болевым синдромом, экспериментальным пародонтитом и их сочетанием

3.4. Концентрация интерлейкинов в плазме крови животных с экспериментальным пародонтитом, хроническим болевым синдромом и их сочетанием

3.5. Нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов и адгезивной способности макрофагов у крыс с экспериментальным пародонтитом, хроническим болевым синдромом и их сочетанием

3.6. Динамика лейкоцитарных индексов у крыс с экспериментальным пародонтитом, хроническим болевым синдромом и их сочетанием

3.7. Влияние хронического болевого синдрома, экспериментального пародонтита и их сочетания на прооксидантно-антиоксидантный баланс

3.8. Динамика метаболитов оксида азота и С-реактивного белка в крови крыс с хроническим болевым синдромом, экспериментальным пародонтитом и их сочетанием

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности патогенеза пародонтита при болевом синдроме»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы Хронический пародонтит - самое частое заболевание пародонта, которое приводит к развитию деструктивных процессов в ткани, необратимому разрушению кости и потере зубов [48]. В последние годы распространенность хронического пародонтита значительно возросла. По данным ВОЗ до 80% детей в возрасте до 16 лет и до 95% взрослого населения имеют нарушения той или иной степени в тканях, окружающих и удерживающих зубы [120]. В России наметилась четкая тенденция роста тяжелых форм заболевания во всех возрастных группах, уменьшения возраста развития ХГП [40].

Хронический пародонтит не только нарушает функциональную активность органов орофасциальной области, но и провоцирует развитие общесоматической патологии [128]. Показана связь ХГП с развитием сахарного диабета [129], старческой деменции и когнитивных расстройств [151], опухолей орофасциальной области [109], ревматоидного артрита [95], патологии сердечнососудистой системы [128]. Механизм такого влияния может быть следующим: при повышении проницаемости и мацерации эпителия, прежде всего зубодесневой борозды, происходит генерализация пародонтопатогенных бактерий, которые стимулируют секрецию провоспалительных цитокинов и длительную активацию иммунного ответа, что и приводит к формированию общесоматической патологии [128]. При этом влияние соматической патологии на течение ХГП остается малоизученным.

Одной из таких форм патологии, широко распространенных у пациентов зрелой и старшей возрастных групп, является ХБС, который развивается, в частности при поражении периферических нервов, суставов, остеохондрозе, онкологических заболеваниях. По данным мультицентровых исследований болевые синдромы различной этиологии и локализации в современном обществе являются основными причинами нетрудоспособности населения, что представляет большую государственную проблему [28]. Распространенность

болевых синдромов составляет от 40% до 80% среди пациентов, обратившихся за помощью в лечебно-профилактические учреждения. У 20% трудоспособных лиц формируются хронические болевые синдромы, которые способствуют развитию соматической патологии [7].

В последние годы набирает популярность новая концепция, когда хроническая боль рассматривается как самостоятельная форма патологии [70]. Подтверждением важности и популярности такой тенденции стало включение в 11 версию Международной классификации болезней (МКБ-11), вступившую в силу с 1 января 2022 года, понятия «хроническая боль» и ее классификации [152].

Несмотря на внедрение в клиническую практику новых обезболивающих фармакологических препаратов, активное применение новых методов терапии, эффективность лечения больных с различными видами болевых синдромов по-прежнему остаётся невысокой [44]. Развитие ХБС, применяемые при этом методы лечения часто негативно сказываются на течении соматических заболеваний, а также приводят к тяжелым, угрожающим жизни осложнениям [122].

Несмотря на высокую социальную значимость пародонтита и хронической боли, вопрос о влиянии ХБС на развитие пародонтита остается малоизученным.

Приведенные данные делают актуальным выяснение особенностей патогенеза ЭП у лабораторных животных с ХБС.

Степень разработанности проблемы В литературе отсутствуют систематизированные результаты о влиянии ХБС на течение пародонтита. Литературные данные содержат сведения об этиологии и патогенезе ХГП, роли пародонтогенных бактерий в его развитии, характере патогенетических нарушений при ХБС: секреции про- и противовоспалительных цитокинов, нарушениях врожденного и приобретенного иммунитета, механизмах повреждения клеток при развитии ХГП. Также в литературе широко представлены данные об общих механизмах формирования хронической боли, роли отдельных мозговых структур в ее развитии, методах коррекции и профилактики болевых синдромов.

В представленной диссертационной работе выполнено комплексное исследование механизмов влияния ХБС на развитие ЭП у лабораторных животных с использованием современных морфологических и биохимических методов. Положения, выносимые на защиту, и выводы, приводимые в работе, обоснованы и не вызывают сомнения, так как получены на основе достаточного экспериментального материала.

Цель исследования Изучить особенности патогенеза пародонтита при хроническом болевом синдроме для повышения эффективности патогенетической терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности структурных изменений ткани пародонта при ЭП у животных с ХБС.

2. Исследовать нарушения биохимического состава пародонта при сочетанном моделировании ЭП и ХБС.

3. Выявить особенности нарушений врожденного иммунитета при ЭП у животных с ХБС.

4. Изучить особенности динамики про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови при сочетании ЭП и ХБС.

5. Исследовать нарушения прооксиданто-антиоксидантного баланса у животных с ЭП и ХБС.

6. Определить особенности содержания СМОА в крови животных с сочетанием пародонтита и ХБС.

7. Изучить динамику гематологических индексов и СРБ у лабораторных животных с ЭП и ХБС.

Научная новизна

Впервые проведено изучение особенностей патогенеза пародонтита при ХБС. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что развитие ЭП на фоне ХБС характеризуется большей выраженностью как локальных, так и системных воспалительных изменений.

Установлено, что у животных с ХБС и ЭП отмечаются следующие особенности развития воспаления в пародонте: 1) усиление альтеративных и экссудативных проявлений в ткани пародонта, включая дистрофические изменения клеток эпителия, склерозирование капилляров, отек всех слоев ткани, формирование воспалительных инфильтратов; 2) торможение регенеративных процессов, что проявляется уменьшением относительной площади новообразованной соединительной ткани; 3) нарушение биохимического состава пародонта, значительное снижение содержания ОП и ГАГ.

Определение пародонтальных индексов у крыс с ЭП и ХБС убедительно подтверждает более тяжелое течение пародонтита у таких животных.

Впервые показано, что у крыс с ХБС и ЭП отмечается усиление продукции провоспалительных и торможение секреции противовоспалительных цитокинов по сравнению с группой ЭП. В ткани пародонта выявлены выраженная активация ПОЛ и торможение активности каталазы. Установлено падение функциональной активности МФ и нейтрофилов у крыс с ЭП и ХБС, в раннем периоде развития пародонтита. Показано более выраженное нарушение прооксидантно-антиоксидантного баланса у животных с ЭП и ХБС по сравнению с группой ЭП, увеличение содержания МДА и АГП в плазме крови, а также падение активности СОД и каталазы. Изучение динамики гематологических индексов у крыс с сочетанием ЭП и ХБС указывает на угнетение механизмов специфической резистентности при сочетании этих форм патологии. Установлено нарушение метаболизма оксида азота при сочетании ЭП и ХБС, что проявляется повышением содержания его стабильных метаболитов. Развитие выраженных системных нарушений у крыс с ЭП и ХБС подтверждается значительным увеличением концентрации СРБ в плазме крови.

Теоретическая и практическая значимость работы Исследование патогенеза пародонтита у животных с предварительно сформированным ХБС позволило установить особенности развития воспаления в пародонте при сочетании этих форм патологии. Это поможет в разработке патогенетически обоснованной терапии ХГП у пациентов с болевым синдромом. Учитывая широкую распространенность этих форм патологии у людей трудоспособного возраста, проведенное исследование имеет большую социальную значимость. Автором определены основные патогенетические звенья, изменения в которых приводят к более тяжелому течению пародонтита у животных с ХБС, а именно угнетение функциональной активности МФ и нейтрофилов, торможение регенерации в поврежденном пародонте, активация ПОЛ, увеличение концентрации про- и снижение противовоспалительных цитокинов, нарушение метаболизма оксида азота. Полученные результаты дают патогенетическую основу для разработки новых эффективных способов коррекции пациентов с ХГП с учетом их индивидуальных особенностей. Установленное в работе влияние ХБС на падение функциональной активности нейтрофилов и МФ позволит повысить результативность профилактических мероприятий по предупреждению развития воспалительных заболеваний у пациентов с болевым синдромом.

Методология и методы исследования Широкая распространенность ХГП и хронической боли среди населения, в том числе и трудоспособного возраста, а также литературные данные об изменении продукции про- и противовоспалительных цитокинов, прооксидантно-антиоксидантного баланса, функциональной активности макрофагов при хронической боли обусловили исследование особенностей развития пародонтита при его сочетании с ХБС. Выбор экспериментальных моделей ЭП и ХБС основан на их широком применении в ранее выполненных исследованиях пародонтита и хронической боли, высокой воспроизводимости и достоверности получаемых результатов.

В работе использован широкий спектр современных, информативных и легко воспроизводимых методов для выявления особенностей развития пародонтита на фоне предварительно сформированного ХБС, включая гистологическое и планиметрическое исследование ткани пародонта, определение пародонтальных индексов, активности нейтрофилов и макрофагов, динамики цитокинов, гематологических индексов, нарушений ПОЛ. Проведено сравнение влияния на изучаемые показатели сочетания ЭП и ХБС с группами ЭП и ХБС при отдельном моделировании. Сформированы 2 серии ложнооперированных животных: 1) с ЭП; 2) без формирования ЭП.

Статистические методы, и, прежде всего, факторный анализ, подтверждают влияние ХБС на развитие тяжелой формы ЭП.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пародонтит на фоне предварительно сформированного ХБС характеризуется следующими особенностями патогенеза: выраженными альтеративными и экссудативными изменениями, нарушением процессов регенерации, снижением содержания оксипролина и гликозаминогликанов в ткани пародонта.

2. Развитие ЭП на фоне ХБС проявляется повышением содержания провоспалительных цитокинов и снижением концентрации противовоспалительных по сравнению с группой ЭП.

3. Нарушение врожденного иммунитета, проявляющееся падением фагоцитарной активности нейтрофилов и адгезивной способности МФ, более выражено у крыс с ЭП и ХБС, чем у крыс с ЭП.

4. Развитие ЭП у животных с предварительно сформированным ХБС характеризуется более выраженным нарушением прооксидантно-антиоксидантного баланса по сравнению с группой ЭП, как в ткани пародонта, так и на системном уровне.

Внедрение результатов научных исследований Результаты, посвященные изучению особенностей патогенеза пародонтита при ХБС, используются в лекционных курсах ФГБВОУ ВО ВМА им. С.М. Кирова, ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, ФГАОУ ВО БГНИУ.

Степень достоверности и апробация результатов В диссертации использовано достаточное количество экспериментальных животных. При выполнении экспериментальной части работы применялись современные, информативные, легко воспроизводимые морфологические, гистологические и биохимические методы для доказательства научной гипотезы. Автором установлены и доказаны морфологические, гистологические, иммунологические и биохимические критерии, подтверждающие особенности патогенеза пародонтита при ХБС. Автор применял при проведении исследования сертифицированное оборудование, стандартные наборы реагентов и реактивы. Статистическая обработка результатов включала: 1) параметрические и непараметрические методы; 2) факторный анализ. Вышесказанное подтверждает достоверность и обоснованность сделанных в диссертации заключений и выводов.

Основные положения диссертации представлены на V Международном Конгрессе стоматологов «Актуальные проблемы стоматологии и челюстно-лицевой хирургии (Ташкент, 2022), Международной научно-практической онлайн-конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения аллерго- и иммунопатологии» (Курск, 2022), XXVIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Медицина боли: от понимания к действию» (Санкт-Петербург, 2022).

Материалы диссертации опубликованы в 10 работах в центральной и местной печати, в том числе 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, из них 3 - в изданиях, входящих в базы Web of Science и Scopus, и содержат полный объем информации о результатах диссертации.

Соответствие работы паспорту научной специальности Положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.3.3. Патологическая физиология.

Результаты проведенного исследования соответствуют пункту 2 «Изучение механизмов развития заболеваний, типовых патологических процессов и реакций организма на воздействие патогенных факторов, в том числе механизмов формирования патологических систем и нарушений информационного процесса, обуславливающих развитие заболеваний», пункту 8 «Изучение защитных, компенсаторных и приспособительных реакций организма, развивающихся в ответ на действие повреждающих факторов различной природы и при развитии патологических процессов».

Личный вклад автора Личный вклад автора состоит в анализе научной литературы по теме диссертационного исследования, выполнении экспериментальных исследований по оценке особенностей патогенеза пародонтита при ХБС. Автор лично выполнил статистическую обработку первичных данных, интерпретацию полученных результатов, сформулировал выводы. Публикации по материалам диссертации подготовлены при активном участии автора.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), изложения материалов и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), обсуждения результатов, заключения, выводов, перечня сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 160 литературный источник, в том числе 86 иностранных. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц и 40 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе пародонтита

За последние пятьдесят лет достигнут значительный прогресс в понимании этиологии и патогенеза ХГП и понимании ключевой роли взаимодействия пародонтопатогенов с хозяином. Влияние заболеваний пародонта на системный гомеостаз стало более очевидным благодаря этим знаниям и способствовало развитию исследований, направленных на выяснение механизмов взаимного влияния пародонтита и соматической патологии. Общепризнано, что основным этиологическим фактором пародонтита является комплекс пародонтопатогенных бактерий, вызывающих развитие хронического воспаления в ткани, активацию функции остеокластов и снижение массы кости [55,99]. У больных ХГП наблюдается частая обсемененность Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythensis, Treponema denticola. Эти бактерии обладают целым набором защитных механизмов, обеспечивающих их выживание в полости рта, а также многочисленными факторами вирулентности, что вызывает развитие хронического воспаления. В последнее время интерес в качестве нового фактора вирулентности пародонтопатогенов вызывают различные типы бактериальных мембранных везикул, образующихся из мембранных материалов живых клеток или при их гибели [118]. Микровезикулы посредством белков и липидов активно участвуют в транспорте токсинов пародонтопатогенов. Высказывается мнение, что поскольку пародонтит считается фактором риска для многих системных заболеваний, пародонтальные микровезикулы могут быть тем субстратом, который опосредует негативное пораженного пародонта на течение системных заболеваний. Кроме того, микровезикулы являются перспективными кандидатами в качестве вакцин и средств доставки лекарств.

Однако пародонтит является мультифакториальным заболеванием, поэтому характер иммунного ответа организма на бактериальное воздействие, наличие и тяжесть общесоматической патологии, курение, плохая гигиена полости рта,

хронический стресс играют важную роль в патогенезе хронического пародонтита [119]. Особенности реакции организма на возбудитель рассматриваются как ведущий компонент развития воспалительно-деструктивного процесса в пародонте, что закономерно привело к оформлению «бактериально-гостальной модели» этиопатогенеза хронического пародонтита [29].

Развитие пародонтита характеризуются прогрессирующей деструкцией мягких и твердых тканей пародонтального комплекса в результате взаимодействия между комплексом пародонтопатогенных бактерий и аберрантными иммунными реакциями в тканях десны и пародонта [142]. Пародонтальные патогены индуцируют воспаление и превращение резидентной микробиоты полости рта в дисбиотическую, а воспалительные реакции вызывают разрушение тканей, вызывая формирование положительной обратной связи между протеолизом, воспалением и пародонтопатогенами. Недавние исследования выявили важность ранее не идентифицированных микробов, участвующих в прогрессировании заболевания, включая не только бактерии, но и различные вирусы и фаги. Иммунологические и генетические особенности, а также влияние факторов окружающей среды, включая диету и образ жизни, рассматриваются в качестве дополнительных факторов, способствующих пародонтиту.

Показано, что восприимчивость к пародонтиту зависит от наследственных особенностей [68]. В настоящее время полагают, что около 307 генов определяют предрасположенность к развитию пародонтита, а особенности влияния каждого из них специфически проявляются у конкретных больных [154]. В то же время ни один из указанных генов не является важным диагностическим или прогностическим критерием формирования у больного тяжелой формы ХГП, что еще раз подчеркивает важность взаимодействия генетических и средовых факторов в развитии этого заболевания [68]. В работе высказывается предположение о том, что перспективным является исследование генов, кодирующих механизмы «первой линии» защиты, т.е. локальных защитных факторов: а- и в-дефензинов, лактоферинов, а также металлопротеиназ.

Многие характеристики, присущие ХГП, нельзя объяснить развитием дисбиоза с преобладанием пародонтопатогенов, включая поздний манифест заболевания, гиперреактивность нейтрофилов, изменение микробиоты при нарушении регуляции иммунитета [123]. Вышеприведенные данные указывают на решающую роль нарушений регуляции иммунитета, в частности, активности нейтрофилов. Кроме того, у молодых пациентов с нейтропенией или дефектами нейтрофилов неизбежно развивается пародонтит, для которого характерно раннее начало. Внутридесневая инъекция липополисахарида провоцирует формирование ЭП, повышая функциональную активность нейтрофилов. Повышение реактивности нейтрофилов, характерное для пародонтита с поздним началом, может лежать в основе повреждения десны. Гиперергическая реакция внеклеточной ловушки нейтрофилов при пародонтите является причиной повреждения десневого барьера, проникновения в него бактерий и патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, а также стимуляции клеток ^17, что приводит к дальнейшей активации нейтрофилов. Это указывает на то, что нарушение регуляции иммунитета является основным фактором, способствующим заболеванию пародонта.

Механизмы врожденного иммунитета орофасциальной области обеспечивают быстрое обнаружение с помощью специализированных рецепторов макромолекул и нуклеиновых кислот, которые являются компонентами пародонтопатогенов, и запускают защитную воспалительную реакцию [159]. Основными элементами этой подсистемы иммунитета являются фагоциты, в-дефензин и система комплемента. Важную роль в реализации механизмов врожденного иммунитета в орофасциальной области играет соединительный эпителий, который действует как физический барьер, предупреждая проникновение пародонтопатогенных бактерий и других чужеродных веществ. В присутствии нормальной флоры соединительные эпителиальные клетки активно дифференцируются и пролиферируют апикально с сопутствующим увеличением экспрессии хемотаксического фактора, рекрутируя нейтрофилы. Эти иммунные

клетки играют важную роль в поддержании гомеостаза и защитного барьера тканей пародонта, поскольку они устраняют патогенные бактерии.

Макрофаги, как важная часть врожденной иммунной системы, постоянно взаимодействуют с пародонтопатогенными бактериями орофасциальной области [106]. Макрофаги способны распознавать и фагоцитировать патогены и апоптотические нейтрофилы, а также продуцировать специализированные медиаторы, играющие важную роль в поддержании гомеостаза тканевого микроокружения. Однако макрофаги могут также индуцировать разрушительные иммунные реакции при чрезмерной стимуляции патогенами, что приводит к резорбции тканей периодонта и альвеолярной кости. Учитывая наличие популяций макрофагов с провоспалительным и противовоспалительным фенотипами, поиск таргетных препаратов, которые могут регулировать активность и функции макрофагов, дает новую идею для лечения пародонтита.

Одним из наиболее важных семейств протеаз, определяющих развитие пародонтита, является семейство матриксных металлопротеиназ. Их активность регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ, а дисбаланс между активностью металлопротеиназ и их ингибиторов приводит к прогрессированию заболеваний пародонта. Обосновано определение концентрации в жидкости ротовой полости тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 в качестве биомаркера для мониторинга прогрессирования ХГП [108]. В частности, показано, что концентрация этого ингибитора значительно снижается в десневой жидкости, стимулированной и нестимулированной слюне у больных пародонтитом в период прогрессирования [82]. Показано, что липополисахарид, полученный из пародонтального патогена РогрИугошопаБ gingivalis, инициирует острую фазу ответа, повышая экспрессию металлотионеина и приводит к последующему дефициту цинка, что является отличительным признаком пародонтита. Дефицит этого элемента нарушает фагоцитоз, приводит к повышению проницаемости эпителия десны и нарушению гуморального иммунного ответа, что в совокупности способствует прогрессированию пародонтита. Кроме того, присутствие липополисахарида в условиях дефицита

цинка способствует поляризации макрофагов в фенотип М1 и созреванию дендритных клеток, а также ингибирует противовоспалительную активность регуляторных Т-клеток. В совокупности эти механизмы могут определять развитие хронического воспаления, наблюдаемого при ХГП.

Другим возможным биомаркером ХГП является плакофилин-2, который является внутриклеточным десмосомальным якорным белком. Как показало полногеномное исследование ассоциации, установлена взаимосвязь генетических вариантов плакофилина-2 с дисбиозом пародонта и доминированием Porphyromonas gingivalis. Биоптат десны при периодонтите содержал в два раза меньше мРНК плакофилина-2 по сравнению со здоровыми людьми [104].

Белок плакофилина-2 преимущественно экспрессировался в эпителии десны. В первичных эпителиальных клетках десны воздействие Porphyromonas gingivalis повышало уровни мРНК плакофилина-2, в то время как экспрессия белка снижалась, что позволяет предположить, что пародонтопатогенная бактерия обладает механизмами, вызывающими деградацию белка. Ингибиторы цистеиновых протеаз значительно ослабляли опосредованную Porphyromonas gingivalis деградацию белка плакофилина-2. Для эпителиальных клеток с дефицитом плакофилина-2 характерно угнетение клеточной пролиферации и неспособность образовывать монослои. Кроме того, Porphyromonas gingivalis нарушает барьерную функцию десневого эпителия.

Развитие ХГП сопровождается формированием нарушений в механизмах локальной защиты орофасциальной области. При попадании пародонтопатогенных бактерий макрофаги в кооперации с лимфоцитами СБ 14 активируют различные звенья врожденного и адаптивного иммунитета. Ключевыми воспалительными медиаторами при поражении пародонта в настоящее время рассматриваются ИЛ-1в, ФНОа, простагландин Е2 [6]. Механизм их действия связывают с активацией металлопротеиназ в ткани пародонта, что приводит к усилению формирования остеокластов и развитию резорбтивных процессов в альвеолярном отростке. При обследовании пожилых пациентов обоего пола с диагнозом ХГП средней степени установлено повышение

содержания про- (ИЛ-1Р, ФНОа) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, а также секреторного иммуноглобулина А в десневой жидкости [37]. При этом авторы связывают повышение уровня IgAs с воздействие пародонтопатогенной микрофлоры на организм. Особое внимание, по мнению авторов, вызывает увеличение концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10, что указывает на гипоергический характер течения хронического пародонтита с выраженными резорбтивными нарушениями костной ткани альвеолярных отростков.

Важным фактором защиты орофасциальной области являются нейтрофилы, что подтверждается более тяжелым течением пародонтита у больных с недостаточностью функции нейтрофилов. В экспериментах на мышах, у которых отсутствует рецептор нейтрофилов СХСЯ2, установлено, что при торможении рекрутирования нейтрофилов в орофасциальной области микробиом полости рта существенно меняется по составу с преобладанием пародонтопатогенов, и увеличивается общее содержание бактерий по сравнению с нормальным уровнем рекрутирования нейтрофилов в ткани десны, что сопровождается значительным усилением костной патологии периодонта [116]. Однако перенос микробиома ротовой полости мышей СХСЯ2-/- стерильным мышам СХСЯ2+/+ привел к восстановлению состава микробиома СХСЯ2+/+ дикого типа и торможению формирования патологии. Эти данные демонстрируют, что состав микробиома полости рта по своей природе гибкий и в значительной степени определяется генетикой и результирующим фенотипом организма-хозяина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Брусенцова Анна Евгеньевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, А.Ю. Корреляционные зависимости между показателями ноцицептивной чувствительности и уровнем цитокинов в биологических средах у крыс при введении липополисахарида / А.Ю. Абрамова, С.С. Перцов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157, № 5. - С. 548-553.

2. Активируемость моноцитов человека при атеросклерозе / Н.Г. Никифоров, В.Ю. Макеев, Н.В. Елизова, А.Н. Орехов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2015. - Т. 59, № 3. - С. 100-105.

3. Алексеев, В.В. Влияние острой соматической боли на киллинговую активность нейтрофилов новорожденных крыс / В.В. Алексеев, А.Х. Каде // Вестник РГМУ. - 2020. - № 1. - С. 64-69

4. Алексеева, Н.С. Формирование синдрома превентивной готовности факторов врожденного иммунитета в ответ на острую боль / Н.С. Алексеева // Российский журнал боли. - 2018. - № 2. - С. 4-5

5. Балязина, Е.В. Место гиповитаминоза D в формировании хронического болевого синдрома у пациентов с персистирующей идиопатической лицевой болью / Е.В. Балязина, О.М. Евусяк, К.П. Харитонова // Российский журнал боли. - 2020. - Т. 18, № 2. - С. 9-12

6. Барер, Г. Роль интерферона и других цитокинов в возникновении и развитии заболеваний пародонта / Г. Барер, С. Григорян, Н. Постнова // Cathedra. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 54-60.

7. Барулин, А.Е. Биомеханика и боль у молодых / А.Е. Барулин, О.В. Курушина, Е.П. Черноволенко // Российский журнал боли. - 2022. - Т. 20, № 1. -С. 5-11.

8. Бензофурокаин в терапии хронического генерализованного пародонтита / под ред. В.К. Леонтьева, П. А. Галенко-Ярошевского. - Краснодар : Просвещение - Юг, 2013. - 141 с.

9. Булаева, Н.И. Эндотелиальная дисфунцкия и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии / Н.И. Булаева, Е.З. Глухова // Креативная кардиология. - 2013. - № 1. - С. 14-22

10. Влияние аналогов индолицидина на прооксидантно-антиоксидантный баланс крыс с острым пародонтитом / И.В. Кутепов, Ю.Д. Ляшев, Е.Б. Артюшкова [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2019. - № 1. - С. 51-56

11. Влияние аналогов индолицидина на функциональную активность макрофагов и нейтрофилов у крыс с экспериментальным пародонтитом / И.В. Кутепов, Ю.Д. Ляшев, Е.Б. Артюшкова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2019. - Т. 82, № 12. - С. 36-40

12. Влияние аналогов индолицидинов на состав соединительнотканного матрикса пародонта при пародонтите / И.В. Кутепов, Ю.Д. Ляшев, Е.Б. Артюшкова [и др.] // Пародонтология. - 2019. - Т. 24, № 1. - С. 34-38.

13. Влияние болевого синдрома при периодонтите на адаптивные возможности организма человека / Л.О. Алуханян, В.Г. Абушкевич, С.В. Полищук [и др.] // Российский журнал боли. - 2021. - Т. 19, № 4. - С. 5-9.

14. Влияние ингибитора То11-подобных рецепторов на ноцицептивную чувствительность крыс после однократной длительной стрессорной нагрузки / А.Ю. Абрамова, С.С. Перцов, А.Ю. Козлов [и др.] // Российский журнал боли. -2019. - Т. 17, № 4. - С. 13-19.

15. Влияние липополисахарида на ноцицептивную чувствительность крыс после однократной длительной стрессорной нагрузки / С.С. Перцов, И.В. Алексеева, А.Ю. Абрамова [и др.] // Российский журнал боли. - 2019. - Т. 17, № 3. - С. 11-17.

16. Влияние мелатонина на стресс-индуцированные изменения в пародонте крыс с различными типологическими особенностями / В.С. Сериков, Ю.Д. Ляшев, А.Е. Карлаш, А.В. Солин // Пародонтология. - 2014. - Т. 19, № 2. -С. 27-29.

17. Влияние синтетических аналогов индолицидина на морфологические изменения при остром пародонтите / И.В. Кутепов, Ю.Д. Ляшев, А.В. Дергунов [и др.] // Вестник Новгородского государственного университета. - 2019. - Т. 113, № 1. - С. 10-13.

18. Влияние стресса на клинические исходы безоперационной пародонтальной терапии у пациентов с тяжелым генерализованным пародонтитом / А. Бебарс, Ф. Романо, М. Джирауди [и др.] // Пародонтология. - 2021. - Т. 26, № 1. - С.28-32.

19. Влияние хронической боли на динамику некоторых ростовых факторов в интактной и патологически измененной коже самок мышей с меланомой В16/Б10 / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, И.М. Котиева [и др.] // Российский журнал боли. - 2017. - № 3-4 (54). - С. 37-44.

20. Влияние хронической боли на некоторые метаболические процессы в коже самок мышей / И.М. Котиева, Е.М. Франциянц, И.В. Каплиева [и др.] // Российский журнал боли. - 2018. - № 4 (58). - С. 46-54.

21. Воложин, А.И. Моделирование и лечение воспаления в пародонте / А.И. Воложин, С.И. Виноградова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1990. - № 6. - С. 49-51.

22. Гервазиева, В.Б. Иммуноферментный метод количественного определения антител к основному белку миелина / В.Б. Гервазиева, Н.Л. Воробьева // Иммунология. - 2006. - № 2. - С.52-56.

23. Голиков, П.П. Метод определения нитрита/нитрата (N0) в сыворотке крови. / П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева // Биомедицинская химия. - 2004. - Т. 50, № 1. - С. 79-85.

24. Динамика иммунологических и микробиологических показателей ротовой жидкости при терапии кариеса / С.В. Гурьянова, Н.В. Колесникова, Г.О. Гудима [и др.] // Иммунология. - 2021. - Т. 42, № 4. - С. 386-394.

25. Динамика секреторного у больных хроническим генерализованным пародонтитом средней тяжести / Т. И. Сашкина, Г. С. Рунова, А. И. Абдуллаева [и др.] // Вестник РГМУ. - 2019. - № 3. - С. 50-53.

26. Заболевания пародонта и атеросклероз: микроэкологические, метаболические и иммунологические механизмы взаимосвязи / И.П. Балмасова, В.Н. Царев, Е.Н. Ющук [и др.] // Иммунология. - 2020. - Т. 41, № 4. - С. 370-380.

27. Заболевания пародонта и неалкогольная жировая болезнь печени / Х.Н. Керимов, С.Д. Арутюнов, Е.С. Малова [и др.] // Пародонтология. - 2022. - Т. 27, № 1. - С. 4-12.

28. Загорулько, О.И. Междисциплинарный подход в изучении и лечении боли / О.И. Загорулько, Л.А. Медведева, М.Л. Кукушкин // Российский журнал боли. - 2021. - Т. 19, № 2. - С. 42-46

29. Значение вирусно-бактериального консорциума в возникновении и развитии хронического пародонтита / В.Н. Царев, Е.А. Ягодина, Т.В. Царева, Е.Н. Николаева // Пародонтология. - 2020. - Т. 25, № 2. - С. 84-89.

30. Зорькина, А.В. Антиоксидантное действие цитохрома С в условиях пролонгированного иммобилизационного стресса / А.В. Зорькина, В.И. Инчина, Я.В. Костин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1997. - Т. 123, № 6. - С. 642-644

31. Иванов, В.С. Заболевания пародонта / В.С. Иванов. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва : Мед. информ. агентство, 2001. - 300 с.

32. Изменение провоспалительных цитокинов у пациентов с хроническим пародонтитом на фоне метаболического синдрома в зависимости от пола и возраста / Н.Б. Петрухина, О.А. Зорина, Е.В. Ших [и др.] // Стоматология. - 2018. - Т. 97, № 6. - С. 38-44.

33. Иммунные и оксидантные нарушения в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта / А.Л. Локтионов, А.И. Конопля, М.А. Лунев, А.В. Караулов // Иммунология. - 2015. - Т. 36, № 5. - С. 319-328.

34. Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля. - Москва : Медицина, 1987. - 472 с.

35. Казимирский, А.Н. Антивирусная система врожденного иммунитета: патогенез и лечение СОУГО-19 / А.Н. Казимирский, Ж.М. Салмаси, Г.В. Порядин // Вестник РГМУ. - 2020. - № 5. - С. 5-14.

36. Кассиль, Г.Н. Наука о боли / Г.Н. Кассиль. - 2-е доп. изд. - Москва : Наука, 1975. - 400 с. - (Проблемы науки и технического прогресса / Академия наук СССР).

37. Клинико-лабораторное обоснование эффективности транскраниальной электростимуляции при лечении хронического генерализованного пародонтита в геронтостоматологической практике / С.В. Крайнов, А.Н. Попова, И.В. Фирсова [и др.] // Пародонтология. - 2021. - Т. 26, № 3. - С.178-187.

38. Кокряков, В.Н. Очерки о врожденном иммунитете / В.Н. Кокряков. -Санкт-Петербург : Наука, 2006. - 260 с.

39. Колесникова, Н.В. Роль цитокинов в патогенезе инфекционного эндокардита / Н.В. Колесникова, Е.С. Самойленко // Иммунология. - 2020. - Т. 41, № 3. - С. 262-268.

40. Кузьмина, Э.М. Стоматологическая заболеваемость населения России / Э.М. Кузьмина, О.О. Янушевич, И.Н. Кузьмина. - Москва : Авторский тираж, 2019. - 304 с.

41. Кукушкин, М.Л. Механизмы развития хронической боли. Подходы к профилактике и лечению / М.Л. Кукушкин // Consilium Medicum. - 2017. - Т. 19, № 2. - С. 110-117.

42. Кукушкин, М.Л. Общая патология боли / М.Л. Кукушкин, Н.К. Хитров. - Москва : Медицина, 2004. - 144 с.

43. Кукушкин, М.Л. Хронический болевой синдром / М.Л. Кукушкин // Лечащий врач. - 2010. - № 4. - С. 20-23.

44. Кукушкин, М.Л. Этиопатогенетические принципы лечения хронической боли / М.Л. Кукушкин // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, № 10. - С. 827.

45. Литвицкий, П.Ф. Патология системы гемостаза / П.Ф. Литвицкий // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - № 2 (13). - С. 65-76.

46. Матриксные металлопротеиназы и воспалительные цитокины в ротовой жидкости больных хроническим генерализованным пародонтитом с

различными конструкционными материалами / Н.Е. Кушлинский, Е.А. Соловых, Т.Б. Караогланова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153, № 1. - С. 82-87.

47. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова [и др.] // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.

48. Микроэкология пародонта. Взаимосвязь локальных и системных эффектов / И.П. Балмасова, В.Н. Царев, О.О. Янушевич [и др.]. - Москва : Практическая медицина, 2021. - 264 с.

49. Нарушение гемостаза как причина пародонтита у больных сахарным диабетом II типа / Е.А. Шевченко, О.А. Успенская, Е.А. Загребин, С.А. Спиридонова // Пародонтология. - 2021. - Т. 26, № 3. - С. 240-244.

50. Нарушения микроциркуляции в тканях пародонта у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом в сочетании с метаболическим синдромом / Е.К. Кречина, О.А. Зорина, А.М. Молчанов [и др.] // Стоматология. -2016. - Т. 95, №1. - С. 27-30.

51. Невропатическая боль. Клинические рекомендации по диагностике и лечению Российского общества по изучению боли / О.С. Давыдов, Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкин [и др.] // Российский журнал боли. - 2018. - № 4. - С. 5-41.

52. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, И.М. Котиева [и др.] // Российский журнал боли. - 2017. - № 2. - С. 14-20.

53. Никенина, Е.В. Нейроиммунные аспекты возникновения острой воспалительной боли / Е.В. Никенина, А.Ю. Абрамова, С.С. Перцов // Российский журнал боли. - 2021. - Т. 19, № 1. - С. 56-62.

54. Никенина, Е.В. Нейроиммунные взаимодействия в проведении ноцицептивной информации при острой воспалительной боли / Е.В. Никенина, А.Ю. Абрамова, С.С. Перцов // Российский журнал боли. - 2021. - Т. 19, № 4. - С. 37-43.

55. Николаева, Е.Н. Пародонтопатогенные бактерии - индикаторы риска возникновения и развития пародонтита (часть 2) / Е.Н. Николаева, В.Н. Царев, Е.В. Ипполитов // Стоматология для всех. - 2011. - № 4. - С. 4-7.

56. Ноцицептивные реакции у крыс при многократных стрессорных воздействиях / А.Ю. Козлов, А.Ю. Абрамов, В.В. Чехлов // Российский журнал боли. - 2019. - Т. 17, № 3. - С. 11-17.

57. Окислительный стресс и комплексная антиоксидантная энергокоррекция в лечении пародонтита / И.А. Омаров, С.Б. Болевич, Т.Н. Саватеева-Любимова [и др.] // Стоматология. - 2011. - Т. 90, № 1. - С. 10-17.

58. Предиктивный потенциал фенотипирования макрофагальной популяции в малигнизации H. pylori-ассоциированного хронического гастрита / Е.П. Голубинская, Т.П. Сатаева, И.И. Фомочкина [и др.] // Вестник РГМУ. - 2021. - № 5. - P. 50-56.

59. Прогностическая модель для оценки хронического генерализованного пародонтита у пациентов с метаболическим синдромом / Н. Б. Петрухина, О. А. Зорина, Е. В. Ших [и др.] // Вестник РГМУ. - 2019. - № 2. - С. 48-52.

60. Решетняк, В.К. Гендерные различия восприятия боли (экспериментальные исследования) / В.К. Решетняк, Д.В. Решетняк // Российский журнал боли. - 2014. - № 3-4. - С. 54-61.

61. Роль аутоиммунного процесса при невралгии тройничного нерва / А.А. Хатуаева, И.А. Вышлова, Д.Ю. Христофорандо [и др.] // Российский журнал боли. - 2016. - № 3-4. - С. 13-15.

62. Роль гипоксии и процессов перекисного окисления в патогенезе гипертонической болезни и воспалительных заболеваний пародонта / И.А. Горбачева, Л.Ю. Орехова, Ю.А. Сычева [и др.] // Пародонтология. - 2010. - Т. 15, № 3 (56). - С. 6-8.

63. Роль гипоксии и процессов перекисного окисления в патогенезе гипертонической болезни и воспалительных заболеваний пародонта / И.А. Горбачева, Л.Ю. Орехова, Ю.А. Сычева [и др.] // Пародонтология. - 2010. - Т. 15, № 3 (56). - С. 6-9.

64. Роль тучных клеток в репарации кожи после термической травмы при применении дермальной пленки с мелатонином / М.В. Осиков, А. А. Агеева, А. А. Федосов [и др.] // Вестник РГМУ. - 2021. - № 4. - С. 36-44.

65. Состояние перекисного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / Л.П. Галактионова, А.В. Молчанов, С. А. Ельчанинова [и др.] // Клиническая и лабораторная диагностика. - 1998. - № 6. -С. 10-14.

66. Способ определения фагоцитарной активности полиморфноядерных нейтрофилов / В.Н. Галанкин, Э.Х. Юнусходжаев, А.М. Токмаков [и др.] // Архив патологии. - 1987. - Т. 49, № 6. - С. 77-79.

67. Супильников, А. А. Значение интегральных гематологических индексов для прогнозирования заживления послеоперационной раны в эксперименте / А.А. Супильников, В.Н. Шабалин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2018. - № 3 (62). - С. 49-54.

68. Тихомирова, Е.А. Генетические предикторы развития пародонтита: проблемы и перспективы (обзор литературы) / Е.А. Тихомирова // Пародонтология. - 2022. - Т. 27, № 1. - С. 32-59.

69. Фагоцитарная защита пародонта и способы ее активации / Ш.Л. Шиманский, В.Н. Чиликин, И.Ю. Малышев [и др.] // Стоматология. - 2013. - Т. 92, № 5. - С. 64-69.

70. Франциянц, Е.М. Боль как самостоятельная форма болезни / Е.М. Франциянц, И.М. Котиева, Е.А. Шейко // Российский журнал боли. - 2019. - Т. 17, № 3. - С. 46-51.

71. Хроническая боль в Международной классификации болезней 11-го пересмотра / Н.С. Бофанова, Р.Р. Масаева, О.С. Вербицкая [и др.] // Российский журнал боли. - 2021. - Т. 19, № 1. - С. 36-39.

72. Цепов, Л.М. Роль микрофлоры в возникновении воспалительных заболеваний пародонта / Л.М. Цепов, Н.А. Голева // Пародонтология. - 2009. -№ 1 (50). - С. 7-12.

73. Шараев, П.Н. Метод определения гликозаминогликанов в биологических жидкостях / П.Н. Шараев // Лабораторное дело. - 1987. - № 5. С. 283-285.

74. Шараев, П.Н. Метод определения свободного и связанного оксипролина в сыворотке крови / П.Н. Шараев // Лабораторное дело. - 1981. - №

5. - С. 283-285.

75. A potential pathogenetic association between periodontal disease and Crohn's disease / J. Imai, H. Ichikawa, S. Kitamoto [et al.] // JCI Insight. - 2021. - Vol.

6, No. 23. - Art. e148523.

76. Antiinflammatory T-cell shift in neuropathic pain / B. Luchting, B. Rachinger-Adam, J. Heyn [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2015. - Vol. 12, No. 1. - P. 12.

77. Anxiety sensitivity and pain. Genralisability across noxious stimuli / T. Thompson, K. Keogh, C.C. French, R. Davis // Pain. - 2008. - Vol. 134, No. 2. - P. 187-196.

78. Asle-Rousta, M. Carvone suppresses oxidative stress and inflammation in the liver of immobilised rats / M. Asle-Rousta, R. Amini, S. Aghazadeh // Archives of Physiology and Biochememistry. - 2020. - Dec. 3. - P. 1-6. - Published online. -URL: https://doi.org/10.1080/13813455.2020.1851726.

79. Association between periodontitis and chronic kidney disease / K. Parsegian, D. Randall, M. Curtis, E. Ioannidou // Periodontology. - 2022. - Vol. 89, Iss. 1. - P. 114-124.

80. Associations of adiponectin, resistin, and tumor necrosis factor-alpha with insulin resistance / M.F. Hivert, L.M. Sullivan, C.S. Fox [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2008. - Vol. 93, Iss. 8. - P. 3165-3172.

81. Atri, C. Role of human macrophage polarization in inflammation during infectious diseases / C. Atri, F.Z. Guerfali, D. Laouini // International Journal of Molecular Science. - 2018. - Vol. 19, Iss. 6. - P. 1801.

82. Aziz, J. Dysregulation of metallothionein and zinc aggravates periodontal diseases / J. Aziz, M. Tariqur, R.D. Vaithilingam // Journal of Trace Elements in medical Biology. - 2021. - Vol. 66. - P. 126754.

83. Baron, R. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms and treatment / R. Baron, A. Binder, G. Wasner // Lancet Neorology. - 2010. - Vol. 9, Iss. 5. - P. 807- 809.

84. Biology and Biomarkers for Wound Healing / L.E. Lindley,

0. Stojadinovic, I. Pastar [et al.] // Plastic and. Reconstive Surgery. - 2016. - Vol. 138, Iss. 3. - P. 18S-28S.

85. Cellular and molecular mechanisms of pain / A.I. Bashaum, D.M. Bautista, G. Scherrer, D. Julius // Cell. - 2009. - Vol. 139, Iss. 2. - P. 267-284.

86. Chronic cold stress in mice induces a regulatory phenotype in macrophages: correlation with increased 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression / R. Sesti-Costa, M.D. Ignacchiti, S. Chedraoui-Silva [et al.] // Brain, Behavior, Immunology. - 2012. - Vol. 26, Iss. 1. - P. 50-60.

87. Degradation of vascular endothelial thrombomodulin by arginine- and lysine-specific cysteine proteases from Porphyromonas gingivalis / M. Inomata, Y. Ishihara, T. Matsuyama [et al.] // J. Periodontol. - 2009. - Vol. 80, Iss. 9. - P. 15111517.

88. Dental and periodontal disease in patients with inflammatory bowel disease // C.X.W. Tan, H.S. Brand, B. Kalender [et al.] // Clinical Oral Investigation. - 2021. -Vol. 25, Iss. 9. - P. 5273-5280.

89. Duschek, S. Increased sensitivity to heat pain in chronic low blood pressure / S. Duschek, A. Dietel, R. Schandry // European Journal of Pain. - 2009. - Vol. 13, Iss.

1. - P. 28-34.

90. Endotoxemia by Porphyromonas gingivalis injection aggravates nonalcoholic fatty liver disease, disrupts glucose/lipid metabolism, and alters gut microbiota in mice / N. Sasaki, S. Katagiri, R. Komazaki [et al.] // Frontiers in Microbiology. - 2018. - No. 9. - P. 2470.

91. Experimental Periodontal Disease Triggers Coronary Endothelial Dysfunction in Middle-Aged ratsA preventive Effect of a Prebiotic ß- Glucan // G.C. Silva, E.D. Costa, V.S. Lemos [et al.] // Journal of Gerontology a Biology Science and Medical Science. - 2021. - Vol. 76, Iss. 8. - P. 1398-1406.

92. Fillingin, R.B. The influence of resting blood pressure and gender on pain responses / R.B. Fillingin, W. Maixner // Psychosomatic Medicine. - 1996. - Vol. 58, Iss. 2. - P. 326-332.

93. Genetic basis for individual variators in pain perception and development of chronic pain condition / L. Diatchenko, G.D. Slade, A.G. Nackley [et al.] // Human Molecular Genes. - 2005. - Vol. 14, Iss. 1. - P. 135-143.

94. Gingipains from Porphyromonas gingivalis W83 synergistically disrupt endothelial cell adhesion and can induce caspase-independent apoptosis / S.M. Sheets, J. Potempa, J. Travis [et al.] // Infect. Immun. - 2006. - Vol. 74, Iss. 10. - P. 56675678.

95. Gonzalez-Febles, J. Periodontitis and rheumatoid arthritis: what have we learned about their connection and treatment / J. Gonzalez-Febles, M. Sanz // Periodontology 2000. - 2021. - Vol. 87, Iss. 1. - P. 181-203.

96. Graves, D. The contribution of interleukin-1 and tumor necrosis factor to periodontal tissue destruction / D. Graves, D. Cochran // Journal of Periodontology. -2003. - Vol. 74, Iss. 3. - P. 391-401.

97. Hajishengallis, G. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities / G. Hajishengallis, T. Chavakis // National Review in Immunology. - 2021. - Vol. 21, Iss. 7. - P. 426-440

98. Hegde, R. Effects of periodontal disease on systemic health / R. Hegde, K.H. Awan // Disease-A-Month. - 2019. - Vol. 65, Iss. 6. - P. 185-192.

99. Holt, S.C. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, and Tannerella forsythia: the «red complex», a prototype polybacterial pathogenic consortium in periodontitis / S.C. Holt, J.L Ebersole // Periodontology 2000. - 2005. - Vol. 38, Iss. 1. - P.72-122.

100. Immune cytokines and their receptors in inflammatory pain / A.D. Cook, A.D. Christensen, D. Tewari [et al.] // Trends in Immunology. - 2019. - Vol. 79, Iss. 1. - P. 56-62.

101. Immunoexpression of angiogenesis, nitric oxide synthase, and proliferation markers in gingival samples of patients with aggressive and chronic periodontitis / L. Artese, A. Piattelli, L.A. de Gouveia Cardoso [et al.] // Journal of periodontology. -2010. - Vol. 81, Iss. 5. - P. 718-726.

102. Immunological Traits of Patients with Bowel Disease and Periodontal Disease: A Systematic Review / J.M. de Mello-Neto, J.G. R. Nunes, S.K. Tadakamadla [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2021. -Vol. 18, Iss. 17. - Art. 8958.

103. Impact of the global burden of periodontal diseases on health, nutrition and wellbeing of mankind: A call for global action / M.S. Tonetti, S. Jepsen, L. Jin [et al.] // Journal of clinical periodontology. - 2017. - Iss. 5. - P. 456-462.

104. Impaired function of epithelial plakophilin-2 is associated with periodontal disease / N. Yu, J. Zhang, S.T. Phillips [et al.] // Journal of periodontal Research. -2021. - Vol. 56, Iss. 6. - P. 1046-1057.

105. Interdisciplinary chronic pain management: past, present, and future / R.J. Gatchel, D.D. McGeary, C.A. McGeary [et al.] // American Psychology. - 2014. - Vol. 69, Iss. 1. - P. 119-130.

106. Intersection between macrophages and periodontal pathogens in periodontitis / W. Wang, C. Zheng, J. Yang [et al.] // Journal of Leucocyte Biology. -2021. - Vol. 110, Iss. 3. - P. 577-583.

107. Intracellular survival and vascular cell-to-cell transmission of Porphyromonas gingivalis / L. Li, R. Michel, J. Cohen [et al.] // BMC Microbiology. -2008. - No. 8. - P. 26-36.

108. Is TIMP-1 a biomarker for periodontal disease? A systemic review and metaanalysis / P. de Brouwer, F.J. Bikker, H.S. Brand [et al.] // Journal of Periodontal Research. - 2022. - Vol. 57, Iss. 2. - P. 235-245.

109. Kavarthapu, A. Linking of chronic periodontitis and oral cancer: a review / A. Kavarthapu, K. Gurumoorthy // Oral Oncology. - 2021. - Vol. 121. - Art. 105375.

110. Kim, S.H. Unique hippocampal changes and allodynia in a model of chronic stress / S.H. Kim, I.S. Moon, I.S. Park // Journal of Korean Medical Science. -2013. - Vol. 28, Iss. 6. - P. 946-950.

111. Kim, W. Neural circuit remodeling and structural plasticity in the cortex during chronic pain / W. Kim, S.K. Kim // Koirean Journal of Physiology and Pharmacology. - 2016. - Vol. 20, Iss. 1. - P. 1-8.

112. Kim, Y.S. Coupled activation of primary sensory neurons contributes to chronic pain / Y.S. Kim, M. Anderson, K. Park [et al.] // Neuron. - 2016. - Vol. 91, Iss. 8. - P. 1085-1096.

113. Kuhner, R. Structural plasticity and reorganization in chronic pain / R. Kuhner, H. Flor // Neuroscience. - 2017. - Vol. 18, Iss. 2. - P. 113-123.

114. Kutepov, I.V. Pharmacological correction of periodontitis using synthetic analogues of indolicidin / I.V. Kutepov, Y.D. Lyashev // Research Results in Pharmacology. - 2019. - Vol.5, Iss. 3. - P. 21-35.

115. Lipoprotein modifications by gingipains of Porphyromonas gingivalis / J. Lonn, S. Ljunggren, K. Klarstrom-Engstrom [et al.] // Journal of Periodontal Research. - 2018. - Vol. 53, Iss. 3. - P. 403-413.

116. Loss of neutrophil Homing to the Periodontal Tissue Modulates the Composition and Disease Potential of the Oral Microbiota / A. Hashim, A. Alsam, M.A. Payne [et al.] // Infectious Immunology. - 2021. - Vol. 89, Iss. 12. - Art. e0030921.

117. Low and high circulating cortisol levels predict mortality and cognitive dysfunction early after stroke / N. Marklund, M. Peltonen, T.K. Nilsson [et al.] // Journal of Internal Medicine. - 2004. - Vol. 256, Iss. 1. - P. 15-21

118. Ma, L. Membrane vesicles from periodontal pathogens and their potential roles in periodontal disease and systemic illnesses / L. Ma, Z. Cao // Jouranal of Periodontal Research. - 2021. - Vol. 56, Iss. 4. - P. 646-655.

119. Mechanism of the development of nonalcoholic steatohepatitis after pancreatico-duodenectomy / T. Nagaya, N. Tanaka, T. Kimura [et al.] // BBA Clinical. - 2015. - Vol. 3. - P. 168-174.

120. Nazir, M.A. Prevalence of periodontal disease, its association with systemic diseases and prevention / M.A. Nazir // International Journal of Health Sciences. - 2017. - Vol. 11, Iss. 2. - P. 72-80.

121. Neuropathic pain. Redefinition and classification system for clinical and research purposes / R.D. Treede, T.S. Jensen, I. Campbel [et al.] // Neurology. - 2008. -Vol. 70, Iss. 3. - P. 1630-1635.

122. Neuropathic pain: a practical guide for the doctor / I. Gilron, C.P.N. Watsoon, C.M. Cahil // CMAJ. - 2006. - Vol. 175, Iss. 2. - P. 265-275.

123. Neutrophils Orchestrate the Periodontal Pocket / L. Vitkov, L.E. Munoz, J. Schoen [et al.] // Frontiers of Immunology. - 2021. - Vol. 24, Iss. 12. - P. 788-766.

124. Okumura, T. Role of lipid droplet proteins in liver steatosis / T. Okumura // Journal of Physiology and Biochemistry. - 2011. - Iss. 4. - P. 629-636.

125. Oral administration of P. gingivalis induces dysbiosis of gut microbiota and impaired barrier function leading to dissemination of enterobacteria to the liver / M. Nakajima, K. Arimatsu, T. Kato [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, Iss. 7. - Art. e0134234.

126. Pekny, M. Astrocyte reactivity and reactive astrogliosis: costs and benefits / M. Pekny, M. Pekna // Physiology Review. - 2014. - Vol. 94, Iss. 8. - P. 1077-1098.

127. Periodontal status, vascular reactivity, and platelet aggregation changes in rats submitted to hypercholesterolemic diet and periodontitis / N.L.C. Silva, N.A.V. Motta, M.A. Soares [et al.] // Journal of periodontal research. - 2020. - Vol. 55, Iss. 3. -P. 453-463.

128. Periodontitis and cardiovascular diseases: Consensus report / M. Sanz, A. Marco Del Castillo, S. Jepsen [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2020. - Vol. 47, Iss. 3. -P. 268-288.

129. Periodontitis and gestational diabetes mellitus: a potential inflammatory vicious cycle / M.J. Bendek, G. Canedo-Marroquin, O. Realini [et al.] // International Journal of Molecular Science. - 2021. - Vol. 22, Iss. 21. - Art. 11831.

130. Periodontitis Exacerbates and Promotes the Progression of Chronic Kidney Disease Through Oral Flora, Cytokines, and Oxidative Stress / L. Li, Y-L. Zhang, X-Y. Liu [et al.] // Prontiers of Microbiology. - 2021. - No. 12. - Art. 656372.

131. Periodontopathogens levels and clinical response to periodontal therapy in individuals with the interleukin-4 haplotype associated with susceptibility to chronic periodontitis / L.S. Finoti, G. Anovazzi, S.C. Pigossi [et al.] // European journal of clinical microbiology & infectious diseases. - 2013. - Vol. 32, Iss. 12. - P. 1501-1509.

132. Pharmacological regulation of neuropathic pain driven by inflammatory macrophages / N. Koguchi, Y. Kobayashi, Y. Kadovaki [et al.] // International Journal of Molecular Science. - 2017. - Vol. 18, Iss. 11. - P. 2296.

133. Plasma Cell Differentiation Pathways in Systemic Lupus Erythematosus / S. Malkiel, A.N. Barlev, Y. Atisha-Fregoso [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2018.

- Vol. 9, Iss. 3. - P. 427.

134. Plasminogen activator system in smokers and non-smokers with and without periodontal disease / N. Buduneli, E. Buduneli, L. Kardesler [et al.] // Journal of clinical periodontology. - 2005. - Vol. 32, Iss. 4. - P. 417-424.

135. Preshaw, P.M. Host modulation therapy with anti-inflammatory agents / P.M. Preshaw // Periodontology 2000. - 2018. - Vol. 76, Iss. 1. - P. 131-149.

136. Prevalence of chronic pain in the UK: a systematic review and metaanalysis of population studies / A. Fayaz, P. Croft, R.M. Langford [et al.] // British Medical Journal. - 2016. - Vol. 6, Iss. 6. - Art. e010364.

137. Pyroptosis-Mediated Periodontal Disease / M.B. Sordi, R. de Souza Magini, L. Panahipour, R. Gruber // International Journal of Molecular Science. - 2021.

- Vol. 23, Iss. 1. - Art. 372.

138. Review article: the gut microbiome as a therapeutic target in the pathogenesis and treatment of chronic liver disease / C.A. Woodhouse, V.C. Patel, A.

Singanayagam, D. L. Shawcross // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2018. -Vol. 47, Iss. 2. - P. 192-202.

139. Ru-Rong, J. Glia and pain: Is chronic pain a gliopathy? / J. Ru-Rong, B. Temugin, N. Maiken // Pain. - 2013. - Vol. 154, Iss. 1. - P. 10-28.

140. Sagalovsky, S. RANKL-RANK-OPG system and bone remodeling: a new approach on the treatment of osteoporosis / S. Sagalovsky, M. Schonert // Clinical and Experimental Patholology. - 2011. - Vol. 2, Iss. 10. - P. 146-53.

141. Schuhmaher, L.N. Expression of acidosensing ion channels and selection of reference genes in mouse and naked mole rat / L.N. Schuhmaher, E.J. Smith // Molecular Brain. - 2016. - Vol. 9, Iss. 1. - Art. 97.

142. Sedghi, L.M. Periodontal disease: The Good, The Bad, and The unknown / L.M. Sedghi, M. Bacino, Y.L. Kapila // Frontiers in Cell and Infectious Microbiology. -2021. - Vol. 11. - Art. 766944.

143. Sodium channels in normal and pathological pain / S.D. Dib-Haji, T.R. Cummins, J.A. Black [et al.] // Annual Review of Neuroscience. - 2010. - Vol. 33, Iss. 2. - P. 325-347.

144. St. John Smith, E. Advances in understandings nociception and neuropathic pain / E. St. John Smith // Journal of Neurology. - 2018. - Vol. 265, Iss. 3. - P. 231238.

145. Stimulation of the histamine 4 receptor with 4-methylhistamine modulates the effects of chronic stress on the Th1/Th2 cytokine balance / S.F. Ahmad, K.M. Zoheir, M.A. Ansari [et al.] // Immunobiology. - 2015. - Vol. 220, Iss. 2. - P. 341-349.

146. Sturgill, J. Unique Cytokine Signature in the Plasma of Patients with Fibromyalgia / J. Sturgill, E. McGee, V.J. Menzies // Journal of immunology research. -2014. - Vol. 2014. - Art. 1-5.

147. Swain, M. G. Fatigue in liver disease: pathophysiology and clinical management / M.G. Swain // Canadian Journal of Gastroenterology. - 2006. - Vol. 20, Iss. 3. - P. 181-188.

148. The anti-nociceptive effects of Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide / J. Khan, P. Puchimada, D. Kadouri [et al.] // Archive of Oral Biology. - 2019. - Vol. 102. - P. 193-198.

149. The burden associated with neuropathic pain in West Europe / P.C. Langly, C. Van Litsenburg, J.C. Cappelleri [et al.] // Journal of Medical Economy. - 2013. -Vol. 16, Iss. 1. - P. 85-95.

150. The Contribution of Macrophages in Old Mice to Mice to Periodontal Disease / D. Clark, B. Halperm, T. Miclau [et al.] // Journal of Dental Research. - 2021. - Vol. 100, Iss. 12. - P. 1397-1404.

151. The effect of periodontitis on dementia and cognitive impairment: a metaanalysis / H. Guo, S. Chang, X. Pi [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2021. - Vol. 18, Iss. 13. - Art. 6823.

152. The IASP Taskforce for the Classification of Chronic pain. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic primary pain / M. Nicholas, J.W.S. Vlaeyen, W. Rief [et al.] // PAIN. - 2019. - Vol. 160, Iss. 1. - P. 28-37.

153. The interleukin-10 knockout mouse is highly susceptible to Porphyromonas gingivalis induced alveolar bone loss / H. Sasaki, Y. Okamatsu, T. Kawai [et al.] // Journal of Periodontal Research. -2004. - Vol. 39, Iss. 6. - P. 432-441.

154. The oral-systemic personalized medicine model at Marshfield Clinic / I. Glurich, A. Acharya, S.K. Shukla [et al.] // Oral Diseases. - 2013. - Vol. 19, Iss. 1. - P. 1-17.

155. Vitamin D and chronic widespread pain in a white middle-aged British population. Evidence from a cross-sectional population survey / K. Atherton, D.J. Berry, T. Parsons [et al.] // Annuals of the Rheumatic Diseases. - 2009. - Vol. 68, Iss. 6. - P. 817-822.

156. Wall's and Melzack's Textbook of Pain / S.B. McMahon, M. Kotzenburg (eds). - 5th Edition. - Elsevier Health Sciences, 2005. - 585 p.

157. Weintraub, J.A. Oral diseases associated with nonalcoholic fatty liver disease in the United States / J. A. Weintraub, G.L. Mitnik, B.A. Dye // Journal of Dental Research. - 2019. - Vol. 98, N 11. - P. 1219-1226.

158. Woda, A. Dysfunctional stress responses in chronic pain / A. Woda, P. Picard, F. Dutheil // Psychoneuroendocrinology. - 2016. - Vol. 71, Iss. 2. - P. 127— 135.

159. Yamamoto, M. Maintaining a protective state for human periodontal tissue / M. Yamamoto, R. Aizava // Periodontology 2000. - 2021. - Vol. 86, Iss. 1. - P. 142156.

160. Yoshimoto, T. The hunt for the source of primary interleukin-4: how we discovered that natural killer T cells and basophils determine T helper type 2 cell differentiation in vivo / T. Yoshimoto // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol. 9, Iss. 4. - P. 716.