Особенности ортостатических нарушений и их коррекция у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 1 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Шанько, Жанна Геннадьевна

• Шанько, Жанна Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шанько, Жанна Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ_4

ВВЕДЕНИЕ_6

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОСВЯЗИ АВТОНОМНОЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕЙРОПАТИИ, АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТОНИИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА_12

1Л Взаимосвязь артериальной гипертонии и сахарного диабета _12

1.2 Вегетативная недостаточность и диабетическая полинейропатия у больных сахарным диабетом 1 типа_15

1.3 Ортостатическая гипотония у больных артериальной гипертонией_21

1.4 Гипогликемии у больных сахарным диабетом 1 типа_25

1.5 Лечение ортостатических нарушений_31

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ_36

2.1 Объем наблюдений и клиническая характеристика больных_36

2.2 Методы обследования_39

2.3 Программа терапии_43

2.4 Статистическая обработка_44

Глава 3.ОСОБЕННОСТИ ОРТОСТАТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА_45

3.1 Особенности гемодинамических показателей, клинической картины и микроальбуминурии во время ортостатической пробы у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа_45

3.2 Клинические проявления дистальной нейропатии у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа в сочетании с ортостатической гипотонией_51

3.3 Характеристика сосудистого кровотока у больных артериальной гипертонией и.сахарным диабетом 1 типа_53

3.4 Особенности альбуминурии у пациентов артериальной гипертонией и

сахарным диабетом 1 типа _54

Глава 4. КОРРЕКЦИЯ ОРТОСТАТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА НА

ФОНЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ И ВЕНОПРОТЕКТИВНОЙ_56

4Л Динамика ортостатических нарушений, углеводного обмена и гемодинамики _56

4.2 Симптоматика диабетической дистальной нейропатии в процессе терапии_66

4.3 Динамика сосудистого кровотока нижних конечностей в процессе

терапии_70

ЗАКЛЮЧЕНИЕ_77

ВЫВОДЫ_84

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ_85

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности ортостатических нарушений и их коррекция у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 1 типа»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Значимой проблемой здравоохранения многих стран являются артериальная гипертония и сахарный диабет. При их сочетании увеличивается заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда и инсульта, опережающими темпами развивается почечная недостаточность и окюнозирующий атеросклероз (Смирнов И.И., Ильченко И.А., 2007).

Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом развивается в 2 раза чаще по сравнению с общей популяцией. Сахарный диабет и артериальная гипертония взаимно потенцируют повреждение сердца, почек, сосудов сетчатки и магистральных сосудов. Развитие артериальной гипертонии при сахарном диабете 1 типа идет параллельно с развитием микрососудистых осложнений: нефропатии, ретинопатии (Шестакова М.В., 2011). Препаратами выбора для лечения артериальной гипертонии является иАПФ и БРА (блокаторы рецепторов ангиотензина), однако 40% пациентов имеют трудности в достижении целевых цифр АД.

У больных сахарным диабетом 1 типа в 80% случаев имеется автономная вегетативная нейропатия, которая в последующем сочетается с сенсомоторной нейропатией, важными проявлениями последней являются тахикардия покоя, фиксированный пульс и ортостатическая гипотония (Вейн A.M., 2003, Аметов A.C., 2011). Кроме традиционных симптомов гипоперфузии головного мозга: головокружения, шума в ушах, неустойчивости в вертикальном положении, потемнения в глазах при переходе их клиностатического в ортостатическое положение, головной боли, ортостатические нарушения могут проявляться потливостью, слабостью, что может симулировать гипогликемические состояния, особенно при введении инсулина.

Клиническое значение ортостатических нарушений значительно возрастает при необходимости проведения антигипертензивной терапии у пациентов АГ высокого риска (Пирадов М.А., 2007, Хлынова О.В., 2006).

Таким образом, у больных сахарным диабетом 1 типа существует сочетание макроангиопатии в виде артериальной гипертонии и нарушение иннервации, представленной дистальной полинейропатией и автономной вегетативной нейропатией. Их взаимосвязь изучена недостаточно. Отсутствуют данные о частоте и выраженности ортостатических нарушений и об их взаимосвязи с состоянием сосудов нижних конечностей у пациентов сахарным диабетом 1 типа и артериальной гипертонией. Не изучено влияние ортостатических нарушений на эффективность антигипертензивной терапии. Не ставился вопрос о действии препаратов, обладающих венотоническим действием при сочетанной патологии. Все это определяет актуальность выбора темы настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ Охарактеризовать гемодинамические, нейросенсорные и метаболические особенности у больных артериальной гипертонией с ортостатическими нарушениями в сочетании с сахарным диабетом 1 типа, и оценить возможности их коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить клинические и гемодинамические особенности больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа в условиях нарушенной ортостатической толерантности.

2. Изучить симптоматику дистальной полинейропатии при ортостатических нарушениях у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа.

3. Охарактеризовать состояние сосудов нижних конечностей у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа с ортостатическими

нарушениями

4. Провести анализ эффективности антигипертензивной терапии иАПФ и сахароснижающей терапии у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа.

5. Изучить динамику углеводного обмена, клинической симптоматики дистальной полинейропатии, гемодинамики на фоне стандартной терапии в комбинации с диосмином у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые у пациентов с ортостатическими нарушениями на фоне артериальной гипертонии и сахарного диабета 1 типа проведена комплексная оценка гемодинамических, неврологических, метаболических параметров исходно и в процессе терапии, включающей инсулинотерапию, иАПФ и венопротектор диосмин.

Установлено, что синдром ортостатической гипотонии у пациентов сахарным диабетом 1 типа с дистальной нейропатией и артериальной гипертонией имеется у 30 % больных, ассоциирован с большей выраженностью неврологических нарушений, сопровождается увеличением микроальбуминурии на 67%. Клинические проявления гипоперфузии головного мозга симулируют гипогликемические состояния, которые не подтверждаются лабораторно. Результаты исследования расширяют' существующие на сегодняшний день сведения об особенностях автономной-нейропатии при сахарном диабете 1 типа и артериальной гипертонии.

Выявлено, что присоединение к базисной интенсифицированной инсулинотерапии венопотектора диосмина приводит к лучшему контролю углеводного обмена. Это связано со снижением ортостатической интолерантности и приближением объективных ощущений гипогликемий к лабораторному их подтверждению.

Впервые показано, что ортостатическая недостаточность усугубляется по мере достижения целевых значений АД при монотерапии иАПФ у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и артериальной гипертонией. Присоединение к терапии диосмина приводит к достижению оптимального АД у 90 % больных, особенно при воздействии на артериальную гипертензию, устойчивую к стандартной терапии, и восстановлению физиологического ответа в активной ортостатической пробе.

Полученные данные служат патогенетическим обоснованием целесообразности включения в комплексное лечение ортостатических нарушений при сахарном диабете с артериальной гипертензией препарата, обладающего венотоническими свойствами.

Предложен и апробирован комплекс терапии с включением современного и безопасного венотоника диосмина для коррекции выявленных ортостатических нарушений у больных с сахарным диабетом 1 типа и артериальной гипертонией. Установлено, что комбинированная терапия -антигипертензивная, инсулинотерапия, венопротективная - увеличивает эффективность контроля артериального давления и компенсации углеводного обмена с уменьшением симптоматики пшогликемических состояний.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Установлено, что исключение ортостатической гипотонии следует считать важным у больным с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 1 типа, так как каждый третий пациент с сахарным диабетом 1 типа может иметь ортостатическую недостаточность. Ортостатические нарушения усугубляются при попытке достижения оптимального АД. Пациенты с дистальной полинейропатией, сахарным диабетом 1 типа и артериальной гипертонией, имеющие симптоматику гипогликемий, не подтвержденных объективно, нуждаются в проведении АОП.

Пациенты с сахарным диабетом 1 типа, артериальной гипертонией и снижением вибрационной чувствительности входят в группу риска по

развитию ортостатических нарушений. Усугубление симптоматики гипоперфузии головного мозга или ложных гипогликемий у больных СД 1 типа и АГ на фоне антигипертензивной терапии требует проведения АОП для выявления ортостатической гипотонии.

Показано, что комбинированная терапия - антигипертензивная, базисно-ботосная инсулинотерапия, венопротективная - способствует оптимизации контроля АД, улучшению компенсации углеводного обмена, повышению вибрационной чувствительности.

Наличие ортостатических нарушений у больных сахарным диабетом 1 типа и артериальной гипертонией позволяет включить в комплексную терапию препарат диосмин.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Ортостатические нарушения у больных артериальной гипертонией р сахарным диабетом 1 типа ассоциированы со значимыми проявлениями дистальной нейропатии, не связаны с прямым поражением артерий ног Симптоматика гипоперфузии головного мозга симулирует клиник) гипогликемических состояний.

2. Применение комбинации иАПФ с венотоником диосмин прр ортостатической гипотонии у пациентов артериальной гипертонией и сахарньш диабетом 1 типа способствует оптимизации артериального давления с улучшением ортостатической толерантности.

3. Коррекция ортостатических нарушений на фоне стандартной терапии ) больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 тиш сопровождается улучшением углеводного обмена и вибрационнор чувствительности.

ВНЕДРЕНИЕ Результаты работы внедрены в клиническую практик} эндокринологического отделения КМСЧ № 1; ООО «Клиника эндокринологии р

диабета», в учебные программы кафедры госпитальной терапии № 2 с курсол-военно-полевой терапии, кафедры эндокринологии и клинической фармакологи? г.Перми.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российском Национальном конгресса кардиологов

( Москва, 2010г.), на межрегиональной научно-практической конференции (Благовещенск, 2010г.), на первой научно-практической конференции эндокринологов уральского федерального округа « Актуальные проблемы эндокринологии» (Екатеринбург, 2011), на второй научно-практической конференции эндокринологов уральского федерального округа « Актуальные проблемы эндокринологии» (Екатеринбург, 2012).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр: госпитальной терапии №1, эндокринологии и клинической фармакологии, кафедры скорой помощи ГОУ ВПО «ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава» от

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация написана на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 124 наименований работ, в то числе 51 отечественных и 73 зарубежных автора. Работа иллюстрирована - имеет 25 таблиц и 8 рисунков.

11

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шанько, Жанна Геннадьевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Больные СД 1 типа, в зависимости от длительности и компенсации диабета, до 80 % имеют автономную вегетативную нейропатию (АВН), важными проявлениями которой являются тахикардия покоя, фиксированный пульс и ортостатическая гипотония (Вейн А.М., 2003, Аметов A.C., 2011). Кроме традиционных симптомов гипоперфузии головного мозга: головокружения, шума в ушах, неустойчивости в вертикальном положении, потемнения в глазах при переходе из клиностатического в ортостатическое положение, головной боли, ортостатические нарушения могут проявляться потливостью, слабостью, что может симулировать гипогликемические состояния, особенно при введении инсулина.

Клиническое значение ортостатических нарушений значительно возрастает при необходимости проведения антигипертензивной терапии у пациентов АГ высокого риска (Пирадов М.А., 2007, Хлынова О.В., 2006).

У больных СД 1 типа существует сочетание АГ и нарушение иннервации, представленной дистальной полинейропатией и автономной вегетативной нейропатией. Однако их взаимосвязь изучена недостаточно. Отсутствуют данные о частоте выраженности ортостатических нарушений у пациентов с СД 1 типа и АГ, состояние сосудов нижних конечностей. Не изучен вопрос влияния ортостатических нарушений на эффективность антигипертензивной терапии и возможности применения препаратов, обладающих венотоническим действием.

Проведено обследование пациентов артериальной гипертонией с ортостатическими нарушениями на фоне сахарного диабета 1 типа с комплексной оценкой гемодинамических, неврологических, метаболических параметров; до и после терапевтических мероприятий.

Обследовано 200 больных АГ и СД 1 типа, которые находились на стационарном лечении в эндокринологическом отделении МУЗ КМСЧ № 1 г. Перми с 2007 по 2009 гг. Критериями включения являлись: АГ продолжительностью более 3 лет, СД 1 типа продолжительностью более 5 лет,

венозно-лимфотическая недостаточность, как проявление дистальной полинейропатии, ортостатическая гипотония.

Диагноз СД 1 типа определялся согласно требованиям ВОЗ (1999 г.).

Диагноз АГ определялся согласно требованиям ВОЗ (1999г.).

При прицельном обследовании из 200 пациентов АГ и СД 1 типа ортостатические нарушения выявлены у 30% (60) пациентов.

На момент исследования все больные были обучены в школе СД 1 типа интенсифицированной инсулинотерапии, на фоне которой достигнута относительная компенсация углеводного обмена.

Все пациенты были осмотрены окулистом. Непролиферативная диабетическая ретинопатия (НДР) выявлена у 62%, пролиферативная ретинопатия (ПР) у 5 % пациентов.

У 30 % пациентов не было проявлений диабетической нефропатии, стадия микроальбуминурии выявлена у 65% пациентов, у 5% пациентов определена стадия протеинурии.

В соответствии с поставленной целью и задачами больные, после проведения активной ортостатической пробы по наличию ортостатической гипотонии, были разделены на 2 группы.

Основную группу составили 60 пациентов АГ и СД 1 типа, .имеющих ортостатические нарушения.

Группа сравнения состояла из 24 пациентов АГ и СД 1 типа .без ортостатических нарушений.

Основная группа в зависимости от методики лечения была рандомизирована на две группы: группа 1 получала базисную терапию и дополнительно венопротектор диосмин (коммерческое название «Детралекс» фирма Servier, Франция) в дозе 1000 мг в сутки. Длительность наблюдения составила 30 дней. Пациенты группы 2 получали только базисную терапию, состоящую из иАПФ и интенсифицированной инсулинотерапии.

" ИАПФ в настоящее время считаются препаратами выбора в лечении АГ у больных СД 1 типа, тсоторые обладают рядом преимуществ перед другими

препаратами: эффективность, хорошая переносимость, протекторные свойства в отношении органов мишеней, особенно выраженный нефропротекторный эффект [88]. Только от успешного подбора антигипертензивной терапии зависит дальнейшая судьба больного СД 1 типа. Согласно Российским рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ (2004 г.) целевым уровнем АД при СД является 130/80 мм рт. ст. В качестве антигипертензивной терапии пациенты получали эналаприл в средней дозе 15 мг в сутки.

Пациентам проводилась интенсифицированная инсулинотерапия в режиме базис-болюс - единственный способ достичь хороших показателей компенсации углеводного обмена. Инсулинотерапия при СД 1 типа преследует цель максимально имитировать режим секреции инсулина здорового человека. Задача современной инсулинотерапии у больных СД 1 типа имитация двух типов секреции: болюсной — быстрый ответ на прием пищи и базальной — фоновая декреция между приемами пищи (средняя скорость 0,5-1 ед/час). Наиболее полно имитирует физиологическую секрецию инсулина интенсифицированная инсулинотерапия. Базальная потребность обеспечивается введением инсулина продленного действия (Протофан, Хумулин NPH) дважды в день, дозы инсулина подбираются индивидуально под контролем уровня гликемии. Болюсная потребность обеспечивается введением инсулина короткого действия- перед основными приемами пищи - дозы инсулина определяются исходным уровнем сахара крови и " количеством хлебных едениц (ХЕ). Соотношение продленный инсулин - короткий инсулин 1:1. Все больные были обучены в школе больных СД 1 типа. Степень компенсации оценивалась по уровню гликировацного гемоглобина, натощаковой гликемии. Анализ показателей проводился согласдо требованиям принятых,.критериев оптимальной компенсации углеводного обмена (European Diabetes Policy Groupe, 1998).

: Был назначен венопротектор диосмин в дозе 1000 мг в сутки. Препарат, применяемый при нарушениях венозного кровообращения. Диосмин обладает венотонизирующими. и ангиопротекторными свойствами. Препарат уменьшает растяжимость вен и, венозный застой, снижает проницаемость капилляров и

повышает их резистентность. Результаты клинических исследований подтверждают фармакологическую активность препарата в отношении показателей венозной гемодинамики. Статистически достоверный дозозависимый эффект был продемонстрирован для следующих венозных плетизмографических параметров: венозной емкости, венозной растяжимости, времени венозного опорожнения. Повышает венозный тонус: с помощью венозной оккшозионной плетизмографии было показано уменьшение времени венозного опорожнения. У пациентов с признаками выраженного нарушения микроциркуляции отмечается статистически достоверное, по сравнению с плацебо, повышение капиллярной резистентности, оцененной ангиостереометрически, после терапии диосмином. Доказана терапевтическая эффективность при лечении функциональной и органической хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Вследствие того, что микронизированная форма препарата детралекс — диосмин -увеличивает биодоступность препарата, детралекс явился препаратом выбора. В эксперименте было показано, что в присутствии диосмина повышается длительность и эффективность сокращений изолированной нижней полой веной кролика под действием норадреналина. Таким образом, был сделан обоснованный вывод, что он потенцирует физиологический эффект норадреналина [23]. Интерес представляет механизм действия препарата. Диосмин, кроме флеботонического эффекта, обладает выраженным противовоспалительным эффектом. Препарат, предотвращая образование свободных радикалов, оказывает и антиоксидантный эффект, который является одним из важнейших факторов повреждения сосудистой стенки. Было установлено, в эксперименте на животных, что он, блокируя синтез простагландинов РОЕ2, РСЕ2а и тромбоксана В2В, оказывает противовоспалительный эффект. В последних исследованиях было доказано, что диосмин, препятствует миграции лейкоцитов в перивазальное пространство, подавляя их адгезию к эндотелию. Блокируя выброс из лейкоцитов токсических компонентов - цитокинов, лейкотриенов, свободных радикалов кислорода и протеолитических энзимов, препарат оказывает непосредственное протективное

действие на систему микроциркуляции [24]. Эффективность диосмина была продемонстрирована в различных научных исследованиях. При проведении АОП выявлено снижение САД и ДАД на третьей минуте вертикального положения в среднем на 30(20-50) мм рт. ст. и ДАД на 10(5-15) мм рт.ст. Данные нарушения возникают за счет дефицита функциональной активности, изменению структуры а-адренорецепторов и снижению высвобождения норадреналина за счет симпатической денервации [9, 76, 80]. Вследствие этого нарушаются вазоконстрикторные реакции в основных депо крови - мышцах и внутренних органах. У большинства пациентов снижение АД в ортостатической пробе имело клиническую окраску, а именно: 46 (76,6 %) пациентов предъявляли жалобы на умеренные или выраженные признаки постуральной гипотензии, на значительную слабость, головокружение, неустойчивость походки, шум в ушах, мелькание «черных мушек» перед глазами, 12 (20%) больных отмечали шум в ушах, кратковременное головокружение при вставании, умеренную слабость; 16 (26,7%) пациентов отмечали потемнение в глазах. Пациенты группы с ортостатическими нарушениями (ОН) вдвое чаще описывали симптомы гипогликемий, но без подтверждения этих эпизодов лабораторного. Пациенты с ортостатическими нарушениями воспринимают клинику типичную для гипоперфузии головного мозга, как симптомы гипогликемии. В связи с этим, пациенты данной группы чаще делали «перекусы» и принимали большее количество углеводов (по хлебным единицам), с чем мы связываем и несколько худшие показатели гликемического контроля. Выявлены значительные расхождения (в 4 раза) субъективных ощущений гипогликемий и подтвержденных лабораторно.

В группе пациентов с ОГ получена достоверная разница в показателях МАУ в клиностатическом положении и положении ортостаза (р <0,0001). Установлено, что на фоне ортостатической пробы происходит не только существенное снижение САД и ДАД, но и значимо увеличивается МАУ. В исследованиях данные эффекты были объяснены гипоперфузией почки за счет повторяющихся

эпизодов ортостатической гипотонии, усугублением процессов окислительного стресса - за счет усиления перекисного окисления, высвобождения свободных радикалов кислорода, протеолитических ферментов - вызывающих увеличение капиллярной проницаемости макромолекул, вызванное гистамином, брадикинином, лейкотриеном В4.

У больных с АГ и СД 1 типа отмечалось значительное снижение болевой, температурной, тактильной и вибрационной чувствительности по сравнению с пациентами без проявлений ортостатической гипотонии. Корреляционный анализ позволил установить, что степень снижения АД в ортостатической пробе и снижение вибрационной чувствительности взаимосвязаны (г=0,47 Р=0,008). Данный эффект возможно объясняется повторяющимися эпизодами системной гипотонии, которые усугубляются при имеющихся нейропатических нарушениях.

При оценке состояния сосудистого кровотока путем проведения УЗДГ сосудов нижних конечностей с определением ЛПИ и ПИ, не было выявлено достоверных разниц в группах. Корреляционный анализ позволил установить, что степень снижения АД в ортостатической пробе и увеличение ЛПИ взаимосвязаны (г=0,602, р= <0,0001, г=0,4, р=0,02).

Существует ряд исследований, в которых оценивалось состояние автономной вегетативной нервной системы у больных сахарным диабетом, предлагались методы ранней диагностики автономной вегетативной нейропатии и последующей ее коррекции [70, 71, 72]. Тем не менее в литературе нет данных о том, каким образом коррекция ортостатической гипотонии, как основного проявления АВН, может влиять на течение артериальной гипертонии. Нами же получены результаты, что при коррекции АВН, ее проявления - ортостатической гипотонии, происходит более эффективное снижение АД до целевых значений, особенно у пациентов с плохо контролируемой АГ. Описаны многие эффективные методы коррекции АГ у больных СД при развитии ранних и поздних осложнений. Практически во всех работах коррекция плохо контролируемой АГ осуществляется при назначении комбинированной

антигипертензивной терапии. Нами же было доказано, что дополнительное назначение венопротектора позволяет достичь целевых цифр АД в монотерапии [29, 52, 53].

Нами доказано, что интенсифицированная инсулинотерапия в сочетании с венопротектором и антигипертензивной терапией так же достоверно эффективна в отношении коррекции не только проявлений АВН, но и в коррекции плохо контролируемой АГ и оптимизации углеводного обмена.

За время наблюдения на фоне достижения хорошего антигипертензивного эффекта при монотерапии эналаприлом у пациентов группы 2 пациентов не получено достоверного улучшения САД и ДАД в ортостатической пробе, с сохранением клинической симптоматики., В группе 1 до лечения снижение САД к третьей минуте активной ортостатической пробы достигало 16% от исходного уровня, через месяц разница составляла лишь 1,5% (р=0,0001). Улучшение после лечения было и по динамике ДАД в группе 1. В ходе наблюдений выявлено, что в обеих группах присутствовали пациенты, имеющие устойчивое, плохо поддающееся стандартной терапии течение АГ. При попытках увеличить дозу иАПФ клинически усугублялась орто статическая недостаточность: с соответствующей симптоматикой. Показано преимущество комбинированной терапии иАПФ с диосмином у пациентов с «устойчивой» АГ, где достигнуто снижение САД и ДАД. В группе 2 произошло изолированное снижение САД.

На фоне комбинированной терапии эналаприлом и диосмином больные группы 1 отмечали уменьшение признаков постуральной гипотонии. До лечения 2/3 пациентов предъявляли жалобы на признаки ортостатического снижения,.АД, через месяц число больных, испытывающих симптомы гипоперфузии, снизилось втрое. В группе 1 улучшилось течение сахарного диабета. Мы объясняем этот эффект нивелирования «ложных гипогликемий» за счет уменьшения ортостатических проявлений. Улучшение распознавания гипогликемий привело к повышению комплайнса больных, введению адекватных доз инсулина, снижению употребления лишних углеводов.

После месяца терапии наблюдалось достоверное увеличение вибрационной чувствительности (р=0,004) и недостоверное увеличение болевой, температурной, тактильной чувствительности в группе пациентов, получавших дополнительно венопротектор диосмин. В группе пациентов, получавших только базисную терапию (гипотензивную и АПФ и интенсифицированную инсулинотерапию), достоверного улучшения в показателях неврологического статуса не произошло.

Применение венопротектора ведет также к улучшению показателей сосудистого кровотока. Так, при оценке ЛИИ сосудов нижних конечностей на уровнях от бедренной артерии до артерий тыла стопы наблюдалось достоверное улучшение показателей сосудистого кровотока до лечения и после курса терапии. Улучшение индекса артериального кровотока в ногах можно объяснить улучшение венозного возврата и, соответственно, сердечного выброса и артериализацией нижних конечностей.

На фоне комбинированной терапии эналаприлом и диосмином по результатам нейропатического симптоматического счета не произошло достоверного изменения симптомов нейропатии и макроангиопатии. Средний показатель по шкале нейропатического симптоматического счета составил 0,9±0,66, при исходном уровне 2,77±1,02 (р=0,00001) в группе 1 и 1,12±0,94 при исходном уровне 2,66±0,88 (р=0,00001) в группе 2. Уменьшилась количество жалоб на боли в стопах, слабость и утомляемость. Достоверно улучшилась вибрационная чувствительность.

Таким образом, использование венопротективного препарата диосмин у пациентов с АГ и СД 1 типа на фоне ортостатических нарушений приводит к снижению субъективных и объективных проявлений ортостатической недостаточности, это может быть связано с повышением тонуса сосудистой стенки вен и, в следствие, увеличением венозного возврата во время АОП. На фоне комбинированной терапии - интенсифицированная инсулинотерапия, антигипертензивная терапия и венопротектор диосмин произошло улучшением углеводного обмена, достижение целевых значений АД, в том числе в группе с

АГ, устойчивой к терапии, также получено повышение вибрационной чувствительности. Резюме

Автономная нейропатия, проявляясь ортостатическими нарушениями у больных АГ и СД 1 типа, может быть представлена и сосудистыми и неврологическими нарушениями. Можно сказать, что одно дефицит венозного возврата является одним из основных патогенетических составляющих ортостатических нарушений. Реализация такого подхода к лечению, как комбинация интенсифицированной инсулинотерапии и гипотензивной терапии с венопротективным препаратом оказывается плодотворной и многосторонней: почти полностью исчезают гемодинамические и субъективные проявления ортостатического положения, в следствие этого происходит «разгрузка» ВНС, улучшение состояния сосудистого кровотока и неврологического статуса. У пациентов, получавших дополнительно венопротектор диосмин отмечалось улучшение углеводного обмена. Это связано, возможно, с уменьшением ортостатических проявлений (с улучшением чувствительности гипогликемий) привело к повышению комплайнса больных СД и улучшению компенсации углеводного обмена.

В итоге, можно сказать, что включая в комплексное лечение больных АГ и СД 1 типа с ортостатическими нарушениями венопротективных препаратов, играет важную роль для патогенетической коррекции, обусловленной ортостатической гипоперфузией, нейропатическими нарушениями и нарушениями сосудистого кровотока нижних конечностей.

89

ВЫВОДЫ

1. Ортостатические нарушения у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа имеют субъективное представительство в 75% случаев и ассоциированы с увеличением микроальбуминурии у 67% пациентов. Ортостатические нарушения воспринимаются пациентами, получающими инсулинотерапию, в виде гипогликемических состояний, не подтвержденных лабораторно.

2. Дистальная полинейропатия у пациентов артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа с ортостатическими нарушениями проявляется значимым снижением вибрационной чувствительности.

3. Состояние артерий нижних конечностей у больных с диабетической нейропатией и артериальной гипертонией по показателям лодыжечно -плечевого индекса и пульсационного индексов не имеет ассоциации с развитием ортостатических нарушений. - .

4. Достижение целевых значений АД при монотерапии осложняется усугублением ортостатической недостаточности у пациентов артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа.

5. Комбинация гипотензивного лечения с диосмином восстанавливает физиологический ответ в АОП у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа и приводит к достижению оптимального АД у 90 % больных.

6. Дополнительное использование диосмина приводит к восстановлению ортостатической толерантности, что нивелирует ощущение ложных гипогликемий и улучшает контроль сахарного диабета. Комбинированная терапия с диосмином в динамике улучшает вибрационную чувствительность у пациентов артериальной гипертонией и сахарным диабетом 1 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с ортостатической недостаточностью требуется более частый мониторинг гликемии в связи с необходимостью дифференциальной диагностики симптоматики гипоперфузии головного мозга и гипогликемии.

2. Использование венопротективного препарата диосмин в дозе 500 мг 2 раза в день является безопасным и эффективным средством коррекции ортостатических нарушений у больных СД 1 типа.

3. При выборе лечебного воздействия при АГ и СД 1 типа на фоне ортостатических нарушений следует стремиться не только к достижение целевых значений АД, но и к коррекции ортостатической гипотонии. С этой целью необходимо курсовое назначение венопротекторных препаратов (диосмин).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шанько, Жанна Геннадьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов A.C., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее. Рос. Мед. Вести. 2001, 1,35- 40.

2. Анциферов М. Б., Галстян Г. Р., Токмакова А. Ю., Дедов И. И. Синдром диабетической стопы // Сахарный диабет. - 2001. - № 2. - С. 3-137.

3. Анциферов М. Б., Галстян Г. Р., Миленькая Т.М. и др.: Осложнения сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика) -М.,2005.-С.2 - 24.

4. Ахматова Ф.Д., Мержоева М.И., Александров A.A. Методологические аспекты и клиническая значимость диабетической кардиальной автономной нейропатии. Сахарный диабет, № Г2003, 8-11.

5. Балаболкин М.И./ Диабетология. - М.: Медицина , 2000. - 627 с.

6. Березный А. Е., Рубин А. М. Практическая крадиоритмография. - М.: Hlili «НЕО», 1999. - 77-121 с.

7. Болезни органов эндокринной системы - Под ред. И.И. Дедова. - М.: Медицина, 2000. - С. 568.

8. Вейн A.M. Заболевания вегетативной нервной системы / A.M. Вейн. -М. :МИА, 1998.-311с.

9. Вейн A.M. Неврологические синдромы / Вейн A.M., Голубев B.JI. — М.: Эйдос Медиа, 2002.

10. Вейн A.M. (ред.) Вегетативные расстройства. - М.: Медицинское информационное агентство - 2003 г.

11. Верещагин Н. В., Суслина 3. А., Масимова М. Ю. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: современный взгляд на проблему // Кардиология. - 2004. - Т. 44., № 3. - С. 4-8.

12. Власова И. В., Кравченко А.И., Федосова Н. Н., Визило Т. JT. Церебральная гемодинамика при дисциркуляторной энцефалопатии // Медицинская визуализация. — 2002. - № 2. - С. 19-23.

13. Галстян Г.Р., Анциферов М.Б., Диабетическая макроангиопатия нижних конечностей: клиника, диагностика, тактика лечения. // Сахарный диабет. -2001. - № 2. - С10-13.

14. Галстян Г.Р. Лечение дистальной диабетической полинейропатиию Рус. Мед.Журн. 2002; 10 (11): 506-511.

15. Ганнушкина И. В., Лебедева Н. В. Гипертоническая эцефалопития. - М.: Медицина, 1987. - 102-197 с.

16. Дамулин И. В. Неврологический журнал // Сосудистая деменция. - 1999.-Т.З., № 4. - С. 3 89-411.

17. Дедов И. И, Шестакова М.В. и др., Федеральная целевая программа «Сахарный диабет».// Универсум паблишинг Москва, 20.- С 34.

18. Дедов И. И., Шестакова М. В., Миленькая Т. М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия М.: Медицина, 2001.

19. Джордж Бэкрис. Гипертония у больных диабетом // Международный медицинский журнал.- 2000. - Т.107., № 2. - С.460-463.

20. Жулев Н.В. «Нейропатии», С-Пб, 2005.

21. Ефимова И. Ю., Белокопытова Н. В., Трисс С. В. Перфузия головного мозга при артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом // Кардиология. - 1999. - Т. 39., № 6. - С. 33-36

22. Жукова Л. Н. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома диабетической стопы// Метод, рекомендации.- Курск, 2001.-С.28.

23. Иванов А.П., Эльгардт И.А., Сдобнякова Н.С. Некоторые аспекты оценки вегетативного баланса при спектральном анализе вариабельности сердечного ритма // Вестник аритмологии. - 2001. - № 22. - С. 45-58. 23. Кадыков А. С., Манвелов Л. С., Шахпаронова Н. В.- Хронические сосудистые заболевания головного мозга. - М,: Гоэтар-медиа, 2006. - 221с.

24. Калинин А.Р., Котов С,В. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях — М.: Медицина, 2001 г.

25. Камчатнов П. Р., Воловец С. А., Кабанов А. А., Кузин В. М.

Дисциркуляторная энцефалопатия - эмоциональные расстройства и их коррекция // русский медицинский журнал - 2005,- Т. 13., № 22.- С. 15131517.

26. Карлов В.А., Куликов Ю.А., Ильина H.J1. Дисциркуляторная энцефалопатия у больных артериальной гипертензией //. - 1997. - Т. 97., № 5. -С. 15-17.

27. Кириенко А. И., Григорян Р. А., Богачев В. Ю. Фармакология хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Консилиум медикум. - 2000. - Т. 2. - № 4. - С. 10-12.

28. Кириенко А.И., Кошкина В.М., Богачева В.Ю. Амбулаторная ангиология -М.-2009.-с. 146

29. Котов C.B., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. - М. -2000.-С.39.

30. Котов C.B., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая полинейропатия. М., Медицина. - 2002. - С. 52-56.

31. Кунцевич Г.И., Барабашкина A.B. Оценка состояния артериального русла у больных сахарным диабетом с помощью цветного доплеровского картирования и импульсной допплерографии.//М., 1998. - С 48.

32. Левин О.С. «Полинейропатии», МИА,2005. - - -

33. Левин О. С. Дисциркуляторная энцефалопатия: Современные представления о механизмах развития-и лечения // Консилиум медикум. - 2006. - Т. 8., № 8. - С. 2345.

34. Лобзин С. В., Шангин А. Б., Калиничев С. Н. Вариабельность ритма сердца и центральной гемодинамики у мужчин с начальными формами цереброваскулярных заболеваний // Военно-медицинский журнал. - 2002. -№ 10. г С. 47-49.

35. Пирадов Н. А. Поражение периферической нервной системы при сахарном диабете // Русский медицинский журнал. - 2007. - С. 1649-1658.

36. Светлова O.B. Гурьева И.В., Лузин С.Н., Василенко О.Ю., Орлова Е.В. Взаимосвязь между автономной невропатией

и бессимптомными гипогликемиями у пациентов

с сахарным диабетом 1 типа // Эндокринологический журнал. 2008. - №4. -С.76-79

37. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н., Яхно H.H. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии //Неврологический журнал. - 2000г. - №5. _ С. 14-18.

38. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н., Яхно H.H. Клинические методы оценки тяжести диабетической полинейропатии. Неврологический журнал, №5, 2002, 14-9.

39. Строков И.А., Пегасова О.М., Моргоева Ф.Э. Клиника и лечение болевых форм диабетической полиневропатии. Российский медицинский журнал. 2004, 2, 23-27.

40. Ткачева О.Н., Зорина С.А., Хайбулина Э.Т., Ибрагимова JI.M., Полупанова Ю.С., Верткин A.JI. Диабетическая автономная невропатия: распространенность, патогенез, лечение. РМЖ, том 13, №20, 2005, 1329-331.

41. Туев А. В., Хлынова О. В. Состояние венозной гемодинамики у больцых артериальной гипертензией в различных возрастных группах // Российский кардиологический журнал. 2003. - № 5. - С. 39-41,

42. Хирманов В. Н., Тюрина Т.В. Ортостатическая недостаточность. Клинико-гемодинамические сопоставления у пациентов с нарушениями регуляции артериального давления // Кардиология. - 2001. - Т. 41., № 12. - С, 70-72.

43. Хлынова О.В. Особенности развития ортостатической недостаточности на фоне терапии эналаприлом у больных артериальной гипертензией // I региональный конгресс ассоциации врачей терапевтического профиля Пермской области 25-27 сентября 1997г.: Тез. докл. -Пермь, 1997.-С.ЗЗ.

44. Хлынова O.B. Ортостатическая гипотензия как фактор риска возникновения эпизодов безболевой ишемии миокарда у лиц с эссенциальной артериальной гипер-тензией //Итог, науч.-практ. конф. ПГМА: Тез.докл.-Пермь, 2001.-С. 15.

45. Хмельницкий O.K. Нарушение вегетативной регуляции сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом / Красильникова Е.И., Шляхто Е.В., Каронова Т.Д., Хмельницкий O.K. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика,- 2005.-Т.З, №4, прил.- С.256.

46. Хмельницкий O.K. Проявления диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом. Влияние терапии а-липоевой кислотой / Красильникова Е.И., Каронова Т.Л., Хмельницкий O.K., Шапкова Е.А. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского конгр. Эндокринологов.- М., 2006.- С. 132.

47. Хмельницкий O.K. Возможности ранней диагностики автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1 / Красильникова Е.И., Шапкова Е.А., Хмельницкий O.K., Мамонтов О.В // Артериальная гипертензия,- 2008.-Т.14, №1 (прилож.).-С.143.

48. Шестакова М. В. Артериальная гипертония при сахарном диабете; эпидемиология, патогенез и стандарты лечения // Консилиум медикум. 2001. -Т.3,№2.-С. 83-86.

49. Шилов A.M., Авщалумов A.C., Синицина E.H., Марковский В.Б.. «Клиническое значение суточного мониторирования гликемии у больных с . нарушением углеводного обмена». Эффективная фармакотерапия в эндокринологии, 1-2008, с.32-35.

50. Эндокринология. Национальное руководство. Под. ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008.

51. Янакаева Т. А. Депрессивные расстройства при сосудистых заболеваниях головного мозга // Российский медицинский журнал. - 1998. - №6. - С. 57-59.

52. Albers J., HermanW., Pop-Busui R. Subclinical Neuropathy Among Diabetes Control and Complications Trial Participants Without Diagnosable Neuropathy at Trial

Completion. Possible predictors of incident neuropathy? Clinical Diabetes.2003, Oct, 21 (4), 186-187.

53. Anderson S., Brenner B.M. Experimental diabetes and hypertensive vascular disease // In: Hypertension Pathophysiology, Diagnosis and Management. Ed. by Laragh J.H., Brenner B.M. New York: Raven Press. - 1990. - P. 1677-1687.

54. Barkis G.L. Pathogenesis of hypertension in diabetes // Diabetes Rev. - 1995. -Vol.3. -P.460-476.

55. Barron N. V. Automedic nervous system and sudden cardiac death // J. Am. Cool Card. - 1996. -V. 27. - P. 1053-1060.

56. Bellavere F, Balzani I, De Masi G et al. Power spectral analysis of heart rate variation improves assessment of diabetic cardiac autonomic neuropathy //Diabetes. - 1992.-Vol. 41.-P. 633-40.

57. Bernardi L, Valle F., Coco M. Physical activity influence heart rate variability and very-low-frequency components in Holter electrocardiograms. // Cardiovasc. Res. - 1996.-№.32.-P. 234-237.

58. Bletry O. Aspects Etiologiques des hypotension Orthostatiqucs // Rev Med Interne.- 1992. - 13. - P. 430 — 437.

59. Blomquist C.G. Ortostatic hypotension // Hypertension. - 1987. - 8. - P. 772 - 780.

60. Boulton A.J.M. et al. Diabetic somatic neuropathies. Diab. Care 2004; 27:. 1458,1486.

61. Boulton A.J.M. et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diab. Care 2005; 28:956-962.

62. Cameron N., Gibson T., Nangle M. Inhibitors of advanced glycation end product formation and neurovascular dysfunction in experimental diabetes. Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun, 1043,784-92."

63. O'Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment // Lancet Neurol. - 2003. - Vol. 2. -P. 89-98.

64. Collins R. Heart Protection Study. Oxford, England: Oxford University Press; 2001

65. Chillon J. M., Baumbach G. L. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor on cerebral arterioles in rats//Hypertension. - 1999.- 33.- P. 856-861.

66. De Groot M., Jacobson A.M., Samson J.A., Welch G. Glycemic control and major depression in patients with Type 1 and Type 2 diabetes mellitus // J Psychosom Res. - 1999. - Vol. 46. - P. 425-435.

67. Dyck PJ, Dyck PJB. Diabetic polyneuropathy. //In: Diabetic Neuropathy. Eds: Peter J. Dyck h Peter K. Thomas, 2-nd ed., Philadelphia: W.B.Saunders, 1999. Pp 255-278.

68. Dyck P.J., Sinnereich M. Diabetic neuropathies. Continuum 2003, 9 (6): 19-34.

69. Eastman RC, Javitt JC, Herman WH, Dasbach EJ, Zbrozek AS, Dong F, Manninen D, Gardfield SA, Copley-Merriman C, Maier W, Eastman JF, Kotsanos J, Cowie CC, Harris M: Model of complications of NIDDM 1: Model constructions and assumptions. Diabetes Care 20:725-734, 1997.

70. Elliott J. Large-fiber dysfunction in diabetic peripheral neuropathy is predicted by cardiovascular risk factors. Diabetes Care 2009;32(10): 1896-900.

71. Epstein M., Sowers J.R. Diabetes mellitus and hypertension // Hypertension. -1992. - Vol.19.-P.403-418.

72. EURODIAB IDDM. Complication Study Groop // Diabetes Care. - 1996, - , Vol. 19. №7.- P.689-697.

73. Eving J., Boland O., Neilson M. Autonomic neuropathy // Diabetologic. -1991.-Vol. 34.-P. 182-185.

74. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental state: a practical method for grading the cognitive status of patients for the clinician // J. Psychiatr. Res. - 1975. - Vol. 12. - P. 189-198.

75. Freeman R, Saul JP, Roberts MS et al. Spectral analysis of heart rate in diabetic neuropathy // Arch Neurol. - 1991. - Vol. 48. - P. 185-90.

76. Freeman R. Autonomic Peripheral Neuropathy. Neurol Clin. 2007;25(1):277-301

77. Garber A, Karlsson F. Endocrin metab clinics 2001; 30: 1206-16.

78. Gazes A., Page S.R., Cockcroft J.R. ACE inhibitors, diabetic and cardiovascular disease // Diabetologia.-1998.-Vol.41.-P.595-597.

79. Giuseppe Mancia. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of Hypertension. 2009; 2121-2158.

80. Hoeldtke RD, Streeten DH. Treatment of orthostatic hypotension with erythropoietin. N Engl J Med 1993;329:611-5

81. Hilz M.J., Marthol H., Neundorfer B. Diabetic somatic polyneuropathy. Pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic concepts. Fortshcr. Neurol. Psychiatr. 2000; 68 (6): 278-288.

82: Inzitari D., Marinoni M., Ginanneschi A. Pathophysiology of leucoaraiosis // In: New concepts in vascular dementia. Prous Science Publishers. - 1993. - P.103-113.

83. Jansen RW, Lipsitz LA; Postprandial hypotension: epidemiology, pathophysiology, and clinical management. Ann Intern Med 1995;122:286-95.

84. Jude EB, Oyibo SO, Chalmers N, Boulton AJM. Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients.//Diabetes Care, -2001; -24, -pp. 1433 - 1437.

85. Jorgensen H.V., Pedersen-Bjergaard U., Rasmussen A.K., Borch-Johhsen. The impact of severe Hypoglycemia and impaired awareness of hypoglycemia on relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, april 1, 2003. 26(4): 1106— 109.

86. Kingwell B.A., Thompson J.M., Kaye D.M. Heart rate spectral analysis, cardiac norepinephrine spillover, and muscle sympathetic nerve activity during human sympathetic nervous activation and failure // Circulation.

87. Koivisto V.A. Cárdiovascular disease and its risk factors in IDDM in Europe 86. Krendel DA, Zacharias A, Younger DS. Autoimmune diabetic neuropathy. Neurol Clin. Nov 1997, 15(4), 959-71.

88. Laakso L, Lehto S: Epidemiology of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Rev 5:294-315, 1997.

89. Lacigov AS. Could we predict asymptomatic cardiovascular autonomic neuropathy in type 1 diabetic patients attending out-patients clinics? Wien Klin Wochenschr 2007; 119(9-10): 303-08.

90. Lagi A., Baccallis S., Concetti S. Cerebral autoregulation in orthostatic hypotension. A transcranial Doppler study // Stroke. - 1994. - Vol. 25. - P. 17711775.

91. Laurent R., Gilly R. Int. Angiol. - 1988. - Vol. 7. - P. 39-43.

92. Lloyd CE., Mattews KA., Wing RR et al. Psychosocial factors and complications of IDDM: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications: Study VIII // Diabetes Care. - 1992. - Vol. 15. - P. 166-172 93. Lohmann T., Kellner K., Verlohren H.J., Krug J., Steindorf J., Scherbaum W.A., Seissler J. // Diabetologia 2001;44:1005-1010

93. Madhan K.K., Symmans P., Te Syrake L., VAN Der Merwe W. //Am J Kidney Dis 2000;35:1212-1216

94. Malik M., Camm AJ. Rate Variability: From Factors to Fancies // J. Am. Coll. Cardiol. - 1993. - № 22. - P. 566-568.

95." Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2007; Vol.25. P. 1105-1187.

96. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, et al. The association between cardiovascular auto-nomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2003;26(6): 1895-901.

97. Mathias CJ. Orthostatic hypotension: causes, mechanisms, and influencing factors. Neurology 1995;45(4 Suppl 5):S6-11.

98. Meijer L. // Neurology 2000;55:83-88

99. Montano N, Gnecchi, Ruscone T et al. Power spectrum analysis of heart rate

variability to assess the changes in sympathovagal balance during graded orthostatic tilt // Circulation. - 1994. - Vol. 90. - P. 1826-31.

100. Monteagudo P.T., Nybrega J., Cezarini P.R. Altered blood pressure profile, autonomic neuropathy and nephropathy in insulin-dependent diabetic patients // Eur.J.Endocrinol. - 1996. - Vol. 135. - P. 683-688.

101. Muck W. Clinical pharmacokinetics of cerivastatin. Clin Pharmacokinet 2000;39(2):99-l 16.

102. O'Connor PJ, Crabtree BF, Abourizk NN. Longitudinal study of a diabetes education and care intervention: predictors of improved glycemic control // J Am Board FamPract. - 1992.- Vol. 5/4. - P. 7-38.

103. Peppa M., Uribarri J., Vlassara H. Glucose, Advanced Glycation End Products, and Diabetes Complications: What Is New and What Works. Clinical Diabetes. Oct 2003,21 (4), 186-187.

104. Petersen R. S. Current concepts in mild cognitive impairment // Arch. Neurol. -2001. - Vol. 58. - P. 1985 - 1992

105. Rabbone I. Early cardiovascular autonomic dysfunction, beta cell function and insulin resistance in obese adolescents. Acta Biomed 2009;80(l):29-35.

106. Rockwood K, Wentzel C, Hachinscki V. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment//Neurology. - 2000. - 54. - P. 447-51 ' .

107. Ryder R. E. Unawareness of hypoglycemia and inadequate hypoglycemic counter regulation: no causal relation with diabetic autonomic neuropathy/ R. E. Ryder, D. R. Owens// Br. Med. J. - 1990. - V. 301. - P. 783-787.

108. Schmid H. Cardiovascular impact of the auto-nomic neuropathy of diabetes mellitus. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51(2):232-43.

109. Simmons Z., Feldman E L. Update on diabetic neuropathy. Curr. Opin. Neurol. 2002,15:595-603.

110. Sowers J., Epstein M. Diabetes mellitus and associated hypertension, vascular disease, and nephropathy: an update // Hypertension. - 1995. - Vol. 26. - P. 869-879.

111. Spallone V., Gambardella S., Maiello M.R. Relationship between autonomic

neuropathy, 24-h blood pressure profile and nephropathy in normotensive IDDM patients // Diab.Care. - 1994. - Vol.17. - P. 578-584.

112. Stalmer J., Stalmer R., Neaton J.D. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risk: US population data. // Arch.Int.Med.-1993.-Vol.153.-P.598-615.

113. Storey AM, Perry CJ, Petrie JR. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes.//The British J of Diabetes and Vascular disease, -2001; -Vol 1, Issue 1, -pp. 22 - 27.

114. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta diabetologica, 2003, Vol. 40, Suppl.2, P. 375-379.

115. Sugimoto K, Murakawa Y, Sima AA. Diabetic neuropathy—a continuing enigma. Diabetes Metab Res Rev. Nov-Dec 2000, 16(6), 408-33.

116. Tesfaye S. Advances in the management of diabetic peripheral neuropathy. Curr Opin Support Palliat Care 2009;3(2): 136-43.

117. Tilburg MA., McCaskill CC., Lane JD., Edwards CL., Bethel A., Feinglos MN., Surwit RS. Depressed mood is a factor in glycemic control in type 1 diabetes // Psychosom Med. - 2001. - Vol.63 (4)-P.5-551.

118. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann.Intern.Med.-1995 - Vol. 122 - P. 561-568.

119. Varkonyi T, Kempler P. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Diabetes Obes Metab. 2008 Feb, 10(2), 99-108.

120. Vinik AI, Park TS, Stansberry KB, Pittenger GL. Diabetic neuropathies. Diabetologia. Aug 2000, 43(8), 957-73.

121. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. // Diabetes Care 2003;26:1553-1579 ,

122. Vinik AI et al. Diabetic nerve conduction abnormalities in the primary care setting. Diabetes Technol Ther. 2006, 8, 654-662.

123. Wilson JD. Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders Co; 1998.

124. Zochodne D. Diabetic polyneuropathy: an update. Curr Opin Neurol. Oct 2008, 21( 5), 527-33.