Особенности обмена глутатиона у больных раком яичника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Королева, Елена Юрьевна

• Королева, Елена Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Королева, Елена Юрьевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Глутатион и ферменты его обмена в норме и при патологии (обзор данных литературы.

1.1. Антиоксидантная система организма. Ее значение в метаболизме.

1.2. Глутатион и ферменты его обмена.

1.2.1. Синтез глутатиона.

1.2.2. Межорганный транспорт глутатиона.

1.2.3. Распад глутатиона.

1.2.4. Ферменты метаболизма глутатиона.

1.2.5. Биологическая роль системы глутатиона.

1.3. Значение системы глутатиона в развитии различных патологий

1.4. Ферментная система глутатиона и проблема злокачественного роста.

Глава И. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

Глава III. Активность системы глутатиона в доброкачественных и злокачественных опухолях яичников.

3.1.Содержание глутатиона и активность глутатионредуктазы в опухолях яичников в зависимости от клинико-морфологических параметров заболевания.

3.2. Активность глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы в опухолях яичников в зависимости от клинико-морфологических особенностей рака яичников.

3.3.Содержание МДА-А и МДА-Р в опухолях яичников в зависимости от клинико-морфологических параметров.

3.4.Активность системы глутатиона в непораженном миометрии больных раком яичников

3.5.Динамика показателей системы глутатиона у больных распространенным раком яичников, получавших антиоксидантный комплекс.

Глава IV. Обсуяодение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности обмена глутатиона у больных раком яичника»

Неослабевающий интерес исследователей к проблеме рака яичников обусловлен малоутешительными результатами лечения, отсутствием удовлетворительных результатов, наихудшим прогнозом и высокой летальностью (Berek J.S. и соавт.,1990; Heijt J.P.,1992; К.И. Жорданиа,1992; С.А. Тюляндин, 1996).

Рак яичников является наиболее частой формой новообразований женских половых органов. Так, в 1995 году в России было зарегистрировано 11635 новых случаев заболевания, и 9186 больных умерло от прогрессирования опухоли. Рак яичников занимает 7 место по частоте заболевания (5,4% или 10 на 100 ООО женского населения) и 5 место среди причин смерти от всех опухолей у женщин в России (H.H. Трапезников и соавт.,1997). Бессимптомное течение на ранних стадиях приводит к тому, что в 60-80% случаев болезнь диагностируется в III-IV стадии (И.Д. Нечаева, 1987).

Многочисленными клиническими испытаниями различных вариантов лечения, в настоящее время доказана необходимость применения комплексного лечебного воздействия. Общепринятая операция выбора -экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника, которая выполняется при распространенном раке яичников, является, как правило, циторедуктивной. Противоопухолевые средства, используемые для проведения послеоперационной химиотерапии, не обладают абсолютной специфичностью к клеткам опухоли и вызывают целый ряд побочных эффектов, которые носят кумулятивный характер (A.M. Гарин и соавт.,1995; А.Б. Сыркин,1996). Выраженные изменения наблюдаются в биохимических и гематологических показателях, что указывает на нарушения в функционировании органов и систем.

В современном представлении о системном влиянии опухоли на организм одно из ведущих мест отводится нарушению механизма антиоксидантной защиты клетки (Т.С. Морозкина,1989; Ю.А. Владимиров и соавт.,1989). При злокачественном росте окислительные свободно-радикальные процессы легко инициируются в фосфолипидах клеточных мембран, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты. Интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ) сопровождается накоплением токсических продуктов, что приводит к понижению резистентности организма, ухудшает результаты лечения (В.Б. Ларионова, 1990; Gorodzanskaya Е. и соавт.,1995; Mikchaevitch О. и соавт.,1995). В то же время буферная ёмкость антиоксидантной системы (АОС) достаточно велика и обеспечивается различными составляющими. Важное место среди природных антиоксидантов занимает ферментная редокс-система глутатиона, компоненты которой принимают участие как в ферментативных (глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза), так и в неферментативных (глутатион) реакциях АОС (И.А. Зборовская и соавт.,1995).

Отсутствие эффекта химиотерапии у 20-25% больных (С.А. Тюляндин, 1996; A.M. Гарин и соавт.,1995; А.Б. Сыркин, 1996), низкая чувствительность опухоли к химиотерапии второй линии, привлекли внимание исследователей к проблеме лекарственной устойчивости. Среди возможных биохимических механизмов возникновения резистентности при лечении рака яичников широко обсуждается роль глутатиона. Глутатион принимает участие в защите клеток от повреждающего действия противоопухолевых препаратов (Ф.В.Доненко и соавт.,1991; Hedley D. и соавт.,1994), в частности комплексных соединений платины (А.Г. Блюменберг и соавт.,1996).

Кроме того, показано (НоБкп^ Ь. и соавт.,1990), что от уровня внутриклеточных тиолов, в том числе и глутатиона, зависит радиологическая чувствительность клеток.

Несмотря на то, что составляющие системы глутатиона являются объектом многих исследований, в литературе нет единого мнения об их роли в развитии патологических состояний, в том числе при злокачественном росте. В связи с этим анализ функционального состояния системы глутатиона в злокачественных и доброкачественных опухолях яичников и сравнение этих данных с результатами, полученными при исследовании нормальных яичников, позволит выявить их роль в патогенезе, клиническом течении и прогнозе заболевания.

Цель исследования. Выявить особенности активности системы глутатиона и его ферментов в первичной опухоли больных раком яичников с учетом основных клинико-морф о логических характеристик заболевания на разных этапах заболевания, а также оценить влияние витаминов-антиоксидантов на функциональное состояние глутатиона и ферментов его обмена.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи.

Задачи исследования.

1. Определить уровень глутатиона и активность глутатионзависимых ферментов (глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, глутатионтрансферазы) в злокачественных опухолях яичников.

2. Сопоставить активность системы глутатиона в доброкачественных и злокачественных опухолях яичников.

3. Провести сравнительный анализ состояния системы глутатиона в опухолях яичника и тканях яичника практически здоровых людей.

4. Провести сравнительную оценку активности антиоксидантной системы глутатиона в опухолевых и непораженных опухолью тканях.

5. Выявить изменения в системе глутатиона при применении витаминов-антиоксидантов и определить клиническое значение выявленных показателей.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено сравнительное исследование активности системы глутатиона в тканях яичников и миометрии здоровых людей, в злокачественных и доброкачественных опухолях яичников и непораженном миометрии больных раком яичников. Показано, что активизация процесса ПОЛ сопровождается компенсаторным повышением активности системы глутатиона в доброкачественных и срывом АО глутатионовой защиты в злокачественных опухолях яичников. В непораженном миометрии больных раком яичников выявлены изменения активности системы глутатиона аналогичные наблюдаемым в злокачественных опухолях, но выраженные в меньшей степени, что подтверждает системное действие опухоли на организм. Установлено снижение уровня вБН и активности ОТ в опухолях яичников после приема антиоксидантов.

Научно-практическая значимость исследования.

Полученные данные о снижении активности защитной глутатионовой системы в опухолях яичников под действием витаминов-актиоксидантов позволяют рекомендовать прием антиоксидантного комплекса больным распространенным раком яичников в предоперационном периоде с целью повышения эффективности адъювантной химиотерапии.

Апробация работы.

Основные результаты диссертации изложены на I съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996), Белорусско-Российском симпозиуме «Биохимические механизмы эндогенной интоксикации» (Гродно, 1997), Международном симпозиуме «Биоантиоксидант» (Тюмень, 1997), на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998), X Международной конференции по химии органических и элементорганических пероксидов (Москва, 1998).

Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции лаборатории клинической биохимии, хирургического отделения гинекологии, хирургического отделения женской репродуктивной системы, отделения трансплантации костного мозга, интенсивной химиотерапии и реанимации, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии ОНЦ им. H.H. Блохина РАМН и кафедры онкологии Московской медицинской академии им. М.И. Сеченова М 1998 года.

Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликованы 7 научных работ.

Структура и объем работы.

Диссертация включает введение, обзор литературы, собственные данные, обсуждение полученных результатов, выводы и список литературы (180 наименований). Работа изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 13 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Королева, Елена Юрьевна

выводы

1.В злокачественных опухолях яичников по сравнению с нормальной тканью яичников здоровых женщин выявлены изменения активности системы глутатиона: в опухолях обнаружено повышение уровня глутатиона на 41% и МДА-А - на 64%, а также снижение активности глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы, особенно при прогрессировании опухолевого процесса.

2. Показано, что активность системы глутатиона в злокачественных новообразованиях яичников не зависит от гистологического строения опухоли и степени ее дифференцировки, при этом, выявлена прямая корреляционная связь активности системы глутатиона с размером опухоли и стадией заболевания.

3. При сравнительном анализе показателей активности системы глутатиона в доброкачественных опухолях и нормальных яичниках практически здоровых женщин обнаружено увеличение уровня глутатиона на 62%, активности глутатионредуктазы - на 15%, а глутатионпероксидазы - на 24% по сравнению с контрольной группой.

4. Обнаружено, что активность системы глутатиона в непораженном миометрии больных раком яичников также изменяется, как и в злокачественных опухолях яичников.

5. Динамика показателей МДА и активности системы глутатиона в крови больных на фоне приема витаминов-антиоксидантов указывает на стабилизацию процессов перекисного окисления липидов под действием витаминов-антиоксидантов. Установлено, что включение комплекса витаминов-антиоксидантов в схему предоперационной подготовки больных раком яичников приводит к снижению содержания восстановленного глутатиона и активности глутатионтрансферазы в крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время среди всех онкогинекологических заболеваний рак яичников имеет наихудший прогноз и является основной причиной летальности. Несмотря на усовершенствование методов и схем лечения прогноз заболевания остается неудовлетворительным. Изучение метаболических особенностей опухолей яичников, сравнительный анализ биохимических показателей доброкачественных и злокачественных клеток может обнаружить нарушения в обмене, определяющие новые подходы к лечению этого распространенного заболевания. Работами последних лет установлены значительные нарушения в активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у онкологических больных. Показано, что в результате интенсификации ПОЛ в организме накапливаются токсические продукты, воздействие которых на организм приводит к понижению резистентности к опухолевому росту и снижению эффективности лечения.

В связи с этим особое значение приобретает исследование антиоксидантных систем организма, в том числе ферментной системы глутатиона, у онкологических больных. Глутатионовая антипероксидная система эффективно защищает клетки от пероксидного стресса и обычно только при ее недостаточности или истощении возникают серьезные поражения (И.В. Кондакова и соавт.,1994; Е.М. Франциянц и соавт.,1995; Б.С. Хышиктуев,1996). В последнее время широко обсуждается роль глутатиона среди возможных биохимических механизмов возникновения лекарственной устойчивости опухоли к химиотерапии (НесНеу Б. и соавт.,1994; А.Г. Блюменберг и соавт.,1996). Кроме того, показано (Нозкш^ Ь. и соавт.,1990), что от уровня внутриклеточных тиолов, в том числе и глутатиона, зависит радиологическая чувствительность клеток. Учитывая важную физиологическую роль системы глутатиона можно предположить, что изучение активности антиокидантной системы глутатиона у больных раком яичников с учетом особенностей опухолевого процесса позволит глубже понять процессы, происходящие в организме не только при опухолевом росте, но и при противоопухолевых воздействиях (операция, химиотерапия).

Обследовано 73 больных с опухолями яичников, находившихся в 1996-1997 гг. в отделении гинекологии ОНЦ РАМН, в том числе 45 больных раком яичников и 28 больных доброкачественными новообразованиями яичников. Возраст больных раком яичников колебался от 31 до 79 лет (средний 56,8 лет). Возраст больных с доброкачественными опухолями яичников колебался от 20 до 73 лет (средний 46,4 лет).

При анализе результатов исследования все больные раком яичников разделены на 3 подгруппы.

Первую подгруппу составили 35 больных первичным раком яичников (3 больных с I стадией заболевания; 4 больных со II стадией заболевания; 14 больных с III стадией заболевания; 14 больных с IV стадей опухолевого процесса).

Во вторую подгруппу вошли 10 больных III - IV стадией рака яичников (7 больных с III стадией; 3 больных с IV стадией), в схему комбинированного лечения которых были включены антиоксиданты. До операции в течение 7 дней эти больные получали антиоксидантный комплекс, который состоял из суточных доз, принимаемых перорально: аскорбиновой кислоты 1 грамм, ß-каротина 30 мг, токоферола 400 мг.

Третью подгруппу (21 пациент) составили больные раком яичников, у которых параллельно с исследованием опухолевой ткани яичника проводилось исследование непораженного миометрия.

Все больные раком яичников были оперированы. У 39 человек (86,8%) выполнены операции в объеме надвлагалищной ампутации матки с придатками и резекции большого сальника. У трех больных (6,6%) удалось частично удалить опухоль и в 3-х случаях (6,6%) операция завершилась пробной лапаротомией.

При доброкачественных новообразованиях яичников чаще выполнялась операция - односторонняя овариэктомия и клиновидная резекция второго яичника (17 пациентов (60,7 %)); 3 больным (10,7 %) удалось произвести резекцию и сохранить непораженную ткань яичника. В 8 случаях (28,6 %) выполнена операция максимального объема - экстирпация матки с придатками или надвлагалищная ампутация матки с придатками.

Анализ гистологических препаратов проводился в соответствии с Гистологической классификацией опухолей яичников ВОЗ (1973 г).

Аденокарциномы выявлены у преобладающего числа больных (38 случаев); карциносаркома (1 случай); сосочковый рак (1 случай); светлоклеточный рак (2 случая); низкодифференцированный рак (2 случая); мезонефроидный рак (1 случай).

Из 38 аденокарцином яичников серозная цистаденокарцинома обнаружена у 9 пациентов; серозно-сосочковая - у 20 пациентов; эндометриоидная - у 8 пациентов; муцинозная цистаденокарцинома у 1 пациента.

По гистологическому строению доброкачественные опухоли яичников распределялись следующим образом: серозная цистаденома яичника диагносцирована у 5 женщин (17,9 %); дермоидная киста - у 5 человек (17,9 %); простая серозная киста - у 7 больных (25 %); эндометриоидная киста - у 3 больных (10,7 %); фолликулярная киста - у 4 больных (14,3 %); зрелая тератома - у 3 пациентов (10,7 %); цистаденофиброма - у 1 женщины (3,5 %).

Определение уровня МДА, как показателя интенсивности ПОЛ, а также определение содержания восстановленного глутатиона и активности ферментов его обмена (вЯ, ОР, ОТ) проводилось в тканях и крови (для второй подгруппы) больных раком яичников. В качестве группы сравнения вышеуказанные показатели были исследованы в крови 38 практически здоровых женщин. Также изучались ткань яичника и миометрий у 8 здоровых женщин, погибших от случайных травм.

В проведенных нами исследованиях обнаружено, что в неопластической ткани яичника (и злокачественной, и доброкачественной ) содержание глутатиона достоверно выше по сравнению с яичниками здоровых лиц. При генерализованном раке яичников содержание глутатиона увеличивается (0,37 мкмоль/г ткани при I - II стадии; 0,46 мкмоль/г ткани при IV стадии), а активность вЯ, которая в злокачественных опухолях яичников была выше, чем в яичниках здоровых женщин, при прогрессировании заболевания снижалась с 0,89 мкмоль/г ткани, мин. при I - II стадии заболевания до 0,54 мкмоль/г ткани, мин. при IV стадии процесса). Такая же зависимость между показателями ОБН и вЯ прослеживается при анализе в зависимости от размера опухоли: в опухолях размером > 10 см концентрация 08Н на 50% выше, а активность вЫ на 29% ниже, чем в опухолях размером < 10 см. При изучении активности вР в опухолях яичников по сравнению с активностью этого фермента в яичниках здоровых лиц обнаружено, что активность вР не изменялась в доброкачественных опухолях и несколько снижалась в раке яичников. Активность вТ незначительно (на 11%) увеличивалась в злокачественных опухолях яичников и достоверно (р<0,05) повышалась в доброкачественных новообразованиях яичников. Одновременно отмечено высокое содержание МДА в тканях яичников, пораженных злокачественной опухолью по сравнению с тканями здоровых лиц и тенденция к увеличению МДА в доброкачественных опухолях.

В литературе нет однозначного мнения об активности системы глутатиона в злокачественных опухолях, в частности в опухолях яичников. Имеются указания на снижение концентрации GSH и повышение активности GT в образцах злокачественных опухолей яичников (Osmak М. и соавт.,1995). Данные, полученные в нашей работе согласуются с данными Peiker и соавт.(1996), которые описывают увеличение содержания GSH, но снижение активности GP в карциномах яичников. Увеличение уровня GSH в опухолевых тканях описано и для других злокачественных опухолей. При исследовании опухолей молочной железы (Gromadzinska J. И соавт., 1997) наблюдали повышение концентрации GSH в 48% случаев. Имеются данные о значительном увеличении активности GT (Zhou Т. И соавт., 1996) и увеличении содержания GSH в опухолях печени (А.О. Туманян, 1998). Blair S. И соавт.(1997) отметили высокие концентрации GSH в опухолях при немелкоклеточном раке легкого, а по мнению Goldstein N. И соавт.(1985) определение активности GT при раке легкого представляет определенный диагностический интерес и показатели активности этого фермента могут быть использованы как опухолевый маркер. В нашем исследовании из 35 проанализированных опухолей яичников увеличение активности GT было выявлено в 16 случаях (45,7%) (р<0,05); в среднем же активность GT в злокачественных опухолях была незначительно выше (1,85 + 0,26 мкмоль/г ткани, мин) относительно показателей контрольной группы (1,66 + 0,43 мкмоль/г ткани, мин).

Представляют значительный интерес данные литературы по сравнительной оценке интенсивности ПОЛ и уровня АОС в опухолях и непораженных опухолью тканях (О.Д. Михаевич и соавт. 1994; Matti R. и соавт., 1990 и др.). Нам не удалось проанализировать непораженную ткань яичника у больных раком яичника, так как, как правило, яичники бывают полностью поражены опухолью. Поэтому у 21 больной раком яичников мы исследовали непораженный миометрий. Анализ полученных результатов указывает на интенсификацию процесса ПОЛ в непораженном миометрии больных раком яичников. Так, показатели МДА-А и МДА-Б при 1-П стадии рака яичников на 58,8% и 26,6% (соответственно) были выше, чем в миометрии здоровых женщин; при ИЫУ стадии рака яичников эти показатели увеличились в 1,6 и 1,7 раза относительно показателей МДА у здоровых женщин (р<0,02). Одновременно в непораженном миометрии отмечается увеличение содержания глутатиона на 7% при 1-Й стадии и на 48% (р<0,02) при Ш-1У стадии рака яичников. Активность вР достоверно не изменялась. У больных 1П-1У стадии отмечалось увеличение активности ОЫ и вТ непораженного миометрия в 1,5 и 1,2 раза относительно контрольных значений.

Таким образом, при изучении показателей активности системы глутатиона в опухолях яичников и непораженном миометрии больных раком яичников и сопоставлении этих данных с результатами исследования тканей здоровых людей, в непораженном миометрии больных раком яичников выявлены изменения активности системы глутатиона и усиление процессов ПОЛ аналогичные наблюдаемым в злокачественных опухолях яичников, но выраженные в меньшей степени. Как и в опухолях яичников, в непораженном миометрии наблюдается увеличение содержания МДА и возрастание концентрации вЗН. Эти изменения усиливаются с распространенностью опухолевого процесса. В доступной нам литературе мы не обнаружили работ, посвященных исследованию системы глутатиона в непораженных опухолью тканях организма-опухоленосителя. Однако, Н.П. Пальмина (1985), исследуя состав липидов мембран, показала, что изменение состава липидов происходит не только в опухолевых клетках, но и в непораженных опухолью тканях. О.Д. Михаевич (1992) получила данные, свидетельствующие об интенсификации процессов ПОЛ как в опухолях, так и в нормальных тканях организма онкологических больных. И.В. Сагайдак (1994), исследуя уровень АО в тканях и опухолях печени, показал, что в опухолях происходит значительное снижение уровня АО, однако в непораженных опухолью тканях уровень АО также снижен по сравнению с аналогичными тканями у здоровых людей. Все эти данные, как и данные, полученные в нашем исследовании, еще раз подтверждают тезис, выдвинутый B.C. Шапотом, о системном действии опухоли на организм (B.C. Шапот, 1972, 1975).

В последние годы появились работы по исследованию показателей АОС и ПОЛ при противоопухолевом воздействии. Показано, что эффективное противоопухолевой воздействие, как правило, сопровождается интенсификацией ПОЛ в опухолевых клетках, благодаря чему и реализуется цитотоксический эффект (Basrur U. И соавт.,1993). В ответ на интенсификацию ПОЛ, вызванную действием противоопухолевых средств, в опухолевых клетках усиливается активность антиоксидантных систем, в том числе системы глутатиона. Имеются сведения, согласно которым увеличение внутриклеточного глутатиона в тканях опухоли коррелирует с мультирезистентностью (Green J., 1993; Caffrey P.,1994; Mellish К.,1994). Как известно, важное место в регуляции ПОЛ осуществляет система неферментативной антиоксидантной защиты, причем способностью непосредственно реагировать с перекисными радикалами липидов обладает только природный антиоксидант. Дефицит АО, сопровождающийся усилением процессов ПОЛ, отмечен у значительной части животных-опухоленосителей и выявлен у онкологических больных (В.Б. Ларионова, 1990; О.Д .Михаевич, 1992; И.В. Сагайдак, 1994; Г.И. Керимова, 1996).

Исследованиями вышеперечисленных авторов была доказана целесообразность применения витаминов антиоксидантов - сс-токоферола, ретинола, аскорбиновой кислоты - с целью коррекции нарушений ПОЛ и повышения резистентности организма онкологических больных. Мы исследовали влияние витаминов-антиоксидантов на показатели активности системы глутатиона в опухолях яичников и в крови больных раком яичников. Анализ полученных результатов показал, что в группе получавшей АО комплекс уровень глутатиона в опухолях в среднем был ниже (0,35 + 0,07 мкмоль/г ткани), чем в опухолях больных раком яичников, не получавших АО до операции (0,43 + 0,05 мкмоль/г ткани). Более, чем в 2 раза снижалась активность ОТ, а активность вР была недостоверно ниже, чем в группе не принимавшей антиоксиданты.

В крови больных раком яичников до приема АО витаминного комплекса обнаружено увеличение уровня МДА с одновременным снижением концентрации ОБН и активности глутатионзависимых ферментов (вР, вТ). Такое снижение эндогенных АО следует понимать как истощение антиоксидантной системы и результат срыва внутриклеточных систем регулирования метаболизма. После 7-дневного приема антиоксидантов в крови больных отмечается увеличение содержания в8Н. На 10 сутки после операции средний уровень глутатиона крови равнялся 0,94 + 0,21 мкмоль/мл эр., что на 40% выше исходного показателя (0,67 + 0,16 мкмоль/мл эр.) Одновременно наблюдалась тенденция к увеличению активности ОТ крови; активность вР незначительно снижалась. Обнаруженное нами снижение уровня вБН в опухолях яичников и одновременное усиление активности глутатионовой ферментной системы в крови больных раком яичников по-видимому ослабляют защитные и детоксикационные механизмы опухолевой клетки и повышают резистентность организма-опухоленосителя. Это предположение подтверждается результатами работы Н.Г. Кормош (1997), которая показала, что включение витаминов-антиоксидантов в схему комбинированного лечения больных раком яичников позволяет не только снизить число послеоперационных осложнений, но и проводить химиотерапевтическое лечение в интенсивном режиме (с интервалами 27-32 дня). 1

Резюмируя все вышесказанное, очевидно, что изучение особенностей функционального состояния системы глутатиона при онкопатологии и в условиях противоопухолевого воздействия имеет принципиальное значение для практической медицины и заслуживает дальнейшей разработки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Королева, Елена Юрьевна, 1999 год

1. Алиев CA. Особенности глутатионовой защитной системы в образованиях головного мозга при голодании // Автореф.-Баку.-1991

2. Балашова Т.С., Рудько И.А., Ермоленко В.М. и др. Перекисное окисление липидов как возможный механизм повреждения эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью в условиях гемодиалаза // Терап. арх.- 1992.- Т.64,- N 6,- с.66-9.

3. Бассалык Л.С., Кадагидзе З.Г., Кушлинский Н.Е. Простагландины и рак // Медицина и здравоохранение.- Сер. Онкология.- М.- 1988.- вып.1.- с. 1-74.

4. Блюменберг А.Г., Горбачева Л.Б., Горбунова В.А., Козаченко В.В. Факторы резистентности рака яичников к комбинированной химиотерапии с использованием производных платины // Бюл.Эксп.Биол. и медицины. 1996.- N 12.-е. 37-42

5. Булавин В.В., Булавин Д.В., Смирнов В.В. Глутатион-8-трансфераза человека в норме и при неопластических процессах // Депонир. рук.- М.-1993.

6. Бунин А.Я., Филина A.A., Еричев В.П. Дефицит глутатиона при открытоугольной глаукоме и подходы к ' его коррекции // Вестн. офтальмол.- 1992,- Т.108.- N 4-6.- с.13-15.

7. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухоли // Вопр.Онкологии.- 1990.-N10.-c.36.

8. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов в клеточных мембранах и природные антиоксиданты // Усп.химии.- 1985.-N 54.-е.1540.

9. Вадзюк С.Н., Мягков И.И. Содержание каротиноидов, витаминов А, Е, С, ферритина и глутатиона в сердце при экспериментальном тиреотоксикозе //Кардиология. 1994.- Т.34,- N 3-4.- с. 116-117.

10. Ю.Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Пат. физиол. и эксперим. Терапия. -1989.-N9.-c.7-19

11. П.Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах //М. :.Наука- 1972;

12. Гарин A.M., Хлебников A.B. Справочник практической химиотерапии злокачественных опухолей //М.- 1995.

13. Гидратов Н.О., Мамедов Н.К. Влияние модуляторов глутатиона на некоторые биохимические показатели крови // Пат. физиол. и эксспер. терапия 1991.- N 4,- с.27-28.

14. М.Глазырин A.JL, Колесникова Л.И., Колесников С.И. Распределение в плаценте человека ферментов, катализирующих реакции с окисленным глутатионом // Акт. в-сы материнства и детства.: Мат. Междун. Конф.-Иркутск. 1992,- с. 175-178.

15. Годзиева И.Н. Глутатионпероксидазная система ферментов в. эритроцитах больных ишемической болезнью сердца // Депонир. рук.- М.-1988.

16. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия // Л.: Медицина. 1986

17. Горелышева В. А. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантных ферментов у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом //Автореферат М.- 1994.

18. Гунько C.B., Запорожан В.Н., Гунько В.А. и др. Исследование метаболического статуса селена беременных в группе риска по развитию поздних токсикозов // Вопр. мед. химии. 1989.-N 6.- с.78-79.

19. Гусев В.А., Брусов О.С., Панченко Л.Ф. Супероксиддисмутаза -радиобиологическое значение и возможности (Обзор). // Вопр. Мед. Химии. 1980.- N 3.- с.291-301.

20. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Атеросклероз и процесс перекисного окисления липидов // Вестник АМН. 1989.- N 3.- с. 10-18.

21. Долгов С.Н., Филипенко П.С. Активность антиокислительной системы глутатиона в крови больных с острым неэпидемическим паротитом // Стоматология 1995.- Т.74,- N 3.- с.38-40.

22. Долматова Л.С., Иванец Т.А. Изменение уровней простагландинов и активность глутатион-8-трансферазы в плазме крови и лейкоцитах больных полинаркоманией // Вопр. Наркологии. 1993.- N 4.- с.34-41.

23. Доненко Ф.В., Кабиева А.О., Боровкова Н.Б., Мороз Л.В. Изменение активности глутатион-8-трансфераз при индукции резистентности клеток лейкоза Р388 и асцитной опухоли Эрлиха к доксорубицину // Бюл. экспир. 6rowi.-N8.-c. 188-90.

24. Доненко Ф.В., Ситдикова С.М., Мороз Л.В. Множественная, лекарственная резистентность //Вопр.онкол., 1991.-N 7-8.-С.780-88.

25. Жорданиа К.И. Оптимизация диагностики и лечения рака яичников // Док.диссер. 1992.

26. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты. // Вестник РАМН. -1995.- N 6.- с.53-59.

27. Керимов Б.Ф., Алиев CA. Глутатионовая защитная система в различных структурах головного мозга при голодании // Укр. биохим. журн. 1991.-Т.63.- N 5.- с.62-67.

28. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Ясько М.В. и др. Влияние инсулина и адреналина на активность ферментов метаболизма глутатиона и его концентрацию в органах крыс // Проб л .эндокринологии 1994.- Т.40.- N 3.- с.42-44.

29. Колесниченко JI.C., Манторова Н.С., Шапиро Л.А., Кулинский В.И. Изменение активности ферментов метаболизма глутатиона при иммобилизационном стрессе и их возможное значение // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1990.- N 4.- с.9.

30. Коломоец М.Ю., Мещишен И.Ф. Система глутатиона при язвенной болезни в динамике лечения // IV Всесоюзн. Съезд гастроэнтерологов.: Мат. съезда.- М-Л. 1990.- Т.1.- с.323-325.

31. Коломоец М.Ю., Мещишен И.Ф., Волошин А.И. Состояние системы глутатиона при язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин, медицина. 1991.- N 7.- с.66-68.

32. Конвай В.Д., Лукошин A.B., Шим Н.В. Метаболизм глутатиона в постреанимационном пёриоде // Пат. физиология терминальных состояний: Сб. Науч. Тр.- Омск. 1989.- с.35-40.

33. Кондакова И.В., Полушина O.A., Ситожевский A.B. и др. Утилизация органической гидроперекиси эритроцитами крови мышей при злокачественном росте // Акт. Пробл. Соврем. Онкологии 1994.- N11.-с.87-89.

34. Кондратьев А.Ю. Механизмы прооксидантно индуцированного повреждения миокарда на ранней стадии острой ишемии // Автореф. -СПб.- 1994.

35. Кормош Н.Г. Роль антиоксидантов в комбинированном лечении рака яичников // Дисс.канд.мед.наук.-1997.

36. Корнеев A.A., Комиссарова И.А. Роль глутатиона в формировании метаболического ответа клетки на гипоксию // Изв. АН.- сер. Биология. -1993.- N 4.-С.542-545.

37. Корнеев A.A., Комиссарова И.А., Нарциссов Я.Р. Использование глутатиона в качестве протекторного средства при гипоксическом воздействии // Бюлл. Экспер. биол. И медициныю 1993.- Т.116.- N 9.-с.261-263.

38. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Биологическая роль глутатиона// Усп. Совр. Биологии 1990.- Т.110.- N 1(4).- с.20-33.

39. Кулинский В.И., Колесниченко J1.C. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы // Усп. совр. биологии. 1993.-Т.113.- вып.1.- с. 107-122.

40. Ларионова В.Б. Применение антиоксидантов в комплексе интенсивной терапии у больных раком легкого // Дисс.докт.мед.наук.-1990.

41. Логинов A.C., Матюшин Б.Н., Ткачев В.Д. Клиническое значение системы глутатиона печени при ее хронических поражениях // Тер. арх. -1997.- T.69.-N 2.- с.25-27.

42. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюлл. эксп. биологии и медицины.- 1997.-T.124.-N 9.- с.244-54.

43. Макаренко Е.В. Комплексное определение активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в эритроцитах у больных с хроническими заболеваниями печени // Лаб. дело 1988.- N 11.- с.48-50,

44. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление //М.-1991.

45. Мещишен И.Ф. Глутатион: обмен и функции // Черновиц.Гос.Мед.ин-т. -Черновцы. 1988.

46. Мирвейсова Г.И., Султанова М.Б., Велиева Ф.Р. и др. Динамика глутатиона крови у больных инфарктом миокарда // Ишемическая болезнь сердца.: Сб.тр.- Баку. 1988.- с.16-18.

47. Мирошник O.A., Редькин Ю.В., Конвай В.Д. Роль глутатиона в механизмах повреждения и адаптации эритрона при травматической болезни // Нарушения механизмов регуляции при экстремальных и терминальных состояниях: Сб. Науч. Тр.- Омск. 1991.- с.52-56.

48. Михаевич О.Д. Некоторые особенности процессов перекисного окисления липидов у онкологических больных и возможности их коррекции // Дисс.канд.биол.наук.-1992.

49. Михельсон В.А., Клевко В.А., Мухин В.Х. и др Состояние реакции перекисного окисления липидов и а-токоферола у детей в ближайшем послеоперационном периоде // Вест. АН СССР. 1988,- N 9.- с.56-61.

50. Морозкина Т.С. Энергетический обмен и питание при злокачественных новообразованиях //Минск. 1989.

51. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. // Л.- "Медицина".- 1987.

52. НОСКОВ С.М., Козлов Г.С., Широкова Л.Ю. Свободнорадикальные реакции при ревматоидном артрите // Ревматология.- 1988,- N 4.- с.72-6.

53. Павлов В.А. Роль входящих в глутатион аминокислот в коррекции, дезадаптивных состояний организма // Пробл. Туберк.- 1997.- N 3.- с.51-53.

54. Пальмина Н.П. Система регуляции уровня антиокислительной активности липидов клеточных органелл при опухолевом росте // Автореф.дисс.докт.биол.наук.-1985.

55. Панченко Л.Ф., Герасимов A.M., Антоненков В.Д Роль пероксисом в патологии клетки // М.: Медицина. 1981.

56. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Глутатионпероксидаза в системе антиоксидантной защиты мембран // Пат. Физиол. 1981.- N 5.- с.76-78.

57. Плешакова С.М., Жансарина Г.Х., Шуратова С.Г., Соловьева A.C. Перекисное окисление липидов в лимфоцитах больных инфекционно-аллергическим миокардитом // Здравоохранение Казахст. 1991.- N 2.-с.42-44.

58. Прокопенко В.М., Арутюнян A.B., Фролова Е.В. и др. Свободно-радикальное окисление и антиокислительная активность в тканях плаценты при преждевременных родах // Бюл. эксп. биол. и медицины. -1997.- Т.124.- N 12.- с.632-634.

59. Пупелис Г.В., Пупеле Л.А., Нейманис В.Я. Активность глутатионпероксидазы и содержание восстановленного глутатиона в крови больных желчекаменной болезнью и панкреатитом // Изв.Латв.АН. -1991.-N3.- с.112-119.

60. Пучковская H.A., Метелицына И.П., Красновид Т.А. и др. Взаимосвязь между показателями активности глутатионзависимых ферментов и скоростью прогрессирования возрастной катаракты // Офтальмол.журн. -1993.-N2.- с.88-91.

61. Сафарян М.Д., Карапетян Э.Т. Динамика активности антиоксидантных ферментов в крови больных туберкулезом легких // Пробл. туберк. -1990,- N8,- с.60-61.

62. Свободные радикалы в биологии под ред. Н. М. Эмануэля // М.: Мир -1979.

63. Ситарчук И.А. Исследование молекулярно-клеточных механизмов ранних стадий катарактогенеза // Автореф. М. - 1993.

64. Сыркин А.Б. Общие сведения по химиотерапии злокачественных опухолей // В кн.: "Противоопухолевая химиотерапия" под ред. Переводчиковой Н.И.- М. 1996.- с.4-9.

65. Сыромятникова Н.В., Гончарова В.А., Котенко Т.В. Метаболическая активность легких // JI. 1990.

66. Сюкрева С.Г. Свободнорадикальное окисление липидов . при заболеваниях сердца у детей // Автореф. М. - 1991.

67. Туманян А.О. Использование антиоксидантов в предоперационной подготовке больных злоачественными новообразованиями гепатобилиарной и панкреатодуоденальной зоны с метастазами в печень // Дисс.докт.мед.наук.-1998.

68. Турков М.И. Супероксид дисмутаза: свойства и функции. // Усп. Совр. Биологии. 1976.- Т. 81.- N 3.- с.341-354.

69. Тюляндин С.А. Рак яичников // М. -1996.

70. Узбеков М.Г., Карпачевская Н.К. Действие глутатиона на энергетический обмен мозга при антенатальной гипоксии // Пат. физиол. и экспер. терапия. 1991.-N5.- с.11-13.

71. Файн М.А. О концентрации восстановленного глутатиона в эритроцитах при тяжелых термических ожогах кожи // Вопр. суд. медицины. :Сб.тр.-М.- 1994.-С.66-67.

72. Федоров В.Н., Липкин С.Н. Репаративная регенерация кости под влиянием супероксид дисмутазы и глутатиона // Эксп. травматолог, и ортопедия.: Сб. Науч. Тр.- М. 1990.- с.21-25.

73. Филипенко П.С., Филипенко Н.П. Влияние ферментов системы глутатиона на перекисное окисление липидов эритроцитов больных острым панкреатитом // Депонир. рук.- Ставрополь. 1994.

74. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.М. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни // Ростов н/Д.- Изд-во Ун-та. -1995.

75. Хышиктуев Б.С. Антиоксидантные системы организма при бронхолегочной патологии // Вестн. РАМН. 1996,- N 9.- с.23-27.

76. Цуркан C.B. Роль окислительно-восстановительных процессов в формировании синдрома задержки развития плода в зонах экологического неблагополучия // Автореф.- .Самара. 1996.

77. Чандан К. Сен, Осмо Хенинен Гомеостаз глутатиона: кардинальная физиологическая защита против токсичности кислорода, вызванная физическим упражнением // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1995.-T.81.-N ll.-c.143

78. Шапот B.C. О взаимосвязи обмена опухоли и организма В кн.: Вопросы экспериментальной и клинической онкологии // М., Медицина, 1972.

79. Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста // М.,Медицина.-1975.

80. Шилов С.Н. Проницаемость плаценты в ходе физиологической и отягощенной беременности // Автореф.- Томск. 1993.

81. П1лыгин Г.К. Влияние глутаминовой кислоты и глутатиона на секреторную функцию желудка // Бюл. экспер. биол. и медицины. 1988.Т. 106.-N10.- с.405 - 408.

82. Alin P., De Pierre J.W., Mannervik В. 4-Hydroxialc-2-enals are substrates forglutathione transferase // FEBS Letters.- 1985.-Vol.179,N.2.- p.267-70.

83. Ammon H.P., Melien M.C., Verspohl E.J. Pharmacokinetics of intravenously administered glutathione in the rat // J.Pharm.Pharmacol. 1986.-Vol.38,N.10 -p.721-725.

84. Anderson M.E., Meister A. Dynamic state of glutathione in blood plasma // J.Biol. Chem.- 1980.-Vol.255,N.20.-p.930-33.

85. Arivazhagan S et al. Erythrocyte lipid peroxidation and antioxidants in gastric cancer patients // Cell Biochem.Funct.- 1997.-Vol.15,N.l.-p.l5-18.

86. Baker M.S., Feigan J., Lowther D.A. Chondrocyte antioxidant defences: the roles of catalase and glutathione peroxidase in protection against H202 dependent inhibiton of proteoglycan biosynthesis // J.Rheum. 1988.-Vol.l5,N.4.- p.670-677.

87. Becker K. et al. Redox processes in malaria and other parasitic diseases. Determination of intracellular glutathione // Histochemistry. 1994.-Vol.l02,N.5.-p.389-395.

88. Benson A.V., Barretto P.B. Effect of Disulfiram, Diethyldithiocarbamate, Bisethylxanthogen, and Benzyl Isothioceanate on Glutathione Transferase Activities in mouse organs // Cancer Res. 1985.- Vol.45,N.9.- p.4219.

89. Berek J.S., Hasker N.F. Ovarian and fallen tubes. In Herschel C.M. (ed.): Cancer Treatment. Third ed. Philadelphia. W.B.Saunder.- 1990.- p.295-325

90. Blair S. L. et al. Glutathione metabolism in patients with non-small cell lung cancer // Cancer Res. 1997.-Vol.57,N. 1.- p 152-5.

91. Buser K. et al. Breast cancer: pretreatment drug resistance parameters (GSH-system, Atase, P-glycoprotein) in tumor tissue and their correlation with clinical and prognostic characteristics // Ann.Oncol.- 1997.-Vol.8,N.4.- p.335-41.

92. Byczkowski J.Z. et al. Chemically induced oxidative stress and tumorigenesis: Effects on signal transduction and cell proliferation. Toxic.Subst.Iech.- 1996.-Vol.l5,N.2.- p.101-28.

93. Caffrey P.B., Frencel G.D. The development of drug resistance by tumor cells in vitro is accompanied by the development of sensitivity to selenite (meeting abstract) // Pros Annu Meet Am Assoc Cancer Res.-35.-1994.-A2147.

94. Chazal-Aswad S. et al. The relationship between tumour glutathione concentration, glutathione-S-transferase isoenzyme expression and response to single agent carboplatin in epithelial ovarian cancer //Br.J.Cancer.-1996.-Vol.74,N.3.-p.468-473.

95. Cheng X. et al. Glutathione S-transferase-pi expression and glutathione concentration in ovarian carcinoma before and after chemotherapy // Cancer.-1997.-Vol.79,N.3.- p521-527.

96. Cromadzinska J. et al. Glutathione and glutathione metabolizing enzymes in tissues and blood of breast cancer patients // Neoplasma.- 1997.-Vol.44,N.I.- p. 45-51.

97. Dao D.D., Partridge O.A., Kurosky A. E et al. Human glutathione-S-transferases // Biochem.J.- 1984.-Vol.221,N.l.- p.33-41.

98. Durah I. et al. Activities of superoxidedismutase and non-cancerous human kidney tissues // Int.Urol.Nephrol.- 1997.-Vol.29,N.l.- p.5-11.

99. Estrela J.M., Pallardo F.V. Role of glutatione in the regulation of protein synthesis and degradation in eukaryptes // in book «Glutathione: metabolism and functions»; Ed. J. Vina, CRC Press, Boston, 1990.- p. 77-185.

100. Esworthy R.S. et al. Expression of selenium-dependent glutathione peroxidase in human breast tumor cell lines // Cancer Res.- 1995.-Vol.55,N.4.-p.957-962.

101. Goldstein N., Lippmann M. et al. Usefulness of tumor markers in serum and bronchoalveolar lavage of patients undergoing fiberoptic bronchoscopy //Am.Rev.Respir.Dis. 1985.-Vol.l32,N.l.- p.60-64.

102. Gorodzanskaya E., Kushlinsky N. et al. Antioxidants in regulation OX process of lipid peroxidation in patients with liver cancer // Proceeding of the laboratory medicine.- Finland.- 1995.- n.725.

103. O.Green J.A. et al. Glutathione-S-transferase expression in benign and malignant ovarian tumours //Br.J.Cancer. 1993.-Vol.68.-p.235-239.

104. Green M.R., Hill H.O., Okolow-Zubkowska M. S., Segal A.W. The production of hydroxyl and superoxide radicals by stimulated human neutrophils measurements by EPR spectroscopy // FEBS Lett.- 1979.-. Vol. 100,N. 1p.23-26.

105. Griffith O.W., Bridges R.J., Meister A. Evidence that the y-glutamyl cycle functions in vivo using intracellular glutathione: Effects of amino acid and selective inhibition of enzymes // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.- 1978.-Vol.75,N.l 1-p.5405-5408.

106. Gulick A.M., Fahl W.E. Mammalian glutathione-S-transferase: regulation of an enzyme system to achieve chemotherapeutic efficeancy // Pharmacol.Ther.-1995.- Vol.66.-p.237-257.

107. Guthenberg O., Mannervik B. Glutathione-S-transferase (transferase II) from human plancenta is identical or closely related to glutathione-S-transferase (transferase p) from erythrucytes // Biochem.Biophys.Acta.- 1981,-Vol.661,N.2.- p.255-260. .

108. Haberle D., Wahllander A., Sies H. Assessment of the kidney function in maintenance of plasma glutathione concentration and redox state in anaesthetized rats // FEBS Lett.- 1979.-Vol.l08,N.2.- p.335-340.

109. Hara A et al. Immunohistochemical demonstration of the placental form of glutathione-S-transferase, a detoxifying enzyme in human gliomas // Cancer.-1990.-Vol.66,N.12.- p.2563-2568.

110. Hedleey D et al. Glutathione and cellular resistance to anti-cancer drugs // Methods cell. Biol.- 1994.- Vol.42.- Pt B: p.31-44.

111. Heijt J.P. Treatment of advancel ovarian cancer: 10 years of experience.// Ann.Oncol.- 1992.- N.3.- p. 17-27.

112. Hiratsuka a et al. a new class of rat glutathione-S-transferase Yrs-Yrs inactivating reactive sulfate esters as metabolites of carcinogenic arylmethanols // J.Biol.Chem.- 1990.-VoL265,N.20.- p. 1173-1181.

113. Hopkins F. On glutathione: A reinvestigation // J.Biol.Chem.- 1929.-Vol.84.-p.269-320.

114. Howie A.F. et al. Glutathione-S-transferase isoenzymes in human bronchoalveolar lavage: a possible early marker for the detection of lung cancer // Carcinogenesis.- I990.-Vol.l 1,N.2.- p 295-300.

115. Hughey R. P., Curthoys N. P. Comparison of the sire and physical properties of y-glutamyltranspeptidase purified from rat kidney following solubilization with papain or with Triton X-100 // J. Biol. Chem.- 1976.-Vol.251, N. 24,-p.7863-7869.

116. Institoris Ph.D. et al. Value of glutathione S-transferases as predictive factors in testicular germ cell (TGC) tumors // Cancer Detect. Prevent.- 1996.-Vol.20,N.5

117. Jones D.P., Coated R.J., Flagg E.W. et al. Glutathione in foods listed in the National Cancer Institute's Health habits and history bood frenquency questionnaire //Nutr.Cancer.- 1992.-N.17.- p.57-75.

118. Kantola M., Saaranen M., Varha-Perttula T. Selenium and glutathione peroxidase in seminal plasma of men and bulls // J.Reprod.Fertil.- 1988.-Vol.83,N.2.- p.785-794.

119. Kase H et al. Expression of glutathione-S-transferase pi and cisplatin resistance in human ovarian cancer // Int. J.Gynecol.Cancer.-1996.-Vol.6,N.3.-p241-245.

120. Kido T., Soda K., Suzuki T., Asada K. A new oxygenase, 2-nitropropane dioxygenase of Hansenula mraki. Enzymologic and spectrophotometric properties // J. Biol. Chem.- 1976.- Vol.251 ,N.22.- p.6994-7000.

121. Kigawa J. et al. GST-pi expression and GSH content in epithelian ovarian cancer before and after anti-cancer chemotherapy //Proc.Annu.Meet.Am.Assoc. Cancer Res. 1996.-Vol.37.-A2093.

122. Klone A et al. Decreased expression of the glutathione S-transferases alpha and pi genes in human renal cell carcinoma // Carcinogenesis.- 1990.-Vol.ll,N.12 .-p.2179-2183.

123. Kono Y., Fridovich I. Superoxide radical inhibits catalase // J. Biol. Chem.-1982.- Vol.257,N.10.-p.5751-5754.

124. Kumar A. et al. Decreased plasma glutathione in cancel- of the uterine cervix //CancerLett. 1995.-Vol.94,N.l.-p.l07-l 11.

125. Lash L.H., Jones D. P. Distribution of oxidized and reduced forms of glutathione and cysteine in rat plasma // Arch. Biochem.Biophys. 1985.-Vol.240.-p.583.

126. Lawrence R.A., Burk R.f. Glutathione peroxidase activity in selenium-deficient rat liver // Biochem.Biophys.Res.Comm. 1976.-Vol.71,N.4.- p.952-958.

127. Lopes-Barea J., Barcena J.A., Bocanegra J.A. et al/ Structure, mechanism, functions, and regulatory properties of glutathione reductase // In book «Glutathione: metabolism and functions; Ed. J. Vina, CRC Press, Boston, 1990.

128. Mantle T., McCusker F.M., Phillips M et al. Glutathione-S-transferases // Isoenzymes. 1990.-Vol.l8,N.2.- p.175-177.

129. Matti R., Demetriums A., Hyvonen Lea et al/ Effect of simpling site on retinole, carotenoid, tocopherol and tocopherol cjncentration ofadipose tissue of human breast with cancer // Ann.Nuts.and Metab.-1990.-Vol.34,N 1.- p.37-41.

130. McIntyre T. M., Curthoys N. P. The inter-organ metabolism of glutathione // Int. J. Biochem. 1980.-Vol.12,- p.545.

131. McIntyre T.M., Curthoys N. P Renal catabolism of glutathione: characterization of a particulate rat renal dipeptidase that catalyses the hydrolysis of cysteinylglycine // J. Biol. Chem. 1982.-Vol.257,N.20.-p.11915-11921.

132. Meister A., Anderson M.E. Glutathione // Annu.Rev.Biochem. 1983.-Vol.52.-p.711-760.

133. Mellish K.J., Kelland L.R. Mechanisms of acquired resistance to the orally active platinum based anticancer drug bis-acetato-ammine-dichlorocyclohexylamine platinum in two human ovarian carcinoma cell lines // Cancer Res.-l 994.-54(23).-6194-200/

134. Meyer D.J., Coles B., Pemble S.E. et al. Theta, a new class of glutathione transferases purified from rat and man // Biochem.J. 1991.-Vol.274,N.2.-p.409-414.

135. Mikchaevitch 0/ et al. Antioxidant defence in tissues of healthy people and patients with lung, stomach and renal cancer // J. of experim. and clinical, cancer recearch. 1995.-Vol.l4,N3.-p.247-253.

136. Minotti G., Aust S. D. The requirement for Iron (III) in the initiation of lipid peroxidation by Iron (II) and hydrogen peroxide // J. Biol. Chem. 1987.-Vol.262,N.3.- p. 1098-1104

137. Misra H. P. The generation of superoxide free radicals during the autoxidation of thiols // J.Biol.Chem. 1974,- Vol.249, N.7- p.2151-2155

138. Paranca N. S. et al. Effect of doxorubicin on glutathione and glutathione-dependent enzymes in cultured rat heart cells // Anticancer Res. 1994.-Vol.l4,N.5A.-p.2047-2052.

139. Peiker G et al. Einflub von therapeutischen Habnahmen auf das verhalten der antioxidantien bei frauen mit ovarialkarzinomen // Dtsch.Z.Oncol. 1955.-Vol.27,N.4-p.95-97.

140. Perego P., Paolicchi A et al. The cell-specific anti-proliferative effect of reduced glutathione is mediated by gamma-glutamyl transpeptidase-dependent extracellular pro-oxidant reactions // Int. J. Cancer. 1997.-Vol.71,N.2.~ p.246-250.

141. Perham R.N. Rat liver cytosol contains NADPH- and GSH-dependent factors able to restore ornithine decarboxylase inactivated by removal of thiol reducting agents // Biochem. Soc. Trans. 1987.-Vol.15,- p.730

142. Petit J.F. et al. Protection by glutathione against the antiproliferative effects of nitric oxide: Dependence on kinetics of no release //Biochem.Pharmacol. -1996.-Vol.52,N.2.- p.205-212.

143. Porta C., Moroni M., Guallini P. et al. Antioxidant enzymatic system and free radicals pathway in two different human cancer cell lines // Anticancer Res. -1996.-Vol. 16,N.5a.- p.2741-2747.

144. Retterer B. Detoxication reactions of glutathione transferases // Xenobiotica 1986.- Vol. 16,N. 10-11.- p.957-973.

145. Rhoads D.M., Zarlengo R.P., Tu Ch.-P.D. The basic glutathione-S-transferases from human livers are produuct of separeted genes // Biochem.Biophys.Res. Comm. 1987.- Vol.l45,N.l.- p.474-481.

146. Rosemeyer M.A. The biochemistry of glucose-6-phosphate dehydrogenase, 6-phosphogluconate dehydrogenise and glutathione reductase // Cell .Biochem .Funct. 1987.- Vol.5,N.2.- p.79-95.

147. Routh E., Tourok B., Zsoldos T., Matkovias B. Lipid peroxidation and scavenger mechanism in experimentally induced heart infarcts // Basic. Res. Cardiol.- 1985.-Vol.80, N.5.- p.530-536.

148. Sadani G. R. et al. Role of tissue antioxidant defence in thyroid cancer //Cancer Lett. 1996.-Vol.l09,N.l-2.-p.231-235.

149. Saez G.T., Bannister W.H., Bannister J.V. // Free radicals and thiol compounds the role of glutathione against free radical toxicity // in book «Glutathione: metabolism and functions; Ed. J. Vina, CRC Press, Boston, 1990.-p.237-254.

150. Sato K Glutathione-S-transferases as markera of preneoplasia and neoplasia //Adv.Cancer Res. 1989.-Vol.52.- p. 205-255.

151. Sato K. Glutathione s-transferases as markers of preneoplasia and neoplasia // Adv.Cancer.Res. 1989.-Vol.52.-p.205-255.

152. Schoenberg M.H. et al. Lipid peroxidation and glutathione metabolism in chronic pancreatitis //Pancreas. 1995.-Vol. 10,N.l.-p.36-43.

153. Schulman J. D., Coodman S. J., Mace J.W et al. Glutathionuria: inborn error of metabolism due to tissue deficiency of gamma-glutamyl-transpeptidase // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1975.-Vol.65,N.l.- p.68-74.

154. Silbernagl S., Curthoys N. P., Shapiro R. The role of tubular brush border enzymes in metabolism and absorption of glutathione and cysteinylglycine in

155. Biochemistry of kidney functions, Morel F., Ed., Elsevier, Amsterdam, 1982, 429

156. Simmons TH., Jamall I.S. Significanse of alterations in hepatic antioxidant enzymes. Primacy of glutathione peroxidase // Biochem. J. 1988.-Vol.251,N.3.- p.913-917.

157. Smyth J. F. etal. Cisplatin (CP)+/- glutathione (GSH):a phase III, doubleblind, randomized study in stage I-IY ovarian cancer //Ann.Oncol. 1994.-5(suppl.8).-p.2

158. Spater H.W. et al Immunocytochemical localization of y-glutamyltransferase in rat kidney with protein A-horseradish peroxidase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982.-Vol.79,N.ll.- p.3547-3550.

159. Wendel A., Cukryt P. The level and half-life of glutathione in human plasma // FEBS Lett. 1980.-Vol.l20,N.2.- p.209-211

160. Williams C.H. Flavin-containing dehydrogenases, in The Enzymes.- V.13, Boyer /p.D. Academic. Press.- New york.- 1976.-89.

161. Zachara B. A. et al. Decreased selenium cjncentration and glutathione peroxidase activity in blood and increase of this parameters in malignant tissue of cancer patients//Lung. 1997.-Vol.l75,N. 5.-p.321-332.

162. Zhou T et al. Glutathione-S-transferase expression and susceptibility to liver cancer // Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 1996.-Vol.37.-A1708.

163. Ziegler D. M. Role of reversible oxidation-reduction of enzyme thiols-disulfides in metabolic regulation // Annual. Rev. Biochem. 1985.-Vol.54.-p.305-329.