Особенности назначения β-лактамного антибиотика меропенема у недоношенных новорожденных детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Казанова Александра Михайловна

• Казанова Александра Михайловна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Казанова Александра Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема недоношенности новорожденных

1.2. Этиология и факторы риска инфекционных заболеваний у недоношенных новорожденных

1.3. Клинико-фармакологическая характеристика меропенема

1.4. Эффективность и безопасность меропенема у новорожденных

1.5. Режимы дозирования меропенема для недоношенных новорожденных

1.6. Характеристика почечной функции у недоношенных новорожденных

1.7. Особенности фармакокинетических и фармакодинамических исследований у новорожденных

1.8. Разработка и валидации аналитических методик: основные этапы

1.9. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методика определения меропенема в крови методом ВЭЖХ-УФ

2.2. Бактериологическое исследование инфекционных заболеваний у недоношенных новорожденных

2.3. Фармакокинетическое исследование

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Пригодность хроматографической системы и валидационная оценка методики ВЭЖХ-УФ

3.2. Микробиологическая структура инфекционных заболеваний у недоношенных новорожденных

3.3. Результаты фармакокинетического/фармакодинамического анализа

3.3.1. Результаты анализа ФК данных ТЛМ меропенема

3.3.2. Популяционное моделирование и оценка ФК параметров меропенема в

популяции недоношенных новорожденных

3.3.3. Популяционное моделирование и анализ влияния ковариат

3.4. Моделирование фармакокинетического/фармакодинамического предиктора эффективности применения меропенема

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности назначения β-лактамного антибиотика меропенема у недоношенных новорожденных детей»

Актуальность темы исследования

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно в мире рождается около 20 миллионов недоношенных новорожденных [165]. Наибольшая распространенность (60 % случаев) преждевременных родов отмечается в странах Африки и Южной Азии. Так, в развивающихся странах, в среднем, 12 % детей рождаются недоношенными, а в развитых странах около 9 % [165]. С 2011 года в России началось внедрение новых критериев рождения, рекомендуемых Всемирной организацией здравоохранения, которые предписывают выхаживать новорожденных, родившихся с 22 недели беременности при массе тела от 500 грамм и длине тела от 25 сантиметров [48].

Недоношенные новорожденные, особенно новорожденные с очень низкой массой тела при рождении (НОНМТ, масса тела при рождении менее 1500 г), являются группой высокого риска по развитию инфекционных осложнений, что обусловлено незрелостью у НОНМТ механизмов противоинфекционной защиты и высокой частотой проведения инвазивных процедур в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Распространенность бактериемии, генерализованной бактериальной инфекции и сепсиса у НОНМТ в разных медицинских центрах находится в диапазоне от 10 до 50 %. При этом этиологические агенты различаются в зависимости от времени развития инфекции [3 0]. Инфекции у недоношенных детей представлены сепсисом, пневмонией, менингитом и инфекциями мочевыводящих путей. Данные инфекции развиваются не редко, характеризуются тяжёлым течением и могут приводить к инвалидизации. Смертность от инфекций достигает 40 %, что в 3 раза превышает таковую у недоношенных новорождённых при отсутствии инфекции [28]. Было показано, что риск развития инфекции обратно пропорционален гестационному возрасту и массе тела при рождении и прямо пропорционален степени тяжести состояния новорождённого [123]. Для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, вызванных возбудителями Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa,

Acinetobacter sp. и др, в том числе и для терапии ранних неонатальных инфекций, вызванных K. pneumoniae ESBL продуцирующими штаммами [108], достаточно широко используется препарат выбора, антибиотик группы карбапенемов -меропенем. Несмотря на то, что данный антибактериальный препарат используется в неонатологии оff-label («вне инструкций»), результаты ряда исследований по оценке безопасности и эффективности применения меропенема среди недоношенных новорожденных свидетельствуют о возможности его назначения и этой особой категории пациентов [86, 87].

В плане фармакокинетики новорожденные и недоношенные новорожденные считаются особыми популяциями, главным обрзом, в связи с физиологическими особенностями. Все фармакокинетические процессы в организме этих пациентов могут находиться под влиянием еще незаконченного и относительно быстрого процесса созревания.

Экскреция лекарственных препаратов почками вследствие незрелости процессов клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции у новорожденных значительно ограничена, особенно в первые дни жизни [56]. У недоношенных новорожденных незрелость выделительной функции почек и ферментных систем печени является крайне важной проблемой, и она особенно выражена у недоношенных детей с очень низкой массой тела [14]. Из-за замедленной элиминации лекарств период полувыведения вещества может удлиняться, при этом возрастает опасность прогрессивного накопления препарата и возникновения побочных эффектов [56], что должно учитываться при выборе режима дозирования. Незрелость почечной функции особенно важно учитывать при терапии лекарственными препаратами такими, как меропенем, для которых основной путь выведения - почечный.

С другой стороны, свойственное новорожденным возможное увеличение кажущегося объема распределения лекарственного препарата в организме из-за большого содержания общей воды и внеклеточной жидкости может приводить к снижению эффективности стандартных режимов дозирования.

При подборе доз многих лекарственных препаратов в неонатологии традиционно используется эмпирический подход — пропорциональное уменьшение доз, эффективность и безопасность которых оценена у взрослых пациентов [64]. Однако такой подход не учитывает физиологические и анатомические характеристики этой особой популяции пациентов.

При лечении новорожденных пациентов для выбора оптимального режима дозирования, в том числе режима дозирования меропенема, нужно не только учитывать особенности фармакокинетики у таких пациентов [161, 162], но и индивидуальные фармакокинетические (ФК) изменения по мере роста и развития пациента [107, 158], что может потребовать корректировки дозирования в ходе проводимой терапии. Все это определяет практическое значение персонализации терапии меропенемом новорожденных по данным терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Поскольку меропенем не относится к препаратам с узким терапевтическим диапазоном, ТЛМ меропенема не был рекомендован для рутинного использования в клинической практике. Однако в последнее время в связи ростом резистентности к в-лактамным антибиотикам, и ассоциацией резистентности с низкими концентрациями антибиотика в крови, ТЛМ становится все более важен клинически, и все шире используется в особых популяциях пациентов [166].

Учитывая ограниченный объем фармакокинетических данных в популяции новорожденных, сложности их получения, значительную межиндивидуальную фармакокинетическую и фармакодинамическую (ФД) вариабельность в этой популяции пациентов, и особенно у недоношенных новорожденных, анализ данных ТЛМ, проведенного в этой особой подгруппе, имеет большое значение. Оценка индивидуальных ФК параметров по данным ТЛМ может помочь в оптимизации терапии меропенемом конкретному пациенту, а оценка популяционных значений ФК параметров и их вариабельности позволяет на основе ФК/ФД моделирования оценить фармакодинамические параметры различных режимов дозирования меропенема у недоношенных новорожденных в зависимости от резистентности возбудителя. Для того, чтобы проведение

процедуры ТЛМ стало возможным, необходимо иметь надежный, валидный и относительно простой аналитический метод измерения концентрации препарата.

Оптимизация режима дозирования необходима для предотвращения нежелательных эффектов и повышения эффективности проводимой терапии, и в данный момент является важной задачей в неонатологии, в том числе при проведении антибактериальной терапии меропенемом.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время существует ряд публикаций, описывающих определение меропенема в биологических жидкостях с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в сочетании с различными видами детекторов (спектрофотометрический [71, 88, 139, 146, 163, 164, 169], масс- спектрометрический [94, 114, 133, 136, 143]), однако большинство из этих методов используют сложную подвижную фазу или требуют временных затрат на пробоподготовку и выполнение анализа [127, 148]. В литературе встречается небольшое число работ, относящихся к изучению фармакокинетики меропенема у новорожденных, и особенно недоношенных новорожденных [73, 86, 87, 96, 97, 132, 136, 151, 153, 161, 162]. В данных работах фармакокинетика меропенема оценивается у ограниченного числа новорожденных, при этом различия в дизайне данных исследований, популяциях пациентов, изучаемых дозах, схемах измерений концентраций, методах ФК анализа обуславливают значительные различия в полученных оценках ФК параметров между исследованиями. Кроме того, в большинстве опубликованных работ, описывающих фармакокинетику меропенема у новорожденных, практически отсутствуют данные в подгруппе глубоко недоношенных новорожденных.

Цель исследования

Оценить индивидуальные и популяционные фармакокинетические параметры, а также фармакодинамические показатели различных режимов дозирования меропенема на основе популяционного ФК/ФД моделирования и данных ТЛМ в популяции недоношенных новорожденных с целью разработки рекомендаций по выбору оптимального режима его дозирования.

Задачи исследования:

1. Разработать и валидировать чувствительный и доступный метод количественного определения меропенема в плазме крови с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-спектрофотометрическим детектированием (ВЭЖХ-УФ).

2. Изучить и обобщить этиологию инфекционных заболеваний у новорожденных с различной степенью недоношенности.

3. Изучить фармакокинетику меропенема у недоношенных новорожденных на основе популяционного ФК моделирования и Байесовского подхода по данным ТЛМ в зависимости от основных ковариат пациента: гестационного, постнатального, постконцептуального возраста, массы тела и клиренса креатинина.

4. На основе популяционного ФК/ФД моделирования оценить фармакодинамические показатели различных режимов дозирования меропенема в популяции недоношенных новорожденных.

5. Разработать практические рекомендации по проведению терапевтического лекарственного мониторинга и дозированию меропенема у недоношенных новорожденных.

Объект исследования

Образцы крови и измерения концентраций меропенема, полученные у недоношенных новорожденных разного гестационного и постнатального возраста, и данные медицинской документации.

Научная новизна

В последние годы в мире отмечается рост числа исследований по изучению этиологии и эпидемиологии назначения антибактериальных препаратов, их фармакокинетики, в том числе меропенема, у новорожденных. Однако размер выборки в опубликованных к настоящему времени работах, посвященных фармакокинетике меропенема у новорожденных, относительно небольшой, а полученные результаты варьируются, так как во многом зависят от дизайна исследования, схемы измерений, а также специфических характеристик

пациентов таких, как гестационный и постнатальный возраст. В России проводились исследования, в которых изучалась лишь фармакоэпидемиология применения меропенема у недоношенных новорожденных, данных о фармакокинетических исследованиях меропенема у новорожденных отсутствуют. Информация о фармакокинетике меропенема у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 30 недель редко встречается и в международной литературе. Обобщенные в данной работе фармакокинетические результаты ТЛМ меропенема 53 недоношенных новорожденных, из которых у 39 (73,6 %) гестационный возраст был от 23 до 30 недель включительно, имеют большое научное значение.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработана и валидирована методика количественного определения содержания меропенема в плазме крови пациентов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием. Полученные популяционные оценки ФК параметров меропенема у недоношенных новорожденных, а также представленные особенности фармакокинетики меропенема в этой группе пациентов, могут помочь в выборе индивидуальных режимов дозирования недоношенным новорожденным в клинической практике. Результаты ФК/ФД моделирования различных режимов дозирования позволяют оптимизировать режим дозирования пациентов с учетом МПК (оцененных или ожидаемых), а при наличии данных ТЛМ - с учетом индивидуальных значений ФК параметров. Обоснован режим дозирования меропенема, который максимизирует вероятность достижения ФД цели при отсутствии данных ТЛМ и измерений МПК у пациента.

Внедрение результатов исследования

Разработанная методика количественного определения содержания меропенема в плазме крови пациентов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием внедрена в клиническую практику ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ» (г. Москва, справка о внедрении от 11.09.2020). Методика получения оценок индивидуальных значений ФК параметров меропенема у недоношенных новорожденных, а также рассчитанная популяционная

фармакокинетическая модель, используются при корректировке режимов дозирования меропенема (доза, интервал дозирования) в клинической практике филиала «Перинатальный центр» ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ» (г. Москва, справка о внедрении от 11.09.2020).

Методология и методы исследования

Согласно поставленным задачам выбраны общепринятые современные методологические подходы, а именно: метод ВЭЖХ с ультрафиолетовым детектированием количественного определения меропенема в плазме крови пациентов, с учётом физико-химических свойств меропенема и выбора подходящих условий проведения анализа. Индивидуальные и популяционные ФК параметры меропенема у недоношенных новорожденных были оценены с помощью программы NPAG из программного обеспечения USC*PACK (Pmetrics), разработанного в лаборатории Прикладной фармакокинетики и биоинформатики Университета Южной Калифорнии, США (www.lapk.org), которое широко применяется для популяционного моделирования и индивидуализации дозирования. Анализ ФК/ФД данных проводился на основе широко используемой в мире методологии [55]. Проведение диссертационного исследования было одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО «РУДН».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нами разработана и валидирована методика количественного определения содержания меропенема в плазме крови пациентов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием.

2. Причинно-значимые патогенны, выделенные из различных инфекционных локусов у недоношенных новорожденных, достаточно часто относятся к группе мультирезистентных микроорганизмов, что делает актуальным индивидуализацию дозирования меропенема у недоношенных новорожденных на основе ТЛМ для успешного преодоления резистентности и повышения эффективности терапии.

3. Рассчитанная популяционная ФК модель позволяет на основе Байесовского подхода оценивать индивидуальные фармакокинетические

параметры меропенема по данным ТЛМ (1 - 2 измерения концентрации) у пациента.

4. По данным терапевтического лекарственного мониторинга меропенема у недоношенных новорожденных с помощью популяционного моделирования могут быть идентифицированы индивидуальные значения фармакокинетических параметров пациента, что позволяет на их основе оптимизировать режим дозирования меропенема с учетом выбранной ФД цели и уровня МПК возбудителя.

5. В случае отсутствия данных ТЛМ, режим дозирования меропенема 90 мг/кг/сут с интервалом дозирования 8 часов и длительностью инфузии 3 часа является наиболее перспективным в плане эффективности терапии инфекционных заболеваний с разным уровнем резистентности возбудителей у недоношенных новорожденных с приемлемым уровнем безопасности.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом собранных данных и использованием современных методов анализа. Оборудование, использованное в работе, было поверено и сертифицировано. Достоверность научных положений и выводов обеспечена валидацией аналитических методик, проведена статистическая обработка полученных результатов.

Апробация результатов работы проведена на расширенном заседании кафедры общей и клинической фармакологии медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН» 26 августа 2020 года. Основные положения диссертационной работы представлены и обсуждены на 4-ой Московской конференции «Вотчаловские чтения» (Москва, 2018), на 5-ой Московской конференции «Вотчаловские чтения» (Москва, 2019), а также на XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2019).

Связь исследования с проблемным планом

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры общей и клинической фармакологии Российского

университета дружбы народов темы НИР № 032101-0-000 «Изучение особенностей фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств». Руководитель: заведующий кафедрой, д.м.н, профессор Зырянов С.К».

Публикации

По результатам исследования опубликовано 8 печатных работ, из них 4 работы - в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК Минобрнауки РФ и 2 работы - в рецензируемых журналах, входящих в международную базу данных Scopus.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема недоношенности новорожденных

Преждевременные роды являются глобальной проблемой современной медицины. В связи с широким внедрением новых репродуктивных технологий, увеличение количества многоплодных родов, расширением показаний для преждевременного родоразрешения отмечается увеличение частоты преждевременных родов в развитых странах. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2020 года ежегодно в мире рождается около 20 миллионов недоношенных новорожденных [165]. При этом роды до 37 недель ВОЗ объявила глобальной проблемой. Наибольшая распространенность (60 % случаев) преждевременных родов отмечается в странах Африки и Южной Азии. Так, в развивающихся странах, в среднем, 12 % детей рождаются недоношенными, а в развитых странах около 9 % [165]. В 2011 году Россия приняла нормативы Всемирной организации здравоохранения, которые предписывают выхаживать новорожденных, родившихся с 22 недели беременности при массе тела от 500 грамм и длине тела от 25 сантиметров [48]. По данным Министерства здравоохранения в России ежегодно рождается более 110 тысяч недоношенных детей [36].

Согласно определению ВОЗ, преждевременными называют роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 36 недель и 6 дней (154 - 259 дней), начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле, при этом масса тела плода составляет от 500 до 2500 г [165].

В соответствии с письмом Минздрава России №15 -4/10/2-9480 от 17 декабря 2013 г. «Клинические рекомендации (протокол лечения). Преждевременные роды» классификация преждевременных родов составлена с учетом тактики ведения и возможных исходов на разных сроках беременности

[43].

Выделяют с учётом сроков беременности:

- очень ранние преждевременные роды - от 22 недели до 27 недели и 6 дней включительно, при этом новорожденные являются глубоко недоношенными;

- ранние преждевременные роды - от 28 недели до 30 недели и 6 дней включительно;

- преждевременные роды - от 31 недели до 33 недели и 6 дней включительно, отмечается недоношенность средней степени;

- поздние преждевременные роды - от 34 недели до 36 недели и 6 дней включительно.

Кроме того, степень недоношенности определяется с учетом массы тела новорожденных:

- новорожденные с экстремально низкой массой тела (НЭНМТ) - до 1000 г;

- новорожденные с очень низкой массой тела (НОНМТ) - от 1001 г до 1500 г;

- новорожденные с низкой массой тела (ННМТ) - от 1501 г до 2500 г.

Необходимо отметить, что масса тела при рождении не всегда соответствует

гестационному сроку. Именно поэтому степень недоношенности чаще всего определяется на основании гестационного возраста.

В структуре заболеваемости и смертности перинатального периода недоношенные новорожденные занимают ведущее место. Научно -технический прогресс, интенсивное развитие высоких технологий, увеличение числа перинатальных центров по стране и высококвалифицированный персонал способствуют улучшению первичной реанимационной помощи, значительным улучшениям в области интенсивной терапии и совершенствованию технологий выхаживания, что в свою очередь позволяет достичь снижения уровня смертности среди недоношенных новорожденных [51]. По данным Росстата в России в последние годы отмечается тенденция снижения уровня смертности среди недоношенных новорожденных за последние несколько лет с 3,7 % (2014 год) до 2,4 % (2018 год) [59]. В настоящее время выживаемость детей, рожденных с

массой тела меньше 1000 г, составляет 85 %, а в перинатальных центрах достигает 90 %.

Недоношенные новорожденные с гестационным сроком менее 32 недель имеют значительный риск развития осложнений, как ранних, так и отсроченных, тяжелых соматических и нервных заболеваний. Среди выживших детей высок риск инвалидизации [28]. В числе причин инвалидности преобладают патологии со стороны нервной системы (детский церебральный паралич, задержка умственного развития), органов слуха, зрения, легких (бронхолёгочная дисплазия), что связано с незрелостью органов и систем у недоношенных новорожденных [12, 112], а также перенесённые инфекции и агрессивность оказываемой медицинской помощи.

1.2. Этиология и факторы риска инфекционных заболеваний у недоношенных новорожденных

Недоношенные новорожденные являются группой высокого риска по развитию инфекционных осложнений. Несмотря на успехи современной неонатологии, летальность от инфекционно -воспалительных заболеваний в неонатальном периоде остается высокой, составляя около 55 % младенческой и 70 % ранней неонатальной смертности [57]. Одной из групп высокого риска развития бактериальных инфекций являются новорожденные с ЭНМТ и с ОНМТ. Основной причиной инфекционных патологий среди недоношенных относят незрелость механизмов противоинфекционной защиты, тяжелые дыхательные нарушения, обусловленные недостатком сурфактанта, приводящие к полиорганной недостаточности, и высокую частоту проведения инвазивных процедур в отделениях реанимации и интенсивной терапии [42]. В последние годы проблема инфекционной патологии у новорожденных приобрели особую актуальность, в связи с изменениями особенностей микроорганизмов, ростом антибиотикорезистентности, что отражается на течении инфекционного процесса [14]. К факторам, способствующим бактериальной контаминации можно отнести в первую очередь реанимационные мероприятия (искусственная вентиляция

легких (ИВЛ), катетеризация магистральных сосудов) и наличие смешанной вирусно-бактериологической внутриутробной инфекции [42]. Перенесенная внутриутробная инфекция нарушает защитные механизмы новорожденного, что способствует присоединению интранатальных и постнатальных бактериальных инфекций. Внутриутробные инфекции, ведущие к преждевременным родам, являются основной причиной детской заболеваемости и смертности. Распространенность бактериемии, генерализованной бактериальной инфекции и сепсиса в разных медицинских центрах находится в диапазоне от 10 до 50 %. При этом этиологические агенты различаются в зависимости от времени развития инфекции [14].

Инфекции у недоношенных детей представлены неонатальным сепсисом, врожденной пневмонией, менингитом и инфекциями мочевыводящих путей. Данные инфекции развиваются не редко, характеризуются тяжёлым течением и могут приводить к инвалидизации. Основными возбудителями инфекций у недоношенных детей являются стрептококки группы В, золотистый стафилококк, листерии, гемофильная и кишечная палочки (грам-отрицательная флора является возбудителем у 0,5-1 % новорожденных) [38]. Наряду с неоспоримой значимостью безусловных возбудителей, растет роль условно-патогенной микрофлоры в возникновении внутриутробного инфицирования [11]. Риск развития инфекции обратно пропорционален гестационному возрасту и массе тела при рождении и прямо пропорционален степени тяжести состояния новорождённого [2]. Смертность от инфекций достигает 40 %, что в 3 раза превышает таковую у недоношенных новорождённых при отсутствии инфекции. Назначение лекарственных препаратов в качестве антибиотикопрофилактики беременным женщинам с вышеизложенными диагнозами помогает снизить риск развития раннего неонатального сепсиса у новорожденных [17].

Врожденная пневмония (МКБ 10: P23) является наиболее распространенной инфекцией среди новорожденных. Врождённая пневмония — это инфекционно-воспалительное поражение респираторных отделов лёгких с накоплением экссудата в просвете альвеол, которое выявляется в первые 72 часа жизни ребёнка

[10]. В этиологии неонатальной пневмонии при трансплацентарном пути инфицирования особое значение имеет цитомегаловирусная, герпетическая инфекции, краснуха, туберкулез, при перинатальном инфицировании важная роль отводится стрептококкам группы В, E. coli, анаэробным бактериям, хламидиям, микоплазме, цитомегаловирусу, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes [13]. При интранатальном пути инфицирования врождённая пневмония может развиться на 4-7 сутки жизни [10]. Постнатальный путь инфицирования обусловлен коагулазо-отрицательными стафилококками, золотистым стафилококком, синегнойной палочкой, аденовирусами и др. [13]. Акушерскими факторами риска внутриутробной пневмонии являются хламидийная инфекция, мало- и многоводие, длительный безводный период, прогрессирующий дистресс плода, перинатальными факторами — малый вес, асфиксия при рождении, морфо-функциональная незрелость [13]. По данным официальной статистики, в Российской Федерации за 2015 г. врожденная пневмония диагностирована у 0,98 % недоношенных новорожденных с массой тела при рождении 1000 г и более и у 20,77 % новорожденных от 500 до 999 г. Летальность от врожденной пневмонии доношенных новорожденных составила 1,66 %, недоношенных детей, родившихся с массой тела 1000 г и более, - 2,3 %, детей, родившихся с экстремально низкой массой тела, - 11,8 % [15]. К лабораторным признакам врожденный пневмонии можно отнести лейкоцитоз в первые - вторые сутки жизни более 30*109/л и нейтропению [15].

Среди причин ранней заболеваемости, инвалидизации и смертности детей одно из ведущих мест занимают поражения центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных, которые встречаются с частотой 60-80 % [41]. В ряде случаев гипоксические поражения ЦНС у новорожденных осложняются гнойным менингитом. Заболеваемость гнойным менингитом у новорожденных детей по данным разных авторов составляет от 0,26 до 0,46-0,50 [22, 45] на 1000 новорожденных. При этом до 80 % всех случаев заболевания гнойным менингитом приходится на долю недоношенных детей [16, 154]. К основным возбудителям бактериального менингита среди недоношенных можно отнести:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казанова Александра Михайловна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллина, Г. А. Клиническая физиология почек у недоношенных: роль динамического наблюдения / Г. А. Абдуллина, А. И. Сафина, М. А. Даминова // Вестник современной клинической медицины. - 2014. - Т. 7, № 6. -С. 9-13.

2. Абдуллина, Г.А. Функциональное состояние почек у недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении в течение первых трех лет жизни: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.08 / Г.А. Абдуллина; [Место защиты: Казанский государственный медицинский университет].- Казань, 2016. - 155 с.

3. Анганова, Е. В. Антибиотикоустойчивость Klebsiella pneumoniae к препаратам цефалоспоринового ряда / Е. В. Анганова, Л. А. Распопина, А. В. Ветохина [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2017. - Т. 2, № 4 (116). - С. 43-47.

4. Антимикробная терапия у детей по Нельсону / Гл. редактор Дж. Брэдли; перевод с английского В. А. Ананича, Н. В. Первуховой. - 2-е изд. - М.: Грант, 2020. - 383 с.

5. Ахундова, А.А. Определение состояния канальцевого эпителия почек у маловесных новорождённых с ишемической нефропатией / Ахундова А.А. // Теоретическая и клиническая медицина. - 2019. - Режим доступа: https ://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/download/17954/14392.

6. Белобородов, В. Б. Клиническое значение оптимизации фармакокинетики и фармакодинамики меропенема / В.Б. Белобородов // Рус. мед. журн. - 2006. - № 4. - С. 311.

7. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - Москва, 1997. - 532 с.

8. Белоусов, Ю.Б. Безопасность применения лекарств у детей: европейская система фармаконадзора в педиатрии / Ю.Б. Белоусов, А.Н. Грацианская, С.К. Зырянов // Фарматека. - 2006. - № 2. - С. 75-78.

9. Бондарева, И.Б. Математическое моделирование в фармакокинетике и фармакодинамике: диссертация ... доктора биологических наук: 14.00.25, 05.13.18 / И.Б. Бондарева. - Москва, 2001. - 373 с.

10. Борисов, Н. В. Особенности этиологии пневмонии у детей / Н. В. Борисов, Е. С. Груздева, С. Т. Тевосян // Молодой ученый. - 2019. - № 7 (245). -С. 132-134.

11. Буштырева, И. О. Особенности течения внутриутробных инфекций у недоношенных новорожденных / И. О. Буштырева, В. А. Буштырев, Н. Б. Лаура [и др.] // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2006. - № Б11. - С. 125-130.

12. Виноградова, И. В. Летальность детей с экстремально низкой массой тела и пути ее снижения в Чувашской Республике / И. В. Виноградова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 4. - С. 133.

13. Волянюк, Е. В. Врожденная пневмония у недоношенных новорожденных: особенности этиологии, диагностики и лечения / Е. В. Волянюк, А. И. Сафина // Практическая медицина. - 2011. - № 53. - С. 55-59.

14. Волянюк, Е. В. Особенности антибактериальной терапии у недоношенных новорожденных / Е. В. Волянюк // Практическая медицина. -2010. - № 40. - С. 49-52.

15. Врожденная пневмония. Клинические рекомендации [Электронный ресурс]: утверждены Российской Ассоциацией специалистов перинатальной медицины в 2016 году. - Режим доступа: https://medi.ru/klinicheskie-гекотепёа1Би/уго2Ьёеппауа-рпеутотуа_14343/.

16. Гергет, А.В. Функциональное состояние миокарда и вегетативная регуляция ритма сердца у детей, родившихся от матерей с хронической фетоплацентарной недостаточностью: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.00.09 / А.В. гергет; Владивосток. гос. мед. ун-т. - Владивосток, 2003. - 23 с.

17. Голубцова, Ю. М. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению раннего неонатального сепсиса / Ю. М. Голубцова, Д. Н.

Дегтярев // Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. - 2014. - № 2 (4). - С. 1525.

18. Гординская, Н. А. Молекулярная характеристика антибиотикорезистентных штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных в травматологических стационарах / Н. А. Гординская, Н. Ф. Бруснигина, А. Е. Алексеева [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2017. - Т. 19, № 3. - С. 243-246.

19. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания [Электронный ресурс] / Министерство здравоохранения РФ, 2018. - Режим доступа: https://minzdrav.gov.ru/ministry/61/11/gosudarstvennaya-farmakopeya-rossiyskoy-federatsii-xiv-izdaniya.

20. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]: официальный веб-сайт. - Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

21. Даминова, М. А. Морфофукциональные особенности органов мочевой системы у детей, родившихся недоношенными и маловесными / М. А. Даминова, А. И. Сафина, М. А. Сатрутдинов [и др.] // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6, № 2. - С. 79-86.

22. Зенькова, С. К. Бактериальные менингиты: клинико -эпидемиологические и патогенетические особенности, лечение: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.00.10 / С.К. Зенькова. - Витебск, 2010. - 26 с.

23. Зырянов, С. К. Новый взгляд на известные антибиотики: как правильно использовать фармакодинамические параметры / С. К. Зырянов, Р. С. Козлов, Б. Б. Макушкин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2016. - Т. 18, № 2. - С. 125-129.

24. Зырянов, С. К. Фармакокинетика лекарственных средств у детей разных возрастных групп / С. К. Зырянов, А. В. Соколов, Ю. Б Белоусов. // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2011. - № 2. - С. 70-76.

25. Ивжиц, М. А. Использование антибактериальных препаратов у недоношенных новорождённых: опыт создания формуляра / М. А. Ивжиц, С. К.

Зырянов, Е. А. Ушкалова // Качественная клиническая практика. - 2016. - № 3. -С. 56-65.

26. Казанова, А. М. Современные подходы к повышению эффективности антибактериальной терапии в перинатологии: локальный опыт / А. М. Казанова, С. К. Зырянов, М. А. Ивжиц [и др.] // Качественная клиническая практика. - 2019. - № 1. - С. 66-74.

27. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник для студентов / В. Г. Кукес [и др.]; под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 3-е изд., доп. и перераб. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 830 с.

28. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям, родившимся в сроках гестации 22-27 недель [Электронный ресурс]: Проект / Д. О. Иванов, О. Г. Капустина, Т. К. Мавропуло, А. И. Оболонский, Д. Н. Сурков. -Москва, 2016. - 99 с. - Режим доступа: http://www.raspm.ru/files/22-27.pdf.

29. Колбин, А. С. Использование карбапенемов в педиатрии: эффективность и безопасность / А. С. Колбин, А. К. Хаджидис, Н. П. Шабалов [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 40-46.

30. Колбин, А. С. Фармакоэпидемиология применения карбапенемов у недоношенных новорожденных в Санкт-Петербурге. Мировой опыт в неонатологии / А. С. Колбин, А. Б. Иванюк, В. А. Любименко [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2008. - Т. 5, № 4. - С. 58-64.

31. Кузьмина, А. В. Медицинские ошибки при применении антибактериальных препаратов группы карбапенемов / А. В. Кузьмина, И. Л. Асецкая, В. А. Поливанов [и др.] // Качественная клиническая практика. - 2016. -№ 4. - С. 18-24.

32. Максименя, Г. Г. Проведение фармакотерапии у детей неонатального периода / Г. Г. Максименя // Медицинский журнал. - 2014. - № 1(47). - С. 34-41.

33. Марцевич, С. Ю. Назначение лекарственных средств не в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению (offlabel). Возможные причины, виды и последствия. Правовое регулирование в

Российской Федерации / С. Ю. Марцевич, А. Р. Навасардян, Н. А. Комкова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 5. - С. 667-674.

34. Меропенем одобрен в США для использования у детей первых 3 месяцев жизни с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями [Электронный ресурс] // Антибиотик: сайт. - 2015. - Режим доступа: http://www.antibiotic.ru/index.php?article=2527.

35. Методическое письмо Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 декабря 2011 г. № 15-0/10/2-11336 «Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении» [Электронный ресурс] // Министерство здравоохранения РФ. -режим доступа: https://minzdrav.gov.ru/documents/8024-metodicheskoe-pismo-intensivnaya-terapiya-i-printsipy-vyhazhivaniya-detey-s-ekstremalno-nizk.

36. Министерство здравоохранения РФ [Электронный ресурс]: официальный веб-сайт. - Режим доступа: http://www.rosminzdrav.ru.

37. МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам» [Электронный ресурс]: Методические указания: утв. 04.03.2004 Г.Г. Онищенко. - Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/1200038583.

38. Неонатология: национальное руководство : краткое издание / [Антонов А. Г. и др.]; под ред. Н. Н. Володина; Ассоц. мед. о -в по качеству (АСМОК). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 887 с

39. Обухова, А. Н. Функциональное состояние почек недоношенных детей в неонатальном периоде / А. Н. Обухова, О. В. Халецкая, Е. В. Туш // Педиатр. - 2019. - Т. 10, № 6. - С. 19-25.

40. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам [Электронный ресурс]: Клинические рекомендации / Межрегиональная ассоциация поклинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. - 2018. - 206 с. - Режим доступа: http://www.antibiotic.ru/minzdrav/files/docs/clrec-dsma2018.pdf.

41. Павлюкова, Е. В. Возможности профилактики и восстановительного лечения последствий перинатального поражения центральной нервной системы у недоношенных детей [Электронный ресурс] / Е. В. Павлюкова, И. В. Давыдова, С. Б. Лазуренко [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2018. - Т. 15. - № 2. -Режим дступа: https://cyberleninka.rU/article/n/vozmozhnosti-ргоГИак11к1-1-vosstanovitelnogo-lecheniya-posledstviy-perinatalnogo-porazheniya-tsentralnoy-пегупоу-Б181ету-и/у1е,№ег.

42. Пименова, Н.Р. Клинико-диагностические критерии острой дыхательной недостаточности у новорожденных в условиях респираторной поддержки: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.08 / Н.Р. Пименова; [Место защиты: ГОУВПО "Астраханская государственная медицинская академия"]. - Астрахань, 2013. - 99 с.

43. Письмо Минздрава России от 17.12.2013 N 15-4/10/2-9480 О направлении клинических рекомендаций Преждевременные роды (вместе с Клиническими рекомендациями (протоколом лечения)... , утв. Российским обществом акушеров-гинекологов) [Электронный ресурс] // СПС «КонсультантПлюс». - Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_320458/.

44. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза от 21.11.2014 (Стандарт GCP) [Электронный ресурс]: Проект. - Москва, 2014. - 141 с. - Режим доступа: http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/-

konsultComitet/Documents/GCP_%D0%B2%D0%B5%D1%80%D1%81%D0%B8%D 1%8Е%204%20%00%95%00%90%В0%АВ%00%А1%2021.11.2014%20%00%ББ <^0%В0%20,^1 %81 <^0%Б0,Ж0%В9,Ж1%82^

45. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова; [Аковбян В. А. и др.]. -Смоленск: Межрегиональная ассоц. по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, 2007. - 462 с.

46. Приказ № 129 от 01.03.2016 Департамента здравоохранения г. Москвы об утверждении на 2016 год «Формуляра антимикробных препаратов, применяемых в отделениях неонатологического профиля «Перинатального центра». - Москва, 2016. - 13 с.

47. Приказ Минздрава РФ от 22.10.2003 № 494 «О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов» [Электронный ресурс] // СПС «КонсультантПлюс». - Режим доступа: http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=MED&n=12995#0719884 6645120922.

48. Приказ Минздравсоцразвития России от 27.12.2011 № 1687н (ред. от 13.09.2019) «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке его выдачи» (Зарегистрировано в Минюсте России 15.03.2012 № 23490) [Электронный ресурс] // СПС «КонсультантПлюс». - Режим доступа: http ://www.consultant.ru/ document/cons_doc_LAW_127424/.

49. Раменская, Г. В. Обзор требований к валидации биоаналитических методик / Г. В. Раменская, И. Е. Шохин, А. Ю Савченко. // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. - 2011. - № 12. - С. 60-63.

50. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» [Электронный ресурс] // Фармакопея: сайт. - Режим доступа: https://pharmacopoeia.ru/reshenie-soveta-evrazijskoj-ekonomicheskoj-komissii-85-ot-03-11-2016-g-ob-utverzhdenii-pravil-provedeniya-issledovanij-bioekvivalentnosti-lekarstvennyh-preparatov-v-ramkah-evrazijskogo-ekonomicheskog/.

51. Рожденные слишком рано [Электронный ресурс]: Доклад о глобальных действиях в отношении преждевременных родов / Всемирная организация здравоохранения, 2014. - 126 с. - Режим доступа: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44864/9789244503430_rus.pdf.

52. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2013. — 944 с.

53. Руководство по экспертизе лекарственных средств [Текст] / М-во здравоохранения Российской Федерации, Федеральное гос. бюджетное учреждение «Науч. центр экспертизы средств мед. применения»; [редкол.: Борисевич И. В. и др.]. - М.: ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России, 2019. - Т. 1.

54. Самсонов, В. Н. Индивидуализация медикаментозных назначений средствами математического моделирования фармакокинетических процессов / В. Н. Самсонов, А. Г. Санников, О. А. Чуклеева // Академический вестник. - 2010. -№ 2. - С. 142-145.

55. Сергиенко, В. И. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение / Сергиенко В. И., Джеллифф Р., Бондарева И. Б.; Рос. акад. мед. наук. - М.: Изд-во Рос. акад. мед. наук, 2003. - 208 с.

56. Современная терапия в неонатологии (справочник) / Пер. с англ.; под ред. Н. П. Шабалова. - М.: МЕДпресс, 2000. - 262 с.

57. Суханова, Л. П. Детская и перинатальная смертность в России: тенденции, структура, факторы риска [Электронный ресурс] / Л. П. Суханова, М. С. Скляр // Социальные аспекты здоровья населения. - 2007. - № 4. - Режим доступа: https://cyberleninka.rU/article/n/detskaya-i-perinatalnaya-smertnost-v-rossii-tendentsii-struktura-faktory-riska/viewer.

58. Титова, А. Р. Исследование безопасности применения лекарственных препаратов у детей в Российской Федерации: анализ национальной базы данных спонтанных сообщений / А. Р. Титова, И. Л. Асецкая, В. А. Поливанов // Вестник Росздравнадзора. - 2016. - № 3. - С. 62-73.

59. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]: официальный веб-сайт. - Режим доступа: http://www.gks.ru.

60. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ (последняя редакция) [Электронный ресурс] // СПС

«КонсультантПлюс». - Режим доступа:

http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/.

61. Хаертынов, Х. С. Неонатальный сепсис: микробные и иммунные факторы в диагностике и прогнозе заболевания: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.01.08 / Х. С. Хаертынов; [Место защиты: ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации]. - Казань, 2020. - 241 с.

62. Царегородцев, А. Д. Клебсиеллезный неонатальный сепсис / А. Д. Царегородцев, Х. С. Хаертынов, В. А Анохин. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. - Т. 61, № 4. - С. 49-54.

63. Штейнберг, Л. Л. Особенности применения карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии / Л. Л. Штейнберг, А. А. Упницкий, Ю. Б. Белоусов // Лечебное дело. - 2014. - № 1. - C.27-32.

64. Яцык, Г. В. Принципы медикаментозной терапии новорожденных детей / Г. В. Яцык, Н. Д. Одинаева, И. А. Беляева // Педиатрическая фармакология. - 2011. - Т. 8, № 6. - С. 50-56.

65. AL-Alaiyan, S. Neonatal Dosage and Practical Guidelines Handbook / S. AL-Alaiyan, N. Al-Ghamdi // Research Gate. - 2017. - Mode of access: https://www.researchgate.net/publication/316235370_Neonatal_Dosage_and_Practical_ Guidelines_Handbook.

66. Alcorn, J. Pharmacokinetics in the newborn / J. Alcorn, P. J. McNamara // Advanced drug delivery reviews. - 2003. - Vol. 55, № 5. - Р. 667-686.

67. Al-Lawama, M. Intravenous Colistin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter in neonates / M. Al-Lawama [et al.] // Annals of clinical microbiology and antimicrobials. - 2016. - Vol. 15, № 1. - Р. 8.

68. Alsultan, A. Optimizing gentamicin dosing in pediatrics using Monte Carlo simulations / A. Alsultan [et al.] // The Pediatric infectious disease journal. - 2019. -Vol. 38, № 4. - Р. 390-395.

69. Anderson, B. J. Mechanistic basis of using body size and maturation to predict clearance in humans / B. J. Anderson, N. H. G. Holford // Drug metabolism and pharmacokinetics. - 2009. - Vol. 24, № 1. - P. 25-36.

70. Bateman, D. A. Serum creatinine concentration in very-low-birth-weight infants from birth to 34-36 wk postmenstrual age / D. A. Bateman [et al.] // Pediatric research. - 2015. - Vol. 77, № 5. - P. 696-702.

71. Bedikian, A. Pharmacokinetics of meropenem in patients with intraabdominal infections / A. Bedikian [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. -1994. - Vol. 38, № 1. - P. 151-154.

72. Blumer, J. L. Sequential, single-dose pharmacokinetic evaluation of meropenem in hospitalized infants and children / J. L. Blumer [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1995. - Vol. 39, № 8. - P. 1721-1725.

73. Bradley, J. S. Meropenem pharmacokinetics, pharmacodynamics, and Monte Carlo simulation in the neonate / J. S. Bradley [et al.] // The Pediatric infectious disease journal. - 2008. - Vol. 27, № 9. - P. 794-799.

74. Bradley, J. S. Predicting efficacy of antiinfectives with pharmacodynamics and Monte Carlo simulation: Cme Review Article / J. S. Bradley, M. N. Dudley, G. L. Drusano // The Pediatric infectious disease journal. - 2003. - Vol. 22, № 11. - P. 982992.

75. Brenner, B. M. Glomeruli and blood pressure: less of one, more the other? / B. M. Brenner, D. L. Garcia, S. Anderson // American journal of hypertension. - 1988. - Vol. 1, № 4 (Pt_1). - P. 335-347.

76. Brenner, B. M. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology / B. M. Brenner, E. V. Lawler, H. S. Mackenzie // Kidney international. - 1996. - Vol. 49, № 6. - P. 1774-1777.

77. Brion, L. P. A simple estimate of glomerular filtration rate in low birth weight infants during the first year of life: noninvasive assessment of body composition and growth / L. P. Brion [et al.] // The Journal of pediatrics. - 1986. - Vol. 109, № 4. -P. 698-707.

78. Brown, T. Antibiotic-Resistant Infections Doubled Since 2007 in Europe [Electronic resource] / T. Brown // Medscape. - 2018. - Mode of access: https://www.medscape.com/viewarticle/904640.

79. Bulik, C. C. Comparison of meropenem MICs and susceptibilities for carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae isolates by various testing methods / C. C. Bulik [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2010. - Vol. 48, № 7. - P. 2402-2406.

80. Cailes, B. The current and future roles of neonatal infection surveillance programmes in combating antimicrobial resistance / B. Cailes [et al.] // Early human development. - 2015. - Vol. 91, № 11. - P. 613-618.

81. Casu, G. S. Can changes in renal function predict variations in P-lactam concentrations in septic patients? / G. S. Casu [et al.] // International journal of antimicrobial agents. - 2013. - Vol. 42, № 5. - P. 422-428.

82. Ceriotti, F. Reference intervals for serum creatinine concentrations: assessment of available data for global application / F. Ceriotti [et al.] // Clinical chemistry. - 2008. - Vol. 54, № 3. - P. 559-566.

83. Cohen-Wolkowiez, M. Safety and effectiveness of meropenem in infants with suspected or complicated intra-abdominal infections / M. Cohen-Wolkowiez [et al.] // Clinical infectious diseases. - 2012. - Vol. 55, № 11. - P. 1495-1502.

84. Cojutti, P. Is meropenem MIC increase against KPC-producing Klebsiella pneumoniae correlated with increased resistance rates against other antimicrobials with Gram-negative activity? / P. Cojutti [et al.] // Journal of global antimicrobial resistance. - 2018. - Vol. 14. - P. 238-241.

85. Craig, W. A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men / W. A. Craig // Clinical infectious diseases. -1998. - Vol. 26, № 1. - P. 1-10.

86. De Cunto, A. Use of Meropenem in preterm newborns. Survey of the literature and case series / A. De Cunto [et al.] // Minerva pediatrica. - 2007. - Vol. 59, № 6. - P. 755-760.

87. De Keukeleire, S. Therapeutic drug monitoring of meropenem in neonate with necrotizing enterocolitis: a challenge / S. De Keukeleire [et al.] // Case reports in infectious diseases. - 2016. - Vol. 2016. - Р. 6207487.

88. Dreetz, M. Serum bactericidal activities and comparative pharmacokinetics of meropenem and imipenem-cilastatin / M. Dreetz [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1996. - Vol. 40, № 1. - Р. 105-109.

89. Drukker, A. Renal aspects of the term and preterm infant: a selective update / A. Drukker, J. P. Guignard // Current opinion in pediatrics. - 2002. - Vol. 14, № 2. - Р. 175-182.

90. Drusano, G. L. Antimicrobial pharmacodynamics: critical interactions ofbug and drug' / G. L. Drusano // Nature Reviews Microbiology. - 2004. - Vol. 2, № 4. - Р. 289-300.

91. Drusano, G. L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents / G. L. Drusano [et al.] // Clinical infectious diseases. - 2003. -Vol. 36, № Supplement_1. - Р. S42-S50.

92. Drusano, G. L. Rational dose selection for a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor through use of population pharmacokinetic modeling and Monte Carlo simulation / G. L. Drusano [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. -2002. - Vol. 46, № 3. - Р. 913-916.

93. Drusano, G. L. The pharmacokinetics of meropenem / G. L. Drusano, M. Hutchison // Scandinavian journal of infectious diseases. Supplementum. - 1995. - Vol. 96. - Р. 11-16.

94. El-Najjar, N. UPLC-MS/MS method for therapeutic drug monitoring of 10 antibiotics used in intensive care units / N. El-Najjar [et al.] // Drug testing and analysis. - 2018. - Vol. 10, № 3. - Р. 584-591.

95. Germovsek, E. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in pediatric drug development, and the importance of standardized scaling of clearance / E. Germovsek [et al.] // Clinical pharmacokinetics. - 2019. - Vol. 58, № 1. - Р. 39-52.

96. Germovsek, E. Plasma and CSF pharmacokinetics of meropenem in neonates and young infants: results from the NeoMero studies / E. Germovsek [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2018. - Vol. 73, № 7. - P. 1908-1916.

97. Hanretty, A. M. Pharmacokinetics of the Meropenem Component of Meropenem-Vaborbactam in the Treatment of KPC-Producing Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection in a Pediatric Patient / A. M. Hanretty [et al.] // Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. - 2018. -Vol. 38, № 12. - P. e87-e91.

98. Hinchliffe, S. A. Human intrauterine renal growth expressed in absolute number of glomeruli assessed by the disector method and Cavalieri principle / S. A. Hinchliffe [et al.] // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. - 1991. - Vol. 64, № 6. - P. 777-784.

99. Holford, N. A pharmacokinetic standard for babies and adults / N. Holford, Y. A. Heo, B. Anderson // Journal of pharmaceutical sciences. - 2013. - Vol. 102, № 9.

- P. 2941-2952.

100. Jackson, M.A. Pharmacology of antibiotics in the neonate / M.A. Jackson, S.M. Abdel-Rahman, G.L. Kearns // Seminars in Pediatric Infectious Diseases. - 1999.

- Vol. 10, № 2. - P. 91-96.

101. Jelliffe, R. W. Individualized drug therapy for patients: basic foundations, relevant software and clinical applications / R. W. Jelliffe, M. Neely (ed.). - Academic Press, 2016.

102. Jelliffe, R. W. Optimizing individualized dosage regimens of potentially toxic drugs / R. W. Jelliffe [et al.] // Applications of pharmacokinetic principles in drug development. - Springer, Boston, MA, 2004. - P. 477-528.

103. Johnson, J. K. Antimicrobial agent dosing in infants / J. K. Johnson, M. M. Laughon // Clinical therapeutics. - 2016. - Vol. 38, № 9. - P. 1948-1960.

104. Jumbe, N. Application of a mathematical model to prevent in vivo amplification of antibiotic-resistant bacterial populations during therapy / N. Jumbe [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2003. - Vol. 112, № 2. - P. 275-285.

105. Kandasamy, Y. Extra-uterine renal growth in preterm infants: oligonephropathy and prematurity / Y. Kandasamy [et al.] // Pediatric Nephrology. -2013. - Vol. 28, № 9. - P. 1791-1796.

106. Kandasamy, Y. Oligonephropathy of prematurity / Y. Kandasamy, R. Smith, I. M. R. Wright // American journal of perinatology. - 2012. - Vol. 29, № 02. -P. 115-120.

107. Kearns, G. L. Developmental pharmacology - drug disposition, action, and therapy in infants and children / G. L. Kearns [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2003. - Vol. 349, № 12. - P. 1157-1167.

108. Khaertynov, K. S. Virulence factors and antibiotic resistance of Klebsiella pneumoniae strains isolated from neonates with sepsis / K. S. Khaertynov [et al.] // Frontiers in medicine. - 2018. - Vol. 5. - P. 225.

109. Kontou, A. Antimicrobial dosing in neonates / A. Kontou, K. Sarafidis, E. Roilides // Expert Rev Clin Pharmacol. - 2017. - Vol. 10, № 3. - P. 239-242.

110. Kristoffersson, A. N. Simulation-based evaluation of PK/PD indices for meropenem across patient groups and experimental designs / A. N. Kristoffersson [et al.] // Pharmaceutical research. - 2016. - Vol. 33, № 5. - P. 1115-1125.

111. Laine, N. Off-label use of antimicrobials in neonates in a tertiary children's hospital / N. Laine [et al.] // European journal of clinical pharmacology. - 2017. - Vol. 73, № 5. - P. 609-614.

112. Latini, G. Survival rate and prevalence of bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants / G. Latini [et al.] // Early human development. -2013. - Vol. 89. - P. S69-S73.

113. Leary, R. An adaptive grid non-parametric approach to pharmacokinetic and dynamic (PK/PD) population models / R. Leary [et al.] // Proceedings 14th IEEE Symposium on Computer-Based Medical Systems. CBMS 2001. - IEEE, 2001. - P. 389-394.

114. Lefeuvre, S. A simple ultra-high-performance liquid chromatography-high resolution mass spectrometry assay for the simultaneous quantification of 15 antibiotics

in plasma / S. Lefeuvre [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2017. - Vol. 1065. -P. 50-58.

115. Leroy, A. Pharmacokinetics of meropenem in subjects with renal insufficiency / A. Leroy [et al.] // European journal of clinical pharmacology. - 1992. -Vol. 42, № 5. - P. 535-538.

116. Li, C. Clinical pharmacodynamics of meropenem in patients with lower respiratory tract infections / C. Li [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. -2007. - Vol. 51, № 5. - P. 1725-1730.

117. Lim, T. P. Integrated pharmacokinetic -pharmacodynamic modeling to evaluate empiric carbapenem therapy in bloodstream infections / T. P. Lim [et al.] // Infection and drug resistance. - 2018. - Vol. 11. - P. 1591.

118. Ljungberg, B. Pharmacokinetics of meropenem and its metabolite in young and elderly healthy men / B. Ljungberg, I. Nilsson-Ehle // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1992. - Vol. 36, № 7. - P. 1437-1440.

119. Lomaestro, B. M. Pharmacodynamic evaluation of extending the administration time of meropenem using a Monte Carlo simulation / B. M. Lomaestro, G. L. Drusano // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2005. - Vol. 49, № 1. - P. 461-463.

120. Lutsar, I. Understanding pharmacokinetics/pharmacodynamics in managing neonatal sepsis / I. Lutsar, T. Metsvaht // Current opinion in infectious diseases. - 2010. - Vol. 23, № 3. - P. 201-207.

121. Manduru, M. In vitro pharmacodynamics of ceftazidime against Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis patients / M. Manduru [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1997. - Vol. 41, № 9. - P. 2053-2056.

122. Mattoes, H. M. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem / H. M. Mattoes [et al.] // Clinical therapeutics. - 2004. - Vol. 26, № 8. - P. 1187-1198.

123. McGuire, W. Infection in the preterm infant / W. McGuire, L. Clerihew, P. W. Fowlie // Bmj. - 2004. - Vol. 329, № 7477. - P. 1277-1280.

124. Meropenem [Electronic resource] // LHSC. - Mode of access: https://www.lhsc.on.ca/nicu/meropenem.

125. Meropenem. Neonatal [Electronic resource] / King Edward Memorial Hospital & Perth Children's Hospital Neonatology. - Mode of access: https://www.kemh.health.wa.gov.au/~/media/Files/Hospitals/WNHS/For%20health%20 professionals/Clinical%20guidelines/NCCU/Drug%20Protocols/Meropenem.pdf

126. MSD Manuals [Electronic resource]: official web-site. - Mode of access:https://www.msdmanuals.com/.

127. Nandi, U. Estimation of Meropenem in Human Plasma by HPLC-UV and its Application in Comparative Bioavailability Study / U. Nandi [et al.] // IJPI's Journal of Analytical Chemistry. 2011. - Vol. 1. - P. 23 - 30.

128. Nau, R. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections / R. Nau, F. Sorgel, H. Eiffert // Clinical microbiology reviews. - 2010. - Vol. 23, № 4. - P. 858-883.

129. Newborn Services Drug Protocol [Electronic resource] // ADHB. - Mode of access: http://www.adhb.govt.nz/newborn/drugprotocols/meropenempharmacology.htm

130. Nicolau, D. P. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of meropenem / D. P. Nicolau // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 47, № Supplement_1. - P. S32-S40.

131. Nowak, J. High incidence of pandrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates collected from patients with ventilator-associated pneumonia in Greece, Italy and Spain as part of the MagicBullet clinical trial / J. Nowak [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2017. - Vol. 72, № 12. - P. 3277-3282.

132. Ohata, Y. Optimal dosage regimen of meropenem for pediatric patients based on pharmacokinetic/pharmacodynamic consideration / Y. Ohata [et al.] // Drug metabolism and pharmacokinetics. - 2011. - P. 1107040202-1107040202.

133. Ohmori, T. Simultaneous determination of eight P-lactam antibiotics in human serum by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / T. Ohmori [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2011. - Vol. 879, № 15-16. - P. 1038-1042.

134. Pacifici, G. M. Clinical Pharmacology of Meropenem in Neonates: Effects and Pharmacokinetics / G. M. Pacifici [et al.] // International Journal of Pediatrics. -2016. - Vol. 4, № 11. - P. 3925-3939.

135. Pacifici, G. M. Clinical pharmacology of meropenem in infants and children / G. M. Pacifici // Clinical and Medical Investigations. - 2019. - Vol. 4, № 9. -P. 1-9.

136. Padari, H. Short versus long infusion of meropenem in very-low-birth-weight neonates / H. Padari [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2012. -Vol. 56, № 9. - P. 4760-4764.

137. Pai, M. P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of continuous infusion meropenem in overweight, obese, and morbidly obese patients with stable and unstable kidney function: a step toward dose optimization for the treatment of severe gramnegative bacterial infections / M. P. Pai, P. Cojutti, F. Pea // Clinical pharmacokinetics. - 2015. - Vol. 54, № 9. - P. 933-941.

138. Pancharoen, C. Efficacy and safety of meropenem as an empirical treatment for febrile neutropenia in children with cancer / C. Pancharoen [et al.] // Journal of the Medical Association of Thailand= Chotmaihet thangphaet. - 2003. - Vol. 86. - P. S174-8.

139. Pinder, N. Therapeutic drug monitoring of beta-lactam antibiotics-Influence of sample stability on the analysis of piperacillin, meropenem, ceftazidime and flucloxacillin by HPLC-UV / N. Pinder [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2017. - Vol. 143. - P. 86-93.

140. Pineda, L. C. New antibiotic dosing in infants / L. C. Pineda, K. M. Watt // Clinics in perinatology. - 2015. - Vol. 42, № 1. - P. 167-176.

141. Rhodin, M. M. Human renal function maturation: a quantitative description using weight and postmenstrual age / M. M. Rhodin [et al.] // Pediatric nephrology. -2009. - Vol. 24, № 1. - P. 67-76.

142. Ribbing, J. Power, selection bias and predictive performance of the Population Pharmacokinetic Covariate Model / J. Ribbing, E. N. Jonsson // Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics. - 2004. - Vol. 31, № 2. - P. 109-134.

143. Rigo-Bonnin, R. Development and validation of a measurement procedure based on ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry for simultaneous measurement of P-lactam antibiotic concentration in human plasma / R. Rigo-Bonnin [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2017. - Vol. 468. - P. 215-224.

144. Roberts, J. A. Therapeutic drug monitoring of P-lactams in critically ill patients: proof of concept / J. A. Roberts [et al.] // International journal of antimicrobial agents. - 2010. - Vol. 36, № 4. - P. 332-339.

145. Rodriguez, M. M. Histomorphometric analysis of postnatal glomerulogenesis in extremely preterm infants / M. M. Rodriguez [et al.] // Pediatric and developmental pathology. - 2004. - Vol. 7, № 1. - P. 17-25.

146. Roth, T. Determination of meropenem levels in human serum by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection / T. Roth [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2017. - Vol. 31, № 5. - P. e3880.

147. Saiman, L. Risk factors for candidemia in neonatal intensive care unit patients / L. Saiman [et al.] // The Pediatric infectious disease journal. - 2000. - Vol. 19, № 4. - P. 319-324.

148. Santos, S. R. C. J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlation for meropenem applied to a burn child using a bioanalytical liquid cromatographic method / S. R. C. J. Santos [et al.] // Revista Portuguesa de Farmacoterapia. - 2011. - Vol. 3, № 4. - P. 4-12.

149. Segar, J. L. Recommended antimicrobial dosage schedules for neonates [Electronic resource] / J. L. Segar, C. A. Patel, S. B. Tierney // University of Iowa Stead Family Children's Hospital. - 2012. - Mode of access: https://uichildrens.org/health-library/recommended-antimicrobial-dosage-schedules-neonates

150. Selewski, D. T. Neonatal acute kidney injury / D. T. Selewski [et al.] // Pediatrics. - 2015. - Vol. 136, № 2. - P. e463-e473.

151. Shabaan, A. E. Conventional versus prolonged infusion of meropenem in neonates with gram-negative late-onset sepsis / A. E. Shabaan [et al.] // The Pediatric infectious disease journal. - 2017. - Vol. 36, № 4. - P. 358-363.

152. Simonsen, K. A. Early-onset neonatal sepsis / K. A. Simonsen [et al.] // Clinical microbiology reviews. - 2014. - Vol. 27, № 1. - P. 21-47.

153. Smith, P. B. Population pharmacokinetics of meropenem in plasma and cerebrospinal fluid of infants with suspected or complicated intra-abdominal infections / P. B. Smith [et al.] // The Pediatric infectious disease journal. - 2011. - Vol. 30, № 10. - P. 844.

154. Stewart, B. W. Mechanisms of apoptosis: integration of genetic, biochemical, and cellular indicators / B. W. Stewart // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 1994. - Vol. 86, № 17. - P. 1286-1296.

155. Strolin Benedetti, M. Drug metabolism and disposition in children / M. Strolin Benedetti, E. L. Baltes // Fundamental & clinical pharmacology. - 2003. - Vol. 17, № 3. - P. 281-299.

156. Tam, V. H. Optimization of meropenem minimum concentration/MIC ratio to suppress in vitro resistance of Pseudomonas aeruginosa / V. H. Tam [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2005. - Vol. 49, № 12. - P. 4920-4927.

157. Tam, V. H. Pharmacodynamics of cefepime in patients with Gram-negative infections / V. H. Tam [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2002. - Vol. 50, № 3. - P. 425-428.

158. Tayman, C. Neonatal pharmacology: extensive interindividual variability despite limited size / C. Tayman, M Rayyan., K Allegaert. // The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics. - 2011. - Vol. 16, № 3. - P. 170-184.

159. Van den Anker, J. N. Assessment of glomerular filtration rate in preterm infants by serum creatinine: comparison with inulin clearance / J. N. Van den Anker [et al.] // Pediatrics. - 1995. - Vol. 96, № 6. - P. 1156-1158.

160. Van den Anker, J. N. Developmental pharmacokinetics / J. N. Van den Anker, M. Schwab, G. L. Kearns // Pediatric Clinical Pharmacology. - Springer, Berlin, Heidelberg, 2011. - P. 51-75.

161. Van den Anker, J. N. Meropenem pharmacokinetics in the newborn / J. N. Van den Anker [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2009. - Vol. 53, № 9. - P. 3871-3879.

162. Van Enk, J. G. Pharmacokinetics of meropenem in preterm neonates / J. G. Van Enk, D. J. Touw, H. N. Lafeber // Therapeutic drug monitoring. - 2001. - Vol. 23, № 3. - P. 198-201.

163. Verdier, M. C. Simultaneous determination of 12 P-lactam antibiotics in human plasma by high-performance liquid chromatography with UV detection: application to therapeutic drug monitoring / M. C. Verdier [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2011. - Vol. 55, № 10. - P. 4873-4879.

164. Wicha, S. G. Simultaneous determination and stability studies of linezolid, meropenem and vancomycin in bacterial growth medium by high-performance liquid chromatography / S. G. Wicha, C. Kloft // Journal of Chromatography B. - 2016. - Vol. 1028. - P. 242-248.

165. World Health Organization (WHO) [Electronic resource]: official web-site. - Mode of access: http://www.who.int.

166. Wuttner, A. Therapeutic drug monitoring of the b-lactam antibiotics: what is the evidence and which patients should we be using it for? / A. Wuttner, Harbarth S, Hope W // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2015. - Vol. 70. - P. 3178-3183.

167. Yalaz, M. Neonatal nosocomial sepsis in a level-III NICU: evaluation of the causative agents and antimicrobial susceptibilities / M. Yalaz [et al.] // Turkish Journal of Pediatrics. - 2006. - Vol. 48, № 1. - P. 13.

168. Yong, S.K. Pharmacokinetics of Meropenem in Animals, Healthy Volunteers, and Patients / S.K. Yong, C. Chung, M. Gill // Clinical Infectious Disease. -1997. - Vol. 24. - P. 249-255.

169. Zou, L. A novel reversed-phase high-performance liquid chromatographic assay for the simultaneous determination of imipenem and meropenem in human plasma and its application in TDM / L. Zou // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2019. - Vol. 169. - P. 142-150.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рисунок 11. Примеры индивидуальных ФК кривых.

Примечание. Крестиком отмечены измерения концентрации меропенема. ФК кривая рассчитана на основе линейной однокамерной модели и оценок индивидуальных ФК параметров пациента. Представлены части ФК кривой, на фоне которой проводилась процедура ТЛМ.

0 5 10 15 20

Observation 0 50 100 150 200

0 5 10 15

Obsew ation 0 5 10 15 20

Observation

Obs eiv ation 5 10 15 20

a ê -

О 20 40 _I_I—

5 10 15 20 25 30

Observation 0 5 10 15 20

100 _I_

Obseiv ation 10 15 20

Obseiv ation 0 5 10 15

Таблица 23. Демографические характеристики и характеристики терапии и процедуры ТЛМ пациентов, включенных в фармакокинетический анализ.

N Среднее Стандартное отклонение Минимум Медиана Максимум п %

Гестационный возраст, недель 53 28,9 3,07 23 28,0 36

Постнатальный возраст на момент 1 измерения, дней 53 34,1 21,55 8 32,0 101

Постконцептуальный возраст на момент 1 измерения, недель 53 33,8 3,97 25,6 33,6 42,3

ж Пол м 21 32 39,6% 60,4%

Масса тела на момент рождения, г 53 1308,3 473,39 650 1200,0 2970

Масса тела пациента на момент 1 измерения, г 53 1692,0 486,17 760 1593,0 2970

Рост на момент 1 измерения,см 53 38,3 4,53 30 39,0 52

Суточная доза препарата (мг/кг/сут) на момент 1 измерения 53 54,9 17,06 40 60,0 120

Креатинин в день 1 измерения, мкмоль/л 53 45,13 20,351 19,5 39,50 152,2

С1_Ог в день 1 измерения, мл/мин/1,73 м2 53 28,20 9,750 7,87 27,94 50,88

Дней терапии 53 13,8 ,52 11 14,0 14

Число измерений концентраций 53 2,3 ,68 2 2,0 4

День терапии на момент первого измерения 53 4,0 1,63 2 4,0 10

Таблица 24. Индивидуальные значения демографических характеристик и характеристик терапии и процедуры ТЛМ

пациентов, включенных в фармакокинетический анализ.

№ Гестацио- Постна- Постконцеп- пол Масса Рост Масса Суточная Креатинин С1_Сг в Дней Число День День Масса Креати- С1_Сг на

пациента нный тальный туальный тела на тела на доза в день 1 день 1 тера- измере- терапии терапии тела на нин на момент

возраст, возраст на возраст на на момент момент препарата измере- измере- пии нийконцен- на на момент момент второго

недель момент 1 момент 1 момент 1 изме- 1 мг/кг/сут ния, ния, траций момент момент второго второго измере-

измерения, измерения, рожде- рения, измере- на момент мкмоль/л мл/мин/1,73 первого второго измере- измере- ния,

дней недель ния, г см ния, г 1/2измере-ния м2 измерения измерения ния, г ния, мкмоль/л мл/мин/1,73 м2

1 1 33 43 39,1 ж 1340 39 2240 60 37,7 30,64 13 2 3

2 2 35 15 37,1 ж 2460 52 2740 60 37,4 40,86 13 2 5

3 3 28 13 29,9 м 1280 39 1352 40 66,2 17,16 14 2 7

4 4 29 18 31,6 м 1240 39 1516 40 45,2 25,24 14 2 10

5 5 33 8 34,1 м 1510 41 1452 40/40 39,5 30,07 14 4 3 7 1720 52,1 22,93

6 6 29 30 33,3 ж 970 33 1490 40 37,3 25,93 14 2 4

7 7 29 54 36,7 ж 1030 40 2200 60/60 29,1 40,00 14 4 3 6 2145 26,7 44,00

8 8 32 14 34,0 ж 1730 40 1833 40 53,8 21,64 13 2 4

9 9 27 18 29,6 ж 1100 36 1302 40 58,7 18,00 14 2 4

10 10 23 78 34,1 ж 650 37 1807 60 21,1 50,88 14 2 5

11 11 28 14 30,0 м 1100 38 1230 40 64,3 17,18 14 2 4

12 12 26 101 40,4 м 920 43 2220 60 28,5 44,34 13 2 2

13 13 24 16 26,3 м 750 31 760 40 19,5 46,50 13 2 3

14 14 28 17 30,4 м 1050 34 1243 40 26,1 38,69 14 2 6

15 15 36 32 40,6 м 2970 49 2970 60 36,1 39,44 14 2 2

16 16 25 53 32,6 м 760 35 1163 90 47,8 21,39 14 2 3

17 17 33 53 40,6 м 1180 41 2093 60 30,3 39,79 14 2 2

18 18 33 57 41,1 м 1250 41 2124 60 27,1 43,65 14 2 6

19 19 26 16 28,3 м 985 37 1054 120 34,4 31,31 13 2 6

20 20 27 44 33,3 ж 900 39 1593 60 27,6 41,52 14 2 4

21 21 27 45 33,4 ж 850 35 1301 60/90 41,4 24,57 14 4 4 7 1345 45,8 22,21

22 22 28 32 32,6 м 1300 40 1549 60/60 42,9 27,50 14 4 2 5 1615 30,9 37,71

23 23 28 23 31,3 м 1020 40 1336 40 78,4 14,83 14 2 3

24 24 29 32 33,6 м 1220 40 1574 60 56,7 20,63 14 2 3

25 25 27 45 33,4 м 950 35 1347 40 42,0 24,57 14 2 8

26 26 28 46 34,6 м 1200 40 2020 60/60 37,2 31,43 14 4 4 7 1980 38,7 30,00

27 27 31 12 32,7 м 1980 40 1990 120 48,2 24,44 14 2 3

28 28 31 18 33,6 м 1910 41 2200 60 152,2 7,87 13 2 3

29 29 25 47 31,7 м 920 40 1390 60/60 70,1 16,71 14 4 4 7 1439 51,8 22,37

30 30 24 31 28,4 ж 830 30 1093 40 46,1 19,04 14 2 5

31 31 30 30 34,3 м 1760 41 2068 40 61,0 19,61 14 2 6

32 32 31 36 36,1 ж 1860 41 2078 60 39,1 30,75 14 2 5

33 33 30 36 35,1 м 1974 43 2165 60 39,4 31,53 14 2 4

34 34 24 11 25,6 M 880 30

35 35 26 60 34,6 ж 770 35

36 36 32 72 42,3 M 1520 43

37 37 27 13 28,9 ж 1190 33

38 38 26 61 34,7 M 940 37

39 39 27 15 29,1 ж 1170 33

40 40 26 91 39,0 M 980 46

41 41 35 32 39,6 M 2570 45

42 42 28 11 29,6 ж 1096 36

43 43 35 21 38,0 ж 1644 37

44 44 29 12 30,7 ж 1530 33

45 45 28 48 34,9 M 1150 38

46 46 30 47 36,7 ж 1640 42

47 47 28 14 30,0 M 1268 32

48 48 29 42 35,0 M 1420 40

49 49 28 15 30,1 M 1200 33

50 50 29 19 31,7 ж 1460 39

51 51 29 40 34,7 M 1350 37

52 52 33 46 39,6 ж 1570 40

53 53 29 12 30,7 ж 1035 31

900 40 85,0 10,31 14 2 3

1222 60 32,4 31,22 14 2 3

2180 60 39,5 31,53 14 2 2

1216 40 41,1 23,42 14 2 6

1519 60 38,6 27,94 14 2 3

1250 40 22,4 43,56 14 2 5

2185 60 36,0 37,02 14 2 7

2853 60 37,6 34,94 14 2 6

1188 40 47,3 22,21 14 2 4

1902 60 43,2 24,92 14 2 3

1680 40 41,2 23,17 14 2 2

1600 60 39,1 28,50 14 2 4

2115 60 38,5 31,86 14 2 3

1350 40 38,1 24,50 14 2 3

1850 60 39,2 30,00 11 2 5

1360 40 56,8 17,02 14 2 2

1700 40 53,2 20,76 14 2 5

1730 60 31,2 34,89 14 2 6

2028 60 40,5 28,70 14 2 2

1260 40 52,1 17,34 14 2 3

Таблица 25.Режимы дозирования, измерения концентрации и оцененные индивидуальные значения ФК параметров

пациентов, включенных в фармакокинетический анализ.

№ пациента Режим дозирования Суточная Разовая Интервал Стах, Ттах, Ст1п,мг/л Ттт, ч 1/ч Т1/2, ч V, л V, л/кг СЦ СЦ

(измерение) (доза, длительность инфузии) доза препарата мг/кг/сут на момент измерения доза, мг дозирования, ч мг/л ч л/ч л/ч/кг

1 1 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 44,80 8 28,3 2,20 5,40 7,90 ,380 1,82 1,288 ,58 ,489 ,219

2 2 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 54,80 8 43,4 2,20 ,90 7,90 ,483 1,44 1,120 ,41 ,541 ,197

3 3 40 мг/кг/сутки 1 часа 40 27,04 12 44,0 1,20 6,00 11,75 ,245 2,83 ,702 ,52 ,172 ,127

4 4 40 мг/кг/сутки 2 часа 40 30,32 12 21,0 2,20 2,17 11,75 ,377 1,84 1,250 ,82 ,471 ,311

5 5 1 40 мг/кг/сутки 1 часа 40 29,04 12 45,0 1,25 3,00 11,70 ,336 2,06 1,040 ,72 ,349 ,241

6 5 2 40 мг/кг/сутки 2 часа 40 34,40 12 20,6 2,20 3,90 11,90 ,336 2,06 1,040 ,60 ,349 ,203

7 6 40 мг/кг/сутки 1 часа 40 29,80 12 36,3 1,20 2,10 11,90 ,358 1,94 1,136 ,76 ,407 ,273

8 7 1 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 44,00 8 24,5 2,20 11,10 7,50 ,379 1,83 1,281 ,58 ,485 ,221

9 7 2 60 мг/кг/сутки 3 часа 60 42,90 8 32,8 3,20 6,50 7,80 ,379 1,83 1,281 ,60 ,485 ,226

10 8 40 мг/кг/сутки 1 часа 40 36,66 12 30,5 1,20 4,30 11,90 ,362 1,91 1,176 ,64 ,426 ,232

11 9 40 мг/кг/сутки 2 часа 40 26,04 12 22,2 2,20 4,70 11,80 ,351 1,97 1,129 ,87 ,396 ,304

12 10 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 36,14 8 169,0 2,20 8,00 7,80 ,543 1,28 ,119 ,07 ,065 ,036

13 11 40 мг/кг/сутки 2 часа 40 24,60 12 14,5 2,20 6,50 11,90 ,386 1,80 1,240 1,01 ,479 ,389

14 12 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 44,40 8 23,6 2,20 3,80 7,80 ,399 1,74 1,324 ,60 ,528 ,238

15 13 40 мг/кг/сутки 2 часа 40 15,20 12 21,5 2,20 3,50 11,75 ,338 2,05 1,041 1,37 ,352 ,463

16 14 40 мг/кг/сутки 2 часа 40 24,86 12 18,5 2,20 5,50 11,80 ,364 1,90 1,172 ,94 ,427 ,343

17 15 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 59,40 8 29,8 2,20 5,35 7,80 ,395 1,75 1,342 ,45 ,530 ,178

18 16 90 мг/кг/сутки 3 часа 90 34,90 8 41,2 3,30 14,00 7,80 ,244 2,84 ,677 ,58 ,165 ,142

19 17 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 41,86 8 25,2 2,20 2,30 7,80 ,438 1,58 1,283 ,61 ,562 ,268

20 18 60 мг/кг/сутки 3 часа 60 42,50 8 59,6 3,25 2,10 7,90 ,473 1,47 1,150 ,54 ,544 ,256

21 19 120 мг/кг/сутки 3 часа 120 42,16 8 27,5 3,30 6,30 7,80 ,374 1,85 1,275 1,21 ,477 ,452

22 20 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 31,86 8 26,0 2,20 ,70 7,80 ,477 1,45 1,150 ,72 ,549 ,344

23 21 1 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 26,00 8 19,0 2,20 3,00 7,50 ,387 1,79 1,276 ,98 ,494 ,380

24 21 2 90 мг/кг/сутки 3 часа 90 26,90 8 16,0 3,30 2,80 7,50 ,387 1,79 1,276 ,95 ,494 ,367

25 22 1 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 31,00 8 17,0 2,20 2,10 7,70 ,419 1,65 1,308 ,84 ,548 ,354

26 22 2 60 мг/кг/сутки 3 часа 60 32,30 8 14,5 3,20 1,80 7,80 ,419 1,65 1,308 ,81 ,548 ,339

27 23 40 мг/кг/сутки 2 часа 40 26,70 12 16,2 2,10 4,20 11,80 ,381 1,82 1,242 ,93 ,473 ,354

28 24 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 30,94 8 15,4 2,20 1,00 7,50 ,470 1,47 1,201 ,76 ,564 ,359

29 25 40 мг/кг/сутки 2 часа 40 26,95 12 25,0 2,20 ,20 11,50 ,384 1,81 1,202 ,89 ,462 ,343

30 26 1 60 мг/кг/сутки 3 часа 60 40,40 8 14,2 3,20 4,10 7,70 ,411 1,69 1,417 ,70 ,582 ,288

31 26 2 60 мг/кг/сутки 3 часа 60 39,60 8 16,5 3,20 6,20 7,70 ,411 1,69 1,417 ,72 ,582 ,294

32 27 120 мг/кг/сутки 2 часа 120 79,60 8 21,0 2,20 6,20 7,75 ,222 3,12 3,493 1,76 ,775 ,390

33 28 60 мг/кг/сутки 2 часа 60 44,00 8 13,0 2,20 ,80 7,80 ,479 1,45 1,149 ,52 ,550 ,250

34 29 1 60 м кг/сутки 2 часа 60 27,80 8 11,0 3,00 8,00 7,80 ,385 1,80 1,316 ,95 ,507 ,365

35 29 2 60 м кг/сутки 2 часа 60 28,80 8 31,0 2,20 18,00 7,30 ,385 1,80 1,316 ,91 ,507 ,352

36 30 40 м кг/сутки 2 часа 40 21,90 12 23,4 2,20 ,70 11,70 ,392 1,77 1,247 1,14 ,489 ,447

37 31 40 м кг/сутки 2 часа 40 41,36 12 11,5 2,20 2,00 11,80 ,355 1,95 2,051 ,99 ,728 ,352

38 32 60 м кг/сутки 2 часа 60 41,56 8 13,0 2,20 1,00 7,80 ,472 1,47 1,204 ,58 ,568 ,273

39 33 60 м кг/сутки 2 часа 60 43,30 8 29,0 2,75 1,80 7,80 ,458 1,51 1,235 ,57 ,566 ,261

40 34 40 м кг/сутки 2 часа 40 18,00 12 17,0 2,20 7,50 11,80 ,358 1,94 1,125 1,25 ,403 ,448

41 35 60 м кг/сутки 2 часа 60 24,40 8 18,0 2,75 5,00 7,80 ,362 1,91 1,232 1,01 ,446 ,365

42 36 60 м кг/сутки 2 часа 60 43,60 8 33,0 3,00 8,00 7,80 ,358 1,94 1,243 ,57 ,445 ,204

43 37 40 м кг/сутки 2 часа 40 24,30 12 18,9 3,00 3,10 11,50 ,340 2,04 1,114 ,92 ,379 ,311

44 38 60 м кг/сутки 2 часа 60 30,38 8 17,6 2,10 2,10 7,80 ,415 1,67 1,303 ,86 ,541 ,356

45 39 40 м кг/сутки 2 часа 40 25,00 12 12,8 2,20 2,30 11,70 ,388 1,79 1,296 1,04 ,503 ,402

46 40 60 м кг/сутки 2 часа 60 43,70 8 46,0 2,10 5,90 7,60 ,324 2,14 1,174 ,54 ,380 ,174

47 41 60 м кг/сутки 2 часа 60 57,06 8 29,0 2,20 4,50 7,80 ,405 1,71 1,340 ,47 ,543 ,190

48 42 40 м кг/сутки 2 часа 40 23,76 12 160,0 2,20 6,00 11,80 ,342 2,03 ,102 ,09 ,035 ,029

49 43 60 м кг/сутки 1 часа 60 38,04 8 85,0 1,20 10,00 7,80 ,293 2,37 ,471 ,25 ,138 ,073

50 44 40 м кг/сутки 2 часа 40 33,60 12 20,5 2,20 2,10 11,90 ,382 1,81 1,276 ,76 ,487 ,290

51 45 60 м кг/сутки 2 часа 60 32,00 8 17,2 2,20 1,90 7,80 ,428 1,62 1,304 ,82 ,558 ,349

52 46 60 м кг/сутки 2 часа 60 42,30 8 15,2 2,20 1,90 7,80 ,445 1,56 1,391 ,66 ,619 ,293

53 47 40 м кг/сутки 2 часа 40 27,00 12 43,5 2,20 3,10 11,90 ,266 2,61 ,634 ,47 ,169 ,125

54 48 60 м кг/сутки 2 часа 60 37,00 8 25,6 2,20 4,80 7,80 ,377 1,84 1,277 ,69 ,481 ,260

55 49 40 м кг/сутки 2 часа 40 27,20 12 21,8 2,20 4,10 11,80 ,355 1,95 1,152 ,85 ,409 ,301

56 50 40 м кг/сутки 2 часа 40 34,00 12 20,8 2,20 3,80 11,80 ,376 1,84 ,245 ,14 ,092 ,054

57 51 60 м кг/сутки 2 часа 60 34,60 8 23,5 2,20 2,90 7,80 ,397 1,75 1,129 ,65 ,448 ,259

58 52 60 м кг/сутки 2 часа 60 40,56 8 19,8 2,20 2,20 7,80 ,439 1,58 1,313 ,65 ,576 ,284

59 53 40 м кг/сутки 2 часа 40 25,20 12 18,5 2,20 5,10 11,80 ,364 1,90 1,176 ,93 ,428 ,340

Примечание. У пациентов с двумя последовательными процедурами ТЛМ все 4 измеренных значения концентрации включались в оценку индивидуальных ФК параметров пациента.