ОСОБЕННОСТИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ КОЖИ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.52, кандидат медицинских наук Кардашова, Зивер Заиддин кызы

• Кардашова, Зивер Заиддин кызы
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кардашова, Зивер Заиддин кызы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Особенности иммунитета в пожилом возрасте

1.2 Морфофункциональные основы развития ЗЛК у лиц старших возрастных групп. Заболеваемость и распространенность ЗЛК у лиц пожилого возраста.

1.3 Современные проблемы диагностика лимфопролиферативных заболеваний кожи.

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Контингент обследованных больных.

2.2 Клинические и функциональные методы исследования.

2.3 Методы исследования иммунитета.

2.4 Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3 ВОЗМОЖНОСТИ И ПРЕИМУЩЕСТВА ВИТАЛЬНОЙ КОМПЬЮТЕРНОЙ МОРФОМЕТРИИ В ОЦЕНКЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛИМФОЦИТОВ

3.1 Морфометрические показатели клеток в оценке морфофункционального статуса лимфоцитов.

ГЛАВА 4 ХАРАКТЕРИСТИКА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ В УСЛОВИЯХ НОРМЫ И ПАТОЛОГИИ МЕТОДОМ ВИТАЛЬНОЙ КОМПЬЮТЕРНОЙ МОРФОМЕТРИИ.

4.1 Особенности морфофункционального состояния лимфоцитов периферической крови практически здоровых лиц различных возрастных групп.

4.2 Особенности морфофункционального состояния лимфоцитов периферической крови больных T3JIK различных возрастных групп.

4.3 Корреляционный анализ данных компьютерной морфометрии и результатов иммунофенотипирования лимфоцитов периферической крови.

ЗАКЛЮЧЕНА.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОСОБЕННОСТИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ КОЖИ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП»

Актуальность проблемы. Лимфомы кожи (ЛК) в настоящее время по сравнению с предыдущими годами встречаются сравнительно чаще и составляют 1-2% от всех кожных дерматозов. Обычно они возникают после 40 лет, причем более высокий уровень заболеваемости и распространённости ЛК отмечается у лиц старше 60 лет. Во всех возрастных группах преобладают мужчины. Пятилетняя выживаемость больных прогностически благоприятными вариантами лимфом превышает 80%, а неблагоприятными не достигает и 30% [Ястребов В.В., Рознатовский И.М., 2000].

Лимфомы кожи являются гетерогенной группой неопластических заболеваний, обусловленных пролиферацией клона лимфоцитов в коже. Они цитоморфологически сопоставимы с лимфомами других локализаций. В зависимости от особенностей поражений кожи, проявляющихся клинически и гистологически, выделяют Т-клеточные и В-клеточные лимфомы. Т-клеточные лимфомы по клинике и прогнозу отличаются более тяжелым течением и встречаются значительно чаще [Казаков Д.В., 2002; Burg G., 2000].

Этиология ЛК остаётся неясной. Выдвигаются вирусная, химическая и радиационная теории; активно обсуждается роль инфекционных и экологических факторов. Многие специалисты предполагают, что возникновение лимфом может быть обусловлено наследственными болезнями, сопровождающимися дефектами иммунитета. Однако иммунологический аспект патогенеза данной патологии остается недостаточно изученным.

Известно, что изменения иммунной системы, обусловленные возрастом, приводят к формированию физиологического иммунодефицита, преимущественно по Т- клеточному звену и ослаблению противовирусной и антибактериальной иммунной защиты организма с повышением частоты и тяжести инфекционных и онкологических заболеваний, а также аутоиммунной патологии у лиц старшего возраста [Шабалин В.Н., 2005; Семенков В.Ф. с соавт., 2005].

Центральное место в реализации иммунопатологических реакций у больных JIK принадлежит лимфоидной ткани кожи, которая представлена в не как фиксированная ткань, а как рециркулирующая через кожу популяция лимфоцитов.

В последние годы представление о патогенезе ЛК дополнилось новыми данными, полученными с помощью методов молекулярной биологии, которые показали тонкие механизмы изменений мембран пролиферирующих лимфоцитов, их кооперации с другими клетками и иммуногенетический контроль этих процессов (Bahler D.W. et al., 1992; Bakels V. et al., 1993; Wood G.S., 1991).

Критериями опухолевой природы лимфоидной пролиферации могут быть, кроме специфической цитологической и гистологической картины, результаты иммуноморфологического (имунофенотипического) исследования срезов, а также изучение морфофункционального состояния лимфоцитов периферической крови методом компьютерной лазерной морфометрии [Лезвинская Е.М. с соавт., 2005; Метелин В.Б., 2004].

Цель исследования.

Выявить диагностические критерии Т-клеточных злокачественных лимфом кожи на основе витальных оптико-геометрических показателей морфофункционального состояния лимфоцитов периферической крови с учетом возрастных особенностей иммунного статуса больных.

Задачи исследований.

1. Изучить особенности морфофункционального состояния Т- и В-лимфоцитов периферической крови практически здоровых лиц различных возрастных групп (молодого, среднего и пожилого возраста) методом витальной компьютерной морфометрии.

2. Оценить методом витальной компьютерной морфометрии показатели морфофункционального состояния Т- и В-лимфоцитов больных эритродермическими вариантами Т-клеточных злокачественных лимфом кожи среднего, пожилого и старческого возраста.

3. Выявить особенности морфофункционального статуса Т- и В-лимфоцитов периферической крови больных эритродермическими формами псориаза различных возрастных групп для дифференциальной диагностики с эритродермическими вариантами Т-клеточных злокачественных лимфом кожи.

4. Сопоставить результаты витальной компьютерной морфометрии лимфоцитов с данными традиционной иммунограммы.

5. Определить диагностическое и прогностическое значение витальных морфометрических показателей лимфоцитов периферической крови больных Т-клеточными злокачественными лимфомами кожи.

Научная новизна.

Впервые с использованием морфометрических параметров охарактеризованы и количественно оценены возрастные изменения Т- и В-лимфоцитов практически здоровых людей молодого, среднего, пожилого и старческого возрастов. Установлены морфометрические признаки формирования возрастных физиологических изменений иммунной системы.

Выявлены характерные для больных эритродермическими вариантами Т-клеточных злокачественных лимфом кожи (ТЗЛК) особенности морфофункционального состояния отдельных лимфоцитов и структуры всей циркулирующей популяции с учетом цитотоксического, активациоиного и пролиферативного потенциалов клеток.

Впервые установлена возможность идентификации в режиме реального времени атипичных форм лимфоцитов (клеток Сезари) по особенностям строения церебриформного ядра живых нативных клеток на основе анализа их оптико-геометрических параметров.

Установлена диагностическая и прогностическая значимость морфометрических показателей лимфоцитов в оценке особенностей течения эритродермических вариантов Т-клеточных злокачественных лимфом кожи у больных различных возрастных групп.

Практическая значимость.

Установлена и подтверждена в исследованиях in vitro возможность оперативной оценки пролиферативного потенциала живых лимфоидных клеток по снижению анизотропии их ядер, отражающей структурную упорядоченность хроматина.

Для диагностики и прогноза течения эритродермических вариантов Т-клеточных злокачественных лимфом кожи предложен комплекс витальных морфометрических критериев, позволяющий оценивать морфофункциональное состояние Т- и В-лимфоцитов, а также цитотоксический и пролиферативный потенциал всей лимфоцитарной популяции.

Интегральная оценка инволютивных изменений морфофункционального состояния лимфоцитов периферической крови по их витальным морфометрическим параметрам имеет диагностическое и прогностическое значение, способствуя своевременному выявлению иммунодефицитных и аутоиммунных состояний.

Положения, выносимые на защиту

1. Экспресс метод витальной компьютерной морфометрии может служить важным диагностическим и прогностическим тестом при оценке иммунореактивности пациентов.

2. Цитоморфологическими показателями возрастных изменений лимфоцитарного звена иммунной системы являются: увеличение гетерогенности циркулирующей популяции лимфоцитов, уменьшение средне-популяционных значений основных оптико-геометрических параметров клеток (диаметра, периметра, площади и объема), снижение их цитотоксического и пролиферативного потенциалов.

3. Цитоморфологическими диагностическими признаками Т-клеточных злокачественных лимфом кожи являются: увеличение средних значений диаметра, периметра, площади и объема Т-лимфоцитов при достоверном снижении их фазовой высоты; высокая степень гетерогенности циркулирующей популяции Т-клеток; повышение их цитотоксической и пролиферативной активности; обнаружение атипичных форм лимфоцитов (клетки Сезари) в количестве более 5-10% в общем пуле циркулирующих Т-лимфоцитов.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 23 Российской конференции "Морфометрия в диагностике болезней", Москва, 14 октября, 2005; 24-ая научно-практическая конференция «Морфометрия в диагностике болезней», Москва, 20 октября 2006; 5-ая научно практическая конференция «Новое в эстетической дерматологии: Наука и практика» Москва, 22 декабря 2006; 8-ой конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 27-29 июня 2007; Научно практическая конференция дерматовенерологов центрального федерального округа РФ. Москва,26-27 апреля 2007; 21st World Congress of Dermatology, 2007. Buenos Aires, Argentina; 2-ой всероссийский конгресс дермато-венерологов, Санкт-Петербург, 25-27 сентября 2007; 25-ая научно практическая конференция «Морфометрия в диагностике болезней», Москва, 19 октября, 2007; 7-ая научно практическая конференция «Новое в эстетической дерматологии: Наука и практика» Москва, 20 ноября 2007; I научно-практическая конференция «Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты», Москва, 15 мая 2008.

Личное участие автора в разработке проблемы

Автором лично были освоены методики витальной компьютерной фазово-интерференционной микроскопии клеток крови, проведено исследование морфофункционального состояния лимфоцитов периферической крови практически здоровых лиц и больных ТЗЛК разных возрастных групп, анализ результатов клинико-лабораторных исследований; математическая обработка полученных данных; подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследований.

Публикации

По результатам выполненных исследований опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем и диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 120 отечественных и зарубежных источников литературы. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 9 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Социология медицины», Кардашова, Зивер Заиддин кызы

ВЫВОДЫ

1. Цитоморфологическими показателями возрастных физиологических изменений иммунной системы являются: - увеличение индексов асимметричности гистограмм распределения клеток, (гетерогенность циркулирующей популяции Т-лимфоцитов); - изменение соотношения малых и средних лимфоцитов (Thl/Th2 дисбаланс); -уменьшение числа больших лимфоцитов (снижение цитотоксического потенциала) и лимфоцитов с фазовой высотой менее 1,5 мкм (уменьшение пролиферативной активности); - снижение активности В-клеточного звена иммунитета (уменьшение доли средних и больших В-лимфоцитов, клеток с низкой фазовой высотой).

2. Диагностическими морфометрическими признаками ТЗЛК могут служить: - увеличение средних значений диаметра, периметра, площади и объема Т-лимфоцитов по сравнению с нормативными показателями на 10% и более; - достоверное снижение фазовой высоты на 6% и более; - высокая степень гетерогенности циркулирующей популяции Т-клеток (правосторонняя асимметрия, правосторонний эксцесс, высокие значения ИА); - увеличение цитотоксической и пролиферативной активности Т-лимфоцитов; - выявление более 5-10% атипичных форм лимфоцитов (клетки Сезари).

3. Дифференциальная диагностика эритродермических форм псориаза с Т-клеточными злокачественными лимфомами кожи заключается в отсутствии у больных ЭФП достоверных изменений средних морфометрических параметров Т- и В-лимфоцитов, цитотоксического и пролиферативного потенциалов, однако при этом могут наблюдаться признаки внутрипопуляционной перестройки иммунокомпетентных клеток (увеличение индексов асимметричности) и Thl/Th2 дисбаланса, особенно в среднем и пожилом возрасте.

4. Установлена высокая степень корреляции морфометрических параметров лимфоцитов с показателями иммунограммы. В Т-клетках величины диаметра, периметра и площади положительно коррелируют с содержанием HLA-DR+ лимфоцитов (г = 0,39, р=0,09; г = 0,42, р<0,05; г = 0,41, р<0,05, соответственно), высота отрицательно коррелирует с CD25+ и HLA-DR+ (г = -0,36, р>0,05 и г = -0,36, р>0,05, соответственно). Процент больших Т-лимфоцитов - с уровнем CD 16+ и CD8+ (г = 0,42, р<0,05 и г = 0,40, р<0,05). В В-клетках значения диаметра, периметра и площади положительно коррелируют с CD20+ (г=0,41, р<0,05, г=0,52, р<0,05; г=0,52, р<0,05, соответственно). Это подтверждает, что данные компьютерной морфометрии позволяют оценить активационный, пролиферативный и цитотоксический потенциалы иммунной системы.

5. Установлен ряд витальных морфометрических показателей циркулирующих Т- и В-лимфоцитов, позволяющий одновременно оценивать особенности морфологии и функциональной активности отдельных клеток. Степень нарушения морфофункционального статуса лимфоцитов отражает тяжесть течения процесса, увеличение изменений морфометрических параметров Т-клеток имеет неблагоприятное прогностическое значение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. КФМ целесообразно использовать для оценки состояния Т- и В-клеточного звена иммунитета, в том числе в качестве элемента программы определения биологического возраста человека.

2. КФМ лимфоцитов показано в качестве скринингового экспресс-теста для оперативной дифференциальной диагностики ТЗЛК, а также прогноза дальнейшего развития заболевания по морфометрическим показателям иммунокомпетентных клеток крови больного.

3. Преимуществом метода является минимальный объем крови (5-6 мл), отсутствие необходимости применения реактивов и дополнительного оборудования, оперативная оценка особенностей морфофункционального состояния иммунокомпетентных клеток.

4. Оценку морфофункционального состояния иммунокомпетентных клеток больных с подозрением на ТЗЛК рекомендуется проводить комплексно, с учетом активационного, пролиферативного и цитотоксического потенциалов иммунной системы, а также с выявлением атипичных форм лимфоцитов (клеток с церебриформными ядрами).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кардашова, Зивер Заиддин кызы, 2008 год

1. Автандилов Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностической гистоцитопатии. М.: РМАПО, 1996. — 256 с.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990.-384с.

3. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб: Эскулап, 1999. — 130с.

4. Артемьева О.В., Рогачева Н.А., Мелешкина Л.В., Серова Л.Д. Особенности системы HLA в старших возрастных группах. // Альманах «Геронтология и гериатрия». 2006. - Вып. 5. — С. 120-123.

5. Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Первичные лимфомы кожи: фенотипическая характеристика основных клинических форм, классификация. //Архив патологии. 1998. - Т.60, №32. - С.3-7.

6. Вавилов A.M., Проценко В.Д., Самсонов В.А. и др. Методика морфологического мониторинга с использованием мазков из очагов поражения у больных с лимфопролиферативными заболеваниями кожи. // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. - №5. - С.7-11.

7. Галил-оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В. Дерматоонкология. М.: Медицина для всех, 2005. 872 с.

8. Донцов В.И., Крутько В.Н., Подколзин А. А. Старение: механизмы и пути преодоления. М.: Биоинформсервис, 1997. -240с.

9. Казаков Д.В., Кэмпф В., Самцов А.В., Бург Г. Злокачественные опухоли лимфоидной ткани с поражением кожи: современные принципы диагностики и краткая характеристика основных нозологических форм. Часть I.// Вестн. дерматол. 2002. - №1. - С. 23-33.

10. Казаков Д.В., Кэмпф В., Самцов А.В., Бург Г. Злокачественные опухоли лимфоидной ткани с поражением кожи: современные принципы диагностики и краткая характеристика основных нозологических форм. Часть И.// Вестн. дерматол. 2002. - №1. - С. 34-36.

11. Козинец Г.И., Макаров В.А. и др. Исследование системы крови в клинической практике. М.: Триада-Х, 1997. - 480с.

12. Козинец Г.И., Погорелов В.М., Шмаров Д.А. и др. Клетки крови современные технологии их анализа. — М.: Триада — фарм. — 2002. — С. 465 -505.

13. Королькова Т.Н. Иммунный надзор и опухолевая прогрессия при лимфомах низкой степени злокачественности: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-СПб., 1996.-35с.

14. Кохан М.М. Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи: клинические и иммунологические аспекты диагностики, стадийного течения и терапии. Дисс. Автореф.дис. .д-ра мед. наук., Екатеринбург, 2002. — 47с.

15. Кубанова А.А., Мартынов А.А.Место злокачественных новообразований кожи в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации. // Вестник дерматологии и венерологии. -2007. №6.-С. 19-24.

16. Кузнецов А.В., Зуева Е.Е. Состояние иммунной системы у больных лимфомами кожи. // Актуальные проблемы внутренней медицины и стоматологии. С борник научных трудов под ред. Е.В. Шляхто, ч асть 1-я. СПб: Издательство СПбГМУ, 1997. С.214-215.

17. Кутасевич Я.Ф. Оценка степени тяжести грибовидного микоза. Вестник дерматологии и венерологии, 1990, №5, стр.30-33.

18. Лезвинская Е.М. Метод телевизионной компьютерной морфоденситометрии лимфоцитов в диагностике злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998. - №2. - С.23-27.

19. Лезвинская Е.М. Некоторые иммунологические показатели у больных гемодермиями: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1973. -25с.

20. Лезвинская Е.М. Цитологическая диагностика злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермии. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М.,1997. 51с.

21. Лезвинская Е.М., Гуревич Л.Е., Булюкин С.В., Овсянникова Г.В., Метелин В.Б. К вопросу о современной диагностике синдрома Сезари. Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2005. №4. — С.39-44.

22. Лезвинская Е.М., Молочков В.А., Ларина Н.К.Заболеваемость злокачественными лимфомами кожи в Московской области и пути совершенствования лечебно-диагностической помощи больным. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000. -№4. - С.12-17.

23. Лезвинская Е.М., Овсянникова Г.В., Гуревич Л.Е. и соавторы. Иммунофенотипирование в диагностике злокачественных лимфом кожи. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. - №1. - С.4-10.

24. Метелин В.Б., Минаев В.Л., Валов А.Л. и др. Компьютерная фазово-интерференционная микроскопия в биологии и медицине. // Актуальные проблемы морфологии. Красноярск, 2004. С.180-182.

25. Никитин Е.А. Определение клональности в диагностике JIK -//Альманах клинической медицины. — 2006. -Том 9. С.84-93.

26. Овсянникова Г.В., Лезвинская Е.М. Злокачественные лимфомы кожи. // Consilium medicum. 2001. - Том 7, №1. - С.34-38.

27. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. -М.: Медицина, 1995. С. 171-179.

28. Персина И.С. Клиническая морфология злокачественных лимфом кожи. Автореф.дис. .д-ра мед. наук. -М., 1989-30 с.

29. Персина И.С., Каламкарян А.А., Забанова Е.В., Авербах Е.В. Злокачественные лимфомы кожи клинико-морфологические параллели. // Архив патологии. - 1990.- Т.52, №3. - С.20-25.

30. Родионов А.Н. Эритродермическая лимфома кожи (Учебное пособие). Ленинград, 1989. 67 с.

31. Родионов А.Н. Эритродермические лимфомы кожи: автореф. дис. . .д-ра мед. наук. М., 1986.

32. Родионов А.Н., Барбинов В.В. Казаков Д.В. Гистологическая диагностика лимфом кожи (достижения и проблемы). // Журнал дерматовенерологии и косметологии. 1997. -№1. - С.5-14.

33. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. // Иммунология. М.: Мир, 2000. - 592с.

34. Романюха А.А., Яшин А.И. Математическая модель возрастных изменений в популяции периферических Т-лимфоцитов. // Успехи геронтологии. 2001. -Вып. 8. - С.58-69.

35. Самсонов В. А., Чистякова И. А., Трофимова И.Б и др. Иммунокоррекция при Т-клеточных злокачественных лимфомах кожи. //

36. Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии. Сборник тезисов докладов научно-практической конференции, посвященной 125-летию создания первой в России кафедры кожных и венерических болезней, Санкт-Петербург, 16-17 ноября 1994. - С.48-49.

37. Сапин М.Р., Этинген JI.E. Иммунная система человека. М.: Медицина, 1996. - 304 с.

38. Семенков В.Ф., Карандашов В.И., Ковальчук JI.B. Иммуногеронтология: Руководство для врачей. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. -208с.

39. Серова Л.Д. Иммунология старения. // Медицинский вестник. -2001. -№27.-С. 15-19.

40. Тарасенко Ю.Г., Тарасенко Г.Н. Клинико-диагностические аспекты эритродермических поражений кожи // Российский журнал кожных и венерических болезней 2007. - № 1. - С.20-26.

41. Трофимова И.Б. Современные представления о диагностике, классификации и лечении лимфом кожи. // Русский медицинский журнал. -1997. Т.5, №11. - С.704-708.

42. Трофимова И.Б. Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи: иммуно-фенотипические особенности и терапия: Автореф.дис. .д-ра мед. Наук. М., 1994-42 с.

43. Трофимова И.Б., Тупицын Н.Н., Кадагидзе З.Г., Вавилов A.M. Эпидермотропность Т-клеточных лимфом кожи. // Вестник дерматологии и венерологии. 1993. - №5. - С.44-46.

44. Тычинский В.П., Куфаль Г.Э., Вышенская Т.В. и др. Измерения субмикронных структур на лазерном фазовом микроскопе «Эйрискан». // Квантовая электроника. 1997. - Т.24. - №8. - С.754 - 758.

45. Тычинский В.П. Когерентная фазовая микроскопия внутриклеточных процессов.// Успехи физических наук. —Т. 171. — №6.— 2001.—с.649- 662.

46. Чернышенко Л.В., Черно кульский С.Т. Периваскулярные лимфоидные фолликулы-органы иммунной системы кожи // Вестн. дерматол. венерол. 1988. - №7. - С. 22-24.

47. Шабалин В.Н. Руководство по геронтологии. М.: Издательство «Цитадель-трейд», 2005. 800 с.

48. Ярилин А.А. Зачем нужен тимус? События, происходящие в тимусе и их уникальность. // Российский журнал иммунологии. 1998. - Т.З, №1. — С.5-20.

49. Ярилин А.А. Иммунная система барьерных тканей в норме и при патологии. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. Сборник трудов. М., 2001. — Т.1. — С.261-299.

50. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. — 607 с.

51. Ястребов В.В., Рознатовский И.М. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция. — СПб: Сотис, 2000. 192 с.

52. Abraham Y., Abadir A.R., Gintautas J.Cervical plexus block with ropivacaine for neck surgery. // Brookdale University Hospital and Medical Center, Brooklyn, New York 11212, USA.

53. Algara P., Soria C., Martiner P. et al Value of PCR detection of TCR gamma gene rearrangement in the diagnosis of cutaneous lymphocytic infiltrates. // Diagn. Molec. Path. 1994. - Vol. 38, N 4. - P. 275-282.

54. Aspinall R. Longevity and the immune response // Biogerontology. -2000.-Vol. l.-P. 273-278.

55. Bakels V., Vanoostveen J.W., Geerts M.L.et al. Freguency and prognostic significance of clonal T-cell receptor beta gene rearrangements lymph nodes of patients with mycosis fungoides // J. Pathol. 1993. - Vol. 170. - №3. -P. 249-255

56. Barcos M. Mycosis fundoides. Diagnosis and pathogenesis // Hematopathology. 1992. - Vol. 170. - №3. - P. 452-457.

57. Berti E., Tomasini D., Vermeer M.H. et al. Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic cytotoxic T cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an aggressive clinical behavior.// Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 155. -P. 483-492.

58. Berzins S.P., Boyd R.L., Miller J.F. A.P. The role of the thymus and recent thymic migrants in the maintenance of the adult peripheral lymphocytes pool//J. Exp. Med.-1998.-Vol. 187.-P. 1839-1848.

59. Beverly P.C.L., Grubeck-Loebenstein B. Is immune senescence reversible? // Vaccine. 2000. - Vol. 18. - P. 1721-1724.

60. Bogot M. Wechsler J., Leser M.C. Inraepidermal localization of the clone in cutaneous T-cell lymphoma // J. Am. Acad. Dermatol. 1992. Vol. 27. -P.589.

61. Bos J. D., Zonneveld P.K., Das S.R. The skin immune system (SIS): distribution and immunophenotype of lymphocyte subpopulation in normal human skin // J. Invest. Dermatol. 1987. Vol. - 88. - P.569-573.

62. Breathnach S.M. Do epidermotropic T-cells exist in normal human skin? A reevalution of the SALT hypotesis// Br. J. Dermatol. 1986. - Vol. 115. — P. 389-392.

63. Burg G., Dummer R., Dommann S., Nestle F. Pathology of cutaneous T-cells lymphoma// Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1995. - Vol. 9. - P. 961995.

64. Burg G., Kempf W., Haeffner., Dummer R. Cutaneous lymphomas // Current Probl. Dermatol. 1997. - P. 137-204/

65. Burg G., Dummer R. Historical perspective on the use of retinoids in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) // Clin. Lymphoma. 2000. - Vol. 1. - P. 4144.

66. Burg G., Dummer R., Haeffner A., Kempf W., Kadin M. From inflammation to Neoplasia // Arch. Dermatol. 2001. - Vol. 137. - P. 41-44.

67. Consolini R., Legitimo A., Calleri A. Distribution of age-related thymulin titres in normal subjects through the course of life // Clin. Exp. Immunol. -2000.-Vol. 121. — P.444-447.

68. Douek D.C., Koup R.A. Evidence for thymic function in the elderly // Vaccine.-2000.-Vol. 18.-P. 1638-1641.

69. Dummer R., Haeffner A.S., Burg G. Cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) —new aspects in PCR — based diagnostic tools, immunology and tretment // Eur. J. Derm. 1994. - Vol.4, N 4. - P. 281-286.

70. Effros R.B. Replicative senescence in the immune system: impact of the Hay flick limit on T-cell function in the elderly // Amer. J. Hum. Genet. 1998. -Vol. 62.-P. 1003-1007.

71. Fahey J.L., Schnelle J.F., Boscardin J. et al. Distinct categories of immunologic changes in frail elderly // Mech. Aging Dev. 2000. - Vol. 115. - P. 1-20.

72. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S, Oliveri F., De Luca M. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol.908. - P.244-254.

73. Franceschi C., Monti D., Sansoni P. et al. The immunology of exceptional individuals: the lesson of centenarians // Immunol. Today. 1995. — Vol. 16.-P. 12-16.

74. Grogg K.L., Attygalle A.D., Macon W.R. et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a neoplasm of germinal-center T-helper cells? // Blood. — 2005. -Vol.106, 4. -P.1501-1502.

75. Guitart J. Beyond clonal detection: defining the T-cell clone. // Arch. Dermatol. 2005. - Vol.141, № 9. - P. 1159-1160.

76. Heald P. Probing the immune dysregulation in cutaneous T cell lymphomas. // J. Invest. Dermatol. 2005. - Vol. 125,№6. - P. 1273-1278.

77. Huet D., Bagot M., Loyaux D. et al. SC5 mAb represents a unique tool for the detection of extracellular vimentin as a specific marker of Sezary cells. // J. Immunol. 2006. - Vol.176, № 1. - P.652-659.

78. Jaffe E.S., Sander C.A., Flaig M.J. Cutaneous lymphomas: a proposal for a unified approach to classification using the R.E.A.L. WHO Classification. Ann. Oncol 2000; 11:17-21.

79. Kieffer D., Fuhlbrigge R, Amerding D. Molecular identification of cutaneous lymphocyte associated antigen (CLA): CLA is an isoform of P selectin glycoprotein // Ibid. 1997. - Vol. 108. - P. 555.

80. Koetz K., Bryl. E., Spickschen K. et al. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis // PNAS. 2000. - Vol. 97. - P. 9203-9208.

81. Lanzavecchia A., Sallusto F. Dynamics of T lymphocyte responses: intermediates, effectors, and memory cells // Science. — 2000. — Vol. 290. — P. 9297.

82. Laroche L., Kaiserlian D. Decreased natural-killer cell activity in cutaneous T-cell lymphoma // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol. 308. - P. 101-102/.

83. McCune J.M., Hanley M.B., Cesar D. et al. Factors influencing T-cell turnover in HIV-1-seropositive patients // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 105. - P. Rl-R.

84. Miller R. The aging immune system: primer and prospectus // Science. 1996. - Vol. 273. - P. 70-74.

85. Nagatani T. Clinical and immunochistochemical analysis of skin T-cell lymphoma in Japan//J. Clin. Oncol. 1991.-Vol. 21(6).-P. 457-461.

86. Parijs L., Abbas A.K. Homeostasis and self-tolerance in the immune system: tuning lymphocytes off// Science. 1998. - Vol. 208. - P. 243-248.

87. Petrie H.T. Induction and control of thymic lymphopoiesis and homeostasis. // Semin. Immunol. 2000. - Vol.12, №5. - P.419-420.

88. Petrie H.T., Tourigny M., Burtrum D.B., Livak F. Precursor thymocyte proliferation and differentiation are controlled by signals unrelated to the pre-TCR. // J. Immunol. 2000. - Vol.165, №6. - P.3094-3098.

89. Pettiford J.N., Jason J., Nwanyanwu O.C. et al. Age-related differences in cell-specific cytokine production by acutely ill Malawian patients. // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol.128, №1. - Р. 110-117.

90. Picker L.J., Kishmoto Т.К., Smith C.W. et al. ELAM-1 is an adhesion molecule for skin-homing T-cells // Nature. 1991. Vol. 349. - Р.769-799.

91. Picker L.J., Michie S.A., Rott L.S. A unique phenotype of skin associated lymphocytes in humans: Preferential expression of the HECA-452 epitope by benign and malignant T-cells at cutaneous sites // Am. J. Pathol. 1990. -Vol. 136.-P. 1053.

92. Posnett D.N., Sinha В., Kabak S. et al. Populations of T cells in normal elderly humans-the T cell equivalent to benign monoclonal gammopathy // J. Exp. Med. 1994.-Vol. 179.-P. 609-618.

93. Ralfkiaer E.R., Wolf-Sneedorff A., Thomsen K. et al. T-cell receptor gamma deltapositive peripheral T-cell lymphomas presenting in the skin: a clinical, histological and immunophenotypic study. // Exp. Dermatol. 1992. - Vol. 1. m-Р. 31-36.

94. Ralfkiaer E.R., Wolf-Sneedorff A., Thomsen K., Vejlsgaard G.L. Immunophenotypic studies in cutaneuos T-cell lymphomas: clinical implications // Brit. J. Derm. 1993. - Vol. 129. - P. 655-659.

95. Remarque EJ. Influenza vaccination in elderly people // Exp. Gerontol. 1999. - Vol. 34. - 445-452.

96. Renukaradhya G.J., Sriram V., Du W. et al. Inhibition of antitumor immunity by invariant natural killer T cells in a T-cell lymphoma model in vivo. // Int. J. Cancer. 2006. - Vol.241, №1. - P.231-237.

97. Sigurdsson V., Toonstra L., Hesemans-Boer M., van Vloten W.A. Erythroderma. A clinical and follow-up study of 102 patients, with special emphasis on survival. // J. Amer. Acad. Derm. 1996. - Vol. 35, N 1. - P.53-57.

98. Street M.L., Muller S.A., Pittelkow M.R. Cyclosporine in the treatment of cutaneous T-ceels lymphoma// J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - Vol. 23.-№6.-P. 1084-1089.

99. Thanchot C.M.M., Rosado F., Agenes F. et al. Lymphocyte homeostasis // Seminars in Immunol. 1997. - Vol. 9. - P. 331-337.

100. Vallejo A., Brandes J., Weyand C., Goronzy J. Modulation of CD28 expression: distinct regulatory pathways during activation and replicative senescence. // J. Immunol.- 1999. -Vol.162. -P.6572-6579.

101. Vallejo A., Weyand C., Goronzy J. Functional disruption of the CD28 gene transcriptional initiator in senescent T-cell. // J. Biol. Chem. 2001. -Vol.276.-P.2565-2570.

102. Weinstock M.A. Epidemiology of mycosis fungoides // Semin. Dermatol. 1994.-Vol. 13.-P. 154-159.

103. Weinstock M.A., Horm J.W. Population-based estimate of survival and determinants of prognosis in patients with mycosis fungoides // Cancer. -1988.-Vol. 62.-P. 1658-1661.

104. Weinstock M.A., Reynes J. F. The changing survival of patients with mycosis fungoides: a population-based assessment of trends in the US // Cancer. -1999.-Vol. 85(1).-P. 208-212.

105. Wenzel J., Gutgemann I., Distelmaier M. et al. The role of cytotoxic skin-homing CD8+ lymphocytes in cutaneous cytotoxic T-cell lymphoma and pityriasis lichenoides. // J. Am. Acad. Dermatol. 2005. - Vol.53, № 3. - Vol.422427.

106. Whittaker S. Molecular genetics of cutaneous lymphomas // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001. - Vol. 941. - Р.39-45/

107. Wick G., Jansen-Durr P., Berger P. et al. Diseases of aging // Vaccine. 2000. - Vol. 18. - P. 1567-1583.

108. Wong H.K., Wilson A.J., Gibson H.M. et al. Increased expression of CTLA-4 in malignant T-cells from patients with mycosis fungoides ~ cutaneous T ceil lymphoma. // J. Invest. Dermatol. 2006. - Vol.126, № 1. - P.212-219.

109. Wood N.L., Kitces E.N., Blaylock K. Depressed lymphocyne activated killer cell activity in mycosis fungoides // Arch. Dermatol. 1990. - Vol. 126.-P. 907-913.

110. Yamanaka K., Yawalkar N., Jones D.A. et al. Decreased T-cell receptor excision circles in cutaneous T-cell lymphoma. // Clin. Cancer Res. — 2005.-Vol.11, № 16. P.5748-5755.

111. Zhang L., Lewin S. R., Markowitz M. et al. Measuring recent thymic emigrants in blood of normal and HIV-infected individuals before and after effective therapy // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - P. 725-732.