Особенности метаболической устойчивости сосудистого эндотелия у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом, принципы коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Лукьянчиков, Михаил Константинович

• Лукьянчиков, Михаил Константинович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лукьянчиков, Михаил Константинович

Страницы

Введение

Глава 1. Особенности патогенеза ангиопатий у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом и место антиок-сидантов в коррекции сосудистых осложнений

1.1. Патогенетические аспекты формирования макро- 8 и микроангиопатий при артериальной гипертензии и сахарном диабете.

1.2. Оксидативный стресс и ангиопатии у больных арте- 21 риальной гипертензией и сахарным диабетом

1.3. Антиоксиданты в лечении и профилактике ангиопа- 25 тий при артериальной гипертензии и сахарном диабете.

Глава 2. Характеристика клинического материала и методов 33 исследования

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Характеристика методов исследования больных.

2.4. Фармакотерапевтическое обоснование выбора глик- 47 лазида модифицированного высвобождения и мексикора у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

2.5.Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Метаболическая устойчивость эндотелия и особенно- 51 сти обмена оксида азота у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом

Глава 4. Факторы метаболической устойчивости эндотелия у 85 больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом

Глава 5. Клиническая эффективность комплексной корреги- 103 рующей терапии у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности метаболической устойчивости сосудистого эндотелия у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом, принципы коррекции»

Сочетание артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) и последующих осложнений - одно из самых частых в терапевтической клинике. В клинической практике прочно установилось мнение, что повышенное артериальное давление осложняет течение и затрудняет лечение СД, а первичные нарушения углеводного обмена, в свою очередь, часто сопровождаются впоследствии сосудистыми осложнениями. Исследование SHEP показало, что у больных АГ и СД риск цереброваскуляр-ных и сердечно-сосудистых осложнений на 40-60% выше, чем у больных СД, имеющих нормальное АД [158]. В рамках рандомизируемого контролируемого исследования UKPDS проводилась оценка влияния нормализации уровня АД на развитие осложнений и летальность при СД [164]. Было установлено существенное снижение уровней смертности, связанной с сахарным диабетом, а также инсультов и сосудистых осложнений при анти-гипертензивном лечении [13].

Такое негативное влияние двух заболеваний друг на друга - артериальной гипертензии и сахарного диабета - заставляет двигаться в направлении поиска общего патогенетического механизма и его фармакотера-певтической коррекции. СД сопровождается высокой активностью окислительного процесса, индуцируемого интенсивным образованием свободных радикалов [19,21]. Эти процессы способствуют появлению конечных продуктов гликирования (КПГ), накапливающихся при повышении глюкозы крови [118]. Эндотелиоциты имеют специфичные рецепторы к КПГ [31]. Связывание КПГ с этими рецепторами приводит к нарушению функции эндотелия, а следовательно к дисбалансу вазодилатации и вазоконст-рикции, развитию артериальной гипертензии [35]. Врожденные различия в способности ферментативного распада токсичных КПГ могут быть важной генетической способностью, которая определяет скорость повреждения эндотелиальных клеток у больных СД [66,71]. Таким образом, общим патогенетическим звеном, способствующим прогрессированию АГ и СД, является эндотелиальная дисфункция [69]. Однако, во многих исследованиях предметом научного интереса является выявление самого факта дисфункции эндотелия у больных и не оцениваются резервные возможности восстановления деятельности эндотелиальных клеток. Кроме того, в настоящее время отсутствуют работы, направленные на дифференцированный поиск фармакотерапевтических мер коррекции метаболической устойчивости эндотелиоцитов к действию продуктов окислительного стресса. Между тем, клиницисты должны иметь четкое представление - в каких случаях у больных АГ и СД лекарственные вещества могут предотвратить прогрессирующее повреждение эндотелиоцитов, а в каких - основные резервные возможности восстановления функции эндотелия утеряны.

Цель работы

Целью работы явилось изучение особенностей метаболической устойчивости эндотелия, а также клиническое обоснование фармакотера-певтической коррекции эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Конкретными задачами исследования явились:

1. Выявить особенности метаболической устойчивости эндотелиоцитов у больных АГ и СД.

2. Установить различия обмена оксида азота, сосудодвигатель-ной функции эндотелия, интенсивности окислительной модификации белков и антиоксидантной плазменной активности у пациентов с различной метаболической устойчивостью эндотелия у больных АГ и СД.

3. Установить влияние возраста, степени тяжести артериальной гипертензии, выраженности синдрома хронической гипергликемии и интенсивности окислительного стресса у больных АГ и СД на метаболическую устойчивость эндотелиоцитов.

4. Оценить эффективность комплексной коррегирующей терапии посредством сочетания ингибитора АПФ, антагониста ионов кальция и производного сульфанилмочевины в отношении восстановления метаболической устойчивости эндотелиоцитов и коррекции нарушений обмена оксида азота у больных АГ и СД 2 типа.

5. Оценить эффективность комплексной терапии больных АГ и СД 2 типа с дополнительным включением антиоксиданта метилэтилпири-динола сукцината в отношении восстановления метаболической устойчивости эндотелиоцитов и коррекции нарушений обмена оксида азота у больных АГ и СД 2 типа.

Научная новизна работы

В работе впервые установлено, что нарушение эндотелийзависимо-го расслабления магистральных сосудов у больных АГ и СД связано с нарушением метаболической устойчивости эндотелиальных клеток к окси-дативному стрессу. В диссертационном исследовании выявлено, что нарушение эндотелийопосредованного механизма регуляции сосудистого тонуса сопряжено с избыточным накоплением нитратов/нитритов в плазме крови и отсутствием повышения их содержания при выполнении окк-люзионной пробы. В диссертационном исследовании впервые установлено, что ведущими факторами, нарушающими метаболическую функцию эндотелиоцитов у больных АГ и СД являются повышение гликированного гемоглобина, величины постпрандиальной гликемии, снижение антиокси-дантной защиты плазмы крови и длительность СД.

Практическая значимость

По результатам работы разработан алгоритм оценки метаболической устойчивости эндотелиоцитов к цитотоксичным- продуктам у больных АГ и СД 2 типа при сосудистой пробе. В работе выработана методика медикаментозной нормализации АД и нарушений углеводного обмена с подключением антиоксиданта, которая учитывает особенности метаболической устойчивости эндотелия у больных АГ и СД 2 типа. В диссертационном исследовании дана оценка клинической эффективности антиоксиданта мексикора в отношении снижения интенсивности окислительного стресса и нормализации вазодилатационной способности артерий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных АГ и СД метаболическая устойчивость эндотели-альных клеток к продуктам окислительного стресса сохранена в 66,3% наблюдений, а в 33,7% происходит потеря резистентности к действию ци-тотоксических продуктов.

2. У больных АГ и СД от метаболической устойчивости эндоте-лиальных клеток к оксидативному стрессу зависит реализация сосудодвигательной функции эндотелия, синтез и выброс вазоактивных веществ при функциональных пробах.

3. Эффективность фармакотерапевтической коррекции дисфункции эндотелия у больных АГ и СД повышается при назначении антиок-сиданта метилэтилпиридинола сукцината.

Апробация диссертационного материала

Результаты исследования апробированы в кардиологическом отделении 1602 Окружного военного клинического госпиталя г.Ростова-на-Дону, в терапевтическом отделении Областной клинической больницы г.Ростова-на-Дону. Основные материалы диссертации доложены на совместной расширенной конференции сотрудников кафедры внутренних болезней №1 и кафедр кардиологии и функциональной диагностики ФГЖ РостГМУ.

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ в отечественной печати.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Лукьянчиков, Михаил Константинович

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ и СД метаболическая устойчивость эндотелиальных клеток к продуктам окислительного стресса в 66,3% наблюдений сохранена, а в 33,7% происходит потеря резистентности к действию цитотоксических продуктов.

2. У больных АГ и СД с отсутствием метаболической устойчивости эндотелиальных клеток происходит нарушение эндотелийзависимо-го выброса оксида азота при окклюзионной пробе, прогрессивно снижается способность к эндотелийопосредованной вазодилатации при стимуляции хемо- и механорецепторов, повышается интенсивность окислительной модификации белков и снижается антиокислительный потенциал плазмы крови.

3. У больных АГ и СД метаболическая устойчивость эндотелиальных клеток к окислительному стрессу ухудшается в связи с увеличением возраста, повышением степени тяжести АГ, длительности и выраженности СД.

4. У больных АГ и СД применение комплексной коррегирую-щей терапии приводит к увеличению прироста нитратов/нитритов в плазме крови, повышению амплитуды эндотелийзависимых вазодилататорных реакций, но не сопровождается значимым изменением метаболической устойчивости эндотелия.

5. У больных АГ и СД коррегирующая терапия с включением антиоксиданта метилэтилпиридинола сукцината обеспечивает дополнительный терапевтический эффект, заключающийся в более выраженном приросте нитратов/нитритов в плазме крови, нормализации вазодилатаци-онных сосудистых реакций при хемо-и механостимуляции эндотелия, повышении метаболической устойчивости эндотелия к окислительному стрессу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных АГ и СД для оценки метаболической устойчивости эндотелиоцитов и выработки фармакотерапевтической стратегии коррекции дисфункции эндотелия необходимо оценивать дополнительные вазо-дилатационные резервы артерий при введении антиоксидантов после стандартной хемо- либо механостимуляции эндотелиальных клеток.

2. У больных АГ и СД для повышения метаболической устойчивости эндотелиоцитов к окислительному стрессу и стимуляции обмена оксида азота необходимо курсовое назначение антиоксиданта метилэтил-пиридинола сукцината наряду со стандартной антигипертензивной и са-хароснижающей терапией.

3. Полученные клинические и инструментальные доказательства значимости метаболической устойчивости эндотелия к окислительному стрессу для реализации эндотелийзависимого механизма регуляции сосудов при АГ и СД, необходимо включать в информационную базу подготовки терапевтов и эндокринологов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лукьянчиков, Михаил Константинович, 2007 год

1. Агеев Ф.А., Арбалишвили Г.Г. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертонией (теоретические предпосылки и клинические данные) // Сердце. -2003. -Т.2. -№3. -С.37-43.

2. Аметов А.С. Перспективы лечения сахарного диабета в ближайшие 10 лет//РМЖ. -2005. -Т. 13. -№б. -С.288-295.

3. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2 // Consilium medicum. -2003. -Т.5. -№9. -С.22-26.

4. Аметов А.С., Демидова Т.Ю, Смагина JI.B. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 // Consilium medicum. -2004. -Т.Ю. -№2. -С.89-96.

5. Аметов А.С., Демидова Т.Ю. Инсулиннезависимый сахарный диабет и артериальная гипертензия: проблемы контроля // РМЖ. -1997. -Т.5. -№9.-С. 124-129.

6. Аметов А.С., Строков И.А., Самигуллин P.P. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии // РМЖ. -2005. -Т.13. -№6.-С.339-344.

7. Белоусов Ю.Б. Лечение артериальной гипертонии: антагонисты кальция // РМЖ. -2000. -Т.1. -№1. -С.25-28.

8. Бойцов С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии: что в них нового? // Consilium medicum. -2005. -Т.7. -№5. -С.29-35.

9. Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии // Consilium medicum. -2004. -Т.6. -№9. -С.3-6.

10. Ю.Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях // Сахарный диабет. -2000. -№3. -С. 10-18.

11. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии // Сахарный диабет. -1999. -№4. -С. 15-22.

12. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. -2001. -№3. -С.37-44.

13. Бэкрис Д. Гипертония у больных диабетом. Почему так важно активное лечение? // Международный Медицинский Журнал. -2000. -№5. -С.41-49.

14. Н.Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мекси-дол: основные эффекты, механизм действия, применение. М., 2003. -27 с.

15. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопа-тогенез, клиника, лечение // РМЖ. -2002. -Т. 10. -№27. -С.1259-1265.

16. Глезер М.Г. Артериальная гипертония и сахарный диабет// Consilium medicum. -2004. -Т.6. -№5. -С.44-47.'

17. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свобод-норадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. -2003. -№4. -С.34-47.

18. Дедов И.И., Аметов А.С. Эндокринология вчера, сегодня, завтра // РМЖ. -2005. -Т. 13. -№6. -С.287.

19. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. -М.: «Универсум Паблишинг». -2000. -240 с.

20. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Москва. -2002. -57 с.

21. Демидова Т.Ю., Аметов А.С. Патогенез инсулиннезависимого сахарного диабета//РМЖ. -1998. -7.6. -№12. -С.83-89.

22. Демидова Т.Ю., Косых С.А. Роль и место блокаторов ангиотензино-вых рецепторов в коррекции компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. -2005. -Т.13. -№6. -С.334-339.

23. Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения // Кардиология. -2000. -№11. -С.24-27.

24. Доказательная медицина Ежегодный справочник. Москва, Медиа-Сфера. -2002.-С.641-657.

25. Допплерография. Под ред. Митькова В.В. -Москва, Видар. -1999. -679 с.

26. Древаль А.В., Мисникова И.В. Роль сахароснижающих таблетиро-ванных препаратов в лечении сахарного диабета 2 типа // РМЖ. -2005. -Т. 13. -№6. -С.332-334.

27. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. Состояние эндоте-лийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология. -1997. -Т.37. -№7. -С.41-45.

28. Ивашкина Н.Ю., Шульпекова Ю.О. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов? // РМЖ. -2000. -Т.8. -№4. -С. 182-185.

29. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца// РМЖ. -2003. -Т.П. -№21. -С. 1 185-1 189.

30. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ). Российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // Русский медицинский журнал. -2001.-Т.9. -№ 10. -С.406-410.

31. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента // РМЖ. -2000. -Т. 1. -№ 1. -С. 10-15.

32. Кобалава Ж. Эволюция комбинированной антигипертензивной терапии: от многокомпонентных, высокодозовых фиксированных комбинаций как средств первого выбора // Русский Медицинский Журнал. -2001. -Т.9. -№18. -С.789-794.

33. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М. -1999. -56 с.

34. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирования артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под ред. В.С.Моисеева. М.: Издательская группа "Сервье". -1999. -234с.

35. Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Антагонисты кальция, артериальная гипертония и сахарный диабет: новые вопросы // Медицинский вестник. -2003. -Т.13. -№1. -С.17-21.

36. Комиссаренко И.А., Михеева О.М. Принципы терапии артериальной гипертонии у пациентов старших возрастных групп // Consilium medi-cum. -2004. -Т.6. -№12. -С.51-55.

37. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина // Вопр. мед. хим. -1990. -Т.36. -№2. -С.88-91.

38. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Особенности артериальной гипертонии в старческом возрасте // Consilium medicum. -2004. -Т.6. -№12. -С.72-76.

39. Кочемасова Т.В. Состояние эндотелия и адгезия лейкоцитов при сахарном диабете // Сахарный диабет. -2000. -№3. -С.55-64.

40. Ланкин В. 3., Тихазе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. М. -2001. - 78 с.

41. Логинов Н.Я., Воскресенский А.Г., Солодкин И.С. Аналитическая химия.-М.: Просвещение. -1975. -89 с.

42. Маколкин В.И. Принципы и пути органопротекции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Consilium medicum. -2003. -Т.5. -№11. -С.40-44.

43. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипер-тензия и метаболический синдром // Consilium medicum. -2004. -Т.6. -№5. -С.42-47.

44. Мкртумян A.M. Кардиоваскулярные осложнения сахарного диабета 2 типа и особенности коррекции углеводного обмена // Сердце. -2003. -Т.2. -№6. -С.56-64.

45. Мкртумян A.M., Давыдов А.Л., Подачина С.В., ЩукинаВ.Н. Влияние постпрандиальной гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом типа 2 и ее коррекция // Consilium medicum. -2004. -Т.6. -№9. -С.53-59.

46. Моисеева О.М., Александрова Л.А., Емельянов И.В., Лясникова Е.А. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни // Consilium medicum. -2003. -Т.9. -№6. -С.41-49.

47. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2 // Consilium medicum. -2003. -Т.5. -№9. -С.33-36.

48. Неверов И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС // РМЖ. -2001. -Т.9. -№18. -С.767-770.

49. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. Органопротективный эффект антигипертензивных препаратов: имеет ли это значение для клинической практики? // Consilium medicum. -2004. -Т.6. -№5. -С.69-74.

50. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации (второй пересмотр) Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. -М. -2004. -С. 18.

51. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. Суточное монитори-рование артериального давления (Методические вопросы). Под ред. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атькова. -М. -1997. -79 с.

52. Савенков М.П. Пути повышения эффективности лечения больных артериальной гипертонией // Consilium medicum. -2005. -Т.7. -№5. -С.42-47.

53. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развитии патологических процессов // Успехи биол. химии. -1999. -Т.39. -С.289-326.

54. Селютина С.Н., Селютин А.Ю., Паль А.И. Модификация определения концентрации ТБК-активных продуктов сыворотки крови // Клин, лаб. диагностика. -2000. -№2. -С.8-11.

55. Сидоренко Г.И. Перспективы функциональной диагностики при артериальной гипертензии // Кардиология. -1998. -№ 3. -С.4-11.

56. Смирнова О.М. Новые направления в достижении метаболического и сосудистого контроля при сахарном диабете 2 типа. -М.-2002. -14 с.

57. Смирнова О.М. Сердечно-сосудистая патология и впервые выявленный сахарный диабет// Consilium medicum. -2004. -Т.6. -№9. -С.42-45.

58. Смирнова О.М. Современные принципы лечения сахарного диабета 2 типа // РМЖ. -2001. -Т.9. -№2. -С.74-77.

59. Соуэрс Д., Лестер М.Диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Международный Медицинский Журнал. -1999. -№.11-12. -С.9-16.

60. Туев А.В., Некрутенко Л.А. Артериальная гипертензия: проблемы тромбофилии, эндотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения. Пермь. -2001. -С.156-161.

61. Чазова И.Е. Антигипертензивная терапия: новые препараты новые возможности// Consilium medicum. -2005. -1.1. -№5. -С.21-28.

62. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия // Сердце. -2003. -Т.2. -№3. -С.72-78.

63. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертензии // Consilium medicum. -2004. -Т.6. -№1. -С.35-39.

64. Чистяков Д.А., Савостьянов К.В., Туракулов Р.И., Щербачева JI.H., Мамаева Г.Г., Балаболкин М.И., Носиков В.В., Дедов И.И. Гены антиок-сидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету // Сахарный диабет. -2000. -№3. -С.3-9.

65. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // Рус. мед. журн. -2001. -Т.9. -№2. -С.27-38.

66. Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертония: каковы препараты первого ряда выбора? // Consilium medicum. -2004. -Т.6. -№9.-С. 11-17.

67. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Чугунова JT.A. Лечение и профилактика сахарного диабета типа 2. Место готовых смесей инсулина в терапии сахарного диабета типа 2 // Consilium medicum. -2004. -Т.б. -№9. -С.60-65.

68. Шилов A.M. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // РМЖ. -2004. -Т. 12. -№2. -С. 112-115.

69. Шилов A.M., Чубаров М.В., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X //РМЖ. -2003. -Т.П. -№21. -С.1145-1150.

70. Berk ВС, Alexander RW. Biology of the vascular wall in hypertension. In: Renner RM, ed. The Kidney. Philadelphia: WB Saunders. -1996. -P. 20492070.

71. Betteridge D.J. What is oxidative stress? // Metabolism. -2000. -Vol.49. -Suppl.l. -P.3-8.

72. Blann A.D., Tarberner D.A. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? // Brit. J. Haematol. -1995. -Vol.90. -P.244-248.

73. Bode B.W., Tamblorane W.V., Davidson P.S. Insulin pump therapy in 21st century. Strategies for successful use in adults, adolescents, and children with diabetes // Postgrad Med. -2002. -Vol.111. -N5. -P.69-77.

74. Camilletti A., Moretti N., Giacchetti G. Decreased nitric oxide levels and increased calcium content in platelets of hypertensive patients // Am. J. Hyper-tens. -2001. -Vol.14 (4 Pt 1). -P.382-386.

75. Carr A.C., Frei B. Does vitamin С act as pro-oxidant under physiological conditions ? // FASEB J. -1999. -Vol.13. -P.1007-1024.

76. Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A., Hoeg J.M., Panza J.A. The role ot nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholes-terolemic patients // Circulation. -1993. -Vol.88. -P.2541-2547.

77. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction on children and adults at risk of atherosclerosis //Lancet. -1992. -Vol.340. -P.l 111-1115.

78. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women//J. Am. Coll. Cardiol. -1994. -Vol.24. -P.471-476.

79. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? //J. Am. Coll. Cardiol. -1997. -Vol.30. -N3. -P.325-333.

80. Chowienczyk P.J., Watts G.F., Cockroft J.R., Ritter J.M. Impaired endothelium dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemia//Lancet.-1992.-Vol.340.-P. 1430-1432.

81. Comwell T.L., Arnold E., Boerth N.J., Lincoln T.M. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP // Amer. J. Physiol. -1994. -Vol.267. -P.1405-1413.

82. Cooke J.P., Tsao P.S. Is NO an endogenous antiatherogenic molecule? // Arterioscler. Thromb. -1994. -Vol.14. -P.653-655.

83. Davis S.F., Yeung A.C., Meridith I.T. Early endothelial dysfunction predicts the development ottransplant coronary artery disease at I year posttrans-plant//Circulation. -1996. -Vol.93. -P.457-462.

84. De Graaf J.C., Banga J.D., Moncada S. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions // Circulation. -1992. -Vol.85. -P.2284-2290.

85. Dean R.T., Fu S., Stacker R., Davies M.J. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation // Biochem. J. -1997. -Vol. 324. -P. 1-18.

86. DECODE // Arch Intern Med. -2001. -Vol.161. -P.397-404.

87. Dowse G.K., Zimmet P.Z., Gareeboo H. Abdominal obesity and physical inactivity as risk factors for NIDDM and impaired glucose intolerance in Indian, Creole, and Chinese Mauritians // Diabetes Care. -1991. -Vol.14. -P.271-282.

88. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensin- converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data //Am J Cardiol. -2001. -VoI.88.(Suppl. L). -P. 1-20.

89. Fagard R.H. Epidemiology of hypertension in the elderly // Am. J. Geriatr. Cardiol. -2002. -N.l 1. -P.24-27.

90. Ferrucci L., Furberg C.D., Penninx B.W. et al. Treatment of isolated systolic hypertension is most effective in older patients with high-risk profile //Circulation. -2001. -Vol.104. -P. 1923-1926.

91. Franklin S.S., Larson M.G., Khan S.A. et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? The Framingham Heart Study// Circulation. -2001. -Vol.103. -N.9. -P. 1245-1249.

92. Frei В., Traber M. The new US dietary reference for vitamins С and E // Redox Rep. -2001. -Vol.6. -P.5-9.

93. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. The obligatoryrole of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. -1980. -Vol.288. -P.373-376.

94. Griendling K.K., Alexander R.W. Oxidative stress and cardiovascular disease // Circulation. -1997. -Vol.96. -P.3264-3265.

95. Griendling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander R.W. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells // Circ. Res. -1994. -Vol.74. -P. 1141-1148.

96. Guevara I., Iwanejko J., Dembinska-Kiec A. et al. Determination of nitrite/nitrate in human biological material by the simple Griess reaction // Clin. Chim. Acta. -1998. -Vol.274. -N2. -P.177-188.

97. Guidelines Subcommitte. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension //J. Hypertension. -1999. -Vol.17. -N.2. -P.151-183.

98. Gutteridge J.M., Halliwell B. Free radicals and antioxidants in the year 2000. A historical look to the future // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2000. -Vol. 899. -P.136-147.

99. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endo-thelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novelautocrine function // Cell Regulation. -1990. -Nl. -P.649-659.

100. Hamson DG. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. -1997. -Vol.20.—P.(SII): II-l 1-II-17.

101. Harnson D.G., Ohara Y. Physiologic consequences of increased vascular oxidant stresses in hypercholesterolemia and atherosclerosis: Implications for impaired vasomotion // Amer. J. Cardiol. -1995. -Vol.75. -P.75B-81B.

102. Heilzer Т., Just H., Munzel T. Antioxidant vitamin С improves endothelial dysfunction in chronic smokers // Circulation. -1996. -Vol.94. -P.6-9.

103. Joannides R., Haefeli W.E., Linder L. et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo // Circulation. -1995. -Vol.91. -P. 1314-1319.

104. Kagami S., Border W.A., Miller D.A., Nohle N.A. Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein synthesis through induction ot transforming growth factor В in rat glomerular mesangial cells // J. Clin. Invest.1994.-Vol.93.-P.2431-2437.

105. Knight J.A. Free radicals: their history and currents status in aging and disease // Ann. Clin. Lab. Sci. -1998. -Vol. 28. -P.331-346.

106. Kolpakov V., Gordon D., Kulik T.J. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells // Circul. Res. -1995. -Vol.76. -P.305-309.

107. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide modulates microvascular permeability// Amer. J. Physiol. -1992. -Vol.262. -P. H6U-H615.

108. LasherT.F. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone//Basic Research. Cardiol. -1993. -Vol.88(SI). -P.15-24.

109. Lefer AM. Nitric oxide: Nature's naturally occuring leukocyte inhibitor // Circulation. -1997. -Vol.95. -P.553-554.

110. Levine G.V., Erei В., Koulouris S.N. et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease // Circulation. -1996. -Vol.93. -P. 1107-1113.

111. Levine R.L., Garland D., Oliver C.N. et al. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins // Methods Enzymol. -1990. -Vol. 186. p. 464-478.

112. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality // Lancet. -2002. -Vol.360. -P.1903-1913.

113. Lierberman E., Knab S., Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans // Circulation. -1994. -Vol.90. -P.138.

114. Little R.R., England J.D., Wiedmeyer H.M. et al. Relationship of glycosylated hemoglobin to oral glucose tolerance: implications for diabetes screening // Diabetes. -1988. -Vol.37. -P.60-64.

115. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L. et al. Protein measurement with Folin phenol agent// J. Biol. Chem. -1951. -Vol.193. -P.265-275.

116. Mancini G.B.J., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dystunction in patients with coronary artery disease, the TREND study // Circulation. -1996.-Vol.94. -P.258-265.

117. Mayer В., Werner E.R. In search of a function for tetrahydrobioptcrin in the biosynthesis of nitric oxide // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -1995. -Vol.351. -P.453-463.

118. McCord J.M. The evolution of free radicals and oxidative stress // Am. J. Med. -2000. -Vol.108. -P.652-659.

119. Necroutenko L., Agafonov A., Lykova D. Well-known factor of serious vascular events in hypertensives and added value of endothelium-dependent arterial relaxation //Abstract of 72nd European Atherosclerosis Society Congress. Glasgow. -2001. -P. 1325.

120. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothe-lium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension // New Engl. J. Med. -1990. -Vol.323. -P.22-27.

121. Pierdomenico S.D., Cipollone F., Lapenna D. et al. Endothelial function in sustained and white coat hypertension // Am. J. Hypertens. -2002. -Vol.15.-N.11.-P.946-952.

122. Rajagopalan S., Harrison D.G. Reversing endothelial dysfunction with ACE-inhibitors. A new TREND? // Circulation. -1996. -Vol.94. -P.240-243.

123. Richards D.M., Dean R.T., Jessup W. Membrane proteins are critical targets in free radical mediated cytolysis // Biochim. Biophys. Acta -1988. -Vol.946. -P.281-288.

124. Rodriguez B.L., Curb J.D., Burchfiel C.M. Impaired glucose tolerance, diabetes and cardiovascular disease risk factor profiles in the elderly. The Honolulu Heart Program // Diabetec Care. -1996. -Vol.19. -N6. -P.587-590.

125. Rubanyi G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases //J Cardiovasc Pharmacol. -1993. -Vol.22.Sl-S14.

126. Sarkar R., Meinberg E.G., Stanley J.C. et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells // Circ. Res. -1996. -Vol.78. -P.225-230.

127. Solzbach U., Homig В., Jeserich M., Just H. Vitamin С improves endothelial ctysfiibction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients //Circulation. -1997. -Vol.96. -P. 1513-1519.

128. Sowers J.R. Modest weight gain and the development of diabetes: another perspective // Ann Intern Med. -1995. -Vol.122. -P.528-549.

129. Stroes E.S., Koomans H.A., de Bmin T.W.A., Rabelink T.J. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-Iowering medication // Lancet. -1995. -Vol 346. -P.467-471.

130. Takase H., Moreau P., Kang CF et al. Antihypertensive therapy prevents endothelial dysfunction in chronic nitric oxide deficiency: Effect of verapamil and trandolapril //Hypertension. -1996. -Vol.27. -P.25-31.

131. Tawakol A., Ornland Т., Gerhard M. et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired enaothcliurn dependent vasodilation function in humans //Circulation. -1997. -Vol.95. -P.l 119-1121.

132. Temelkova-Kurktschiev T.S., Koehler C. Henkel E. et al. Postchal-lenge plasma glucose and glycemic spices are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbAlc level // Diab. Care. -2000. -Vol.23.-N12. -P.1830-1834.

133. The National High Blood Pressure Education Program Working Group: National high blood pressure education program working group report on hypertension in diabetes // Hypertension. -1994. -Vol.23. -P.145-158.

134. Tienfenhacher C.P., Chilian W.M., Mitchel M., DeFily D.V. Restoration of endothclium-dependent vasodilation after reperliision injury by tetra-hydrobiopterin//Circulation. -1996. -Vol.94. -P.1423-1429.

135. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group // BMJ. -1998. -Vol.317. -P.703-713.

136. Ting H.H., Timimi F.K., Boles K.S. et al. Vitamin С improves endo-thelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. -1996. -Vol.97. -P.22-28.

137. Ting H.H., Timimi F.K., Haley E.A., Roddy M.A. et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in forearm vessels of humans with hypercholesterolemia // Circulation. -1997. -Vol.95. -P.2617-2622.6

138. Tsao P.S., Wang В., Buitrago R., Shyy J.Y., Cooke J.P. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1 // Circulation. -1997. -Vol.97. -P.934-940.

139. Van den Berghe G., Wouters P., Weekers F. Intensive insulin therapy in critically ill patients // N. Engl. J. Med. -2001. -Vol.345. -P.1359-1367.

140. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotnelium // Journal of Medicine. -1990. -Vol.323. -P.27-36.

141. Vanhoutte P.M., Mombouli J.V. Vascular endothelium: vasoactive mediators // Prog. Cardiovase. Dis. -1996. -Vol.39. -P.229-238.

142. Vaughan D.E. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition // Clin. Cardiology. -1997. -Vol.20. -P. (SII): II-34-11-37.

143. Vogel R.A., Coretti M.C., Ploinic G.D. Effect of single high-fat meal on endothelial hinction in healthy subject // Amer. J. Cardiol. -1997. -Vol.79. -P.350-354.

144. Winterbourn C.C., Buss I.H., Chan T.P. et al. Protein carbonyl measurements show evidence of early oxidative stress in critically ill patients // Crit. Care Med. -2000. -Vol.28. P. 143-149.