Особенности клинико-эндокринологического статуса пациенток с генетически детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Шабалина, Наталия Владимировна

• Шабалина, Наталия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шабалина, Наталия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.4

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЭТИОЛОГИЮ, ПАТОГЕНЕЗ И ПРОФИЛАКТИКУ СЕМЕЙНОГО РАКА ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 10

1.1. Эпидемиологическая и клинико-генетическая характеристика семейного рака органов женской репродуктивной системы.10

1.2. Эндокринологические аспекты этиологии и патогенеза рака органов женской репродуктивной системы.18

1.3. Современные принципы системного подхода к ранней диагностике и профилактике семейного рака органов женской репродуктивной системы.31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.36

2.1. Методы сбора материала исследования.36

2.2. Клиническая характеристика материала исследования.39

2.3. Методы определения концентрации 17(3-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови.44

2.4. Методы анализа материала исследования.46

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЯ К СЕМЕЙНОМУ РАКУ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ.48

3.1 Результаты сравнительного анализа клинико-анамнестических данных пациенток с различными категориями риска развития рака органов женской репродуктивной системы.48

3.2 Результаты анализа клинико-анамнестических данных пациенток с реализованным моногенно детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы.62

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинико-эндокринологического статуса пациенток с генетически детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы»

Актуальность проблемы

В начале XXI века проблема рака органов женской репродуктивной системы (яичников, эндометрия и молочной железы) во всем мире вышла на первое место среди многих проблем, связанных со здоровьем женщин [97, 132, 163]. В России рак органов женской репродуктивной системы (РОЖРС) ежегодно выявляется в среднем у 80 из 100 тыс. женщин, а 50 из 100 тыс. женщин ежегодно умирают от этих новообразований. Несмотря на большие успехи, достигнутые в области фундаментальной и клинической онкологии, заболеваемость и смертность населения от РОЖРС повсеместно продолжают неуклонно расти. Практически у 80% женщин злокачественные опухоли половых органов и молочной железы впервые диагностируются в II1-IV стадиях, когда любые попытки лечения оказываются мало эффективными [5].

Основными причинами таких тенденций являются: прогрессирующее ухудшение экологической обстановки; наследование предрасположения к раку [2,108,126,148]; отсутствие организационной системы ранней диагностики и профилактики рака.

Представленные статистические факты и тенденции демонстрируют актуальность проблемы РОЖРС, которая сегодня состоит не столько в лечении, сколько в ранней диагностике и профилактике этих новообразований. К решению этой проблемы, по-видимому, должны быть привлечены усилия не только онкологов, но и специалистов других областей медицины (гинекологов, генетиков, эндокринологов, организаторов здравоохранения), поскольку многие вопросы, касающиеся профилактики РОЖРС, находятся вне компетенции онкологии.

В основу современной концепции канцерогенеза положены научные факты, доказавшие, что рак любой локализации является болезнью генома. Установлено, что малигнизация клетки происходит в результате накопления в ее ядерном аппарате различных генных аномалий (мутаций) вследствие хромосомных перестроек, амплификаций, точечных мутаций или вирусной интеграции. Эти события способствуют превращению нормальных генов (прото-онкогенов) в онкогены, которые в норме, взаимодействуя с генами-супрессорами, выполняют ключевые функции регуляции роста и дифферен-цировки клетки - протоонкогены стимулируют клеточное деление, а гены-супрессоры его подавляют. Достаточно потери одного аллеля протоонкогена, чтобы он превратился в онкоген [55, 58, 83, 109,113].

Мутации генов могут происходить на уровне как терминальных, так и соматических клеток. Именно это обстоятельство определяет характер канцерогенеза - наследственный и ненаследственный (спорадический), соответственно. Примерно у 80% больных раку предшествует преморбидный фон, обусловленный множественными генетическими и эпигенетическими факторами. 5-10% онкологических больных наследуют от родителей и способны передать своим детям мутацию «главного» гена, обусловливающего предрасположенность к развитию определенных опухолей, включая РОЖРС [52, 96,106, 131, 148].

В поисках системного подхода к профилактике и ранней диагностике этих новообразований наиболее удобной моделью является семейный РОЖРС. В настоящее время идентифицирован целый ряд наследственных синдромов, характеризующихся семейной предрасположенностью к развитию РОЖРС [2, 79, 85]. В таких семьях риск передачи потомкам терминальной мутации гена, формирующего предрасположение к развитию рака, составляет 35-50%, а вероятность малигнизации в органах-мишенях у носителей такой мутации достигает 90-100%. Общепопуляционный риск развития РОЖРС, накопленный к 90 годам жизни женщины, составляет 1-6% [39,40].

Несмотря на то, что за последние годы было открыто значительное количество патологических генов, которые являются маркерами генетически детерминированного рака яичников, эндометрия и молочной железы, истинная роль их остается неизвестной [24, 39, 40, 48, 130]. Так как существуют гены, определяющие предрасположение к РОЖРС, они должны обнаруживаться в виде конкретных фенотипических проявлений на уровне биохимических, эндокринологических, иммунологических и других нарушений в женском организме.

Одним из важных направлений современных научно-прикладных исследований РОЖРС является изучение эндокринных аспектов его этиологии и патогенеза. Известно, что опухоли органов женской репродуктивной системы тесно связаны с функцией эндокринных желез. При нарушении гормонального баланса в этих органах происходят процессы гиперплазии и малигнизации. По-видимому, стероидные гормоны оказывают влияние на диффе-ренцировку, рост и адаптацию клеток к меняющимся условиям метаболизма в организме женщины.

В последние годы установлено, что патологическое воздействие на гормонозависимые органы оказывают свободные (не связанные со специфическими белками-переносчиками) фракции половых гормонов. Концентрация циркулирующего в крови белка-переносчика - половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ) - играет определяющую роль в связывании эстра-диола и тестостерона [93, 146, 159]. Уровень ПССГ определяется наследственными факторами, сопутствующими генитальными и экстрагенитальными заболеваниями.

Изучение указанных эндокринологических показателей у пациенток, имеющих различные категории риска развития рака органов женской репродуктивной системы, в совокупности с данными их семейного, акушерско-гинекологического анамнеза, а также клинического обследования может явиться перспективным направлением разработки подходов к построению индивидуального прогноза развития рака и выбора профилактических мероприятий.

Цель исследования

Изучить особенности состояния и функции репродуктивной системы и эндокринного фенотипа, в частности, уровней 17[3-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку яичников, эндометрия и молочной железы и на этой основе разработать подходы к выбору индивидуальных профилактических мероприятий.

Задачи исследования

1. Выявить особенности состояния и функции репродуктивной системы у женщин с разными категориями риска развития рака органов репродуктивной системы.

2. Изучить уровни 17(5-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови у пациенток, отнесенных к изучаемым группам риска, с целью интерпретации их эндокринного фенотипа.

3. Определить уровни 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови женщин с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродукгивной системы с учетом генетического диагноза и клинического состояния репродуктивной системы.

4. Определить диагностическую ценность показателей 17(}-эстрадиола и ПССГ для уточнения риска развития моногенно детерминированного рака органов женской репродуктивной системы и определения необходимости профилактической гормональной коррекции.

5. На основании полученных результатов разработать практические рекомендации по выбору индивидуальной профилактической тактики для лиц с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов женской репродуктивной системы.

Научная новизна

В результате проведенного исследования выявлены клинико-анамнестические факторы, способствующие реализации моногенно детерминированного риска развития рака органов женской репродуктивной системы.

Впервые выявлено, что у пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих мультифакториальный и общепопуляционный риск.

Обнаружено, что у пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мультифакториальной детерминацией предрасположения к раку яичников, эндометрия и молочной железы отсутствует корреляция между уровнями общего 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови, в то время как у здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развития этих новообразований, такая корреляция наблюдается.

Впервые установлено, что у больных репродуктивного возраста с peaлизованным моногенно детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы за 1-3 года до клинической манифестации опухоли наблюдаются достоверно более низкие уровни общего 17(3-эстрадиола в сыворотке крови по сравнению с нормой.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к злокачественным новообразованиям органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих мультифакториалъный и общепопу-ляционный риск развития указанной патологии, что позволяет предположить существование различных фенотипических вариантов этого глобулина.

2. У пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мультифактори-альной детерминацией предрасположения к раку органов репродуктивной системы отсутствует корреляция между уровнями общего 17Р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови, в то время как у здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развития этих новообразований, такая корреляция наблюдается.

3. Прогностическими клинико-анамнестическими факторами развития семейного РОЖРС у пациенток репродуктивного возраста являются раннее (до 12 лет) наступление менархе, наличие преморбидного фона в виде гиперпластических процессов и/или доброкачественных опухолей органов репродуктивной системы соответствующей локализации, а также сниженные по сравнению с установленными нормами уровни общего 17Р-эстрадиола в сыворотке крови.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Шабалина, Наталия Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных женщин с разными категориями риска развития РОЖРС показал, что единственной конституциональной особенностью пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к этим новообразованиям является более раннее (до 12 лет) наступление менархе.

2. Выявлено, что у женщин с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих другие категории риска.

3. Обнаружено, что у пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мультифакториальной детерминацией предрасположения к раку органов репродуктивной системы отсутствует корреляция между уровнями общего 17Р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови. У здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развития указанных новообразований, такая корреляция наблюдается.

4. За 1-3 года до клинической манифестации РОЖРС у больных репродуктивного возраста с моногенно детерминированным предрасположением к этим новообразованиям наблюдаются сниженные по сравнению с нормой уровни общего 17р-эстрадиола в сыворотке крови.

5. У всех больных с реализованной моногенной предрасположенностью к РОЖРС клинической манифестации рака предшествуют гиперпластические процессы и/или доброкачественные опухоли соответствующих органов.

6. Индивидуальный подход к ранней диагностике и профилактике семейного РОЖРС должен включать динамический мониторинг состояния и функции репродуктивной системы. При выявлении сниженных уровней общего 173-эстрадиола в сыворотке крови пациенток репродуктивного возраста целесообразно проводить скрининг на выявление рака и адекватную коррекцию гормонального статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании группы риска в отношении семейного РОЖРС следует учитывать семейный анамнез, в частности, наличие не менее 50% родственниц I и II степеней родства, пораженных злокачественными и доброкачественными опухолями яичников, молочной железы, эндометрия, толстой кишки и других локализаций, в возрасте до 55 лет.

2. Пациентки, отнесенные к контингенту лиц с моногенно детерминированным риском РОЖРС, должны быть подвергнуты первичному скрининго-вому обследованию состояния и функции репродуктивной системы. Обязательными методами исследования являются осмотр шейки матки с помощью зеркал, бимануальное влагалищное исследование, осмотр молочных желез, ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез, маммография, исследование уровней общего 170-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови.

3. В случае выявления гиперпластических процессов, опухолевидных образований и доброкачественных опухолей органов женской репродуктивной системы следует своевременно проводить их адекватное комплексное лечение.

4. При определении сниженных по сравнению с нормой показателей общего 17{3-эстрадиола в сыворотке крови пациенток репродуктивного возраста в качестве профилактических мероприятий целесообразно проводить адекватную коррекцию гормонального гомеостаза эстроген-гестагенными препаратами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шабалина, Наталия Владимировна, 2002 год

1. Акуленко Л.В. Клинико-генеалогическое и популяционно-статистическое исследование злокачественых новообразований яичников: Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 1985.

2. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. Ташкент: Медицина, 1985.-С. 39-58.

3. Бохман Я.В. Новые подходы к лечению онкологического рака. -Санкт-Петербург, 1993. С. 15-39.

4. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными заболеваниями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 году. // МОНЦ РАМН 1996. - 286 с.

5. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Ленинград: Медицина, 1983.-408 с.

6. Козаченко А.В. Клинико-эндокринологические особенности миомы матки у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста. Дис. . канд. мед. наук. Москва, 1996.

7. Котов Ю.Б. Программа наглядного анализа числовых таблиц. -Препринт ИПМ АН СССР. 1988. - №123. - 29 с.

8. Котов Ю.Б. Программа симптомного анализа. Препринт ИПМ АН СССР. - 1990. - № 58. - 26 с.

9. Ю.Нефедов М.Д. Роль и характер наследственного предрасположения в развитии рака молочной железы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1987.

10. П.Сметник В.П., Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е. Антиэстрогенная терапия при гиперплазии эндометрия. // Тезисы докладов Второго Российского научного конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1995. -С. 156.

11. Чимитдоржиева Т.Н. Особенности клинического течения семейного рака яичников: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1998.

12. Adami Н.О., Hsieh С.С., Lamber M.et al. Parity, age at first childbirth and risk of ovarian cancer. // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 1250-1254.

13. Anderson D C. Sex-hormone-binding globulin. // Clin. Endocrinol. (Oxf) 1974. - Vol. 3. - P. 69-96.

14. Auranen A., Grenman S., Kleml P.J. Immunohistochemically detected p53 and HER-21neu expression and nuclear DNA content in familial epithelial ovarian carcinomas. // Cancer. 1997. - Vol. 79. - N 11. - P. 2147-2153.

15. Averette H.E., Nguyen H.N. The role of prophylactic oophorectomy in cancer prevention. // Gynecol. Oncol. 1994. - Vol. 55. - N 3. - P. 38-41.

16. Awakumov G.V., Zhuk N.I., Strelchonok O.A. Biological function of the carbohydrate component of the human sex steroid-binding globulin. // Bio-chem. USSR 1988. - Vol. 53. - P. 726-729.

17. Вакег S.J., Fearon E.R., Nigro J.M. et al. Chromosome 17 deletions and p53 gene mutations in colorectal carcinomas. // Science. 1989. - Vol. 244. -P. 217-221.

18. Berube D., Seralini G.E., Gagne R., Hammond G.L. Localization of the human sex hormone-binding globulin gene (SHBG) to the short arm of chromosome 17 (17pl2—pl3). // Cytogenet. Cell. Genet. 1990. - Vol. 54. - N 1-2.-P. 65-67.

19. Bocchinfuso W.P., Warmels-Rodenhiser S., Hammond G.L. Expression and differential glycolysation of human sex hormone-binding globulin by mammalian cell lines. // Mol. Endocrinol. 1991. - Vol. 5. - N 11. - P. 17231729.

20. Bocchinfuso W.P., Lee W.M. et al. Selective removal of glycosylation sites from sex hormone-binding globulin by site-directed mutagenesis. // Endocrinol. 1992. - Vol. 1. - P. 2331-2336.

21. Bourne Т.Н., Campbell S., Reynolds K. et al. The potential role of serum С A 125 in an ultrasound-based screening programme for familial ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. 1994. - Vol. 52. -N 3. - P. 379-385.

22. Brody L.C., Biesecker B.B. Breast cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. // Medicine (Baltimore) 1998. - Vol. 77. - N 3. - P. 208-226.

23. Bruning P.F., Bonfrer J.M.C., Hart A.M. Non-protein bound estradiol, sex hormone binding globulin, breast cancer and breast cancer risk. // Br. J. Cancer.- 1985. Vol. 51. - P. 479-484.

24. Burke W., Daly M., Garber J. et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. BRCA1 and BRCA 2. // JAMA. 1997. - Vol. 227. - P. 997-1003.

25. Butzow T.L., Kettel L.M., Yen S.S. Clomiphene citrate reduces serum insulin-like growth factor 1 and increases sex hormone-binding globulin levels in women with polycystic ovary. // Fertil. Steril. 1995. - Vol. 63. - N 6. - P. 1200-1203.

26. Carter G.D., Holland S.M., Alaghband-Zaden J. et al. Investigation of hirsutism: testosteron is not enough. // Ann. Clin. Biochem. 1983. - Vol. 20. -N5.-P. 262-263.

27. Castelo-Branco C., Martinez de Osaba M.J., Fortuny A. et al. Circulating hormone levels in menopausal women receiving different hormone replacement therapy regimens. A comparison. // J. Reprod. Med. 1995. - Vol. 40,-N8.-P. 556-560.

28. Cornelisse M.M., Bennett P.E., Christiansen M. et al. Sex hormone-binding globulin phenotypes: their detection and distribution in healthy adults and in different clinical conditions. // Clin. Chim. Acta. 1994. - Vol. 225. - N 2. - P. 115-121.

29. Dachs G.U., Dougherty G.J., Stratford L.J., Chaplin D.J. Targeting gene therapy to cancer: A review. // Oncology Research. 1997. - Vol. 9. - P. 313-325.

30. Dibbelt L., Knuppen R., Jutting G. et al. Group comparison of serum ethinyl estradiol, SHBG and CBG levels in 83 women using two low-dose combination oral contraceptives for three months. // Contraception. 1991,- Vol. 43.-N l.-P. 1-22.

31. Dorum A., Kristensen G.B., Abeler V.M., Tropre C.G., Muller P. Early detection of familial ovarian cancer. // Eur. J. Cancer. 1996. - Vol. 32A.-N 10.-P. 1645-1651.

32. Dowsett M., Attree S.L., Virdee S.S. et al. Oestrogen-related changes in sex-hormone-binding globulin levels during normal and gonadotropin-stimulated menstrual cycles. // Clin. Endocrinol. 1985. - Vol. 23. - P. 303312.

33. Dunlop M.G. Science, medicine and the future: colorectal cancer. Clinical review. // BMJ. 1997. - Vol. 314. - P. 1882.

34. Dunn J.F., Nisula B.C., Rodbard D. Transport of steroid hormones: binding of 21 endogenous steroids to both teststeron-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1981.-Vol. 53.-N l.-P. 58-68.

35. Easton D.F., Ford D., Bishop T. et al. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1- mutation carries. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 56. -P. 265-271.

36. Easton D.F., Steele L., Fields P. et al. Cancer risks in two large breast cancer families linked to BRCA 2 on chromosome 13q 12-13. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 61. - P. 120-128.

37. Eden J.A., Bush Т., Nano S.et al. A case-control study of combined continious estrogen-progestin replacement therapy among women with a personal history of breast cancer. // Menopause. 1995. - Vol. 2. - P. 67-72.

38. Eeles R.A., Tan S., Wiltshaw E. et al. Hormone replacement therapy and survival after surgery for ovarian cancer. // BMJ. 1991. - Vol. 302. - P. 259-262.

39. Eisinger F., Alby N., Bremond A. et al. Recommendations for medical management of hereditary breast and ovarian cancer. // Ann. Oncol. 1998. -Vol. 9.-N9.-P. 939-950.

40. Eltabbakh G.H., Piver M.S., Hempling R.E. et al. Estrogen replacement therapy following oophorectomy in women with a family history of ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 66. - N 1. - P. 103-107.

41. Erdmann D., Schindler E.M., Schindler A.E. Ovarian suppression with Diane 35/50. // Geburtshilfe Frauenheilkd. 1994. - Vol. 54. - N 11. - P. 627-633.

42. Ernster V.L., Wrench M.R., Petrakis N.L. et al. Benign and malignant breast disease: initial study results of serum and breast fluid analysis of endogenous estrogens. // J. Natl. Cancer. Inst. 1987. - Vol. 79. - P. 949-960.

43. Fathalla M.F. Incessant ovulation a factor in ovarian neoplasia. // Lancet.-1971.-Vol. 17.-P. 163.

44. Feigelson H.S., Coetzee G.A., Kolonel L.N. et al. A polymorphism in the CYP17 gene increases the risk of breast cancer. // Cancer. Res. 1997. -Vol. 57.-P. 1063-1075.

45. Fentiman I.S. Prophylactic mastectomy, deliverance or delution? // BMJ.- 1998,-Vol. 317-P. 1402-1403.

46. Fisher В., Constantino J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l Study. // J. Natl. Cancer. Inst. 1998. - Vol. 90. - N 18. - P. 1371-1388.

47. Fishman J., Bradlow H.L., Fukushima D.K. et al. Abnormal estrogen conjugation in women at risk for familial breast cancer at the periovulatory stage of the menstrual cycle. // Cancer. Research. 1983. - Vol. 43. - P. 1884-1890.

48. FitzGerald M.G., MacDonald D.J., Kramer M. et al. Germ-tine BRCA 1 mutations in Jewish and non-Jewish women with early onset breast cancer. // Nat. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 143-146.

49. Fonseca M.E., Mason M., Ochoa R. et al. Changes in molecular forms of sex hormone-binding globulin during menstrual cycle and menopause. // Gynecol. Obstet. Мех. 1996. - Vol. 64. - P. 508-516.

50. Ford D., Easton D.F., Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA 1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 57. - P. 1457-1462.

51. Ford D., Easton D.F., Stratton M. et al. Genetic heterogenity and penetrance analysis of BRCA 1 and BRGA 2 genes in breast cancer families. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 676-689.

52. Fotherby K. Twelve years of clinical experience with an oral contraceptive containing 30 micrograms ethinyloestradiol and 150 micrograms deso-gestrel. // Contraception. 1995. - Vol. 51. - N 1. - P. 3-12.

53. Fortunati N., Fissore F., Fazzari A. et al. Sex steroid binding protein interacts with a specific receptor on human premenopausal endometrium membrane. modulating effect of estradiol. // Steroids. 1991. - Vol. 56. - P. 341346.

54. Frank T.S., Manley S.A., Olopade O.l. et al. Sequence analysis of BRCA 1 and BRCA 2. correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - N 7. - P. 2417-2425.

55. Gallion H.H., Guarino A., DePriest P.D. et al. Evidence of unifocal origin in familial ovarian cancer. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 174. - N 4. - P. 1102-1106; discussion: P. 1106-1108.

56. Gershagen S., Henningsson K., Fernlund P. Subunits of human sex hormone binding globulin. // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262. - N 17. - P. 8430-8437.

57. Godard В., Foukes W.D., Provencher D. et al. Risk factors for familial and sporadic ovarian cancer among French Canadians: a case-control study. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179. - N 2. - P. 403-410.

58. Goldberg J.M., Piver M.S., Jishi M.F., Blumenson L. Age at onset of ovarian cancer in women with a strong family history of ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 66. - N 1. - P. 3-9.

59. Goldin B.R., Woods M.N., Spiegelman D.L. et al. The effect of dietary of fat and fiber on serum estrogen concehtrations in premenopausal women under controlled dietary conditions. // Cancer. 1994. - Vol. 74. - Suppl. 3. -P. 1125-1131.

60. Greenman J., Mohammed S., Ellis D. et al. Identification of missense and truncating mutations in BRCA 1 gene in sporadic and familial breast and ovarian cancer. // Genes Chromosomes Cancer. 1998. - Vol. 21. - N 3. - P. 244-249.

61. Haffher S.M. Sex hormone-binding protein, hyperinsulinemia, insulin resistance and noninsulin-dependent diabetes. // Horm. Res. 1996. - Vol. 45. -N3-5.-P. 233-237.

62. Hammond G.L., Robinson P.A., Sugino H. et al. Physiochermical characteristics of human sex hormone-binding globulin: evidence for two identical subunits. // J. Steroid. Biochem. 1986. - Vol. 24. - N 4. - P. 815-824.

63. Hammond G.L., Underhill D.A., Rykse H.M., Smith C.L. The human sex hormone binding globulin gene contains exons for androgen binding protein and two other testicular messenger RNAs. // Mol. Endocrinol. 1989. - Vol. 3. -P. 1869-1876.

64. Hammond G.L., Bocchinfuso W.P., Orava M. et al. Serum distribution of two contraceptive progestins: 3-ketodesogestrel and gestodene. // Contraception. 1994. - Vol. 50. - N 4. - P. 301-318.

65. Hammond G.L., Bocchinfuso W.P. Sex hormone-binding globulin/ androgen-bindlng protein: steroid-binding and dimerization domains. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1995. - Vol. 53. - N 1-6. - P. 543-552.

66. Hammond G.L., Bocchinfuso W.P. Sex hormone-binding globulin: gen organization and structure/function analysis. // Horm. Res. 1996. - Vol. 45,-N3-5.-P. 197-201.

67. Hankinson S.E., Colditz G.A., Hunter D.J. et al. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. // Obstet. Gynecol. -1992,- Vol. 80.-P. 708-714.

68. Hankinson S.E., Hunter D.J., Colditz G.A. et al. Tubal ligation, hysterectomy and risk of ovarian cancer: a prospective study. // JAMA. 1993. -Vol. 270.-P. 2813-2818.

69. Hankinson S.E., Colditz G.A., Hunter D.J. et al. A prospective study of reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer. // Cancer. 1995. -Vol. 76.-P. 284-290.

70. Heiss C.J., Sanborn C.F., Nichols D.L. et al. Association of body fat distribution, circulating sex hormones and bone density in postmenopausal women. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - N 5. - P. 1591-1596.

71. Hori Т., Takahashi E., Murata M. Nature of distamycin A-inducible fragile sites. // Cancer. Genet. Cytogenet. 1988. - Vol. 34. - P. 189-194.

72. Hryb D.J., Khan M.S., Romas N.A., Rosner W. The control of the interaction of sex hormone-binding globulin with its receptor by steroids hormones. // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 6048-6054.

73. Hulka B.S. Epidemiologic analysis of breast and gynecologic cancers. // Prog. Clin. Biol. Res. 1997 - Vol. 396. - P. 17-29.

74. Jaquish C.E., Blangero J., Haffher S.M. et al. Quantative genetics of serum sex hormone-binding globulin levels in participants in the San Antonio Family Heart Study. // Metabolism. 1997. - Vol. 46. -N 9. - P. 988-991.

75. Jishi M.F., ltnyre J.H., Oakley-Girvan J.A. et al. Risks of cancer among members of families in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. // Cancer. 1995. - Vol. 76. - N 8. - P. 1416-1421.

76. Jolly K.W., Malkin D., Douglass E.C. et al. Splice-site mutation of the p53 gene in a family with hereditaiy breast-ovarian cancer. // Oncogene. 1994. -Vol. 9.-N l.-P. 97-102.

77. Kainz C. Early detection and preoperative diagnosis of ovarian carcinoma. // Wien. Med. Wochenschr. 1996. - Vol. 146. - N 1-2. - P.2-7.

78. Kaplan E.J., Caputo T.A., Shen P.U. et al. Familial papillaiy serous carcinoma of the cervix, peritoneum and ovary: a report of the first case. // Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 70. - N 2. - P. 289-294.

79. Karlan B.Y., Piatt L.D. Ovarian cancer screening. The role of ultrasound in early detection. // Cancer. 1995. - Vol. 76. - Suppl. 10. - P. 20112015.

80. Kasprzak L., Foulkes W.D., Shelling A.N. Hereditaiy ovarian carcinoma. Clinical review. // BMJ. 1999. - Vol. 318. - ?. 786-789.

81. Kaufman D.W., Kelly J.P., Welch W.R. et al. Noncontraceptive estrogen use and epithelial ovarian cancer. // Am. J. Epidemiol. 1989. - Vol. 30. -N6.-P. 1142-1151.

82. Kerber R.A., Slattery M.L. The impact of family history on ovarian cancer risk. The Utah Population Database. // Arch. Inter. Med. 1995. - Vol. 155.-N9.-P. 905-912.

83. Kerlan V., Nahoul K., Le Martelot M.T., Bercovici J.P. Longitudinal study of maternal plasma bioavailable testosterone and androstanedion glucuro-nide levels during pregnancy. // Clin. Endocrinol. (Oxf) 1994. - Vol. 40. - N 2.- P. 263-267.

84. Kerlikowski K., Brown J.S., Grady D.G. Should women with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy? // Obstet. Gynecol. 1992.- Vol. 80. P. 700-707.

85. Key T.J., Pike M.C. The role of oestrogens and progestagen. Epidemiology and prevention of breast cancer. // Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 1988.- Vol. 24. P. 29-43.

86. Key T.J. Studies in the epidemiology of sex hormones and cancer. // Diss. Abstr. Int. 1991. - Vol. 51. - N 8. - P. 3789.

87. Knudson A.G. Hereditary cancers: from discovery to intervention. // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr. 1995. - Vol. 17. - P. 5-7.

88. Laloo F., Cochrane S., Bulman B. et al. An evaluation of common breast cancer gene mutations in a population of Ashkenazi Jews. // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35. - N 1. - P. 10-12.

89. Lancaster J.M., Carney M.E., Futreal P.A. BRCA 1 and BRCA 2. A genetic link to familial breast and ovarian cancer. // Medscape Women's Health- 1997,-Vol. 2.-N2.-P. 7.

90. Landis S.H., Murray Y., Bolden S. et al. Cancer statistics, 1998. // CA Cancer. J. Clin. 1998. - Vol. 48. - P. 6-29.

91. Langdon S.P., Smyth J.F. Growth factors and ovarian cancer. // Endocrine-Related Cancer. 1998. - Vol. 5. - P. 283-291.

92. Lauritzen C. Cancer risk under hormone therapy. // Ther. Umsch. -1994. Vol. 51. - N 1. - P. 755-766.

93. Liede A., Tonin P.H., Sun C.C. et al. Is hereditary site-specific ovarian cancer a distinct genetic condition? // Am. J. Med. Genet. 1998. - Vol. 75. - P. 55-58.

94. Ligtenberg M.J., Hogervorst F.B., Willems H.W. et al. Characteristics of small breast and ovarian cancer families with germline mutations in BRCA 1 and BRCA 2. // Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 79. - N 9-10. - P. 14751478.

95. Lippman M.E., Swain S.M. Endocrine-responsive cancers of humans. In: Wilson JD, Foster DW (eds.). Williams Textbook of Endocrinology, 8th edition. W.B. Saunders, Philadelphia, 1992. - P. 1577-1599

96. Lipworth L., Adami H.O., Trichopoulos D. Serum steroid hormone levels, sex hormone-binding globulin and body mass index in the etiology of postmenopausal breast cancer. // Epidemiology. 1996. - Vol. 7. - N 1. - P. 96-100.

97. Loukovaara M., Carson M., Adlercreutz H. Regulation of production and secretion of sex hormone-binding globulin in Hep G2 cell cultures by hormones and growth factors. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - N 1. - P. 160-164.

98. Lynch H.T., Lynch P.M. Tumor variations in the cancer family syndrome: ovarian cancer. // Amer. J. Surg. 1979. - Vol. 138. - N 3. - P. 439442.

99. Lynch H.T., Albano W.A., Black L. et al. Familial excess of cancer of the ovary and other anatomic sites. // JAMA. 1981. - Vol. 5. - P. 245-261.

100. Lynch H.T., Albano W.A., Neieck J.J. et al. Genetics biomark-ers and control of breast cancer: a review. // Cancer. Genet. Cytogenet. 1984. -Vol. 13.-N 1,-P. 43-92.

101. Lynch H.T., Marcus J.F., Watson P., Lynch J.F. Familial and hereditary breast cancer. // Endocrine-Related Cancer. 1989. - Vol. 15. - P. 915.

102. Mackley S.E., Creasman W.T. Ovarian cancer screening. // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. - P. 783-793.

103. MacMachon В., Tricopoulos D., Brown J. et al. Age at men-arche, urinary estrogens and breast cancer risk. // Int. J. Cancer. 1982. - Vol. 30,-N4.-P. 424-431.

104. Matias-Guiu X., Prat J. Molecular pathology of ovarian carcinomas. // Virchows. Arch. 1998. - Vol. 433. - N 2. - P. 103-111.

105. McKusik V.A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorders. 1 led. - Baltimore: John Hopkins' University Press, 1994. - 234 p.

106. Mercier-Bodard C., Baulieu E.E. Hormonal control of SBP in human hepatoma cells. // J. Steroid. Biochem. 1986. - Vol. 24. - N 2. - P. 443-448.

107. Meyer S., Brumm C., Stegner H.E., Sinnecker G.H. Intracellular sex hormone-binding globulin (SHBG) in normal and neoplastic breast tissue -an additional marker for hormone dependency? // Exp. Clin. Endocrinol. -1994. Vol. 102. - N 4. - P. 334-340.

108. Misao R., Hori M., Ichigo S. et al. Levels of sex hormone-binding globulin (SHBG) and corticosteroid-binding globulin (CBG) messenger ribonucleic acid (mRNAs) in ovarian endometriosis. // Reprod. Nutr. 1995. -Vol. 35.-N2.-P. 155-165.

109. Misao R., Nakanishi Y., Fujimoto J. et al. Expression of sex hormone-binding globulin mRNA in uterine cervical cancers. // Tumor. Biol. -1997.-Vol. 18.-N1.-P. 6-12.

110. Misao R., Nakanishi Y., Fujimoto J., Tamaya T. Expression of sex hormone-binding globulin exon-7 splicing variant messenger RNA in human uterine endometrial cancers. // Cancer. Res. 1997. - Vol. 57. - N 24. - P. 5579-5583.

111. Misao R., Nakanishi Y., Fujimoto J. et al. Dominant expression of sex hormone-binding globulin exon-7 splicing variant over wild-type mRNA in human ovarian cancers. // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 77. - N 6. - P. 828832.

112. Misao R., Fujimoto J., Nakanishi Y., Tamaya T. Localization of sex hormone binding globulin mRNA expression in human uterine endometrium. // Gynecol. Endocrinol. 1997. - Vol. 11. - N 1. - P. 1-4.

113. Moore J.W. Clark G.M., Hoare S.A. et al. Binding of oestradiol to blood proteins and aetiology of breast cancer. // Int. J. Cancer. 1986. - Vol. 38. - P. 625-630.

114. Moore J.W., Bulbrook R.D. The epidemiology and function of sex hormone binding globulin. // Oxford Rev. Reproductive Biol. 1988. - Vol. 10. - P. 3-4.

115. Moore K.H., Bertman K.A., Gomes R.R. et al. Sex hormone binding globulin mRNA in human breast cancer: detection in cell lines and tumor samples. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1996. - Vol. 59. - N 3-4. - P. 297304.

116. Moore M.M. The role of specialized genetic councelling for the patient at risk for breast cancer. // Cancer. Control: JMCC. 1998. - Vol. 5. -Suppl. 3. - P. 19-20.

117. Mushayandebvu Т., Castracane V.D., Gimpel Т. et al. Evidence for diminished midcycle ovarian androgen production in older reproductive aged women. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - N 4. - P. 721-723.

118. Nagai N. Evaluation of prognostic factors in gynecological cancer examined by molecular biological study. // Gan To Kagaku Ryoho. 1996. -Vol. 23.-N8.-P. 1004-1009.

119. Narod S.A., Ford D., Devilee P. et al. An evaluation of genetic heterogenity in 145 breast-ovarian cancer families. Breast Cancer Linkage Consortium. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 56. - N 1. - P. 254-256.

120. Narod S.A., Risch H., Moslehi R. et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. // Nat. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. -P. 424-428.

121. O'Brien M.E., Dowsett M., Fryatt I., Wiltshaw E. Steroid hormone profile in postmenopausal women with ovarian cancer. // Eur. J. Cancer. -1994. Vol. 30A. - N 4. - P. 442-445.

122. Okamura S., Koyama K., Miyoshi Y. et al. Novel germline mutations of hMSH2 in patient with hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) and in a patient with six primary cancers. // J. Hum.Genet. 1998. -Vol. 43. -N2. - P. 143-145.

123. Olsen J.H., Seersholm N., Boice J.D. et al. Cancer risk in close relatives of women with early-onset cancer a population-based incidence study. // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol. 79. - N 3-4. - P. 673-679.

124. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. et al. Cancer incidence in five continents. Lyons: International Agency for Research on Cancer, 1997.

125. Parmigiani G., Berry D., Aguilar O. Determinning carrier probabilities for breast cancer-susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - N 1. - P. 145-158.

126. Paterson J.W. BRCA1: a review of structure and putative functions. // Dis. Markers. 1998. - Vol.13. - N 4. - P. 261-274.

127. Piver M.S., Goldberg J.M., Tsukada Y. et al. Characteristics of familial ovarian cancer: a report of the first 1,000 families in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1996. - Vol.17. -N3.-P. 169-176.

128. Porto C.S., Musto N.A., Bardin C.W., Phillips D.M. Binding of extracellular steroid binding globulin to membranes and soluble receptors from human breast cancer cells. // Endocrinol. 1992. - Vol. 130. - P. 2931-2936.

129. Potischman N., Hoover R.N., Brinton L.A. et al. Case-control study of endogenous steroid hormones and endometrial cancer. // J. Natl. Cancer. Inst. 1996. - Vol. 88. - N 16. - P. 1127-1135.

130. Power S., Bocchinfuso W., Pallesen M. et al. Molecular analyses of a human sex hormone-binding globulin variant: evidence for an additional carbohydrate chain. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 75. - N 4. - P. 1066-1070.

131. Purdie D., Green A., Bain C. et al. Reproductive and other factors and risk of epithelial ovarian cancer. // Int. J.Cancer. 1995. - Vol. 62. - P. 678-684.

132. Rannevik G., Jeppsson S., Johnell O. et al. A longitudinal study of the peri menopausal transition: altered profiles of steroid and pituitary hormones, SHBG and bone mineral density. // Maturitas. 1995. - Vol. 21. - N 2. -P. 103-113.

133. Risch H.A., Marrett L.D., Howe G.R. Parity, contraception, infertility and the risk of epithelial ovarian cancer. // Am. J. Epidemiol. 1994. -Vol. 140. - P. 585-597.

134. Risch H.A. Estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer. // Gynecol. Oncol. 1996. - Vol. 63. - P. 254-257.

135. Rosner W., Aden D.P., Khan M.S. Hormonal influences on the secretion of steroid-binding proteins by a human hepatoma-derived cell line. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - Vol. 59. - P. 806-808.

136. Rosner W. The functions of corticosteroids binding globulin and sex hormone binding globulin. Recent advances. // Endocr. Rev. 1990. - Vol. 11. - P. 80-89.

137. Rosner W., Hryb D.J., Khan M.S. et al. Sex hormone-binding globulin: anatomy and physiology of a new regulatory system. // J. Steroid. Bio-chem. Mol. Biol. 1991. - Vol. 40. - N 4-6. - P. 813-820.

138. Rubin S.C., Benjamin I., Behbakht K. et al. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ line mutations of BRC A 1. // Nat. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - N 19. - P. 1413-1416.

139. Rudberg S., Persson B. Indications of low sex hormone binding globulin (SHBG) in young females with type 1 diabetes and an independent association to microalbuminuria. // Diabet. Med. 1995. - Vol. 12. - N 9. - P. 816-822.

140. Schrap D., Kuntz K.M., Garber J.E. et al. Decision analysis: efects of prophylactic mastectomy and oophorectomy on life expectancy among women with BRCA1 and BRCA2 gene mutations. // N. Engl. J. Med. 1997. -Vol. 336.-P. 1465-1471.

141. Schwartz P.E. Prophylactic oophorectomy for the prevention of epithelial ovarian cancer. // Eur. Menopause. J. 1997. - Vol. 4. - N 3. - P. 105-115.

142. Scully R., Chen J., Plug A. et al. Association of BRCA 1 wuth rad 51 in mitotic and meiotic cells. // Cell. 1997. - Vol. 88. - P. 265-275.

143. Simpson B.J., Langdon S.P., Rabiasz G.J. et al. Estrogen regulation of transforming growth factor-a in ovarian cancer. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1998. - Vol. 64. - P. 137-145.

144. Smigel K. Breast cancer prevention trial shows major benefit, some risk. // J. Natl. Cancer. Inst. 1998. - Vol. 0. - P. 647-648.

145. Sodergard R., Bachstrom Т., Shanbhag V., Carstensen H. Calculation of free and bound fractions of testosterone and estradiol-17(5 to human plasma proteins at body temperature. // J. Steroid. Biochem. 1982. -Vol. 16.-P. 801-810.

146. Thomas D.B., Persing J.P., Hutchinson W.B. Exogenous estrogens and other risk factors for breast cancer in women with bening breast diseases. // JNCI. 1982. - Vol. 69. - N 5. - P. 1017-1025.

147. Thompson W.D. Genetic epidemiology of breast cancer. 11 Cancer. 1994. - Vol. 74. - Suppl. 1. - P. 279-287.

148. Tobacman J.K., Green M.H., Tucker M.A. et al. Intraabdominal canceromatosis after prophylactic oophorectomy in ovarian-cancer-prone families. // Lancet. 1982. - ii: 795-797.

149. Toniolo P.G., Koenig K.L., Pastemack B.S. et al. Reliability of measurements of total, protein-bound and unbound estradiol in serum. // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1994. - Vol. 3. - N 1. - P. 47-50.

150. Toniolo P.G., Levitz M., Zeleniuch-Jacquotte A. et al. A prospective study of endogenous estrogens and breast cancer in postmenopausal women. // J. Natl. Cancer. Inst. 1995. - Vol. 87. - N 3. - P. 190-197.

151. Udoff L., Langenberg P., Adashi E.Y. Combined continuous hormone replacement therapy. A critical review. // Obstet. Gynecol. 1995. -Vol. 86. - P. 306-316.

152. Van Baelen H., Convents R., Cailleau J., Heyns W. Genetic variation of human sex hormone-binding globulin: evidence for a world-wide bi-allelic gene. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 75. - N 1. - P. 135139.

153. Wiegratz I., Jung-Hoffmann C., Kuhl H. Effect of two oral contraceptives containing ethinylestradiol and gestodene or norgestimate upon androgen parameters and serum binding proteins. // Contraception. 1995. - Vol. 51-N6. -P. 341-346.

154. Zaridze D., Kushlinskii N., Moore J.M. et al. Endogenous plasma sex hormones in pre- and postmenopausal women with breast cancer: results from a case-control study in Moscow. // Europ. J. Cancer. Prevent. 1992. -Vol.1.-P. 225-230.