Особенности клинического течения заболеваний предстательной железы у пациентов с дефицитом тестостерона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Василевский Родион Петрович

• Василевский Родион Петрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Василевский Родион Петрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ ДЕФИЦИТА ТЕСТОСТЕРОНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Введение

1.2 Неблагоприятные факторы образа жизни, окружающей среды и гипогонадизм

1.3 Гипогонадизм и симптомы нижних мочевыводящих путей

1.4 Взаимосвязь гипогонадизма и метаболического синдрома

1.5 Влияние гипогонадизма на другие органы и системы

1.6 Заместительная терапия тестостероном у пациентов с гипогонадизмом

1.7 Гипогонадизм и эректильная дисфункция

1.8 Гипогонадизм и рак предстательной железы

ГЛАВА 2. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

2.1. Распространенность андрогенного дефицита

среди обследованных пациентов

2.2. Оценка андрологического статуса по опроснику AMS

в исследуемых группах

2.3. Анализ антропометрических показателей в исследуемых группах

2.4. Анализ метаболических показателей в исследуемых группах

2.5. Эпидемиологический анализ заболеваний предстательной железы . 57 и состояния гонадного статуса в исследуемых группах

2.6. Взаимосвязь степени дифференцировки рака предстательной железы

с состоянием гонадного статуса мужчин

2.7. Сравнение эффективности лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и дефицитом тестостерона монотерапией альфа-адреноблокатором и его комбинацией с препаратом тестостерона

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Обсуждение собственных результатов

3.2. Применение препаратов тестостерона при лечении

доброкачественной гиперплазии предстательной железы

на фоне возрастного андрогенного дефицита

3.3. Этапы диагностики андрогенного дефицита, сравнение предлагаемого алгоритма и рекомендаций Европейской ассоциации урологов

3.4. Этапность восприятия назначения

андрогенозаместительной терапии для врача и пациента

3.5 Несовершенство современного обследования урологических пациентов на предмет выявления у них андрогенного дефицита

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения заболеваний предстательной железы у пациентов с дефицитом тестостерона»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

В условиях современной жизни все больше внимания в научной литературе уделяется заболеваниям, начало которых связывают с возрастными изменениями организма. В формировании урологических заболеваний второй половины жизни большую роль играют изменения в воспроизводстве половых гормонов. Дефицит половых гормонов является основой патогенеза таких урологических заболеваний, как эректильная дисфункция, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), хронический простатит, рак предстательной железы, мужское бесплодие.

У мужчин в возрасте старше 45 лет с диагнозом доброкачественная гиперплазия предстательной железы наличие дефицита тестостерона усугубляет течение заболевания и повышает риск возникновения неопластических процессов [Andriole G., Bruchovsky N., Chung L.W. et al., 2004].

Биохимические изменения, обусловленные гормональной перестройкой мужского организма, могут не только приводить к значительному ухудшению качества жизни мужчин, но и негативно влиять на функции разных органов и систем.

Проявления урологических заболеваний при дефиците тестостерона развиваются постепенно и не всегда явно выделяются клинически, закономерно сливаясь с общими признаками старения организма. Известно, что проявления андрогенного дефицита отмечаются в виде жалоб только у 20 % урологических пациентов [Lunenfeld B., Nieschlag E., 2007].

Сегодня не все специалисты определяют связь возникновения возрастных заболеваний с дефицитом половых гормонов, хотя, например, для развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы метаболизм тестостерона имеет ключевое значение [Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Греков Е.А. и др., 2012]. Этими авторами оценивалось совместное

использование андрогенов и ингибиторов а-редуктазы 5 типа в терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы среди мужчин с возраст-ассоциированным дефицитом тестостерона по таким параметрам, как целесообразность, эффективность и безопасность.

Другими авторами также были представлены данные о том, что дефицит тестостерона может приводить к целому ряду расстройств, охватывающих большую часть сторон мужского здоровья [Капто А.А., Виноградов И.В., Дендеберов Е.С. и др., 2008].

Диагностировать дефицит тестостерона у мужчин не всегда представляется возможным. Эти сложности происходят из-за отсутствия унифицированного диагностического алгоритма, слабой компетентности специалистов амбулаторного звена, а также в связи с отсутствием четкого междисциплинарного разграничения профессиональных обязанностей между докторами разных специальностей.

Андрологическая помощь взрослому населению по-прежнему остается недоразвитой. Обращает на себя внимание отсутствие оптимальной материально-технической оснащенности, необходимой для диагностики заболеваний органов мочеполовой сферы у мужчин [Аляев Ю.Г., Камалов А.А., Чалый М.Е., Василевский Р.П., 2013].

Во многих развитых странах мира мужчинам в возрасте старше 40 лет рекомендовано ежегодное профилактическое урологическое обследование для исключения патологических изменений предстательной железы, рисков прогрессирования новообразований, а также с целью мониторирования уровня тестостерона для установления случаев возраст-ассоциированного дефицита тестостерона на раннем этапе.

С одной стороны, роль дефицита тестостерона в развитии заболеваний предстательной железы имеет немаловажное научно-изыскательное значение. С другой стороны, получаемые в ходе исследований новые данные играют весомую прикладную роль для практической деятельности.

Цель исследования: улучшение результатов лечения пациентов с дефицитом тестостерона и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Задачи исследования:

1. Выяснить частоту встречаемости дефицита тестостерона у мужчин с заболеваниями предстательной железы при прохождении профилактических осмотров.

2. Выявить особенности течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы на фоне снижения у мужчин концентрации тестостерона, проведя сравнительную оценку результатов лечения таких пациентов в группах исследования.

3. Выявить ассоциацию между концентрацией тестостерона и степенью дифференцировки рака предстательной железы.

4. Оценить влияние дефицита тестостерона на эректильную функцию у пациентов с ДГПЖ.

5. Выявить ассоциацию между заместительной гормональной терапией тестостероном и экспрессией общего ПСА.

6. Разработать оптимальный алгоритм диагностики и лечения пациентов с заболеваниями предстательной железы в сочетании с дефицитом тестостерона.

Научная новизна

Впервые изучена распространенность дефицита тестостерона среди мужчин, обращающихся к урологу в рамках прохождения целевых профилактических осмотров по раннему выявлению заболеваний предстательной железы. Определена взаимосвязь между верифицированными возраст-ассоциированным дефицитом тестостерона и заболеваниями предстательной железы.

Впервые обоснована необходимость обязательной оценки гормонального статуса в случаях выявления повышенного уровня простатоспецифического

антигена с целью прогнозирования развития злокачественных заболеваний предстательной железы.

Предложен комплексный алгоритм целевого скрининга по выявлению простатопатий, расширенный изучением гормонального статуса.

Определена стратегия введения андрогенозаместительной терапии пациентам с дефицитом тестостерона и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Практическая значимость

Своевременная диагностика возраст-ассоциированного дефицита тестостерона позволит врачам более эффективно и безопасно подойти к ликвидации этого патологического состояния. Осуществление гормонального мониторинга с проведением по показаниям заместительной терапии тестостероном, непосредственно взаимосвязаны с осуществлением слежения за уровнем простатоспецифического антигена. Это позволит широкомасштабно мониторировать необходимую долю мужчин с целью своевременной диагностики заболеваний предстательной железы, и что более важно, её рака.

Предлагаемый диагностический алгоритм позволит оптимизировать тактику ведения гипогонадных пациентов с заболеваниями предстательной железы, что создаст возможность результативно использовать его на уровне первичного амбулаторного звена в ближайшей перспективе.

Материалы и методы

Выполненная работа представляет собой продольное и поперечное проспективное, лонгитудинальное исследование по изучению распространенности дефицита тестостерона среди мужчин зрелого и пожилого возрастов с характеристикой наиболее выраженных клинических

симптомов возраст-ассоциированного дефицита тестостерона, а также с определением его роли в развитии доброкачественных заболеваний, предраковых изменений и рака предстательной железы.

Диссертационное исследование выполнено на базе кафедры урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Данная работа основывается на изучении результатов проведенного обследования и лечения 60 пациентов, отобранных после анализа данных 521 пациента, обратившихся в ГБУЗ «Городская поликлиника № 134 ДЗМ».

Разброс возраста пациентов выражался диапазоном от 25 до 87 лет (получен средний возраст 60,58±6,21 года). Определена нозологическая структура в обследованной выборке пациентов. На первом этапе работы для обоснования выбора оптимального подхода к ведению и лечению представленные больные были разделены на четыре группы. В первую группу были включены мужчины без наличия заболеваний предстательной железы. Ко второй группе были отнесены пациенты с хроническим простатитом, страдающие данным заболеванием на протяжении от 1 до 120 месяцев, со средней длительностью 14,7 месяца (медиана - 16; 25t - 12; 75 - 24 месяца). Третья группа состояла из пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы при объеме органа не более 100 см3, страдающие этим заболеванием сроком от 1 до 120 месяцев, в среднем 22,71 месяца (медиана - 17; 25t - 12; 75 - 24 месяца). Те пациенты, у которых на фоне доброкачественной гиперплазией предстательной железы имелись признаки простатита, были отнесены в группу пациентов с ДГПЖ. Те пациенты, у которых по результатам обследования был выявлен рак предстательной железы, в дальнейшем были объединены в отдельную четвертую группу.

Следует отметить, что у 36 мужчин, входивших в первую группу, было диагностировано превышение содержания общего простатоспецифического антигена (ПСА) более 4 нг/мл, не связанное с обострением хронического простатита, доброкачественной гиперплазией или раком предстательной

железы. Данные пациенты в дальнейшем были исключены из проводимого исследования.

Распределение первоначальной выборки в 521 человек на этапе обращения в поликлинику по нозологиям представлена в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по нозологиям на первом этапе формирования

исследуемой выборки

Группа пациентов Количество %

1-я группа «Здоровые» п=212 40,69 %

2-я группа «Простатит» п=48 9,21 %

3-я группа «ДГПЖ» п=231 44,33 %

4-я группа «Рак простаты» п=30 5,75 %

Всего п=521 100 %

Исследуемый состав пациентов был валиден по следующим параметрам: возраст, наличие сопутствующих заболеваний, распространенность возраст-ассоциированного дефицита тестостерона и качество жизни (таблица 2). Эти группы между собой были сопоставимы по исследуемым параметрам, статистически достоверных различий между ними выявлено не было (р>0,05).

Таблица 2

Клиническая характеристика пациентов (п=521), отобранных для

исследования в ходе первого этапа формирования конечной выборки

Показатель (единица измерения) 1-ая группа (Здоровые) 2-ая группа (Простатит) 3-я группа (ДГПЖ) 4-ая группа (РПЖ)

Возраст, лет 51 [45; 58] 52 [44; 56] 53 [46; 60] 56 [48; 64]

Масса тела, кг 103 [94; 115] 98 [92; 110] 99 [90; 112] 97 [90; 111]

Талии окружность (ОТ), см 115 [110; 125] 115 [110; 125] 115 [110; 125] 115 [110; 125]

Массы тела индекс (ИМТ) 32 [28; 38] 31 [27; 37] 30 [26; 39] 26 [26; 40]

Тестостерон общий (Тобщ), нмоль/л 7,3 [5,1; 9,2] 7,4 [5,3; 9,5] 7,45 [5,3; 9,6] 7,4 [5,3; 9,7]

Тестостерон свободный (Тсв), пкмоль/л 145[107; 179] 142 [102; 174] 146 [100; 168] 144 [106; 170]

Глобулин, связывающий половые гормоны, нмоль/л 31 [22; 41] 30 [24; 44] 28 [23; 41] 27 [20; 40]

Общий холестерин, ммоль/л 4,8 [4,2; 5,5] 4,7 [4,2; 5,6] 4,8 [4,4; 5,5] 4,3 [3,9; 5,4]

Глюкоза, ммоль/л 4,7 [4,2; 5,1] 4,3 [4,1; 5,5] 4,7 [4,2; 5,3] 4,6 [4,1; 5,2]

Гематокрит, % 44 [42; 48] 46 [42; 47] 45 [40; 46] 42 [38; 49]

Простатоспецифический антиген общий, нг/мл 2,4 [1,6; 3,5] 2,6 [1,4; 3,0] 2,3 [1,6; 2,8] 2,5 [1,4; 3,4]

Объем предстательной железы, см3 57 [50; 59] 56 [50; 61] 54 [48; 60] 57 [50; 60]

Ошах, мл/сек 11,9 [9,8; 15,6] 13,1 [9,3; 16,1] 12,1 [8,6; 14,8] 11,7 [9,1; 15,1]

ГРББ / Qol, баллы 25/4 [21/3; 29/5] 24/4 [20/3; 28/5] 25/4,5 [20/3; 28/5] 25/4 [21/3; 29/5]

МИЭФ опросник 20 [16; 24] 17 [13; 21] 16 [12; 20] 13 [9; 17]

ЛМБ опросник 24 [20; 28] 30 [26; 34] 37 [33; 41] 46 [42; 50]

Выраженность субъективных симптомов заболевания и удовлетворенность качеством жизни у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом оценивали по стандартным международным опросникам: Шкала степени

выраженности эректильной дисфункции (МИЭФ-5), Анкета IPSS (Международная шкала оценки простатических симптомов - International Prostatic Symptom Score), Оценка качества жизни (QOL) (версия разработана Комитетом по измерениям Американской урологической ассоциации).

Всем пациентам, участвовавшим в исследовании, выполнялось стандартное обследование, включающее сбор анамнеза, объективный осмотр пациентов, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, УЗИ мочевого пузыря с оценкой объема остаточной мочи, трансректальное УЗИ (ТРУЗИ) предстательной железы, урофлоуметрию.

Также проводились следующие лабораторные исследования: клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на содержание общего простатоспецифического антигена, анализы на определение уровня тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны в крови. Концентрацию свободного тестостерона определяли по онлайн-калькулятору.

Взятие крови выполнялось утром натощак без ограничения питьевого режима из кубитальной вены (клинический анализ, расширенный биохимический анализ крови, простатоспецифический антиген общий).

Критерием клинико-лабораторной констатации андрогенного дефицита было установлено значение общего тестостерона ниже 12,1 нмоль/л, как минимум, с двукратным подтверждением.

Также проводилось обязательное исследование ГСПГ - глобулина, связывающего половые гормоны (метод для всех выше означенных исследований: иммунохемилюминесцентный анализ - ИХЛА. Используемое борудование: IMMULITE 2000 XPI, Siemens. Применяемые реактивы: IMMULITE 2000, SHBG, Siemens). Нормальным значением ГСПГ был выбран интервал от 10 до 57 нмоль/л. Значение свободного тестостерона вычислялось по формуле Вермюлена, доступным в виде онлайн-калькулятора: http: //issam.ch/freetesto.htm. При констатации сниженных значений свободного тестостерона (Тсв), то есть меньше 243 пкмоль/л, такое состояние также

учитывалось как дефицит тестостерона, даже при уровне общего тестостерона (Тобщ) больше или равно 12,1 нмоль/л.

При лабораторной констатации гипогонадизма для исключения сопутствующей эндокринологической патологии, влияющей на андрогенез, в обязательном порядке исследовались лютеинотропный гормон (ЛГ), тиреотропный гормон (ТТГ), пролактин, эстрадиол. В случае диагностирования значимых эндокринологических отклонений (например, при верификации гипотиреоза или гиперпролактинемии) пациенты не включались в данное исследование и направлялись для дообследования к профильному специалисту.

Основные антропометрические критерии и показатели нарушения метаболизма констатировались с помощью определения у пациентов индекса массы тела, окружности талии, уровней гликемии и липидемии на основании результатов биохимического анализа крови.

Ультразвуковые исследования проводились конвексным и полостным ректальным (кривизна 8-10 мм) датчиками на аппарате Sonoace X8, 2012. Урофлоуметрия проводилась на аппарате Andromeda, 2012. Лабораторное исследование нативного секрета предстательной железы осуществлялось микроскопически при кратности увеличения 15х8.

На следующем этапе у всех включенных в исследовательскую выборку пациентов выявляли частоту встречаемости сопутствующего дефицита тестостерона, в том числе и у тех пациентов, которые были отнесены к первой группе (без заболеваний предстательной железы).

На основании результатов анализа крови на общий ПСА, ультразвукового исследования, пальцевого ректального исследования, результатов урофлоуметрии и опросников по определению качества мочеиспускания в обеих группах (ДГПЖ и ХП) нами были выбраны пациенты, у которых был заподозрен рак предстательной железы (76 человек). Этим пациентам выполнялась трансректальная биопсия на базе КДЦ при ГБУЗ «ГКБ №2 1 ДЗМ» с получением 12 столбиков морфологического материала из обеих долей

предстательной железы. У 30 человек была выявлена ацинарная аденокарцинома с одновременным определением степени злокачественности процесса по шкале Глисона. В дальнейшем была проведена сравнительная оценка степени агрессивности рака предстательной железы у пациентов с наличием андрогенного дефицита и у пациентов без такового.

Пациенты с неподтвержденным после первичной биопсии раком предстательной железы (46 человек) в дальнейшее исследование не включались ввиду сохранения риска скрытого неопластического процесса в предстательной железе. В свою очередь это служило бы абсолютным ограничением для проведения тестостеронозаместительной терапии в одной из групп больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Далее проводился анализ результатов проведенных исследований, статистическая обработка полученных параметров в обеих исследовательских группах с последующим поиском взаимосвязи между характером основного урологического заболевания и наличием или отсутствием у пациентов дефицита тестостерона.

Также было проведено сравнительное клинико-фармакологическое исследование, основанное на изучении влияния комбинированной терапии (тестостеронозаместительная терапия + альфа-адреноблокатор) и терапии в моно-режиме (альфа-адреноблокатор) на течение доброкачественной гиперплазии предстательной железы у гипогонадных пациентов.

В период с апреля 2013 г. по октябрь 2016 г. для этого исследования проводился набор мужчин с консультативного поточного приема в ГБУЗ «ГП № 134 ДЗМ».

Из 521 пациента, обратившихся впервые на консультативный прием к врачу урологу в ходе указанного времени, у 184 мужчин отсутствовали состояния, подходящие под критерии исключения, и полностью соответствовали критериям включения (возрастной рубеж от 49 до 70 лет, наличие дефицита тестостерона; наличие верифицированной доброкачественной гиперплазии предстательной железы - согласно действующим рекомендациям Российского

общества урологов (РОУ) и Европейской урологической ассоциации (EAU) в редакции 2015 г.). В заключении и с учетом применения установленных критериев отбора 60 пациентов добровольно были включены в текущее исследование (сформировав конечную выборку) с соблюдением формального регламента.

Ниже представлены таблица 3 (критерии включения и исключения пациентов текущей выборки) и таблица 3 а (сводная характеристика пациентов текущей выборки).

Таблица 3

Критерии включения и исключения

пациентов с низким тестостероном по текущему исследованию

Критерии включения

Возраст, в годах 49-70

Дефицит тестостерона Тестостерон общий <12,1 нмоль/л и/или Тестостерон свободный <243 пкмоль/л

ДГПЖ, согласно критериям РОУ и EAU (2015) Объем предстательной железы >40 см3. Симптомы нижних мочевых путей с суммой баллов по ХРББ >7. Показатель Qmax при УФМ <15 мл/сек

Критерии исключения

Установленное онкологическое состояние (либо подозрение) по органам: простата, грудная железа. Общий ПСА >4 нг/мл. Характерные отклонения при выполнении ПРИ либо ТРУЗИ ПЖ

Гипотиреоз, гипертиреоз, гиперпролактинемия Тиреотропный гормон <0,25 или >4 мЕд/л. Пролактин >540 мЕд/л

Другие Низкая комплаентность больных. Абсолютная необходимость в оперативном лечении аденомы предстательной железы. Острая печеночная патология, а также опухолевая патология (в том числе анамнестически). Непереносимость действующего вещества лекарственного средства. Либо прием конфронтирующих препаратов. Острая или хроническая почечная недостаточность. Участие в иных клинических исследованиях на протяжении последних 6 месяцев.

Таблица 3а

Общая характеристика мужчин (п=60), отобранных для исследования из 521 пациентов (данные представлены в виде медианы и границы

интерквартильного отрезка [25 %; 75 %])

Показатель (единица измерения) Значение Норма Примечание

Возраст, лет 53 [46; 59]

Вес тела, кг 107,6 [95,5; 123]

Окружность талии (ОТ), см 115 [110; 125] <93 Основываясь на заключении IDF (2015)

Индекс массы тела (ИМТ) 34,41 [30,22; 39,8] До 25

Тестостерон общий (Тобщ), нмоль/л 7,6 [5,5; 9,8] 12-33 Согласно рекомендациям ISAAM (2015)

Тестостерон свободный (Тсв), пкмоль/л 147,6 [107,6; 187,8] >243 Согласно рекомендациям ISAAM (2015)

Глобулин, связывающий 33 [24,2; 43,7] 10-57

половые

гормоны, нмоль/л

Общий холестерин, ммоль/л 4,8 [4,1; 5,2] 3,3-5,2

Глюкоза, ммоль/л 4,7 [4,2; 5,1] 4-6,1 <5,5 ммоль/л для исключения МС, основываясь на заключении IDF (2015)

Гематокрит, % 45 [43,5; 48] 42-48

Простатоспецифический антиген общий, нг/мл 2,4 [1,6; 2,9] 0-4

Объем предстательной железы, см3 58,4 [51,8; 67,9] <25

Ошах, мл/сек 12,3 [9,8; 15,6] >/=15

ГРББ / Qol, баллы 25/4 [21/3; 29/5] <7

МИЭФ опросник 16 [12; 20] >/=21

ЛМБ опросник, баллы 37 [33; 41] 17-26 - симптомы не выражены; 27-36 - слабо выражены; 37-49 - средней выраженности

Первичная шаблонная диагностика больных осуществлялась до начала терапии. И затем обследования повторялись один раз в каждые 2 месяца во время плановых явок к доктору (в течение полугода было 4 визита). Комплексное обследование состояло из следующих этапов:

• сбор жалоб и анализ данных анамнеза пациентов;

• клинический осмотр;

• объективное обследование (общий осмотр с определением массы тела, измерением ОТ, вычислением ИМТ);

• далее пациенты подписывали информированное добровольное согласие и добавлялись в исследование.

Таким образом, в означенном исследовании приняли участие все 60 пациентов (все имели ДГПЖ и ДТ) из 521 исходно обратившихся мужчин. В первую группу были включены пациенты, принимавшие в моно-режиме селективный альфа-адреноблокатор (силодизин по 8 мг в сутки). Пациенты второй группы принимали комбинацию силодозина по 8 мг в сутки в сочетании с трансдермальной гелевой формой тестостерона (Андрогель по 5 г каждое утро). Терапия проводилась на протяжении полугода. При каждом промежуточном посещении уролога пациенты получали напоминания и рекомендации по принципам правильного питания и по включению в повседневный образ жизни дозированных физических нагрузок. На протяжении всего периода терапии случаев исключения пациентов не отмечено.

Обработка статистических данных

В данном клиническом исследовании выявлено нормальное распределение (среднее значение, медиана и мода были равны). Описательная статистика представлена следующими статистическими параметрами: -количество пациентов, среднее арифметическое, стандартное отклонение, медиана, максимум и минимум для количественных переменных; -частота и относительная частота (%) для качественных переменных; -отношение шансов для оценки рисков.

Все статистические тесты выполнены для двустороннего 5 % уровня статистической значимости. Достоверность различий между средними величинами была определена с помощью критерия Манна-Уитни ввиду

сравнения независимых выборок. Показатели, которые изменялись во времени после проведенного лечения в пределах одной группы пациентов, сравнивались с помощью парного t-критерия. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки выдвигаемой гипотезы менее 5 % (p<0,05).

Статистический анализ выполнен на основе данных, зафиксированных в регистрационных картах пациентов, и обработан на персональном компьютере с применением пакета стандартных прикладных программ Microsoft Office Excel 2007, Statistica Biostatv. 6.3., а также с помощью программного пакета SPSS.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота дефицита тестостерона среди мужчин в возрасте 25-87 лет, прошедших профилактический осмотр с целью раннего выявления заболеваний предстательной железы в амбулаторных условиях, составляет 45,1 %.

2. У гипогонадных пациентов с заболеваниями предстательной железы чаще встречаются следующие состояния: дислипидемия (ОШ = 1,20; С1: 1,06 - 1,78, р<0,05), превышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ОШ = 0,66; С1: 0,32 - 0,87, р<0,05).

3. Терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы на фоне коррекции дефицита тестостерона приводит к уменьшению баллов по шкале 1Р8Б с 25 ± 4,2 до 8,875 ± 3,5. Заместительная терапия тестостероном приводит к увеличению объема простаты с 55,1 ± 6,6 см3 до 61,3 ± 5,6 см3, р>0,05, увеличению общего уровня простатоспецифического антигена до 2,35 ± 0,56 по сравнению с группой монотерапии, где ПСА был равен 1,8 ± 0,21 нг/мл (р<0,05).

4. Тестостеронозаместительная терапия у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы способствует улучшению качества жизни, что отражается по шкалам: МИЭФ-5 (с 5 ± 2,1 до 18 ± 5,6, р<0,05) и Ро1 (с 4,9 ± 0,6 до 3,2 ± 0,5, р<0,05).

5. Терапия дефицита тестостерона у пациентов с заболеваниями предстательной железы должна быть плановой, по потребности длительной, управляемой и предсказуемой.

Степень достоверности, апробация результатов и личный вклад автора

Результаты и основные положения диссертационного исследования доложены на следующих научно-практических мероприятиях: VIII конгресс «Мужское здоровье» с международным участием, г. Ереван, 26-28 апреля 2012 г.; VII Международный конгресс ПААР, г. Сочи, 23-26 мая 2012 г.; XII Съезд Российского общества урологов, г. Москва, 18-21 сентября 2012 г.; конференция «Эндокринологические аспекты сексуальной дисфункции у мужчин», г. Москва, 19 февраля 2015 г.; XI конгресс «Мужское здоровье» с международным участием, г. Сочи, 27-29 апреля 2015 г.; XV конгресс «Мужское здоровье» с международным участием, г. Сочи, 25-27 апреля 2019 г.; VIII конгресс урологов Сибири с международным участием, г. Томск, 15-17 мая 2019 г.

Результаты работы внедрены в практическую работу ГБУЗ «Городская поликлиника № 134 Департамента здравоохранения города Москвы», КДО при ГБУЗ «ГКБ № 31 ДЗМ», КДО при МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова.

Работа прошла апробацию на заседании Кафедры урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» (протокол заседания кафедры № 7 от «22» ноября 2018 года).

Публикации. По теме данной диссертации опубликовано 14 научных работ, 7 из которых в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности «Урология».

Структура диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах, включает введение, обзор литературы (глава 1), собственные исследования и обсуждение результатов (главы 2 и 3), заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы (1 47 источников). Содержит 13 таблиц и 14 рисунков.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ДЕФИЦИТА ТЕСТОСТЕРОНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Введение

Андрогены являются стероидными гормонами, опосредующие плейотропные и различные биохимические, физиологические функции. Дефицит андрогенов в организме оказывает негативное влияние на здоровье мужчины. Тестостерон напрямую или через активную форму (5а-тестостерон), а также через реакцию ароматизации, превращаясь в эстрадиол, модулирует многие биохимические процессы и играет критическую роль в анаболических процессах. Мишени тестостерона находятся в жировой ткани в адипоцитах, в мышцах, печени, костной ткани, центральной нервной системе, ну и, конечно, в половых органах. Дефицит андрогенов (гипогонадизм) -распространенное заболевание, которое может иметь как первичное, так и вторичное происхождение. Нелеченый гипогонадизм оказывает негативное влияние, как на мужское здоровье, так и на качество жизни и продолжительность жизни. На сегодняшний день хорошо известны клинические проявления дефицита андрогенов, а именно резорбция костной ткани, увеличение количества жировой ткани, инсулинорезистентность, метаболический синдром, уменьшение плотности костной ткани, анемия, эректильная дисфункция, снижение либидо, качества жизни, а также уменьшение ожидаемой продолжительности жизни. Многие урологи не проводят скрининг на предмет гипогонадизма, не придавая значения этому состоянию, лечение которого находится на стыке урологии и эндокринологии. Более того, при назначении ингибиторов 5а-редуктазы (финастерид и дутастерид) - препаратов, которые назначаются в урологической практике повсеместно, андрогенный дефицит усугубляется. До сих пор неясно стоит ли корректировать функциональный гипогонадизм, то есть естественное

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Василевский Родион Петрович, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аляев, Ю.Г. А.А. Камалов, М.Е. Чалый, Д.А. Охоботов, Р.П. Василевский. Распространенность андрогенного дефицита у пациентов с заболеванием предстательной железы // Фарматека. - 2013. - № 3 (256). - С. 52-54.

2. А.А. Камалов, Д.А. Охоботов, Р.П. Василевский. Опыт скрининга мужчин по выявлению заболеваний предстательной железы // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - Том 11, № 6. - С. 195-197.

3. А.А. Камалов, Д.А. Охоботов, Р.П. Василевский. Андрогенный скрининг у мужчин с заболеваниями предстательной железы // Врач. - 2013. - № 1. - С. 70-72.

4. Д.Ю. Пушкарь, А.Н. Берников, А.В. Садченко. Силодозин в лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы -результаты российского мультицентрового наблюдательного исследования // Урология. - 2016. - № 5. - С. 1-6.

5. А.А. Камалов, З.Ш. Павлова, Д.А. Охоботов, Р.П. Василевский. Метаболиты эстрогенов и их патологическая роль при раке предстательной железы (обзор) // Технологии живых систем. - 2016. - № 1, т. 13. - С. 5-13.

6. А.З. Винаров, Л.А. Спивак, И.М. Рохликов, Р.П. Василевский, Л.В. Разова Влияние терапии тестостероном (1 % трансдермальный гель) на качество жизни мужчин с андрогенодефицитом в условиях рутинной клинической практики: 6-месячное наблюдательное исследование // Андрология и генитальная хирургия. - 2016. - № 4, т. 17. - С. 3-11.

7. А.А. Камалов, Д.А. Охоботов, Р.П. Василевский, Е.А. Неплохов. Андрогенный скрининг у мужчин старше 50 лет с заболеваниями предстательной железы // Экспериментальная и клиническая урология. - 2018. - № 4. - С. 74-77.

8. Р.П. Василевский. Мужской гипогонадизм // Новая аптека. - 2011. - № 12. -С. 110-112.

9. А.А. Камалов, Р.П. Василевский. Прогностическая роль сопоставления значений простатспецифического антигена и тестостерона в диагностике заболеваний предстательной железы // II конгресс урологов Сибири. Статьи и тезисы докладов (Томск, 25-26 апреля 2013 г.). - С. 41-43.

10. А.А. Камалов, Р.П. Василевский. Андрогенный скрининг мужчин с заболеваниями предстательной железы // XII съезд российского общества урологов. Материалы (Москва, 18-21 сентября 2012 г.). - С. 58-59.

11. А.А. Камалов, Р.П. Василевский. Сопоставление значений тестостерона и простатспецифического антигена как диагностический критерий при выявлении заболеваний предстательной железы // 11-й РНО Форум «Мужское здоровье и долголетие». Тезисы (Москва, 19-20 февраля 2013 г.).

12. А.А. Камалов, Р.П. Василевский. Оценка распространенности гиповитаминоза Д среди гипо- и нормогонадных мужчин, проходящих скрининг заболеваний предстательной железы в столичном регионе // XI конгресс «Мужское здоровье» с международным участием. Сборник трудов (Сочи, 27-29 апреля 2015 г.). - С. 98-100.

13. А.А. Камалов, Р.П. Василевский, Е.А. Неплохов. Сравнительный анализ эффективности лечения гипогонадных мужчин с ДГПЖ // XVIII Конгресс Российского общества урологов и российско-китайский форум по урологии. Сборник трудов (Екатеринбург, 8-10 ноября 2018 г.). - С. 55.

14. Базалицкая С.В., Никитин О.Д. Иммуногистохимическое определение нарушений сперматогенеза у мужчин из загрязненных радионуклидами регионов // Здоровье мужчины. - 2012. - № 1, vol.40, - С. 95-98.

15. Бердников С.В., Бердникова О.А. Тестостерон-заместительная терапия и кардиоваскулярный риск // Сибирское Медицинское Обозрение 2017 - Vol.2, №4, - р.14-21.

16. Борисов, О.А. Особенности возрастного андрогенного дефицита у мужчин с соматической патологией: автореф. дис. ... к.м.н. / О.А. Борисов. - СПб.,

2012. - 22 с.

17. Братчиков О.И., Тюзиков И.А., Шумакова Е.А., Елагин В.В., Артищев С.О. Эффективность различных режимов фармакотерапии у мужчин с симптомами нижних мочевых путей на фоне аденомы предстательной железы в зависимости от андрогенного статуса // Андрология и Генитальная Хирургия 2016, - Vol.17, №4, - р.21-27.

18. Гамидов С.И, Даренков С.П., Тажединов О.Х. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением. // Проблемы репродукции. - 2010 -№ 6 - С. 79-89.

19. Ефремов Е.А., Красняк С.С. Возможные риски при терапии тестостероном // Экспериментальная и клиническая урология. - 2017, - Vol.1, - p.90-97.

20. С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков, Е.А. Греков, С.С. Апетов, Л.О. Ворслов, Ю.А. Тишова. Андрогены и симптомы нарушения функций нижних мочевых путей: исключительно мужская гендерность или нерешенная проблема обоих полов? // Экспериментальная и клиническая урология. - 2013. - № 4. - С. 40— 48.

21. Калинчиенко С.Ю., Тюзиков И.А., Тишова Ю.А., Греков Е.А. Тестостерон и рак предстательной железы: правда и вымысел о простатической безопасности андрогенотерапии // Consilium Medicum 2012, - Vol.14, №27, - р.5-9.

22. А.Д. Каприн, А.А. Костин, И.В. Виноградов. Лечение возрастного андрогенного дефицита у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Урология. - 2015. - № 1. - С. 40—48.

23. Коган М.И., Сигаев А.В., Киреев А.Ю., Митусов В.В. Влияние приобретенного возрастного гипогонадизма на результаты трансуретральной резекции доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Кубанский Научный Медицинский Вестник 2011, - Vol.5, №128, - р.76-79.

24. Курбатов Д.Г., Кузнецкий Ю.Я., Петричко М.И., Мусохранов В.В.,

Брусенский В.В. Консервативное лечение эректильной дисфункции у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом // Вестник Медицинского Стоматологического Института 2017, - Vol.2, №41, - р.24-31.

25. Кучмин А.Н., Евсюков К.Б., Казаченко А.А., Пахомова И.Г., Милованова Г.А. Возрастной андрогенный дефицит в практике кардиолога // Вестник Российской Военно-медицинской Академии 2017, - Vol.3, №59, - р.218-222.

26. Мамедов М.Н., Шарвадзе Г.Г., Поддубская Е.А., Салек Б.Г., Мехтиевз Т.В., Мехтиев С.Х. Междисциплинированный подход к проблемам мужского здоровья с целью улучшения качества и продолжительности жизни // Профилактическая Медицина, - Vol.14, №5, - р.30-35.

27. Новикова Н.В., Чижова Г.В., Горшкова О.В., Фельдшерова Г.И. Бесплодный брак. Современные методы обследования // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2011.- Vol.2, №48, - С.74-82.

28. Носова Г.Г., Федорцова Ю.В., Морев В.В., Корнеев И.А. Изучение фактора риска развития бесплодия у мужчин, обратившихся в центр вспомогательных репродуктивных технологий // Урологические ведомости. 2013, - №3, - С.18-21.

29. Печёрский А.В., Лоран О.Б., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф., Александров В.П., Карелин М.И., Князькин И.В., Зезюлин П.Н. Способ уменьшения образования 5а-дигидротестостерона у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом // Патент на изобретение, дата регистрации: 20.08.1999 - номер патента: 2179852.

30. Роживанов Р.В., Тишова Ю.А., Шурдумова Б.О., Савельева Л.В. Комплексный подход к лечению эректильной дисфункции у больных с ожирением и метаболическим синдромом // Consilium Medicum 2009, - Vol.11, №12, - р.67-70.

31. Тюзиков И.А. Метаболический синдром и мужское бесплодие (обзор литературы) // Андрология и генитальная хирургия. 2013 - № 2, - С. 5-10

32. Тюзиков И.А., Братчиков О.И., Шумакова Е.А., Михайлов Д.В., Чураев С.А. Роль возрастного адрогенного дефицита в патогенезе аденомы предстательной железы // Тихоокеанский Медицинский Журнал 2016, - Vol.1, №63, - р.14-18.

33. Тюзиков И.А., Братчиков О.И., Шумакова Е.А., Артищев С.О. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей, вызванные аденомой предстательной железы: результаты лечения в зависимости от андрогенного статуса // Андрология и Генитальная хирургия 2018, - Vol.19, №1, - р. 51-58

34. Шустер П.И., Шустер А.П., Бухгамер Т.В., Покальчук В.С. Колебания уровня тестостерона и способы повышения эффективности тестостерон-заместительной терапии // Актуальные вопросы урологии, сборник научных трудов V конгресса урологов Сибири с международным участием. 2016 // Красноярск, 13-14 мая 2016 г.

35. Юшко Е.И., Бондарев А.В., Строцкий А.В. Мужская инфертильность в бесплодных браках // Репродуктивное здоровье в Беларуси. 2011 - №2 4 - С. 108114.

36. Abdel-Hamid A.A., Ali E.M. Effect of testosterone therapy on the urinary bladder in experimental hypogonadism of rats // J Mol Histol. 2015 Jun, - Vol.46, №3 - 263-72. doi: 10.1007/s10735-015-9617-4. Epub 2015 Mar 26.

37. Albuquerque GAML, Guglielmetti G.B., Barbosa JABA, Pontes J. Jr. et. al. Low serum testosterone is a predictor of high-grade disease in patients with prostate cancer // Rev Assoc Med Bras. 2017 Aug - Vol.63, №8, - р.704-710. doi: 10.1590/1806-9282.63.08.704.

38. Alukal J.P., Lepor H. Testosterone Deficiency and the Prostate // Urol Clin North Am. 2016 May, - Vol. 43, №2, - р.203-8. doi: 10.1016/j.ucl.2016.01.013.

40. Baas W., Köhler T.S. Testosterone replacement therapy and voiding dysfunction // Transl Androl Urol. 2016 Dec, - Vol.5, №6, - р.890-897. doi: 10.21037/tau.2016.08.11.

39. Baillargeon J., Urban R.J., Kuo Y.F., et al. Screening and Monitoring in Men Prescribed Testosterone Therapy in the U.S., 2001-2010 // Public Health Rep 2015, -Vol.130, №2, - p.143-52.

40. Balbontin F.G., Moreno S.A., Bley E. et al. Long-acting testosterone injections for treatment of testosterone deficiency after brachytherapy for prostate cancer // BJU Int 2014, - Vol.114, №1, - p.125-30.

41. Basaria S. et al. Characteristics of Men Who Report Persistent Sexual Symptoms After Finasteride Use for Hair Loss // J Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec, - Vol.101, №12, - p.4669-4680. Epub 2016 Sep 23.

42. Basaria S. Male hypogonadism // Lancet 2014, - Vol.383, №9924, - p.1250-63. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61126-5. Epub 2013 Oct 10.

43. Boonchaya-Anant P., Laichuthai N., Suwannasrisuk P. et al. Changes in Testosterone Levels and Sex Hormone-Binding Globulin Levels in Extremely Obese Men after Bariatric Surgery // Int J Endocrinol 2016, - Vol.2016:1416503. Epub 2016 Sep 20.

44. Boyle P., Koechlin A., Bota M., d'Onofrio A., Zaridze D.G., Perrin P., Fitzpatrick J., Burnett A.L., Boniol M. Endogenous and exogenous testosterone and the risk of prostate cancer and increased prostate-specific antigen (PSA) level: a meta-analysis // BJU Int. 2016 Nov, - Vol.118, №5, - p. 731-741. doi: 10.1111/bju.13417. Epub 2016 Feb 24.

45. Bravo G., Massa H., Rose'Meyer R., Chess-Williams R., McDermott C., Sellers D.J. Effect of short-term androgen deficiency on bladder contractility and urothelial mediator release // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017 May, - Vol.390, №5, - p.547-556. doi: 10.1007/s00210-017-1355-6. Epub 2017 Feb 11

46. Brock G., Heiselman D., Maggi M. et al. Effect of Testosterone Solution 2% on Testosterone Concentration, Sex Drive and Energy in Hypogonadal Men: Results of a Placebo Controlled Study // J Urol 2016, - Vol.195. №3, - p.699-705. doi: 10.1016/j.juro.2015.10.083. Epub 2015 Oct 20.

47. Calof O.M., Singh A.B., Lee M.L. et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebocontrolled trials // J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005, -Vol.60, №11, - p.1451-7.

48. Canguven O., Talib R.A., El. Ansari W., Yassin D.J., Al. Naimi A. Vitamin D treatment improves levels of sexual hormones, metabolic parameters and erectile function in middle-aged vitamin D deficient men // Aging Male. 2017 Mar, - Vol.20, №1, - p.9-16. doi: 10.1080/13685538.2016.1271783. Epub 2017 Jan 11.

49. Caretta N., Vigili de Kreutzenberg S., Valente U., Guarneri G., Pizzol D., Ferlin A., Avogaro A., Foresta C. Hypovitaminosis D is associated with lower urinary tract symptoms and benign prostate hyperplasia in type 2 diabetes // Andrology. 2015 Nov, - Vol.3, №6, - p.1062-1067. doi: 10.1111/andr.12092. Epub 2015 Sep 4.

50. Cherrier M.M., Anderson K., Shofer J. et al. Testosterone treatment of men with mild cognitive impairment and low testosterone levels // Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015, - Vol.30, №4, - p.421-30. doi: 10.1177/1533317514556874. Epub 2014 Nov 11.

51. Clementini E., et al. Prevalence of chromosomal abnormalities in 2078 infertile couples referred for assisted reproductive techniques // Hum Reprod 2015, - vol. 2, №20 - p. 437-42.

52. Corona G., Giagulli V.A., Maseroli E. et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies // J Endocrinol Invest 2016, - Vol.39, №9, - p.967-81. doi: 10.1007/s40618-016-0480-2. Epub 2016 May 30.

53. Corona G., Maseroli E., Rastrelli G. et al. Cardiovascular risk associated with testosteroneboosting medications: a systematic review and meta-analysis // Expert opinion on drug safety 2014, - Vol.13, - №10, - p.1327-51. doi: 10.1517/14740338.2014.950653. Epub 2014 Aug 19.

54. Corona G., Rastrelli G., Di Pasquale G., Sforza A., Mannucci E., Maggi M.

Testosterone and Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of Interventional Studies // J Sex Med. 2018 Jun, - Vol.15, №6, - p.820-838. doi: 10.1016/j.jsxm.2018.04.641

55. Crawford E.D., Poage W., Nyhuis A., Price D.A., Dowsett S.A., Muram D. Effects of Testosterone Level on Lower Urinary Tract Symptoms // Am J Mens Health. 2016 Sep, - Vol.10, №5, - p.440-442. doi: 10.1177/1557988315590655. Epub 2015 Jun 14.

56. Debruyne F.M. et.al. Testosterone treatment is not associated with increased risk of prostate cancer or worsening of lower urinary tract symptoms: prostate health outcomes in the Registry of Hypogonadism in Men // BJU Int. 2017 Feb, - Vol.119, №2, - p.216-224. doi: 10.1111/bju.13578. Epub 2016 Aug 14.

57. Deonandan R., Jaleel M. Global decline in semen quality: ignoring the developing world introduces selection bias // Int J Gen Med. 2012, - №5, - c.303-306.

58. Dhindsa S.S., Irwig M.S., Wyne K. Gonadopenia and aging in men // Endocr Pract. 2018 Apr, - Vol.24, №4, - p.375-385. doi: 10.4158/EP-2017-0131.

59. Drobkova H., Jurecekova J., Grendar M., Kliment J. Jr., Halasova E., Kliment J. Testosterone as a prospective predictor of pathological Gleason score and pathological stage in prostate cancer // Gen Physiol Biophys. 2017 Dec, - Vol.36, №5, - p.549-556. doi: 10.4149/gpb_2017044.

60. Elliott J., Kelly S.E., Millar A.C., Peterson J., Chen L., Johnston A., Kotb A., Skidmore B., Bai Z., Mamdani M., Wells G.A. Testosterone therapy in hypogonadal men: a systematic review and network meta-analysis // BMJ Open. 2017 Nov 16, -Vol. 7, №11, - p.15-28. doi: 10.1136/bmjopen-2016-015284.

61. Egan K.B., Miner M.M., Suh M., McVary K., Ni X., Roehrborn C.G., Wittert G., Wong D.G., Rosen R.C. Do baseline estrogen and testosterone affect lower urinary tract symptoms (LUTS) prior to or after pharmacologic treatment with tadalafil? // Andrology. 2015 Nov, - Vol.3, №6, - p.1165-72. doi: 10.1111/andr. 12114. Epub 2015 Oct 9.

62. Egwurugwu J.N., Nwafor A., Chike C.P., et al. The relationship between body mass index, semen and sex hormones in adult male. Niger J Physiol Sci. 2011, .№26,

- p. 29-34.

63. Faria S., Cury F. and Souhami L. Prospective phase I study on testicular castration induced by radiation treatment // Can J Urol 2015, - Vol.22, .№1, - p.7635-9.

64. Felix-Patricio B., Miranda A.F., Medeiros J.L. Jr., Gallo C.B.M., Gregorio B.M., Souza DB, Costa W.S., Sampaio F.J.B. The prostate after castration and hormone replacement in a rat model: structural and ultrastructural analysis // Int. Braz. J. Urol. 2017 Sep-Oct, - Vol.43 - №5, - p.957-965. doi: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2016.0484.

65. Galimova E.F., Amirova Z.K., Galimov Sh.N. Dioxins in the semen of men with infertility // Environ Sci Pollut Res Int. 2015 Oct, - Vol.22, №19, - p.14566-9.

66. Gianatti E.J., Dupuis P., Hoermann R. et al. Effect of testosterone treatment on glucose metabolism in men with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2014, - Vol.37, №8, - p.2098-107. doi: 10.2337/dc13-2845. Epub 2014 May 7.

67. Hackett G., Kirby M. Erectile dysfunction and testosterone deficiency as cardiovascular risk factors? // Int J Clin Pract. 2018 Feb, - Vol.72, №2, - doi: 10.1111/ijcp. 13054. Epub 2018 Jan 30.

68. Hashimoto T., Rahul K., Takeda T., Benfante N., Mulhall J.P., Hricak H., Eastham J., Vargas H.A. Prostate magnetic resonance imaging findings in patients treated for testosterone deficiency while on active surveillance for low-risk prostate cancer // Urol Oncol. 2016 Dec, - Vol.34, №12, - p.530.e9-530.e14. doi: 10.1016/j.urolonc.2016.07.004. Epub 2016 Sep 22.

69. Herati A.S., Kohn T.P., Butler P.R., Lipshultz L. Effects of Testosterone on Benign and Malignant Conditions of the Prostate // Curr Sex Health Rep. 2017 Jun,

- Vol.9, №2, - p.65-73. doi: 10.1007/s11930-017-0104-7. Epub 2017 Apr 26.

70. Holmboe S.A., Skakkeb^k N.E., Juul A., Scheike T., Jensen T.K., Linneberg A., Thuesen B.H., Andersson A.M. Individual testosterone decline and future mortality risk in men // Eur J Endocrinol. 2018 Jan, - Vol.178, №1, - p.123-130. doi: 10.1530/EJE-17-0280. Epub 2017 Oct 24.

71. Izumi K., Shigehara K., Nohara T., Narimoto K., Kadono Y., Mizokami A. Both High and Low Serum Total Testosterone Levels Indicate Poor Prognosis in Patients with Prostate Cancer // Anticancer Res. 2017 Oct, - Vol.37, №10, - p.5559-5564.

72. Jarow J. Optimal Evaluation of the Infertile Male. Edited by Sigman, M., Kolettis, P., et al., 2011.

73. Jarvis T.R., Chughtai B., Kaplan S.A. Testosterone and benign prostatic hyperplasia // Asian J Androl. 2015 Mar-Apr, - Vol.17, - №2, - p.212-216. doi: 10.4103/1008-682X.140966.

74. Jeh S.U., Yoon S., Seo D.H., Lee S.W., Lee C., Choi S.M., Kam S.C., Hwa J.S., Chung K.H., Hyun J.S. Relationship between serum testosterone and nocturia in men without benign prostate enlargement // Andrology. 2017 Jan, - Vol.5, №1, -p.58-62. doi: 10.1111/andr.12270. Epub 2016 Sep 16.

75. Jhan J.H., Yeh H.C., Chang Y.H., Guu S.J., Wu W.J., Chou Y.H., Li C.C. New-onset diabetes after androgen-deprivation therapy for prostate cancer: A nationwide propensity score-matched four-year longitudinal cohort study // J Diabetes Complications. 2018 Jul. - Vol.32, №7, - p. 688-692. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2018.03.007. Epub 2018 Mar 22.

76. Kaplan A.L., Hu J.C., Morgentaler A., Mulhall J.P., Schulman C.C., Montorsi F. Testosterone Therapy in Men With Prostate Cancer // Eur Urol. 2016 May, -Vol.69, №5, - p.894-903. doi: 10.1016/j.eururo.2015.12.005. Epub 2015 Dec 21.

77. Khera M., Broderick G.A., Carson C.C., 3rd et al: Adult-Onset Hypogonadism // Mayo Clin Proc 2016, - Vol.91, - №7, - p.908-26. doi: 10.1016/j.mayocp.2016.04.022. Epub 2016 Jun 21.

78. Kim J.W., Oh M.M., Yoon C.Y., Bae J.H., Kim J.J., Moon du G. Nocturnal

polyuria and decreased serum testosterone: is there an association in men with lower urinary tract symptoms? // Int J Urol. 2014 May, - Vol.21, №5, - p.518-523. doi: 10.1111/iju.12345. Epub 2013 Nov 28.

79. Kloner R.A., Carson I.C., Dobs A. et al. Testosterone and Cardiovascular Disease // J Am Coll Cardiol 2016, - Vol.67, - №5, - p.545-57. doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.005.

80. Kogan M.I., Belousov I.I., Ibishev H.S., Cherniy A.A., Khripun I.A., Vorobyev S.V., Sizjakin D.V. Association of lower urinary tract symptoms and testosterone deficiency in men with type 2 diabetes // Urologiia. 2016 Dec, - Vol. 6, - p.22-26.

81. Ko I.G., Hwang L., Jin J.J., Kim S.H., Han J.H., Jeon J.W., Cho S.T. Add-on Therapy With the a-Blockers Tamsulosin and Naftopidil Improves Voiding Function by Enhancing Neuronal Activity in Prostatic Hyperplasia Rats // Int Neurourol J. 2018 Mar, - Vol.22, №1, - p.20-29. doi: 10.5213/inj.1836064.032. Epub 2018 Mar 31.

82. Ko Y.H., Moon du G., Moon K.H. Testosterone replacement alone for testosterone deficiency syndrome improves moderate lower urinary tract symptoms: one-year follow-up // World J Mens Health. 2013 Apr, - Vol.31, №1, - p.47-52. doi: 10.5534/wjmh.2013.31.1.47. Epub 2013 Apr 23.

83. Lee J.H., Kim Y., Park Y.W., Lee D.G. Relationship between benign prostatic hyperplasia/lower urinary tract symptoms and total serum testosterone level in healthy middle-aged eugonadal men // J Sex Med. 2014 May, - Vol.11, №5, -p.1309-1315. doi: 10.1111/jsm.12489. Epub 2014 Feb 24.

84. Lee J.H., Lee S.W. Testosterone and Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome: A Propensity Score-Matched Analysis // J Sex Med. 2016 Jul, - Vol.13, №7, - p.1047-55. doi: 10.1016/j.jsxm.2016.04.070. Epub 2016 May 24

85. Lerchbaum E., Pilz S., Trummer C., Schwetz V., Pachernegg O., Heijboer A.C., Obermayer-Pietsch B. Vitamin D and Testosterone in Healthy Men: A Randomized Controlled Trial // J Clin Endocrinol Metab. 2017 Nov 1, - Vol.102, №11, - p.4292-

4302. doi: 10.1210/jc.2017-01428.

86. Llukani E., Katz B.F., Agalliu I., Lightfoot A., Yu S.S., Kathrins M., Lee Z., Su Y.K., Monahan Agnew K., McGill A., Eun D.D., Lee D.I. Low levels of serum testosterone in middle-aged men impact pathological features of prostate cancer // Prostate Int. 2017 Mar, - Vol.5, №1, - p.17-23. doi: 10.1016/j.prnil.2016.12.003. Epub 2017 Jan 12.

87. Liel Y. Clomiphene citrate in the treatment of idiopathic or functional hypogonadotropic hypogonadism in men: a case series and review of the literature // Endocr Pract. 2017 Mar, - Vol.23, №3, - p.279-287. doi: 10.4158/EP161543.0R. Epub 2016 Nov 16.

88. Liu R.F., Fu G., Li J., Yang Y.F., Wang X.G., Bai P.D., Chen Y.D. Roles of autophagy in androgen-induced benign prostatic hyperplasia in castrated rats // Exp Ther Med. 2018 Mar, - Vol.15, №3, - p.2703-2710. doi: 10.3892/etm.2018.5772. Epub 2018 Jan 19.

89. Liu P.Y., Swerdloff R.S., Anawalt B.D. et al. Determinants of the rate and extent of spermatogenic suppression during hormonal male contraception: an integrated analysis // J Clin Endocrinol Metab 2008, - Vol.93, №5, - p.1774-83. doi: 10.1210/jc.2007-2768. Epub 2008 Feb 26.

90. Malik R.D., Wang C.E., Lapin B., et al. Characteristics of Men Undergoing Testosterone Replacement Therapy and Adherence to Follow-up Recommendations in Metropolitan Multicenter Health Care System // Urology 2015, - Vol.85, - №6, -1382-1388. doi: 10.1016/j.urology.2015.01.027. Epub 2015 Apr 7.

91. Mangolim A.S., Brito LAR, Nunes-Nogueira V.S. Effectiveness of testosterone therapy in obese men with low testosterone levels, for losing weight, controlling obesity complications, and preventing cardiovascular events: Protocol of a systematic review of randomized controlled trials // Medicine (Baltimore). 2018 Apr, - Vol.97, №17, - p.482. doi: 10.1097/MD.0000000000010482.

92. Martov A.G., Ergakov D.V. Age-related androgen deficiency and benign

prostatic hyperplasia: how to improve the rehabilitation of patients after transurethral surgery? // Urologiia. 2016 Dec, - №6, - p.110-117.

93. Matsukawa Y., Takai S., Funahashi Y., Kato M., Yamamoto T., Hirakawa A., Gotoh M. The Change of Testosterone Secretion During the Treatment of Alpha-1 Blocker in Patients with Benign Prostatic Hyperplasia // Urology. 2016 Feb, - Vol. 88, p.149-54. doi: 10.1016/j.urology.2015.11.010. Epub 2015 Dec 1.

94. Mazzola C.R., Katz D.J., Loghmanieh N., et al. Predicting Biochemical Response to Clomiphene Citrate in Men with Hypogonadism // J Sex Med 2014, -Vol.11, №9, - p.2302-7. doi: 10.1111/jsm.12592. Epub 2014 Jun 5.

95. Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman, A.R., et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab 2011, - Vol.96, №2, - p.273-88. doi: 10.1210/jc.2010-1692

96. Mills J.N. Male infertility: lifestyle factors and holistic, complementary, and alternative therapies // Asian J Androl. 2016 May-Jun, - vol.3, №18, - c. 410-418.

97. Mínguez-Alarcón L., Afeiche M.C. Male soy food intake was not associated with in vitro fertilization outcomes among couples attending a fertility center // Andrology. 2015 Jul, - vol.4, №3, - c. 702-708.

98. Moran, J.M., Martin, R.R., Pedrera-Canal M. et al. Low testosterone levels are associated with poor peripheral bone mineral density and quantitative bone ultrasound at phalanges and calcaneus in healthy elderly men // Biol Res Nurs 2015, - Vol.17, №2, - p.169-74. doi: 10.1177/1099800414532710. Epub 2014 May 7.

99. Mohamad N.V., Soelaiman I.N., Chin K.Y. A concise review of testosterone and bone health // Clin Interv Aging. 2016 Sep 22, - Vol.11, - p.1317-1324. eCollection 2016

100. Morowvat M.H., Rahimi-Ghalati N. Comparing the Effectiveness of Dietary Vitamin C and Exercise Interventions on Fertility Parameters in Normal Obese Men // Urol J. 2016 Apr 16, - vol.2, №13, - c.2635-9.

101. Mulhall J.P., Brock G.B., Glina S., Baygani S., Donatucci C.F., Maggi M. Impact of Baseline Total Testosterone Level on Successful Treatment of Sexual Dysfunction in Men Taking Once-Daily Tadalafil 5 mg for Lower Urinary Tract Symptoms and Benign Prostatic Hyperplasia: An Integrated Analysis of Three Randomized Controlled Trials // J Sex Med. 2016 May, - Vol.13, №5, - p.843-851. doi: 10.1016/j.jsxm.2016.02.163. Epub 2016 Mar 24.

102. Mulhall J.P., Trost L.W., Brannigan R.E., Kurtz E.G., Redmon J.B., Chiles K.A., Lightner D.J., Miner M.M., Murad M.H., Nelson C.J., Platz E.A., Ramanathan L.V., Lewis R.W. Evaluation and Management of Testosterone Deficiency: AUA Guideline // J Urol. 2018 Aug, - Vol.200, №2, - p. 423-432. doi: 10.1016/j.juro.2018.03.115. Epub 2018 Mar 28.

103. Pagano M.J., De Fazio A., Levy A., Roy Choudhury A., Stahl P.J. Age, Body Mass Index, and Frequency of Sexual Activity are Independent Predictors of Testosterone Deficiency in Men With Erectile Dysfunction // Urology. 2016 Apr, -Vol.90, - p. 112-118. doi: 10.1016/j.urology.2015.12.030. Epub 2015 Dec 29.

104. Pasztor N., Karpati K., Szöllosi J., Keresztûri M., Kozinszky Z., Gorzo I., Radnai M. Association between periodontal status and idiopathic male infertility // J Oral Sci. 2016 - Vol.58, №2, - 247-253.

105. Pastuszak A.W., Pearlman A.M., Lai W.S., et al. Testosterone Replacement Therapy in Patients with Prostate Cancer After Radical Prostatectomy // J Urol 2013, - Vol.66, №7, - p.663-8

106. Pearl J.A., Berhanu D., François N., Masson P., Zargaroff S., Cashy J., McVary K.T. Testosterone supplementation does not worsen lower urinary tract symptoms // J Urol. 2013 Nov, - Vol.190, №5, - p.1828-1833. doi: 10.1016/j.juro.2013.05.111. Epub 2013 Jun 11.

107. Punab M., Poolamets O., Paju P., Vihljajev V., Pomm K., Ladva R., Korrovits P., Laan M. Causes of male infertility: a 9-year prospective monocentre study on 1737 patients with reduced total sperm counts // Hum Reprod. 2016 Nov 17.

108. Rastrelli G., Corona G., Cipriani S., Mannucci E., Maggi M. Sex hormone-binding globulin is associated with androgen deficiency features independently of total testosterone // Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Apr, - Vol.88, №4, - p.556-564. doi: 10.1111/cen.13530. Epub 2018 Jan 8.

109. Rastrelli G., O'Neill T.W. et. al. Symptomatic androgen deficiency develops only when both total and free testosterone decline in obese men who may have incident biochemical secondary hypogonadism: Prospective results from the EMAS // Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Jun 1. doi: 10.1111/cen.13756.

110. Rhoden E.L. and Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia // J Urol 2003, - Vol. 170, №6 Pt 1, -2348-51.

111. Rodriguez K.M., Pastuszak A.W., Khera M. The Role of Testosterone Therapy in the Setting of Prostate Cancer // Curr Urol Rep. 2018 Jun 30, - Vol.19, №28, - p.67. doi: 10.1007/s11934-018-0812-1.

112. Roy C.N., Snyder P.J., Stephens-Shields A.J. et al. Association of Testosterone Levels With Anemia in Older Men: A Controlled Clinical Trial // JAMA Intern Med 2017, - Vol.177, №4, - p.480-490. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.9540.

113. Rubinow K.B., Houston B., Wang S., Goodspeed L., Ogimoto K., Morton G.J., McCarty C., Braun R.E., Page S.T. Androgen receptor deficiency in monocytes/macrophages does not alter adiposity or glucose homeostasis in male mice // Asian J Androl. 2018 May-Jun, - Vol.20, №3, - p.276-283. doi: 10.4103/aja.aja_54_17.

114. Ry A., Rotter I., Slojewski M., Dolegowska B., Grabowska M., Baranowska-Bosiacka I., Laszczynska M. Hormone concentration, metabolic disorders and immunoexpression of androgen and estrogen-alpha receptors in men with benign prostatic hyperplasia and testosterone deficiency syndrome // Folia Histochem Cytobiol. 2015, - Vol.53, №3, - p.227-35. doi: 10.5603/fhc.a2015.0026. Epub 2015

Sep 24.

115. Saad F., Röhrig G., von Haehling S., Traish A. Testosterone Deficiency and Testosterone Treatment in Older Men // Gerontology. 2017, - Vol.63, №2, - p.144-156. doi: 10.1159/000452499. Epub 2016 Nov 18.

116. Safarinejad M.R., Safarinejad S. The roles of omega-3 and omega-6 fatty acids in idiopathic male infertility // Asian J Androl. 2012 July, - vol.4, №214, - c.514-515.

117. Sandher R.K., Aning J. Diagnosing and managing androgen deficiency in men // Practitioner. 2017 Apr, - Vol.261, №1803, - p.19-22.

118. Shah N., Wang P., Wongvipat J., Karthaus W.R., Abida W., Armenia J., Rockowitz S., Drier Y., Bernstein B.E., Long H.W., Freedman M.L., Arora V.K., Zheng D., Sawyers C.L. Regulation of the glucocorticoid receptor via a BET-dependent enhancer drives antiandrogen resistance in prostate cancer // Elife. 2017 Sep. - Vol.11, №6. - pii: e27861. doi: 10.7554/eLife.27861.

119. Shim J.S., Kim J.H., Yoon Y.S., Choi H., Park J.Y., Bae J.H. Serum Testosterone Levels Are Negatively Correlated with International Prostate Symptom Score and Transitional Prostate Volume // Low Urin Tract Symptoms. 2018 May, -Vol.10, №2, - p.143-147. doi: 10.1111/luts.12150. Epub 2016 Nov 5.

120. Snyder P.J., Bhasin S., Cunningham G.R. et al. Effects of Testosterone Treatment in Older Men // N Engl J Med 2016, - Vol.374, №7, - p.611-24. doi: 10.1056/NEJMoa1506119.

121. Sobala W., Radwan P., Bochenek M., Hanke W. Dietary Patterns and Their Relationship With Semen Quality // Am J Mens Health. 2016 Jan 27. pii: 1557988315627139.

122. Steger K., Yang H., Wang H., Hu K., Zhang T., Chen B. A comprehensive investigation of sperm DNA damage and oxidative stress injury in infertile patients with subclinical, normozoospermic, and astheno/oligozoospermic clinical varicocoele // Andrology. 2016 May 24, - doi: 10.1111/andr. 12210.

123. Taussky D., Souliéres D., Azoulay L., Yin H., Bahig H., Bahary J.P., Delouya G. A Combination of Testosterone and White Blood Cell Count as a Predictive Factor of Overall Survival in Localized Prostate Cancer // Target Oncol. 2017 Oct, - Vol.12, №5, - p.695-701. doi: 10.1007/s11523-017-0516-3.

124. Traish A.M. Negative Impact of Testosterone Deficiency and 5a-Reductase Inhibitors Therapy on Metabolic and Sexual Function in Men // Adv Exp Med Biol. 2017, - Vol. 1043, - p.473-526. doi: 10.1007/978-3-319-70178-3_22.

125. Traish A.M., Johansen V. Impact of Testosterone Deficiency and Testosterone Therapy on Lower Urinary Tract Symptoms in Men with Metabolic Syndrome // World J Mens Health. 2018 Jul 3. doi: 10.5534/wjmh.180032.

126. Trost L.W. and Mulhall J.P. Challenges in Testosterone Measurement, Data Interpretation, and Methodological Appraisal of Interventional Trials // J Sex Med 2016, - Vol.13, - №7, - p.1029-1046. doi: 10.1016/j.jsxm.2016.04.068. Epub 2016 May 18.

127. Tyuzikov I.A., Grekov E.A., Kalinchenko S.Y. Features of clinical course and morphometric parameters of benign prostatic hyperplasia in men with metabolic syndrome and androgen deficiency // Urologiia. 2015 Sep-Oct, - Vol.5, - № 66-69.

128. Turner L., Poole K., Faithfull S., Griffin B.A. Current and future strategies for the nutritional management of cardiometabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer // Nutr. Res. Rev. 2017 Dec, - Vol.30, №2, -p.220-232. doi: 10.1017/S0954422417000087. Epub 2017 Jun 13.

129. Usoro A.J., Obot A.S., Ekaidem I.S., Akaiso O.E., Udoh A.E., Akinloye O. Serum Testosterone, 17ß-Estradiol and PSA Levels in Subjects with Prostate Disorders // Indian J Clin Biochem. 2015 Jan, - Vol.30, №1, - p.59-65. doi: 10.1007/s12291-013-0411-3. Epub 2014 Jan 29.

130. Vignera S.L., Condorelli R.A., Balercia G., Vicari E., Calogero A.E. Does alcohol have any effect on male reproductive function? A review of literature // Asian J Androl. 2013 March, - vol. 2, №15, - c.221-225.

131.Vinarov A.Z., Rozhivanov R.V. Effect of transderrmal testosterone on the quality of life of men with androgen deficiency and chronic prostatitis in routine clinical practice // Urologiia. 2018 Mar, - Vol.1, - p.71-76.

132. Walker L.M., Santos-Iglesias P., Robinson J. Mood, sexuality, and relational intimacy after starting androgen deprivation therapy: implications for couples // Support Care Cancer. 2018 May 18. doi: 10.1007/s00520-018-4251-9. [Epub ahead of print]

133. Wang Y.J., Zhan J.K., Huang W. et al. Effects of low-dose testosterone undecanoate treatment on bone mineral density and bone turnover markers in elderly male osteoporosis with low serum testosterone // Int J Endocrinol 2013, -2013:570413. doi: 10.1155/2013/570413. Epub 2013 Mar 4.

134. Watts E.L., Appleby P.N. et al. Low Free Testosterone and Prostate Cancer Risk: A Collaborative Analysis of 20 Prospective Studies // Eur Urol. 2018 Aug 1. pii: S0302-2838(18)30546-3. doi: 10.1016/j.eururo.2018.07.024

135. Wenker E.P., Dupree J.M., Langille G.M. et al. The Use of HCG-Based Combination Therapy for Recovery of Spermatogenesis after Testosterone Use // J Sex Med 2015, - Vol.12, №6, - p.1334-7. doi: 10.1111/jsm.12890. Epub 2015 Apr 22.

136. Wheeler K.M., Smith R.P., Kumar R.A. et al. A Comparison of Secondary Polycythemia in Hypogonadal Men Treated with Clomiphene Citrate versus Testosterone Replacement: A Multi-Institutional Study // J Urol 2017, - Vol.197, №4, - p.1127-1131. doi: 10.1016/j.juro.2016.10.068. Epub 2016 Oct 27.

137. Zhang B., Ma W., Zhu Q., Xu W., Gao L., Xu B., Xu S., Gao C., Gao L., Liu J., Cui Y. The SET protein promotes androgen production in testicular Leydig cells // Andrology. 2018 May, - Vol. 6, №3, - p.478-487. doi: 10.1111/andr.12476. Epub 2018 Feb 26.