Особенности клинического течения цирроза печени при нарушениях кишечного микробиоценоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Степаненко, Виталий Викторович

• Степаненко, Виталий Викторович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Степаненко, Виталий Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Страница

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цирроз печени, ассоциированный с дисбиозом, частота распространения, социальная значимость и актуальность проблемы

1.2. Физиологические свойства микробиоценоза кишечника и его значение у здоровых лиц

1.3. Дисбиоз кишечника и его взаимосвязь хроническими заболеваниями печени

1.4. Клинические проявления дисбактериоза кишечника у больных циррозом печени

1.5. Формулировка вопросов, подлежащих изучению

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.1.1. Характеристика больных циррозом печени с дисбиозом и

печеночной энцефалопатией

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы клинического исследования

2.2.2. Методы лабораторного исследования

2.2.3. Методы инструментального исследования

2.2.4. Гистологические методы

2.2.5. Микробиологические методы исследования кишечного микробиоценоза

2.2.6. Методы многомерного статистического анализа

Страница

Глава 3. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦЕНОЗА

3.1. Анамнестические особенности больных циррозом печени с нарушениями кишечного микробиоценоза

3.2. Клинические особенности больных циррозом печени с

нарушениями кишечного микробиоценоза

Глава 4. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛБНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦЕНОЗА

4.1. Показатели гемограммы у больных циррозом печени, ассоциированным с дисбактериозом кишечника

4.2. Особенности биохимического исследования крови у больных циррозом печени, ассоциированным с дисбактериозом кишечника

4.3. Особенности морфологического исследования печеночных биоптатов у больных циррозом печени, ассоциированным с дисбактериозом кишечника

4.4. Корреляционные взаимосвязи между видовым составом микрофлоры кишечника и клинико-морфологическими особенностями

у больных циррозом печени

Глава 5. КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, ОТРАЖАЮЩИХ РИСК ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ С НАРУШЕНИЯМИ КИШЕЧНОГО

МИКРОБИОЦЕНОЗА

5.1. Особенности клинических характеристик печеночной

энцефалопатии у больных циррозом печени с нарушениями

кишечного микробиоценоза

Страница

5.2. Особенности лабораторных и инструментальных характеристик печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени в зависимости

от степени дисбиоза кишечника

5.3. Бактериологические характеристики микроэкологии кишечника у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией

5.4. Методы статистического анализа, определяющие вероятность развития печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени с

нарушениями кишечного микробиоценоза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения цирроза печени при нарушениях кишечного микробиоценоза»

ВВЕДЕНИЕ

За последние десятилетия во всех странах мира отмечается тенденция к росту числа больных циррозом печени. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, среди всех причин смерти цирроз печени занимает 8-е место. Клиническая манифестация данной патологии в трудоспособном возрасте приводит, помимо социальной дезадаптации, к профессиональной дисквалификации и снижению качества жизни, вызывая выраженные экономические потери. Кроме того, длительное и неуклонное прогрессирование этого заболевания способствует формированию осложнений, являющихся наиболее частыми причинами смерти в данной выборке [19, 111, 152].

Нарушения кишечной микрофлоры, как свидетельствуют многочисленные литературные источники, встречаются у большинства больных циррозом печени, причем тяжесть его клинических проявлений и развитие осложнений в ряде случаев связано с изменениями микроэкологии кишечника [130, 164]. Так, контаминация кишечника патогенной и условно-патогенной микрофлорой у пациентов данной группы способствует повышению проницаемости стенок кишечника для бактерий, их токсинов, а также микро- и макромолекул, нарушениям пристеночного пищеварения, снижению синтеза витаминов группы В, расстройству печеночно-энтеральной циркуляции, что в итоге приводит к прогрессированию синдрома печеночно-клеточной недостаточности и развитию печеночной энцефалопатии [38, 40, 43].

Тем не менее, до настоящего времени частота и степень выраженности нарушений кишечного микробиоценоза у больных циррозом печени изучена недостаточно, не верифицирована их роль в развитии клинических и морфологических проявлений заболевания. Остаются невыясненными вопросы взаимосвязи качественных и количественных изменений кишечной микрофолоры как с клиническими проявлениями цирроза печени, так и с наиболее неблагоприятным в прогностическом плане осложнением этого заболевания -печеночной энцефалопатией.

Выше изложенные факты актуализируют тему данного исследования.

Цель исследования: изучить особенности клинического течения цирроза печени у больных с нарушениями кишечного микробиоценоза для оценки прогноза развития печёночной энцефалопатии.

Задачи исследования 1 .Уточнить частоту и степень нарушений микробиоценоза кишечника у пациентов с циррозом печени.

2.Изучить особенности клинических проявлений дисбиоза кишечника у больных циррозом печени.

3. Установить взаимосвязь между клинико-морфологическими характеристиками активности воспаления, гепатопривного синдрома и проявлениями холестаза у больных циррозом печени с качественным и количественным составом микроорганизмов толстой кишки.

4. Оценить вероятность развития печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени, связанной с нарушениями микроэкологии кишечника.

Научная новизна

-установлено, что у всех больных циррозом печени выявляются нарушения кишечного микробиоценоза, причем у 70% пациентов - 3 и 4 степени его выраженности;

-оценено, что такие клинические проявления, как шум плеска в слепой кишке, боль вокруг пупка, метеоризм, выраженность нервно-психических нарушений являются дифференциальными клиническими признаками различных степеней кишечного дисбактериоза у больных циррозом печени;

-впервые выявлена взаимосвязь между содержанием в толстой кишке бактероидов, бифидо- и лактофлоры, протея, клебсиел, кишечной палочки с гемолизирующими свойствами и клинико-морфологическими проявлениями цирроза печени;

Практическая значимость

- обоснована необходимость изучения состояния кишечной микрофлоры у пациентов с циррозом печени;

выявлены дифференциальные признаки нарушений микробиоценоза кишечника у больных циррозом печени;

- определены взаимосвязи между особенностями нарушений кишечного микробиоценоза и клинико-морфологическими характеристиками цирроза печени, связанные с прогрессированием заболевания и развитием печеночной энцефалопатии.

Положения, выносимые на защиту

1. У всех больных циррозом печени имеются различные степени нарушений кишечного микробиоценоза, выраженность которых зависит от длительности заболевания, степени печеночно-клеточной недостаточности;

2. Нарушения микроэкологии кишечника 3-4 степени у больных циррозом печени являются предикторами развития и прогрессирования тяжёлых стадий печеночной энцефалопатии;

3. Прогностические характеристики печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени, связанные с выраженностью синдромов мезенхимального воспаления, холестаза и печеночно-клеточной недостаточности, содержанием бактероидов, бифидо- и лактобактерий, клебсиел, гемолизирующей кишечной палочки, протея в толстой кишке;

Объём и структура диссертации.

Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц и 4 рисунка, библиографический указатель включает 202 источника, из которых 125 - иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цирроз печени, ассоциированный с кишечным дисбиозом, частота распространения, социальная значимость и актуальность проблемы

За последние десятилетия во всех странах мира отмечается тенденция к росту числа больных циррозом печени (ЦП), который входит в число десяти заболеваний, наиболее часто приводящих к летальному исходу. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, среди причин смерти ЦП занимает восьмое место [111, 152].

В России ЦП - шестая по частоте причина смерти, опередившая такие распространенные онкологические заболевания, как рак желудка и рак толстой кишки [11].

В настоящее время заболеваемость ЦП составляет около 20-40 больных на 100 тыс. населения, и этот показатель неуклонно возрастает [57,196]. Так, за последние 10 лет частота данной патологии увеличилась на 12%, а за 20 лет, по данным исследований, в Германии возросла в 2 раза, в Швеции в 2,5 раза, а в России в 5,5 раз [106, 150].

Необходимо отметить, что ЦП поражает пациентов трудоспособного возраста и является третьей по частоте причиной смерти среди мужчин в США и России в возрасте от 20 до 65 лет. Клиническая манифестация этого заболевания у наиболее трудоспособной части населения приводит, помимо социальной дезадаптации, к профессиональной дисквалификации и снижению качества жизни, вызывая, выраженные социально-экономические потери [19].

ЦП является также значимой клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения во всем мире, вследствие распространения заболеваемости гепатопатотропными вирусами (В, С, D, G), употребления алкоголя, лекарственных препаратов с гепатотоксичным побочным действием, наркотических веществ [10, 20, 46, 60].

Кроме этого, длительное течение ЦП характеризуется формированием осложнений и последующей трансформацией в гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), являющихся наиболее частыми причинами смертности в данной популяции [58, 63, 141, 193, 194].

Патогенетическую последовательность формирования ЦП можно представить следующим образом: действие повреждающего фактора - некрозы гепатоцитов -развитие фиброза - образование аномальных узлов регенерации - цирроз. Ключевую роль в этом процессе играют фиброгенез и узловая регенерация ткани печени [49].

Фиброз печени - это локальное или диффузное увеличение количества соединительной ткани, внеклеточного матрикса (коллагеновой волокнистой ткани в перисинусоидном пространстве) и основной путь прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени [29, 70, 162].Фиброгенез является результатом хронического персистирующего воздействия на ткань печени различных повреждающих факторов (вирусов, алкоголя, токсических продуктов, ишемии и др.), которые приводят к некрозу гепатоцитов. В результате хронического повреждения и гибели гепатоцитов, секретируются продукты перекисного окисления липидов, тромбоцитарный фактор роста, фактор некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6), которые участвуют в активации звездчатых клеток печени. Активированные клетки Ито мигрируют и скапливаются в местах повреждения ткани печени, секретируя при этом большое количество внеклеточного коллагенового матрикса. Так же они синтезируют избыточное количество тканевого ингибитора металлопротеиназ (ТИМП-1), в результате чего снижается активность этих ферментов, что приводит к нарушению процессов деградации коллагена. Внеклеточный матрикс соединительной ткани высокой плотности накапливается в пространстве Диссе, исчезает фенестрация эндотелия синусоидов, которые превращаются в обычные капилляры («капилляризация» синусоидов). Нарушается нормальный обмен между кровью синусоидов и гепатоцитами, что приводит к гибели новых

гепатоцитов и прогрессированию фиброгенеза. После того, как коллаген накапливается в большинстве синусоидов, наступает диффузное фиброзирование органа и развиваются функционально неполноценные, лишенные долькового строения узлы-регенераты. В итоге резко изменяется и перестраивается вся архитектоника печени. Одновременно возникают нарушения в сосудистой системе, развиваются внутриорганные шунты, портальная гипертензия и стимулируется неоангиогенез. Все это сопровождается резким снижением функциональной активности печени, порто-кавальным шунтированием с постепенным развитием центральных расстройств - печеночной энцефалопатии и комы [49, 59].

Данные патологические процессы растянуты во времени, имеют разный темп прогрессирования, который зависит от ряда факторов. Так, к предикторам неблагопрятного течения заболевания могут быть отнесены степень воздействия повреждающих агентов, высокая вирусная нагрузка при НВУ-инфекции, наличие нарушений желчеоттока (холестаза), возраст старше 45 лет, мужской пол, злоупотребление алкоголем, синдромы перегрузки железом и медью, инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, жировой гепатоз и сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы [41].

При этом, роль нарушений микробиоценоза кишечника у больных ЦП в прогрессировании патологических изменений в печени, развитии основных клинических синдромов холестаза, печеночно-клеточной недостаточности и печеночной энцефалопатии изучена недостаточно [1, 4, 14, 18]. В свою очередь, остается также до конца невыясненным вопрос о влиянии этиологии, длительности заболевания печени, тяжести нарушений печеночных функций на состояние кишечной микрофлоры у пациентов с ЦП [48, 49, 87, 116].

О наличии изменений кишечной микрофлоры у больных хроническими заболеваниями печени свидетельствуют многие авторы. По одним данным, дисбактериоз кишечника при ЦП выявляется в 85%, по другим источникам - в

100 % случаев, при этом преобладает дисбактериоз II и III степени - всего 50-70 %, против I степени - 20-30 % и IV степени - 5-10% [130, 164].

При нарушении кишечного микробиоценоза происходит снижение детоксикационной функции мирофлоры, что увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени и способствует развитию в ней самой и в организме в целом метаболических и структурных изменений. В то же время расстройства процессов билиарного синтеза и экскреции при заболеваниях печени могут привести к нарушению микробиоты кишечника и в конечном итоге к развитию дисбиоза [38, 40, 43].

Исследования последних лет все более убедительно свидетельствуют о сложности, взаимосвязанности и системности процессов, происходящих на уровне целостного организма, в период формирования заболевания и его последующего клинического течения.

Поэтому, в настоящее время проблема взаимосвязи дисбиотических изменений и клинических проявлений ЦП является одним из актуальных разделов гастроэнтерологии и представляет огромный интерес для клиницистов всех специальностей.

1.2. Физиологические свойства микробиоценоза кишечника

и его значение у здоровых лиц

Нормальная микрофлора человека рассматривается как качественное и количественное соотношение популяций микробов отдельных органов и систем, поддерживающих биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие организма хозяина, необходимое для сохранения здоровья [32, 99, 128, 76].

Согласно современным понятиям, нормальная микрофлора человека, прежде всего кишечника, представляет «экстрокорпоративный орган», который состоит из огромного колиества микробных клеток, объединенных в единую экологическую систему [30, 58, 158, 159].

Микробиота таксономически классифицируются с помощью традиционной биологической номенклатуры (отдел - класс - порядок - семейство - род - вид) и в настоящее время описаны более 50 отделов бактерий, из которых 10 обитают в толстой кишке и 3 преобладают: фирмикуты, бактероиды, актинобактерии. Фурмикуты и бактероиды составляют более 90% популяции бактерий в толстой кишке, а актинобактерии и протеобактерии, включающие энтеробактерии, регулярно присутствует, но в малом количестве (от 1% до 5%) [79, 82].

Микробные сообщества, обитающие в различных экологических нишах организма человека, имеют многоступенчатую иерархическую структуру и процессы метаболизма, в результате которых образуются биологически активные вещества - микробные метаболиты [146, 153].

Пищеварительный тракт здорового человека - это сбалансированная биологическая система, включающая многочисленные полезные для организма связи между микроорганизмами, образующими стабильные межвидовые многоуровневые кооперации [98, 136].

Площадь кишечника составляет около 300 м . Большая часть этой огромной поверхности густо заселена. Масса микробов, находящихся в кишечнике взрослого человека, составляет около 2,5 - 3,0 кг. В 1 грамме содержимого слепой кишки можно обнаружить представителей 17 разных семейств, 45 родов и свыше 400 различных видов микроорганизмов, что свидетельствует о выраженном многообразии представителей микробиоты. Несмотря на это, микрофлора пищеварительного тракта относительно стабильна [21, 33, 62, 69, 74].

Качественный и количественный состав микрофлоры регулируется сложными антагонистическими и синергическими отношениями между отдельными представителями в составе ее биоценозов, а также контролируются физиологическими факторами макроорганизма в динамике ее развития [126].

Основными факторами, которые обуславливают разнообразие и количество микробиоты в различных отделах пищеварительной системы, являются возраст, особенности иммунной системы организма, строение кишечника, его иннервация

и моторика, отсутствие дефектов илеоцекального клапана, дивертикулов, спаек и стриктур [35, 66, 157, 184, 200]. Кроме того, большую роль играют содержание в среде обитания микроорганизмов кислорода, секреторного иммуноглобулина А, железа, ее кислотный и ферментный состав, который обеспечен в том числе экскреторной функцией поджелудочной железы и печени [85, 102].

Известно, что каждому человеку присущ свой микробиологический фенотип (совокупность микробов, населяющих естественные биотопы организма, которые формируются под воздействием различных факторов наследственной и ненаследственной природы изменчивости) [142].

В процессе постоянного взаимодействия макро- и микроорганизма формируется уникальная экосистема, находящаяся в состояние динамического равновесия [23, 55].

Илеоцекальный клапан представляет границу между двумя различными экологическими нишами кишечника. В начальном отделе тонкой кишки содержится небольшое количество граммположительной флоры, в основном лактобактерии, стрептококки и грибы. Их концентрация здесь составляет 102- 104 на 1 мл кишечного содержимого. В терминальных отделах тонкой кишки

о

количество бактерий увеличивается до 10 на 1 мл содержимого, появляются бифидобактерии, энтеробактерии, бактероиды [50, 181]. В просвете толстой кишки количество микроорганизмов значимо превышает уровень микробной

9 12

обсемененности тонкой кишки и составляет клеток в 1 г содержимого

[82, 91, 182]. Микробиоценоз толстого кишечника человека, являясь одной из наиболее сложных популяций бактерий, включает от 400 до 500 видов микроорганизмов [79, 153, 160].

Нормальная микрофлора толстой кишки подразделяется на облигатную, факультативную и транзиторную. Доминирующей частью микрофлоры этого отдела являются облигатные анаэробы, которые превышают число аэробных и факультативно-анаэробных бактерий в соотношении 100-1000:1 [144]. Анаэробные микроорганизмы культивируются не более чем в 50% от их

истинного количества. В качестве индикаторных анаэробов при этом выступают бифидобактерии, лактобактерии, бактероиды [95]. Кроме этого, выявляются энтерококки, энтеробактерии, клостридии и лактобациллы [98, 107, 143].

С учетом локализации микробов, их адгезивных свойств и подвижности, микрофлору желудочно-кишечного тракта разделяют на полостную, локализующуюся в просвете кишечника, и пристеночную (или мукозную), которая тесно связана со слизистой оболочкой кишечника. Более выраженным изменениям подвержена полостная микрофлора, так как ее свойства зависят от поступления с пищей неперевариваемых пищевых волокон, являющихся питательным субстратом и матрицей, на которой образуются колонии представителей облигатной микрофлоры - бифидобактерий и лактобактерий [145].

Микроорганизмы, колонизирующие слизистую оболочку, образуют плотный бактериальный покров, который обеспечивает экологическое равновесие и зависит от свойств микробов, а также от состояния пристеночной зоны кишечника. Эта зона состоит из 3 слоев: толстый поверхностный слой слизи, гликокаликс (гликозаминогликаны) и участок пристеночной зоны (пространство, ограниченное мембранами боковых поверхностей микроворсинок и имеющее микроэкологические особенности, отличающиеся от условий в просвете кишки). В этих 3 слоях обитают микроорганизмы, относящиеся к мукозной микрофлоре. Они повышают колонизационную резистентность толстой кишки, препятствуют пенетрации слизистой оболочки патогенными и условно-патогенными микробами, конкурируя с ними за взаимодействие с рецепторами эпителиальных клеток [112, 140, 198].

Наличие тесной структурной и функциональной взаимосвязи между колониями микроорганизмов и подлежащими структурами дает возможность объединить их в единый микробно-тканевой комплекс кишечника (МТКК). В МТКК входят колонии микроорганизмов и синтезируемые ими экзополисахариды; гликокаликс; эпителиальные клетки и элементы межклеточного матрикса стромы слизистой

оболочки кишки, с кровоснабжающими ее сосудами, лимфоидные фолликулы, клетки АР1ЛЭ-системы, окончания сплетений энтеральной нервной системы, а также пищевые волокна и слизь.

Постоянное обновление компонентов МТКК является важнейшим механизмом, обеспечивающим его адаптационный потенциал. Так, эпителиальная выстилка кишки регенерирует каждые 24-72 ч, а воспроизведение колоний бактерий длится 48-96 ч. Более того, нормальная микрофлора кишечника влияет на структуру слизистой оболочки и ее адсорбционную способность, а присутствие микрофлоры в 2 раза ускоряет процесс обновления слизистой. Кроме того, МТКК постоянно регулируется влиянием макроорганизма, которое осуществляется путем изменений характера секреторных и моторно-эвакуаторных взаимоотношений пищеварительного тракта. Вследствие этого, нормальная кишечная микрофлора быстро реагирует на состояние гомеостаза макроорганизма изменениями как количественных соотношений в своем составе, так и собственной метаболической активности [27].

Участвуя во многих жизненно важных процессах макроорганизма, микрофлора вносит существенный вклад в поддержание стабильности внутренней среды организма хозяина, который является для нее экологической нишей. Общепризнано, что микрофлора кишечника выступает индикатором функционального состояния макроорганизма [2, 28, 109, 114, 151].

В зависимости от метаболизма, микрофлора толстой кишки подразделяется на амилолитическую и протеолитическую. Протеолитические микроорганизмы (эшерихии, бактероиды, протей, клостридии и др.) используют в качестве питательного субстрата белок и продукты его гидролиза, вызывая гнилостные процессы, в результате которых образуются аммиак, эндогенные канцерогены, ароматические аминокислоты, сульфиды и др. Большинство микроорганизмов с протеолитической активностью являются условно-патогенными и могут вызывать развитие воспаления слизистой оболочки, диареи, неоплазий. Амилолитические бактерии (бифидобактерии, лактобактерии и др.) используют в

своей жизнедеятельности пищевые углеводные субстраты и полисахариды кишечной слизи. Нормальная амилолитическая микрофлора играет важную роль в организме человека. Она синтезирует витамины (фолиевую, никотиновую кислоту, В1, В2, В6, К и др.), участвует в процессах пищеварения, и прежде всего - в гидролизе клетчатки. Углеводы расщепляются широким спектром бактериальных полисахаридаз, гликозидаз, протеаз и пептидаз до олигомеров (глюкозы и аминокислот), которые, в свою очередь, ферментируются до короткоцепочных жирных кислот (КЦЖК), органических кислот, водорода и углекислого газа. КЦЖК - уксусная, пропионовая, масляная, изомасляная - служат энергетическим источником для клеток слизистой оболочки толстой кишки и обеспечивают до 65-75% их потребностей, улучшают трофику и усиливают регенерацию не только слизистой оболочки кишечника, но и печени [172].

Микробиота принимает участие в белковом, жировом, углеводном, водно-электролитном обмене, в гепато-энтеральной рециркуляции желчных кислот, метаболизме стероидных гормонов и других макромолекул, обеспечивает обмен холестерина и билирубина, стимулирует иммунную систему, синтез иммуноглобулинов и цитокинов [84, 105, 192]. Установлена детоксицирующая функция микробиоценоза по отношению как к эндогенным метаболитам (аминам), так и к экзогенным субстратам. Детоксикация обеспечивается путем естественной биосорбции, абсорбции и инактивации токсических веществ. Ксенобиотики в кишечнике могут подвергаться биотрансформации с образованием нетоксических продуктов и изоформ с ускоренной элиминацией из организма. Помимо этого, микробиота поддерживает колонизационную резистентность по отношению к патогенным и гнилостным бактериям, образуя метаболиты, токсичные для остальных видов микроорганизмов [64, 166]. Так, бифидофлора синтезирует уксусную, молочную, янтарную и муравьиную кислоты, которые создают кислую среду в просвете кишки, неблагоприятную для роста в ней чужеродных микроорганизмов. Лактобактерии синтезируют антибактериальные метаболиты - ацидофилин, лактолин, лактоцидин [71, 90].

Интегральным показателем специфических ж неспецифических механизмов защиты желудочно-кишечного тракта является колонизационная резистентность, обусловленная состоянием эпителия, уровнем активного лизоцима, кислотности и ферментативной активности различных биотопов, содержанием комплемента, интерферонов, макрофагов, иммуноглобулинов [36, 61]. Кроме того, нормальная микрофлора обеспечивает функционирование мононуклеарных фагоцитов, стимулирует образование секреторных антител. Микробиоценоз кишечника обладает универсальными иммуномоделирующими свойствами. Иммуностимулирующий эффект под воздействием нормофлоры кишечника проявляется усилением фагоцитарной активности макрофагов, моноцитов и гранулоцитов, увеличением специфического иммуноглобулина А, синтезом цитокинов, стимуляцией клеточных иммунных механизмов защиты. Микроорганизмы, составляющие нормальную микрофлору, поддерживают высокий уровень лизоцима, секреторных иммуноглобулинов, интерферона, цитокинов, пропердина и комплемента [92, 98, 137, 148, 179].

С практической точки зрения, важно понимание тесной взаимосвязи иммунитета и микроэкологии человека. Нарушение микробиоценоза всегда влечет за собой снижение иммунного ответа, и наоборот, иммуносупрессия всегда сопровождается сдвигами нормофлоры [161, 173].

Таким образом, на основании выше изложенного, необходимо выделить ряд наиболее значимых резюмирующих положений. Во-первых, кишечный микробиоценоз следует рассматривать как один из важных и неотъемлемых компонентов завершающего этапа пищеварительного конвейера, функционально связанного со всеми предыдущими процессами ферментативного гидролиза пищи. Расстройства данного механизма в определенной степени снижают эффективность целостной системы пищеварения, неблагоприятно сказываются на многих сторонах метаболических реакций организма, в том числе состоянии гепатобилиарной системы. Во-вторых, микробиоценоз кишечника следует рассматривать как один из важных местных регуляторных механизмов

функциональной дееспособности, морфологической целостности и адаптационно-компенсаторной реактивности органов желудочно-кишечного тракта. В-третьих, регуляторная роль бактериальной флоры кишечника выходит далеко за пределы желудочно-кишечного тракта. Ее участие в синтезе большого спектра гормонов и биологически активных веществ определяет физиологическую целесообразность влияния кишечного микробиоценоза на многие системы и органы организма. И, наконец, в-четвертых, кишечная бактериальная флора представляет важнейшую систему защиты организма. При этом, ее влияние распространяется не только на все функциональные и анатомические зоны желудочно-кишечного тракта, но и на организм в целом за счет прямого и опосредованного участия в иммуногенезе. В этой связи становится очевидным в какой степени и в каком функциональном профиле снижения своих защитных способностей по отношению к бактериальным, токсическим, антигенным и многим другим факторам внешней и внутренней агрессии может оказаться макроорганизм в условиях формирования дисбактериоза кишечника.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Степаненко, Виталий Викторович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальные вопросы коррекции микробиоценоза кишечника: учебно-методическое пособие / В.Г. Радченко[ и др.]. —СПб .: Северо-Западный госуд. мед. университет им.И.М.Мечникова, 2012.—38с.

2. Андреев, И.Л. Человек и бактериальный вид: проблемы взаимодействия / И.Л.Андреев // Вестн. РАН. — 2009, —№ 1. — С. 41-46.

3. Ардатская, М.Д. Синдром избыточного бактериального роста. :учеб. Пособие / М.Д.Ардатская. — М .:Форте принт, 2011.— 56 с.

4. Ардатская, М.Д. Микробиоценоз кишечника и его роль в развитии и поддержании заболеваний желудочно-кишечного тракта / М.Д.Ардатская // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. —2010.—№ 337.— С. 68-73.

5. Барановский, А.Ю. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника / А.Ю.Барановский, Э.А.Кондрашина.— СПб.: Питер, 2000.— 224 с.

6. Баранская, Е.К. Болезни органов пищеварения. Принципы ведения пациентов с синдромом короткого кишечника / Е.К. Баранская, Ю.О.Шульпекова // Русский мед.журн.—2010.—№ 13.—С. 789-794.

7. Белоусова, Е.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника: взгляд на проблему / Е.А.Белоусова // Фарматека.—2009.—№ 2.—С. 15-17.

8. Белоусова, О.Ю. Клиническая составляющая толстокишечного дисбиоза у детей / О.Ю.Белоусова // Здоровье Украины.—2012.—№ 6,— С. 41-44.

9. Беляева, Е. А. Микробиота кишечника коренного жителя Центрального федерального округа Российской Федерации как основа для создания региональных пробиотических препаратов: автореф. дис. ...канд.биолог, наук: 03.02.03 / Беляева Екатерина Андреевна.—Тверь, 2014.— 18с.

10. Бобров, А. Н. Этиологическая структура циррозов печени по результатам пятнадцатилетнего наблюдения / А.Н.Бобров, С.А.Белякин, С.В.Плюснин // Вестн. ВМА. — 2011.—Т. 1.— С. 76-80.

11. Бобров, А.Н. Цирроз печени: этиологические, эпидемиологические, клинико-диагностические и профилактические аспекты по данным 15-летнего (1996 - 2010 гг.) наблюдения в многопрофильном госпитале: автореф. дис. ...канд.мед.наук: 14.01.04 / Бобров Александр Николаевич. — М., 2011.— 48 с.

12. Богомолов, П. О. Коррекция печеночной энцефалопатии: патофизиологические основы применения пребиотиков / П.О.Богомолов, А.В .Петраков // Consilium medicum.— 2006,— Т. 8, № 7,— С. 18-20.

13. Бондаренко, В. М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы : руководство для врачей / В.М.Бондаренко, Т.В.Мацулевич. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 84 с.

14. Бондаренко, В.М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических процессах различной локазизации : руководство для врачей / В.М.Бондаренко— М.: Тверь-Триада, 2011. — 88 с.

15. Броновец, И.Н. Коррекция нарушений микробиоценоза кишечника / И.Н.Броновец // Медицинские новости.—2010—№ 8.— С. 25-27.

16. Броновец, И.Н. Нарушение микрофлоры кишечника: профилактика и лечение / И.Н.Броновец // Медицинские новости.—2009.—№ 8.— С. 18-22.

17. Взаимоотношения печени и кишечника на фоне дисбаланса микрофлоры толстой кишки. Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова / П.В.Селиверстов [ и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.—2010 .— № 2-3.—С. 16-20.

18. Возможности применения синбиотиков у пациентов с хроническими заболеваниями печени / В.Г.Радченко [и др.] // Лечащий врач.—2012.—№ 9.— С. 29-31.

19. Выраженность адаптационных нарушений при циррозе печени / Е.Ю.Плотникова [и др.] // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.— 2013.—№ 3.— С. 10-12.

20. Губергриц, Н. Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современная классификация, диагностика и лечение / Н.Б.Губергриц.-—М .: Медпрактика, 2010.—328 с.

21. Дисбактериоз кишечника(понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции). Современные возможности пребиотической терапии: учебно-методическое пособие для врачей и курсантов циклов усовершенствования врачей / О.Н.Минушкин [и др.].— М.: Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, 2010.— 51с.

22. Дисбиоз кишечника: руководство по диагностике и лечению ; под ред. Е.И.Ткаченко, А.Н.Суворова.—2-изд, испр. и доп. —СПБ:ИнформМед , 2009.— 282 с.

23. Зюбр, Т.П. Препараты нормофлоры: учебно-методическое пособие / Т.П. Зюбр, И.А. Мурашкина, И.Б. Васильев.— Иркутск: ГОУ ВПО Иркутский гос.мед.институт, 2008. — 59 с.

24. Казюлин, А.Н. Роль эндотоксемии в патогенезе неалкогольного стеатогепатита / А.Н.Казюлин, В.А.Шестаков, С.М.Бабина // Поликлиника.— 2014.—№2.— С. 18-21.

25. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника у больных хроническими заболеваниями печени: учебно-метод.пособие. / И.Г.Сафроненкова [ и др.].—СПб.: Форте Принт, 2010.—71с.

26. Кляритская, И.Л. Синдром избыточного бактериального роста: взгляд на проблему / И.Л.Кляритская, В.В.Кривой // Здоровье Украины.—2010.—№ 9.—С. 56-58.

27. Коррекция микробно-тканевого комплекса кишечника, как базовая составляющая комплексной терапии метаболического синдрома и кардиоваскулярных

заболеваний:учебно-методическое пособие для врачей / В.Б.Гриневич [ и др. ]. — СПб.: ФГУ ВПОВоенно-мед. акад. им. С.М.Кирова, 2012. — 67 с.

28. Костюкевич, О.И. Современные представления о микробиоценозе кишечника. Дисбактериоз и его коррекция / О.И.Костюкевич // РМЖ.—2007.—№ 28.— С.82-86.

29. Курышева, М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее / М.А.Курышева // РМЖ . Болезни органов пищеварения.—2010.—№ 28.—С. 1013.

30. Лечение синдрома раздраженного кишечника с позиции современных представлений о патогенезе заболевания / Е.А. Полуэктова .[и др. ] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии—2013—Т. 23, № 1.— С. 48-59.

31. Ливзан, Л.А. Пробиотики - новые грани хорошо знакомых средств / Л.А.Ливзан // Лечащий врач.—2010—№ 2.—С. 9-12.

32. Мехтиев, С.Н. Дисбактериоз кишечника: вопросы и ответы (принципы диагностики и лечения): учебное пособие для студентов IV, V, VI курсов лечебного факультета и факультета спортивной медицины, интернов, клинических ординаторов и аспирантов.— 2-е изд. / С.Н.Мехтиев, С.М.Захаренко. — СПб : ИнформМед, 2010.— 52 с.

33. Минушкин, О.Н. Нарушение баланса микрофлоры и ее коррекция / О.Н. Минушкин, Г.А. Елизаветина, М.Д. Ардатская // Эффективная фармакотерапия.—2013.—№ 41.—С.4-6.

34. Минушкин, О.Н. Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника: современное представление, диагностика и лечебная коррекция. : Учебно-методическое пособие для врачей и курсантов циклов усовершенствования врачей / О.Н.Минушкин, М.Д.Ардатская.— СПб : Питер, 2008.— 42 с.

35. Митрохин,С.Д. Дисбактериоз: современный взгляд на проблему / С.Д.Митрохин // Consilium medicum. — 2000. — Т.2, № 5. — С. 144-145.

36. Мищенко, Н.И. Коррекция нарушений микробиоценоза кишечника / Н.И.Мищенко // Здоровье Украины,—2009.—№ 4.— С. 11-13.

37. Нарушения микробиоценоза кишечника у пациентов с хроническими заболеваниями печени / Е.А.Чихачева [и др.] // Врач.—2012.—№7.— С.35-37.

38. Овсянникова, В. В. Клинико-диагностическое значение функционально-морфологических изменений кишечника в развитии энцефалопатии при циррозах печени / В.В.Овсянникова, И.В.Козлова // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2010. — Т. 6, № 2. — С. 365-369.

39. Овсянникова, О.Н. Целесообразность применения таурина в лечении неалкогольной жировой болезни печени / О.Н.Овсянникова, Л.А.Звенигородская // Эффекивная фармакотерапия. Гастроэнтерология.—2012.—№ 2.— С.5-10.

40. Окороков, А. Н. Диагностика болезней внутренних органов : практическое руководство / А.Н.Окороков.— М.: Мед. Лит., 2000.— Т. 1. — 560 с.

41. Павлов, Ч.С. Возможности обратимости цирроза печени / Ч.С.Павлов,

B.Б.Золотаревский, М.С.Томкевич // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.— 2006.—Т. 16, № 1.— С.20-29.

42. Парфенов, А.И. Холагенная диарея: особенности патогенеза, клиники и лечения / А.И.Парфенов, Л.М.Крумс // РМЖ,—2009.—№ 2,—С.14-18.

43. Печеночная энцефалопатия и дисбиоз толстой кишки: возможные подходы к коррекции: метод.рекомендации. / В. Г. Радченко[ и др.].— СПб.: Ком.по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, м-во здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Санкт-Петербургская гос. мед. акад. им. И. И. Мечникова, 2011. — 52 с.

44. Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации № 231 от 9 июня 2003 года, утвержден отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.110004-2003).

45. Пробиотики в комплексной терапии хронических заболеваний печени / Е.А.Чихачева [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.—2012.— № 4.—

C. 11-14.

46. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С /

H.Д.Ющук // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.— 2010. —Т. 20, № 6.— С. 4-60.

47. Пути коррекции латентной печеночной энцефалопатии у пациентов хроническими заболеваниями печени. Усовершенствованная медицинская технология : Методические рекомендации / В.Г.Радченко[и др.].— СПб: Ком. по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга , м-во здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Санкт-Петербургская гос.мед.акад.им.И.И.Мечникова , 2010.— 39с.

48. Радченко, В.Г. Принципы диагностики и лечения дисбиоза кишечника у больных хроническими заболеваниями печени / В.Г.Радченко, С.И.Ситкин, П.В.Селиверстов // Лечащий врач.—2010.—№ 12.— С. 33-36 с.

49. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Печень, желчевыводящие пути, поджелудочная железа:учебн. пособие для студентов учреждений высшего профессион.образования / Г.Е.Ройтберг, А.В.Струтынский. — М:МЕДпресс-информ, 2013.— 631 с.

50. Роль микрофлоры толстой кишки в развитии латентной печеночной энцефалопатии / Л.А. Тетерина[и др.] // Лечащий врач.—2012. — № 9. — С. 1-6.

51. Сабельникова, Е.А. Клинические аспекты дисбактериоза кишечника : Лекции для врачей / Е.А.Сабельникова // Эффект.фармакотерапия. Гастроэнтерология.—2012. —№ 1.— С.31-34.

52. Селиверстов, П.В. Дисбиоз кишечника и пути коррекции у больных с хроническими заболеваниями печени: Автореф. дис... д-ра мед.наук:14.01.28. / Селиверстов Павел Васильевич. — СПб., 2011.— 23 с.

53. Скворцов, В.В. Дисбактериоз кишечника как медицинская проблема /

В.В.Скворцов, Е.М.Тумаренко, Е.М.Скворцова // Поликлиника.— 2011.—№

I.— С. 55- 56.

54. Скрыпник, И.Н..Роль нарушений микробиоценоза кишечника в патогенезе заболеваний внутренних органов / И.Н.Скрыпник, А.С.Маслова // Лши Украши .—2009,—Т. 132 , № 6.— С. 68-71.

55. Современные подходы к лечению функциональных заболеваний кишечника у детей / И.Б.Ершова[и др.] // Новости медицины и фармации — 2009.— № 10. — С. 18-21.

56. Соловьева, Н.В. Эффективность использования пробиотиков у больных с хроническими вирусными гепатитами / Н.В.Соловьева, Т.А.Бажукова, В.М.Агафонов // Вестн .Рос. ун-та дружбы народов.—2010.— № 4.— С. 32-35.

57. Состояние вегетативной нервной системы при циррозе печени вирусной этиологии / Е.Ю.Плотникова [и др. ] // Лечащий врач.—2013.—№ 2.— С. 1217.

58. Стилиди Е.И. Роль предикторов фиброза и обоснование их коррекции, при хроничкских гепатитах разной этиологии: дис. ...канд.мед.наук: 14.01.28 / Стилиди Елена Игоревна. — Симферополь, 2014.— 155 с.

59. Сторожаков, Г.И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени /Г.И.Сторожаков,А.Н.Ивкова // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.— 2009.—№2.—С.8-16.

60. Строганова, О. А. Этиологическая структура цирроза печени и ее динамика за период 1999-2009 гг. по данным Свердловского областного гепатологического центра /О.А.Строганова, Е.Н.Бессонова, О.М.Лесняк // Уральский мед.журн.— 2010,—№ 1,—С. 18-22.

61. Сундукова,З.Р. Возможности клинического применения персонифицированной симбионтной терапии при синдроме раздраженной толстой кишки : дис. ...канд.мед.наук: 14.01.04,03.02.03 / Сундукова Зарина Руслановна.— СПб, 2010.— 185 с.

62. Урсова, Н.И. Терапевтический потенциал современных пробиотиков / Н.И.Урсова // Педиатрическая фармакология.— 2013. —Т. 10, № 2— С. 46-56.

63. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы / В.Т. Ивашкин[ и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии . — 2009. — Т. 19, № 1. — С.4-15.

64. Федосьина, Е.А. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени / Е.А. Федосьина, М.С. Жаркова, М.В. Маевская // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.—2009.—Т. 19, № 6.— С.74-77.

65. Физиологическое значение кишечной микрофлоры / С.Ю.Кучумова[ и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2011. — Т.21, № 5. —С. 17-27.

66. Хавкин, А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет / А.И.Хавкин // РМЖ. — 2003. —Т. 11, №3. —С. 26-28.

67. Христич, Т.Н. Кишечная микрофлора: роль в клиническом течении ряда заболеваний внутренних органов / Т.Н.Христич // Газета «Новости медицины и фармации». Гастроэнтерология .—2009.—№ 304.— С.27-32.

68. Циммерман, Я.С. Клиническая гастроэнтерология / Я.С.Циммерман.—М.: ГЭОТАР-Медиа , 2009.— 419 с.

69. Циммерман, Я.С. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии / Я.С.Циммерман // Клиническая медицина.— 2013. — Т. 91, № 1.— С. 4-11.

70. Шерлок, Ш. Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей /

71. Ш. Шерлок, Дж.Дули — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. — 864 с.

72. Шульпекова, Ю.О. Кисломолочные бактерии: роль в регуляции кишечной перистальтики / Ю.О.Шульпекова // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2010.—Т. 20, № 3,— С. 69-71.

73. Шульпекова, Ю.О.Человек и лекарство. Дисфункция желчного пузыря и применение ферментных препаратов, содержащих желчь, в ее комплексном лечении / Ю.О.Шульпекова // РМЖ.—2011.—№ 5,— С .23-27.

74. Щекина, М.И. Роль пробиотиков в коррекции дисбиотических нарушений / М.И.Щекина // Здоровье Украины—2010,—№ 13-14,—С. 57-61.

75. Эффективность комплексных пробиотиков при запорах у беременных женщин / С.С. Вялов [ и др.] // Архивъ внутренней медицины. — 2013. — № 1. — С. 14-18.

76. Яковенко, Э. П. Инновационные пробиотики - ключ к управлению функциями нормальной кишечной микрофлоры / Э.П.Яковенко, С.А.Лаврентьева,

А.В.Яковенко // Лечащий врач.—2012.—№ 7. — С. 30-32.

77. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing / J.Qin [et al.] // Nature.—2010,—Vol. 464, N 7285.—P. 59-65.

78. Abnormal fecal microbiota community and functions in patients with hepatitis В liver cirrhosis as revealed by a metagenomic approach / W.Xiao [et al.] // BMC Gastroenterol.—2013.—Vol. 13.—P. 175.

79. Abu-Shanab, A. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease / A. Abu-Shanab, E.M.Quigley // Nat Rev Gastroenterol Hepatol.— 2010. — Vol. 7, N 12.— P. 691-701.

80. Albenberg, L. G. Food and the gut microbiota in IBD: A critical connection / L. G. Albenberg, J.D. Lewis, G.D. Wu // Curr Opin Gastroenterol J. —2012.—Vol. 28, N 4,—P. 314-320.

81. Altered bile acid metabolism in patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome and functional constipation / H.Abrahamsson [et al.] // Scand J Gastroenterol. —2008. — Vol. 43, N 12. — P. 1483-1488.

82. Altered intestinal tight junctions' expression in patients with liver cirrhosis: a pathogenetic mechanism of intestinal hyperpermeability / S.F.Assimakopoulos [ et al.] // Eur J Clin Invest. — 2012. — Vol. 42, N 4. — P. 439-446.

83. Assessing the human gut microbiota in metabolic diseases / F.Karlsson [ et al.] // Diabetes.—2013.—Vol. 62, N 10.—P. 3341-3349.

84. Bacterial translocation and changes in the intestinal microbiome in mouse models of liver disease / D.E.Fouts [et al.] // J. Hepatol.—2012,—Vol. 56, N6.—P. 12831292 .

85. Bischoff, S.C. Gut health': a new objective in medicine? / S.C.Bischoff // BMC Med. — 2011.—Vol. 9,N 14.—P. 24.

86. Breathing life into pathogens : the influence of oxygen on bacterial virulence and host responses in the gastrointestinal tract / B.Marteyn [et al.] // Cell Microbiol.— 2011. —Vol. 13, N2.—P. 123-138.

87. Cani, P. D. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease / P.D.Cani, N.M.Delzenne // Curr Pharm Des. — 2009. — Vol. 15, N 13. — P. 15461558.

88. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis / Y.Chen [et al.] // Hepatology.— 2011,—Vol. 54, N 2.—P. 562-572.

89. Characterization of the gut microbiome in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH / L.Zhu [et al.] // Hepatology.—2013.—Vol. 57, N 2.—P. 601-609.

90. Chen, P Host-microbiome interactions in alcoholic liver disease / P. Chen, B.Schnabl // Gut Liver.—2014 .—Vol. 8, N3.—P.237-241.

91. Chmielewska, A. Systematic review of randomised controlled trials: probiotics for functional constipation / A.Chmielewska, H.Szajewska // World J. Gastroenterol.— 2010. —Vol. 16, N1. —P. 69-75.

92. Cho, I The human microbiome: at the interface of health and disease / I.Cho, M.Blaser // Nat Rev Genet. —2012, — Vol. 13, N4. —P. 260-270.

93. Chung, H. Microbiota-stimulated immune mechanisms to maintain gut homeostasis / H.Chung, D.L.Kasper // Curr Opin Immunol. — 2010. — Vol. 22, N 12. — P. 455460.

94. Cirrhosis, bile acids and gut microbiota: Unraveling a complex relationship / J.M.Ridlon [et al] // Gut Microbes.— 2013,—Vol. 4, N 5.—P. 382-387.

95. Colonic mucosal microbiome differs from stool microbiome in cirrhosis and hepatic encephalopathy and is linked to cognition and inflammation / J.S.Bajaj [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. —2012, — Vol. 303, N 6. — G675-685.

96. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota: relationship to diet, obesity and time in mouse models / E.F.Murphy [et.al.] // Gut. — 2010. — Vol. 59, N 12, —P. 1635-1642.

97. Deleve, LD. Sinusoidal endothelial cells prevent rat stellate cell activation and promote reversion to quiescence / L.D.Deleve, X.Wang, X.Guo // Hepatology. — 2008. — Vol.48, N3. —P. 920-930.

98. Dietary fiber decreases ammonia levels in patients with cirrhosis / M.Iwasa [et al.] // Hepatology.—2005.— Vol. 41, N 1.—P. 217-218.

99. Diet-induced dysbiosis of the intestinal microbiota and the effects on immunity and disease / K. Brown [et al] // Nutrients.—2012.—Vol 4, N8.—P. 1095-1119.

100. Diversity, stability and resilience of the human gutmicrobiota / C.Lozupone [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 489, N 7415. — P. 220-230.

101. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn's disease and their unaffected relatives / M.Joossens [et al.] //Gut.—2011.—Vol.20, N 1—P. 30-39.

102. Elevated endotoxin levels in non-alcoholic fatty liver disease / A.L. Harte [et al.] // J Inflamm (Lond)— 2010.—Vol. 30, N 7.—P.15

103. Eloe-Fadrosh EA. The Human Microbiome: From symbiosis to pathogenesis / E.A.Eloe-Fadrosh, D.A.Rasko // Annu Rev Med.— 2013,—Vol .64, N 10.—P. 145163.

104. Endotoxemia in patients with chronic liver diseases: relationship to severity of liver diseases, presence of esophageal varices, and hyperdynamic circulation / R.S.Lin // J Hepatol.— 1995.—Vol. 22, N2.—P. 165-172.

105. Enteric dysboisis associated with a mouse model of alcoholic liver disease / A.W.Yan [et al.] // Hepatology.—2011,—Vol. 53, N 1.—P. 96-105.

106. Factors influencing the development of sigmoid colon cancer. Bacteriologic and biochemical studies / K.Kanazawa [et al.] // Cancer.—1996.— Vol.77, suppl. 8. — P. 1701-1706.

107. Fleming, K.M. All-cause mortality in people with cirrhosis compared to the general population: a population-based cohort study / K.M.Fleming, G.R.Aithal, J.West // Liver Int.— 2011.—Vol 32, N 1.—P. 290-301.

108. From structure to function: the ecology of Host-Associated / J Courthey [et al.] // Microbial Communities. — 2010. — Vol. 74, N 3. — P. 453-476.

109. Gareau, M. Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease / M.Gareau, P.Sherman, W.Walker // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2010. — Vol. 7, N 9. —P. 503-514.

110. Genetic dysbiosis: the role of microbial insults in chronic inflammatory diseases / L.Nibali [et al.] // J Oral Microbiol.— 2014.—Vol. 25, N 6—P. 102-112.

111. Gratz, S. W. Probiotics and gut health:a special focus on liver diseases / S.W.Grats, H.Mykkanen, H.S.El-Nezami // World J Gastroenterol.—2010,—Vol. 16, N 4.—P. 403-410.

112. Grebely,J. Recognizing and preventing death from compensated cirrhosis in the community / J.Grebely, J.A.Talwalkar // Liver Int. — 2012.—Vol. 32, N 1.—P. 2-4.

113. Groschwitz, K.R. Intestinal barrier function: molecular regulation and disease pathogenesis / K.R.Groschwitz, S.P.Hogan // J Allergy Clin Immunol.— 2009—Vol. 124, N 1,—P. 3-20.

114. Guarner, C. Bacterial translocation and its consequences in patients with cirrhosis / C.Guarner, G.Soriano // Eur J Gastroenterol Hepatol.— 2005.—Vol.17, N 1.—P. 2731.

115. Guinane, C.M. Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ / C.M.Guinane, P.D.Cotter // Therap Adv Gastroenterol. — 2013. — Vol. 6, N 4. — P. 295-308.

116. Gut bacteria-host metabolic interplay during conventionalisation of the mouse germfree colon / S.E. Aidy [et al.] // ISME J.—2013.—Vol. 7, N4.—P. 743-755.

117. Gut microbiota dysbiosis is associated with inflammation and bacterial translocation in mice with CC14 induced fibrosis / I.Gomez-Hurtado [et al.] // PLoS One.— 2011— Vol. 6, N7.—P. 1371.

118. Gut microbiota in health and disease / I.Sekirov // Physiol Rev.— 2010.—Vol. 90, N 3,—P. 859-904.

119. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist / S.I.Sayin [et al.] // Cell Metab.— 2013.—Vol. 17, N 2.—P. 225-235.

120. Gut-Liver axis and sensing microbes / G.Szabo [et al.] // DigDis. — 2011.— Vol. 28, N6. —P. 737-744.

121. Gut-liver axis: the impact of gut microbiota on non alcoholic fatty liver disease / D.Compare [etal.] // Nutr Metab Cardiovasc Dis. — 2012. — Vol. 22, N6. —P. 471-476.

122. Harley, I.T. Obesity and the gut microbiome striving for causality / I.T. Harley, C.L.Karp // MolMetab. —2012.—Vol. 1,N 1-2, —P. 21-31.

123. Hartmann, P. The intestinal microbiome and the leaky gut as therapeutic targets in alcoholic liver disease / P.Hartmann,W.C.Chen, B.Schnable // Front Physiol.— 2012—Vol. 11, N3.—P. 402.

124. Hecht, GA. Intestinal microbes in health and disease. Introduction / G.A.Hecht // Gastroenterology.—2009—Vol. 136, N6,—P. 1849-50.

125. Hepatic stellate cells require a stiff environment for myofibroblastic differentiation / A.L.Olsen [et al.] //Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.— 2011.—Vol. 301, N 1,—G. 110-118.

126. High temporal and inter-individual variation detected in the human ileal microbiota / C.C.Booijink [etal] // Environ Microbiol. — 2010. — Vol. 12, N12, —P. 32133227.

127. Hong, S.N. Unraveling the ties between irritable bowel syndrome and intestinal microbiota / S.N,Hong, P.L.Rhee // World J Gastroenterol.— 2014.—"Vol. 20, N 10.— P. 2470-2481.

128. Host response to translocated microbial products predicts outcomes of patients with HBV or HCV infection / N.G.Sandler [et al.] //Gastroenterology.—2011.—Vol. 141, N 4.—1220-1230.

129. Hot topics in gut microbiota / J.Dore [et al.] // United Gastroenterol J.—2013.— Vol. 1, N5,—P. 311-318.

130. Huang, G. Regulation of hepatic stellate cells by connective tissue growth factor / G.Huang, D.R.Brigstock // Front Biosci.—2012.—Vol. 17, N 1.—P. 2495-2507.

131. Iian, Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis /Y.Iian // World J Gastroenterol. —2012. — Vol. 18, N21.— P. 2609-2618.

132. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease / L.Miele [et al] // Hepatology.—2009.—Vol. 49, N 6.—P. 1877-1887.

133. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity / J.Henao-Mejia [et al.] // Nature.—2012.—Vol. 482, N 7384,—P. 179-185.

134. Inhibitory effects of microRNA 19b in hepatic stellate cell-mediated fibrogenesis / A.M.Lakner [et al.] // Hepatology.— 2012,—Vol. 56, N 1 .—P. 300-310.

135. Intestinal barrier function in health and gastrointestinal disease / M.Camilleri [ et al. ] // Neurogastroenterol Motil. — 2012. — Vol. 24, — N 6. — P. 503-512.

136. Intestinal dysbiosis: a possible mechanism of alcohol-induced endotoxemia and alcoholic steatohepatitis in rats / E.Mutlu [et al.] // Alcohol Clin Exp Res. — 2009. — Vol.33, N3. —P. 1836-1846.

137. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report / M.Simren [et al.] // Gut.—2013,—Vol. 62, N 1.—P. 159-176.

138. Intestinal microbiota in healthy adults: Temporal analysis reveals individual and common core and relation to intestinal symptoms / J.Jalanka-Tiovinen // PLoS One.— 2011.—Vol. 6, N7,—P. 1371.

139. Intestinal microbiota in human health and disease: the impact of probiotics / J.Gerritsen [et al.] // Genes Nutr.—2011 —Vol. 6, N 3,—P. 209-240.

140. Intestinal microbiota was assessed in cirrhotic patients with hepatitis B virus. Infection intestinal microbiota of HBV cirrhotic patients / H.Lu [et al.] // Microb Ecol.—2011.—Vol. 61, N 3.—P. 693-703.

141. Juge, N. Microbial adhesins to gastrointestinal mucus / N.Juge // Trends Microbiol.—2012.—Vol. 20, N 1,—P. 30-39.

142. Kim, D.Y. Epidemiology and surveillance of hepatocellular / D.Y.Kim, K.H.Han // Carcinoma Liver Cancer. — 2012. — Vol. 1, N 1.—P. 2-14.

143. Kinross,J.M. Gut microbiome-host interactions in health and disease / J.M.Kinross, A.W.Darzi, J.K.Nicholson // Genome Med.— 2011 .—Vol. 3, N 3,—P. 14.

144. Kleerebezem, M. Probiotic and gut lactobacilli and bifidobacteria: molecular approaches to study diversity and activity / M.Kleerebezem, E.E.Vaughan // Annu Rev Microbiol.— 2009.—Vol. 63.—P. 269-290.

145. Korecka, A. The gut microbiome: scourge, sentinel or spectator? / A.Korecka,V.Arulampalam // J Oral Microbiol. — 2012.—Vol.4, N 9367. —P. 108.

146. Lawley, T.D. Intestinal colonization resistance / T.D.Lawley ,A.W. Walker // Immunology.—2013.—Vol. 138, N 1.—P. 1-11.

147. Lee, K.N. Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome / K.N. Lee, O.Y // World J Gastroenterol. — 2014,—Vol. 20, N 27.—P. 8886-8897.

148. Linkage of gut microbiome with cognition in hepatic encephalopathy / J.S.Bajaj [et al] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.—2012,—Vol. 302, N 1.— G. 168-G.175.

149. Littman, D.R. Role of the commensal microbiota in normal and pathogenic host immune responses / D.R.Litman, E.G.Pamer // Cell Host Microbe. —2011.—Vol. 10, N4.—P. 311-323.

150. Liu, J. Comparison of the gut microbe profiles and numbers between patients with liver cirrhosis and healthy individuals / J.Liu, D.Wu, A.Ahmed // Curr Microbiol.— 2012.— Vol .65 ,N 1.—P.7-13.

151. Liver cirrhosis mortality in Europe, with special attention to Central and Eastern Europe / W.A.Zatonski [et al.] // Eur Addict Res.—2010,—Vol. 16, N 4 .—P. 193201.

152. Mai, V. Recent advances and remaining gaps in our knowledge of associations between gut microbiota and human health / V.Mai, P.V.Draganov // World J Gastroenterol.—2009.—Vol.15, N 1.—P. 81-85.

153. Management of liver cirrhosis between primary care and specialists / I.Grattagliano [et al.] // World J Gastroenterol. —2013, —Vol. 19, N 4. P. 445-456.

154. Marchesi, JR. Prokaryotic and eukaryotic diversity of the human gut / J.R.Marchesi // AdvAppl Microbiol.—2010—Vol. 72, N 2,—P. 43-62.

155. Marra, F. Pathophysiology of NASH: perspectives for a targeted treatment / F.Marra, S.Loterztajn // Curr Pharm—2014.—Vol. 15. [Epub ahead of print]

156. Meta-analysis: the effects of gut flora modulation using prebiotics, probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy / S.Shukla [et al.] // Aliment Pharmacol Ther.— 2011.—Vol. 33, N6.—P. 662-671.

157. Miyake, Y. Role of gut microbiota in liver diseases / Y.Miyake, K.Yamamoto // Hepatol Res.—2013.—Vol .43, N 2,—P. 139-146.

158. Moeller, A.H. Factors that drive variation among gut microbial communities / A.H.Moeller, H.Ochman // Gut Microbes. — 2013. — Vol. 4, N 5. — P. 403-408.

159. Mohammadian, G. Human P-defensins in colon mucosa of patients with irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease and healthy control / G.Mohammadian ,A.Dlugosz, G.Lindberg // Gut.—2011,—Vol. 60, (suppl. 3)—P. 313.

160. Multicenter, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlledtrial of sodium picosulfate in patients with chronic constipation / S.Mueller-Lissner [et al.] // Am J Gastroenterol.— 2010,—Vol. 105, N4.— P. 897-903.

161. Network-based modeling of the human / A.Naqvi [et al.] // Gut Microbiome Chem Biodivers. —2010,—Vol. 7, N5,—P. 1040-1050.

162. Non-digestible food ingredients, colonic microbiota and the impact on gut health and immunity: a role for metabolomics / D.M.Jacobs [et al.] // Curr Drug Metab.—

2009.—Vol. 10, N 1.—P.41-54.

163. Now there are many (stages) where before there was one: In search of a pathophysiological classification of cirrhosis / Garsia-Tsao G.[et al.] // Hepatology.—

2010,—Vol. 51, N 4.—P. 1445-1449.

164. Pande, C. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease / C.Pande ,A.Kumar, S.K.Sarin // Aliment Pharmacol Ther. — 2009.—Vol .29, N 12,—P. 1273-1281.

165. Park, J.S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease /J.S.Park, J,H.Seo, H.S.Youn 11 Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr.—2013.—Vol.16, N l.—P .22-27.

166. Probiotic treatment attenuates fibrosis without changes in steatohepatitis in a diet-induced nonalcoholic steatohepatitis model in mice / A.Velayudham [et al.] // Hepatology. — 2009. — Vol. 49, N 3. — P. 989-997.

167. Probiotics in hepatology / J.Lata [et al.] // World J Gastroenterol.— 2011.—Vol. 17, N24.—P. 2890-2896.

168. Rao, R. Endotoxemia and gut barrier dysfunction in alcoholic liver disease / R.Rao // Hepatology.— 2009.—Vol. 50, N 2.—P. 638-644.

169. Recent advances in liver sinusoidal endothelial ultrastructure and fine structure immunocytochemistry / H.Yokomori [et al.] // Micron.— 2012.—Vol. 43, N 2-3.— P. 129-134.

170. Riordan, S.M. Gut flora and hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis / S.M.Riordan ,R.Williams // N Engl J Med.—2010.—"Vol. 362 ,N 12,—P. 11401142.

171. Rockey,D.C. Translating an understanding of the pathogenesis of hepatic fibrosis to novel therapies / D.C.Rockey // Clin Gastroenterol Hepatol.—2013.—Vol. 11, N 3.—P. 224-231.

172. Role of small intestinal bacterial overgrowth and delayed gastrointestinal transit time in cirrhotic patients with minimal hepatic encephalopathy / A.Gupta [et al.] // J Hepatol .—2010.—Vol. 53, N 5.—P. 849-855.

173. Rossi,M. Folate production by probiotic bacteria / M.Rossi, A.Amaretti, S.Raimondi // Nutrients.—2011,—Vol. 3, N1,—P. 118-134.

174. Round, J.L. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease / J.L.Round, S.K.Mazmanian // Nat Rev Immunol.—2009.—Vol. 9, N 5. — P. 313-323.

175. Salonen, A. Gastrointestinal microbiota in irritable bowel syndrome: present state and perspectives / A. Salonen, W.M.Vos, A.Palva //Microbiology.— 2010.—Vol.156 (Pt 11)—P. 3205-3215.

176. Scarpignato, C. Experimental and clinical pharmacology of rifaximin, a gastrointestinal selective antibiotic / C.Scarpignato, I.Pelosini // Bacterial flora in digestive disease. Focus on rifaximin / Eds. C. Scarpignato .— Basel : Karger, 2006 — P. 15-39.

177. Schnab, B. Linking intestinal homeostasis and liver disease / B. Schnabl // Curr Opin Gastroenterol. — 2013. — Vol. 29, N 3. — P. 264-270.

178. Seki, E. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut / E.Seki, B.Schnab // J Physiol.—2012.—Vol. 590, (Pt3) — P. 447-458.

179. Seo,Y.S. The role of gut-liver axis in the pathogenesis of liver cirrhosis and portal hypertension / Y.S.Seo, V.H.Shah // Clin Mol Hepatol.—2012.—Vol. 18, N 4.— P. 337-346.

180. Sharma, R. Molecular modulation of intestinal epithelial barrier: contribution of microbiota / R.Sharma, C.Young, J.Neu // J Biomed Biotechnol.—2010.—Vol. 31, N 305879.—P. 156-160.

181. Sharma, V. Probiotics and liver disease / V.Sharma, S.Garg, S.Aggarwal // Perm J.—2013.—Vol. 17, N4.—P. 62-67.

182. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome / J.Bures [et al.] // World J Gastroenterol.— 2010.—Vol.16, N 24.—P. 2978-2990.

183. Sommer, F. The gut microbiota-masters of host development and physiology / F.Sommer, F.Backhed // Nat Rev Microbiol.— 2013.—Vol.11, N 4.— P. 227-238.

184. Son, G. Contribution of gut bacteria to liver pathobiology / G.Son, M.Kremer, I.N.Hines // Gastroenterol Res Pract —2010—Vol. 7, N 453563 .— P. 323-355.

185. Spor, A. Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome / A.Spor, O.Koren, R.Ley // Nat Rev Microbiol.— 2011.—Vol .9, N 4.— P. 279-290.

186. Szabo, G. Alcoholic liver disease and the gut-liver axis / G.Szabo, S.Bala // World J Gastroenterol.—2010,—Vol. 16, N 11.—P.1321-1329.

187. The gut microbiota and irritable Bowel Syndrome : Friend or foe? / U.C.Ghoshal [etal.] // Int JInflam.—2012—Vol. 22, N 51085.—P. 465-510.

188. The impact of pre- and / or probiotics on human colonic metabolism: does it affect human health? / V.Preter [et al.] // Mol Nutr Food Res.—2010,—Vol. 55, N 1.—P. 46-57.

189. The putative role of the intestinal microbiota in the irritable bowel syndrome / S.M.Collins [et al.] // Dig Liver Dis. — 2009. — Vol. 41, N 12. — P. 850-853.

190. The role of the gut barrier function in the pathophysiology of viral liver cirrhosis / Y.Choi [etal.] // Hepatogastroenterology.—2011—Vol. 58,N 109. — P. 124412477.

191. Thomas,L.V. Exploring the influence of the gut microbiota and probiotics on health : a symposium report / L.V.Thomas, T.Ockhuizen, K.Suzuki // Br J Nutr.— 2014.—"Vol. 112 (Suppl 1)—S1-S18.

192. Through ageing, and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians / E.Biagi [etal.] // PLoS One.—2010.—Vol. 17, N5.—P. 1371.

193. Translocation of indigenous microflora in an experimental model of sepsis / P. Naaber [et al.] // J Med Microbiol.—2000.—Vol. 49, N 5.—P. 431-439.

194. Tumor initiation and progression in hepatocellular carcinoma:risk

factors,classification, and therapeutic targets / T.Severy [et al.] //Acta Pharmacol Sin Nov.—2010.—Vol. 31, N 11,—P. 1409-1420.

195. Vivarelli, M . Multimodal treatment of hepatocellular carcinoma on cirrhosis : An update / M.Vivarelli, R.Montalti, A.Risalit // World J Gastroenterol.— 2013.—Vol. 19 ,N42.—P. 7316-7326.

196. WHOSIS (WHO Statistical Information System) [web site]. Geneva. World Health Organization. 2008.http://www.who.int/whosis/en/, accessed 23 April 2008.

197. Wiest, R. Bacterial translocation in cirrhosis / R.Wiest, G.Garcia-Tsao // Hepatology.—2005.—Vol. 41, N 3—P. 422-433.

198. Wu, W. C. Small intestinal bacteria overgrowth-oecreases small intestinal motility in the NASH rats / W.C.Wu,W.Zhao, S.Li // World J Gastroenterol.—2008—Vol. 14, N 2,—P. 313-317.

199. Wu, G.D. Analysis of the human gut microbiome and association with disease / G.D.Wu, J.D.Lewis // Clin Gastroenterol Hepatol.— 2013. — Vol. 11, N 7. —P. 8895.

200. Yan, A.W. Bacterial translocation and changes in the intestinal microbiome associated with alcoholic liver disease / A.W.Yan, B.Schnabl // World J Hepatol.— 2012.—Vol. 4, N 4,—P. 110-118.

201. Young, V.B. The intestinal microbiota in health and disease / V.B.Young // Curr Opin Gastroenterol. — 2009. — Vol. 28, N 1. — P. 63-69.

202. Zhou, W.G. Pathogenesis of liver cirrhosis / W.G.Zhou , Q.B.Zhang, L.Qilo // World J Gastroenterol. — 2014.—Vol. 20, N 23,— P. 7312-7324.