Особенности клинического течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Зятенкова Елена Витальевна

• Зятенкова Елена Витальевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Зятенкова Елена Витальевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Современное состояние проблемы диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности (обзор литературы)

1.1 Эпидемиология ХСН

1.2 Систолическая и диастолическая ХСН

1.3 Причины развития ХСН

1.4 Патогенез ХСН

1.5 Фиброгенез как ключевое звено в ремоделировании миокарда

1.5.1 Роль межклеточного матрикса в ремоделировании миокарда

1.6 Маркеры фиброза

1.6. 1 Коллаген

1.6.2 Продукты метаболизма коллагена как маркёры ССЗ

1.6.2.1 К-терминальный пропептид коллагена III типа (РПШР)

1.6.2.2 К-терминальный пропептид коллагена I типа (РШР)

1.6.2.3 С-терминальный пропептид коллагена I типа (Р1СР)

1.6.2.4 С-терминальный телопептид коллагена I типа (ГСТР)

1.6.3 Маркёры повреждения миокарда

1.6.3.1 Белок, связывающий жирные кислоты, сердечная форма (Н-БЛБР)

1.7 «Парадокс ожирения»

1.8 Основные компоненты метаболического синдрома

1.8.1 Инсулинорезистентность

1.8.2 Ожирение

1.8.3 Висцеральная жировая ткань

1.8.4 Эпикардиальный жир

1.8.5 Неалкогольная жировая болезнь печени

1.8.5.1 Причины и механизмы развития ССЗ у пациентов с НАЖБП

1.9 Системные проявления фиброза

Заключение

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика больных

2.2 План обследования

2.2.1 Жалобы, анамнез

2.2.2 Физикальное обследование

2.2.3 Лабораторные исследования

2.2.4 Методы оценки биологических маркеров ХСН

2.2.4.1 Метод оценки N - терминального пропептида коллагена III типа (PIIINP)

2.2.4.2 Метод оценки белка, связывающего жирные кислоты, сердечная форма (H-FABP)

2.2.5 Инструментальные исследования

2.2.5.1 Эхокардиография

2.2.5.2 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

2.2.5.3 Оценка функции эндотелия и контурный анализ пульсовой волны

2.2.6 Неинвазивные методы диагностики фиброза и стеатоза печени.. ..70 Глава 3. Результаты собственных наблюдений

3.1 Клиническая характеристика больных

3.2 Жалобы и анамнез

3.3 Физикальное обследование

3.4 Лабораторные исследования

3.5 Оценка биологических маркеров ХСН

3.5.1 N-терминальный пропептид коллагена III типа (PIIINP)

3.5.2 Белок, связывающий жирные кислоты, сердечная форма (H-FABP)

3.6 Инструментальные исследования

3.6.1 Эхокардиография

3.6.2 Фотоплетизмография

3.7 Неинвазивные методы диагностики фиброза и стеатоза печени

3.7.1 Fatty Liver Index

3.7.2 NAFLD fibrosis score

3.8 Клиническое наблюдение

3.8.1 Пациент с ХСН и МС

3.8.2 Пациент с ХСН без МС

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с метаболическим синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем современной медицины считается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Несмотря на активные исследования, разработку новых рекомендаций по лечению ХСН, сохраняется высокая распространенность и смертность от этого осложнения многих заболеваний сердечно-сосудистой системы [3, 26, 113]. Наиболее частыми заболеваниями, приводящим к ХСН, служат ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия (АГ), в развитии которых немаловажную роль отводят метаболическим нарушениям [2, 6, 11].

В последние годы значительно возрос интерес к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и ожирения с ростом сердечно-сосудистых осложнений. Сочетание определенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний объединяют в понятие метаболический синдром (МС) [21, 128]. Метаболические изменения, возникающие при МС, приводят к структурным и функциональным изменениям миокарда, сосудов, возникновению и прогрессированию АГ, а также высокому риску развития ишемической болезни сердца и ХСН [17, 21, 179].

Результаты исследований, проведенных на кафедре пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, свидетельствуют о том, что у пациентов с метаболическим синдромом, наряду с традиционными факторами риска развития ССЗ встречаются «новые» факторы риска, такие как: увеличение толщины эпикардиального жира, эндотелиальная дисфункция, утолщение комплекса интима-медиа, повышение СРБ и др. [10-21].

По современным представлениям, данные факторы риска ассоциированы с риском развития ССЗ не меньше, а в некоторых случаях даже больше, чем «традиционные» [14, 16, 17, 19, 21].

Согласно последним данным, каждый компонент МС сопровождается вторичным поражением печени по типу стеатоза, а среди пациентов, госпитализированных в отделение кардиологии, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) встречается у 100% с метаболическим синдромом [14,17,19,21]. В РФ, по результатам исследования - наблюдения DIREG_L_01903 НАЖБП была выявлена у 27% пациентов (у 8315 из 30754 обследованных пациентов), среди них стеатоз был выявлен у 79,9%, неалкогольный стеатогепатит (НСГ) - у 17,1%, цирроз печени (ЦП) - у 3% больных [10, 12, 14].

Пациенты с ХСН, МС и НАЖБ, имеют высокую вероятность развития фиброза и цирроза печени. Почти все составляющие МС служат предикторами развития фиброза печени при НАЖБП [5, 12, 124, 157, 190].

Говоря о фиброзе у пациентов с МС и ХСН, нельзя не упомянуть о фиброзе сосудов, приводящего к увеличению жесткости сосудистой стенки.

Жесткость сосудистой стенки магистральных артерий - независимый предиктор общей и сердечно-сосудистой смертности, фатальных и нефатальных коронарных событий, смертельных инсультов у пациентов с артериальной гипертонией, СД 2 типа, хронической сердечной и почечной недостаточностью, у пожилых лиц, а также в общей популяции [15, 19].

В основе развития фиброзных изменений лежат нарушения баланса между процессами синтеза и распада белков внеклеточного матрикса. По результатам многих работ, повышение жесткости сосудов и миокарда в результате фиброза вносит значительный вклад в развитие ХСН [13, 15, 16, 19]. Процессы фиброза миокарда проявляются в ухудшении диастолической функции миокарда, повышении жесткости миокарда, что приводит к более тяжелому течению ХСН.

Для достижения успеха в снижении смертности от ХСН необходима ранняя диагностика и своевременное лечение хронической сердечной недостаточности. В связи с этим, ведется активный поиск новых биологических

маркеров, которые могут улучшить диагностику и терапию этого заболевания [2, 3, 126].

Продукты метаболизма коллагена рассматриваются в качестве перспективных кандидатов на роль маркёров процессов ремоделирования миокарда и развития ХСН. В связи с этим, мы в своей работе изучали уровень ^терминального пропептида коллагена III типа для оценки вклада фиброза миокарда в развитие ХСН у пациентов с метаболическим синдромом.

Кроме того, в последние годы, в работах отечественных и иностранных ученых появляется все больше информации о персистирующем повышении уровня маркеров повреждения миокарда (тропонины, миоглобин, КФК-МВ, белок, связывающего жирные кислоты, сердечная форма) у пациентов с ХСН, что может отражать гибель кардиомиоцитов в отсутствие острого коронарного синдрома [22, 27, 129].

Измерение уровней этой группы маркеров поможет выявить пациентов с ХСН на ранних этапах развития данного заболевания и начать своевременную терапию. Все выше сказанное послужило причиной изучения в нашей работе уровня одного из маркеров повреждения миокарда, а именно белка, связывающего жирные кислоты, сердечная форма, для оценки вклада гибели кардиомиоцитов у пациентов с ХСН и МС.

На настоящий момент имеется большое количество работ, посвященных влиянию на течение ХСН каждого из компонентов МС в отдельности. Однако работ, изучающих влияние, как традиционных, так и новых компонентов МС на течение ХСН не так много, что и послужило предпосылкой к проведению нашего исследования.

Крайне важным представляется описание клинических характеристик сердечной недостаточности у пациентов с метаболическим синдромом, оценка уровней биологических маркеров ХСН, выявление связей между клинической

симптоматикой и поражением органов мишеней, выраженностью фиброза миокарда, сосудов и печени у данной группы пациентов.

Цель работы

Изучить клинические, инструментальные и лабораторные характеристики хронической сердечной недостаточности у пациентов с метаболическим синдромом.

Задачи исследования

1. Выявить и сравнить особенности клинического течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с и без метаболического синдрома.

2. Изучить и сравнить структурно-функциональные показатели миокарда и камер сердца, толщину эпикардиального жира, жёсткость сосудистой стенки у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом и без МС.

3. Изучить и сравнить уровень маркера фиброза миокарда - N терминального пропептида коллагена III типа (РПШР), выявить возможные корреляционные связи между клиническими характеристиками и результатами инструментальных методов исследования у пациентов с ХСН и МС и с сердечной недостаточностью без метаболического синдрома.

4. Изучить и сравнить уровень маркера повреждения миокарда - сердечную форму белка, связывающего жирные кислоты (H-FABP), выявить возможные корреляционные связи между клиническими характеристиками и результатами инструментальных методов исследования у пациентов с ХСН и МС и с сердечной недостаточностью без метаболического синдрома.

Научная новизна

1) Изучены особенности клинического течения ХСН у пациентов с МС.

2) У пациентов с ХСН и МС по сравнению с пациентами без МС наблюдается более выраженное ремоделирование миокарда, что выражается в достоверно большем увеличении размеров камер сердца и толщины их стенок, большей массе миокарда и большей толщины эпикардиального жира.

3) Проанализирован уровень N - терминального пропептида коллагена III типа и впервые в отечественной практике изучен уровень сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты у пациентов с ХСН, МС и без МС.

4) Выявлена взаимосвязь между PIIINP, H-FABP и клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и инструментальными признаками поражения миокарда и сосудов вне зависимости от МС у пациентов с ХСН

5) Предложено использовать PIIINP, H-FABP для ранней диагностики и оценки степени тяжести ХСН.

6) Проанализирована вероятность фиброза печени с помощью NAFLD fibrosis score и установлены корреляционные связи с клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и инструментальными признаками поражения миокарда и сосудов.

7) Впервые в отечественной практике проанализирована вероятность стеатоза печени с помощью Fatty Liver Index и установлены корреляционные связи с клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и инструментальными признаками поражения миокарда и сосудов.

Практическая значимость

Пациентам с ХСН и МС по сравнению с больными без МС показано обследование, план которого должен состоять из: проведения ЭХОКГ с оценкой толщины эпикардиального жира, оценки эндотелиальной функции и проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости. Результаты нашей работы позволяют рекомендовать исследование уровней PIIINP и H-FABP для объективизации тяжести состояния у больных ХСН, вне зависимости от наличия метаболического синдрома.

Расчет индексов, отражающих состояние печени, таких как Fatty Liver Index и NAFLD fibrosis score у пациентов с ХСН и МС поможет выявить пациентов с патологией печени и оптимизировать терапию согласно сопутствующей патологии

Внедрение в практику лечебных учреждений данных биологических маркеров и индексов позволит врачу на раннем этапе получить объективную информацию о степени тяжести ХСН у больного, для оптимизации его тактики ведения и фармакотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с ХСН и МС отмечается более тяжелое клиническое течение ХСН, чем у пациентов с ХСН без МС, по таким параметрам как ШОКС, наличие отеков, тест шестиминутной ходьбы.

2. У пациентов с ХСН и МС статистически больше размеры камер сердца (КСРЛЖ, КДОЛЖ, ПП, ПЖ, ЛП), толщина стенок камер сердца и масса миокарда ЛЖ, толщина ЭЖ.

3. Среди пациентов с ХСН и МС, по данным лабораторных и инструментальных методов исследования, отмечается высокая распространённость стеатоза и фиброза печени, как проявления НАЖБП. У пациентов с ХСН и НАЖБП отмечаются более тяжелое клиническое течение ХСН и значительно выраженные структурные изменения миокарда и сосудистой стенки.

4. Уровень PШNP, коррелирует с клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и инструментальными признаками поражения миокарда и сосудов вне зависимости от МС у пациентов с ХСН, что позволяет использовать данный маркер для оценки состояния тяжести ХСН.

5. Уровень H-FABP коррелирует с клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и инструментальными признаками поражения миокарда и сосудов вне зависимости от МС у пациентов с ХСН, что позволяет использовать данные маркеры для оценки состояния тяжести ХСН.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клинико-демографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами

исследований со сходными целями и задачами. Материалы диссертации были представлены в виде устных и стендовых докладов и обсуждены на: XXXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей. (Москва 2013. г.), 78 Международной Школе Гастроэнтерологов (Москва, 2014), 11 Европейском Конгрессе по Эндоскопическому Ультразвуковому исследованию (Париж 2014), 24 Конгрессе Европейского общества по артериальной гипертензии (Афины, 2014), Конгрессе Европейского общества кардиологов «Сердечная недостаточность» (Афины, 2014), XIV конгрессе ОССН «Сердечная недостаточность» (Москва 2014), Российский конгресс кардиологов (Москва 2015).

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, 5 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Список литературы содержит 203 источника, из них 28 отечественных и 175 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 8 рисунками и содержит 31 таблицу, 21 диаграмму.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Зятенкова Елена Витальевна

Выводы

1. У пациентов с хроническо й сердечной недостаточностью (ХСН) и метаболическим синдромом (МС) по сравнению с больными без МС отмечается более тяжелое течение ХСН, что проявляется более высоким функциональным классом ХСН, большей частотой отеков, худшими результатами теста шестиминутной ходьбы.

2. У пациентов с ХСН и МС по сравнению с пациентами без МС наблюдается более выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка (1,14±0,13 см уб 1,03±0,11 см; р=0,023), масса миокарда ЛЖ (202,6±64,4 г уб 163,4±42,7 г ; р=0,0032), толщина эпикардиального жира (3,39±1,82 мм уб 1,5±1,03 мм ; р = 0,00001)

3. У пациентов с ХСН и МС наблюдается более высокая частота неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) (77%) и выраженного фиброза печени (39%) по сравнению с больными ХСН без МС (соответственно 3% и 11%).

4. У больных ХСН и МС по сравнению с пациентами без МС отмечается более высокий уровень К- терминального пропептида коллагена III типа соответственно 3,3±1,5 мкг/л и 2,3±1,3 мкг/л ; р=0,00046), что свидетельствует о большей выраженности фиброза миокарда у больных ХСН и МС.

5. Уровень сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты у больных с ХСН вне зависимости от наличия или отсутствия МС коррелирует с показателями шкалы клинического состояния и теста шестиминутной ходьбы, а также стадиями ХСН по КУНА, что позволяет использовать данный маркер для оценки тяжести ХСН.

Практические рекомендации

1. Пациентам с ХСН и МС по сравнению с больными без МС показано обследование, план которого должен состоять из: проведения ЭХОКГ с оценкой толщины эпикардиального жира, оценки эндотелиальной функции и проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости

2. Использование Fatty Liver Index и NAFLD Fibrosis Score позволяет выявить стеатоз и фиброз печени у пациентов с ХСН неинвазивным методом

3. У больных с ХСН вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего МС целесообразно исследование N- терминального пропептида коллагена III типа и сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты, что позволяет точнее оценить тяжесть ХСН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зятенкова Елена Витальевна, 2016 год

Список использованной литературы

1. Барышева О.Ю., Голубева А.М., Везикова Н.Н., Хейфец Л.М. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (обзор рекомендаций AASLD, ACG, AGA 2012)

2. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. и др. Этиологические причины формирования ХСН в Европейской части Российской Федерации (госпитальный этап). Сердечная Недостаточность. 2011;12 (6):333—338.

3. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Даниелян М. О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования-эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной клинической практике (по оброщаемости) - ЭПОХА-О-ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2003;4 (3): 116-121.

4. Биохимия: учебник для вузов/ под ред. Северина Е.С.- 5-е изд., - 2009. - 768 с. (91)

5. Бокова Т.А. НАЖБП и МС у детей: клинико-патогенетические взаимосвязи. Лечащий врач 05/2014

6. Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечно-сосудистой медицине/Под ред.П.Либби и др; пер. с англ., под общ. ред. Оганова Р.Г. В 4 т. Том 2: главы 21-37.-М.:Логосфера,2012-5960с- 677.

7. Бутрова С.А. Метаболический синдром. Ожирение. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М., 2004. - С. 44-79.

8. Головенко Е.Н., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Взаимосвязь персистирующего некроза кардиомиоцитов и прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010 - №6 (5) - с. 631-638.

9. Диагностика и лечение метаболического синдрома, Российские рекомендации, третий пересмотр, Москва,2013 г.

10. Драпкина О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром. Consilium Medicum Гастроэнтерология №1 2008.

11.Драпкина О. М., О. Н. Корнеева, Драпкина Ю.С. Рациональная фармакотерапия в кардиологии Выпуск № 3 / том 9 / 2013 г. 287-291 с.

12. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. Российские медицинские вести №2 2010, С. 72-78.

13.Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. «Портрет» диастолической сердечной недостаточности. Артер.гипер.№ 6.2010г.

14.Драпкина О.М., Ивашкин В.Т., Корнеева О.Н., Буеверов А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клинич. персп. гастроэнтерол., гепатол. № 4. -с 24-27. 2005

15.Драпкина О.М., Зятенкова Е.В. Влияние метаболического синдрома на функциональные воможности эндотелия. Российские медицинские вести, 2013,К N 4.-С.26-33

16.Драпкина О.М., Гегенава Б.Б. Фиброз миокарда у больных с сахарным диабетом. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2013, 9(1), стр.58-61

17.Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Особенности течения АГ у пациентов с Метаболическим синдромом. Российские медицинские вести, 2013,1, стр.26-33

18.Драпкина О.М., Попова И.Р., Костюкевич М.В. Влияние блокады РААС на процессы ремоделирования миокарда и риск фибрилляции предсердий у пациентов с АГ . Клиницист, 2012, №3, 73-79

19.Драпкина, О. М.; Ивашкин В.Т Зятенкова, Е. В.; Корнеева, О. Н.; Палаткина, Л. О.; Розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией: влияние на микроциркуляцию и свойства пульсовой волны. Лечащий врач . -2013. № 3. С 103-107.

20.Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Смирин В.И. Инсулинорезистентность и болезни сердца: есть ли связь? ФАРМАТЕКА N0 15, 2009 г. 61-65

21. Ивашкин В.Т., Драпкина О. М., Корнеева О. Н.. Клинические варианты метаболического синдрома. МИА. М.,- 2011. 220 с

22.Калиниченко Р.М., Копылов Ф.Ю. Применение качественного экспресс-теста на белок, связывающий жирные кислоты, для ранней диагностики инфаркта миокарда. ишемическая болезнь сердца2011; 6: 16-20.

23.Калюжин В.В., Тепляков А.Т. Патогенез хронической сердечной недостаточности: изменение доминирующей парадигмы. Бюллетень сибирской медицины, 14, 2007. С 71-79.

24.Кононенко И.В., Калашников В.Ю., Смирнова О.М. Фибробласты и факторы их роста в развитии сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа. Медицинский совет. №4 2013. 100-102 с.

25. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная Недостаточность. 2010;11 (1):69—160

26.Сулимов В. А, Напалков Д. А, Сеидова Н. М. Хроническая сердечная недостаточность: смещение фокуса на начальные стадии заболевания. Лечащий врач. 2008;4:58-60.

27.Трифонов И.Р. Характеристика сердечного белка, связывающего жирные кислоты, как маркера некроза миокарда в часто встречающихся клинических ситуациях. Автореферат диссертации доктора медицинских наук. Москва - 2009 г. - 50 с.

28.Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Российские рекомендации разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Научным обществом нефрологов России // Приложение 3 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика».- 2008. - № 7(6). - 41 с

29.Adams L. A., Harmsen S., St Sauver J. L. et al., "Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study," American Journal of Gastroenterology, vol. 105, no. 7, pp. 1567-1573, 2010.

30.Ahmad T. and O'Connor C M. Therapeutic Implications of Biomarkers in Chronic Heart Failure. Clinical Pharmacology & Therapeutics; 94, 468-479. 2013.

31.Akbal E, Ozbek M, Gune§ F, Akyurek O, Ureten K, Deliba§i T: Serum heart type fatty acid binding protein levels in metabolic syndrome. Endocrine 2009, 36:433-7.

32.Alberto C. Epicardial fat measured to the echocardiogram is correlated to carotid atherosclerosis. Rev. brasi. de ecocard. 24:16-22. 2012

33.Aldhoon B, Wichterle D, Peichl P, Cihak R, Kautzner J. Complications of catheter ablation for atrial fibrillation in a high-volume centre with the use of intracardiac echocardiography. Europace 2013;15:24-32.

34.Alkhouri N., Tamimi T. A. R., Yerian L., Lopez R., Zein,and N. N. A. E. Feldstein, "The inflamed liver and atherosclerosis:a Link between histologic severity of nonalcoholic fatty liver disease and increased cardiovascular risk," Digestive Diseases and Sciences, vol. 55, no. 9, pp. 2644-2650, 2010.

35.Alla, F.; Kearney-Schwartz, A.; Radauceanu, A.; Das Dores, S.; Dousset, B.; Zannad, F. Early changes in serum markers of cardiacextracellular matrix turnover in patients with uncomplicated hypertension and type II diabetes. Eur. J. Heart Fail., 2006, 8, 147-153.

36.Angulo P., Hui J., Marchesini G. et al. The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Identifies Liver Fibrosis in Patients with NAFLD. Hepatology, Vol. 45, No. 4, 2007.

37.Anker SD, Ponikowski P, Varney S, Chua TP, Clark AL, Webb-Peploe KM, et al. Wasting as independent risk factor for mortality in heart failure. Lancet 1997;349:1050-3.

38.Anker SD, Swan JW, Volterrani M, Chua TP, Clark AL, Poole-Wilson PA, et al. The influence of muscle mass strength and fatiguability and blood flow on exercise capacity in cachectic and non cachetic patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1997;18:259-69.

39.Antoniotti R. Antonucci, E. Cremaschi, G Ultrafiltration in heart failure / Ital. Nefrol. - 2012. - № 29(5). - P. 548-562.

40.Anversa P, Leri A, Beltrami CA, Guerra S, Kajstura J. Myocyte death and growth in the failing heart. Lab Invest. 1998;78:767-786.

41.Arena R,Myers J, Abella J, Pinkstaff S, Brubaker P,Moore B, et al. Influence of etiology of heart failure on the obesity paradox. Am J Cardiol. 2009;104(8): 1116-21. doi: 10.1016.

42.Arimoto T, Takeishi Y, Shiga R, Fukui A, Tacibana H, Nozaki N, Hirono O,Nitobe J, Miyamoto T, Hoit B D, Kubota I. Prognostic value of elevated circulating heart-type fatty acid binding protein in patients with congestive heart failure. Journal of cardiac failure. 2005, vol.11, nl, pp.56-60.

43.Arimoto T, Takeishi Y, Niizeki T, Nozaki N, Hirono O, Watanabe T, et al. Cardiac sympathetic denervation and ongoing myocardial damage for prognosis in early stages of heart failure. J Card Fail. 2007;13:34-41

44.Assy N, Kaita K, Mymin D, Levy C, Rosser B, Minuk G. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients. Dig Dis Sci 2000;45: 1929-1934.

45.Bachar GN et al. Epicardial adipose tissue as a predictor of coronary artery disease in asymptomatic subjects. Am J Cardiol. 15;110:534-8. 2012.

46.Badrinathan Chandrasekaran The role of apelin in cardiovascular function and heart failure. European Journal of Heart Failure 10. 725-732. 2008.

47.Balkau B, Lange C, Vol S, Fumeron F, Bonnet F. Nineyear incident diabetes is predicted by fatty liver indices: the French D.E.S.I.R. study. BMC Gastroenterol 2010; 10: 56.

48.Ballestri S, Lonardo A, Bonapace S, Byrne CD, Loria P, Targher G. Risk of cardiovascular, cardiac and arrhythmic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2014 Feb 21;20(7): 1724-45

49.Barasch, E.; Gottdiener, J.S.; Aurigemma, G.; Kitzman, D.W. Han, J.; Kop, W.J.; Tracy, R.P. Association between elevated fibrosis markers and heart failure in the elderly: the cardiovascular health study. Circ. Heart Fail., 2009, 2, 303-310.

50.Ba§ar O., E. Akbal, S. Koklu, Y. Tuna, E. Ko?ak, N. Ba§ar, D. Tok, H. Erbi§, M. §enes. Increased H-FABP concentrations in nonalcoholic fatty liver disease. Herz 2013 ■ 38:417-422.

51.Baum J, Duffy HS: Fibroblasts and myofibroblasts: what are we talking about? J Cardiovasc Pharmacol 2011, 57:376-379.

52.Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterology 2006:6: 33

53.Bertoni AG, Hundley WG. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes Care. 27:699-703. 2004

54.Bhatia RS, Tu JV, et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 355:260-9. 2006

55.Biasucci LM, Graziani F, Rizzello V, et al.Paradoxical preservation of vascular function in severe obesity. Am J Med 2010;123:727-73.

56.Biolo Andreia, Luis E Rohde, Livia A Goldraich, Marcello Mascarenhas, Dora V Palombini, Nadine Clausell. Serum procollagen type III is associated with elevated right-sided filling pressures in stable outpatients with congestive heart failure. Biomarkers 2009 Sep;14(6):438-42

57.Bonapace S, Valbusa F, Bertolini L, Pichiri I. Nonalcoholic Fatty liver disease is associated with aortic valve sclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2014 Feb 5;9(2):e88371.

58.Braunwald, E. Heart failure. JACC 2013, 1, 1-20.

59.Calderone A, Bel-Hadj S, Drapeau J, El-Helou V, Gosselin H, Clement R, Villeneuve L: Scar myofibroblasts of the infarcted rat heart express natriuretic peptides. J Cell Physiol 2006, 207:165-173.

60.Calori G, Lattuada G, Ragogna F, Garancini MP, Crosignani P, Villa M, Bosi E, Ruotolo G, Piemonti L, Perseghin G.Fatty liver index and mortality: the Cremona study in the 15th year of follow-up. Hepatology 2011; 54: 145-152

61.Cea LB. Natriuretic peptide family: new aspects. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents.3:87-98.2005.

62.Ceia F, Fonseca C, Mota T, et al. Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study. EurJHeart Failure 2002; 4: 531-539.

63.Chatterjee K et al. Systolic and Diastolic Heart Failure: Differences and Similarities. Journal of Cardiac Failure. 7: 569-577. 2007.

64.Cicoira M.; Rossi, A.; Bonapace, S.; Zanolla, L.; Golia, G.; Franceschini, L.; Caruso, B.; Marino, P.N.; Zardini, P. Independent and additional prognostic value of aminoterminal propeptide of type III procollagen circulating levels in patients with chronic heart failure. J. Card. Fail., 2004, 10, 403-411.

65.Cundrle I Jr, Somers VK, Singh P, Johnson BD, Scott CG, Olson LJ. The relationship between leptin and ventilatory control in heart failure. J Card Fail. 2013 Nov;19(11):756-61

66.Curtis J.P., Selter J.G., Wang Y. et al. (2005) The obesity paradox: body mass index and outcomes in patients with heart failure. Arch. Intern. Med., 165(1): 55-61

67.Curtis JP, Selter JG, Wang Y, Rathore SS, Jovin IS, Jadbabaie F, et al. The obesity paradox: body mass index and outcomes in patients with heart failure. Arch Intern Med. 2005;165(1):55-61. doi:10.1001/archinte.165.1.55.

68.Daisuke Kutsuzawa, Takanori Arimoto, Tetsu Watanabe,Tetsuro Shishido. Ongoing myocardial damage in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Journal of Cardiology 60 (2012) 454-461.

69.Dam-Larsen S., Becker U., Franzmann M. B., Larsen K., P.Christoffersen, and F. Bendtsen, "Final results of a long-term, clinical follow-up in fatty liver patients," Scandinavian Journal of Gastroenterology, vol. 44, no. 10, pp. 1236-1243, 2009.

70.Damy T, Ratajczak P. Increased neuronal nitric oxide synthase-derived NO production in the failing human heart. Lancet.363:1365-7. 2004.

71.Davos CH, Doehner W, Rauchhaus M, Cicoira M, Francis DP, Coats AJ, et al. Body mass and survival in patients with chronic heart failure without cachexia: the importance of obesity. J Card Fail. 2003;9(1):29-35.

72.Diamond JA, Phillips RA. Hypertensive heart disease. Hypertens Res.28:191-202. 2005.

73.Doehner W, Erdmann E, Cairns R, et al.Inverse relation of body weight and weight change with mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes and

cardiovascular co-morbidity: an analysis of the Oactive study population. Int J Cardiol 2012;162:20-26. 74.Doehner Wolfram, Johannes Schenkel, Stefan D. Anker, Jochen Springer, Heinrich J. Audebert. Overweight and obesity are associated with improved survival, functional outcome, and stroke recurrence after acute stroke or transient ischaemic attack: observations from the TEMPiS trial. Eur Heart J (2013) 34 (4): 268-277.

75. Drapkina O, Zyatenkova E. Characteristics of vessels wall, myocardium and epicardial fat in patients with heart failure with preserved ejection fraction with and without metabolic syndrome P 1524. European Journal of Heart Failure. Volume 16, Issue s2 Page 303.

76. Drapkina O, Zyatenkova E. Correlation between N-terminal peptide of collagen type III (PIIINP) with clinical, echocardiographical and vessel wall parameters in patients with heart failure with preserved ejection fraction P 1533, 61285. European Journal of Heart Failure. Volume 16, Issue s2 Page 305

77. Drapkina O, Zyatenkova E. Improving in arterial stiffness parameters by pulse-wave analysis in obese patients with arterial hypertension and dyslipidemia using different statin-based regimenS" Journal of Hypertension Volume 32, e-Supplement 1, 2014,e301

78. Dudka J, Burdan F, Korga A, Dyndor K, The diagnosis of anthracycline-induced cardiac damage and heart failure. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2009 May 7; 63:225-33.

79.Eghbali M: Cardiac fibroblasts: function, regulation of gene expression, and phenotypic modulation. Basic Res Cardiol 1992, 87(Suppl 2):183-189.

80.Ellis S.G., J. Elliot, M. Horrigan, R.E. Raymond, G. Howell Low-normal or excessive body mass index: newly identified and powerful risk factors for death and other complications with percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol, 78 (1996), pp. 642-646.

81.Engeli S, Schling P. The adipose-tissue renin- angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome? Int J Biochem Cell Biol. 35:807-25. 2003

82.Fan D, Takawale A, Lee J, Kassiri Z. Cardiac fibroblasts, fibrosis and extracellular matrix remodeling in heart disease. Fibrogenesis Tissue Repair. 2012 Sep 3;5(1): 15.

83.Fan Dong, Abhijit Takawale, Jiwon Lee and Zamaneh Kassiri. Cardiac fibroblasts, fibrosis and extracellular matrix remodeling in heart disease. Fibrogenesis & Tissue Repair 2012, 5:15.

84.Feldman AM, Combes A, Wagner D, Kadakomi T, Kubota T, Li YY, et al. The role of tumor recrosis factor in the pathoplysiology of heart failure. Am Coll Cardiol 2000;35:537-44.

85.Feng QP, Hedner T. et al. Cardiac neuropeptide Y and noradrenaline balance in patients with congestive heart failure. Br Heart J. 71:261-7. 1994.

86.Fonarow G C, Srikanthan P, CostanzoMR, Cintron GB, Lopatin M. Investigators ASACa. An obesity paradox in acute heart failure: analysis of body mass index and inhospital mortality for 108,927 patients in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry. Am Heart J. 2007;153(1):74-81.

87.Fonarow G.C., Srikanthan P., Costanzo M.R. et al. An obesity paradox in acute heart failure: analysis of body mass index and inhospital mortality for 108,927 patients in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry. Am. Heart J.,2007 153(1): 74-81.

88.Gabbiani G, Ryan GB, Majne G: Presence of modified fibroblasts in granulation tissue and their possible role in wound contraction. Experientia 1971, 27:549-550.

89.Gabbiani G: The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases. J Pathol 2003, 200:500-503.

90.Galal W, van Gestel YR, Hoeks SE, et al. The obesity paradox in patients with peripheral arterial disease. Chest 2008;134:925-930.

91.Galinier M et al. Obesity and cardiac failure. Arch Mal Coeur Vaiss; 98:39- 45. 2005

92.Gastaldelli A, Kozakova M, Hjlund K, Flyvbjerg A, Favuzzi A, Mitrakou A, Balkau B. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population. Hepatology 2009; 49: 15371544

93.Goland S., S. Shimoni, T. Zornitzki et al., "Cardiac abnormalities as a new manifestation of nonalcoholic fatty liver disease: echocardiographic and tissue Doppler imaging assessment," Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 40, no. 10, pp. 949-955, 2006.

94.Goto T, Takase H, Toriyama T, Sugiura T, Sato K, Ueda R, et al. Circulating concentrations of cardiac proteins indicate the severity of congestive heart failure. Heart 2003; 89:1303-1307.

95.Graziani F, Biasucci LM, Cialdella P, et al. Thromboxane production in morbidly obese subjects. Am J Cardiol 2011;107:1656-1661.

96.Guerra S, Leri A, Wang X, Finato N, Di Loreto C, Beltrami CA, et al. Myocyte death in the failing human heart is gender dependent. Circ Res. 1999;85:856-866.

97.Hoes AW, Mosterd A, Grobbee DE. An epidemic of heart failure? Recent evidence from Europe. Eur Heart J. 1998;19 (Suppl L): L2-9

98.Hogg K, Swedberg K, McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function; epidemiology, clinical characteristics, and prognosis. J Am Coll Cardiol. 43:317-27. 2004

99.Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellan WR, Woo MA, Tillisch JH. The relationship between obesity and mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001;38(3):789-95.

100. Horwich TB, Patel J, MacLellan WR,Fonarow GC. Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased mortality rates in advanced heart failure. Circulation 2003;108:833-8.

101. Huang H, Huang B, Li Y, Huang Y. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2014 Jan; 16(1):15-24.

102. Hutagalung R, Marques J, Kobylka K, et al. The obesity paradox in surgical intensive care unit patients. Intensive Care Med 2011;37:1793-1799.

103. Iacobellis G, Assael F et al. Epicardial fat from echocardiography: a new method for visceral adipose tissue prediction. Obes Res.11:304-310. 2003

104. Iacobellis G, Ribaudo MC et al. Echocardiography epicardial adipose tissue is related to anthropometric and clinical parameters of metabolic syndrome: a new indicator of cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab.88:5163-8. 2003.

105. Iacobellis G, Zaki MC, Garcia D, Willens HJ. Epicardial fat in atrial fibrillation and heart failure. Horm Metab Res. 2014 Jul;46(8):587-90.

106. Iacobellis G. Epicardial adipose tissue: anatomic, biomolecular and clinical relationships with the heart. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2:536-543. 2005.

107. Ivashkin V,Drapkina O, Korneeva O, Zyatenkova E Rosuvastatin significantly improves arterial stiffness parameters by pulse-wave analysis in high risk patients with arterial hypertension and dyslipidemia A-547-0023-00118. 81st European Atherosclerosis Society Congress

108. Ivashkin V, Drapkina O. The efficacy and safety of Simvastatin in Nonalcoholic steatohepatitis patients with dyslipidemia EASL, 2012.

109. Ivashkin V,Drapkina O, Korneeva O, Zyatenkova E improving in arterial stiffness parameters by pulse-wave analysis in obese patients with arterial hypertension and dyslipidemia using different statin-based regimens (abstract 213)/ 5th International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome

110. Jackson RS, Black JH 3rd, Lum YW, et al. Class I obesity is paradoxically associated with decreased risk of postoperative stroke after carotid endarterectomy. J Vasc Surg 2012;55:1306 - 1312

111. Jessup M, Abraham WT, Casey DE et al. 2009 focused update: 4 ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009;119 (14): 1977-2016.

112. Jousilahti P., D. Rastenyte, and J. Tuomilehto, "Serumgammaglutamyltransferase, self-reported alcohol drinking, and the risk of stroke," Stroke, vol. 31, no. 8, pp. 1851-1855, 2000.

113. Kannel WB Incidence and epidemiology of heart failure. Heart Fail Rev 2000;5 (2) 167- 173

114. Katz A.M. The "modern" view of heart failure: how did we get here? Circ. Heart Fail. 2008, 1, 63-71.

115. Kim D., S. Y. Choi, E. H. Park et al., "Nonalcoholic fatty liver disease is associated with coronary artery calcification,"Hepatology, vol. 56, no. 2, pp. 605613, 2012.

116. Kim D, Kim WR, Kim HJ, Therneau TM. Association between noninvasive fibrosis markers and mortality among adults with nonalcoholic fatty liver disease in the United States. Hepatology. 2013 Apr; 57(4):1357-65.

117. Kitzman DW. Pathophysiological characterization of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure JAMA. 288:2144-50. 2002.

118. Klappacher, G.; Franzen, P.; Haab, D.; Mehrabi, M.; Binder, M.; Plesch, K.; Pacher, R.; Grimm, M.; Pribill, I.; Eichler, H.G Measuring extracellular matrix turnover in the serum of patients with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy and inpacton diagnosis and prognosis. Am. J. Cardiol., 1995, 75, 913-918.

119. Koning L, Merchant AT. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies. Eur Heart J.28:850-6. 2007

120. Krenning G, Zeisberg EM, Kalluri R: The origin of fibroblasts and mechanism of cardiac fibrosis. J Cell Physiol 2010, 225:631-637.

121. Kutsuzawa D, Arimoto T, Watanabe T, Shishido T, Miyamoto T, Miyashita T, Takahashi H, Niizeki T, Takeishi Y, Kubota I. Ongoing myocardial damage in patients with heart failure and preserved ejection fraction. J Cardiol. 2012 Dec;60(6):454-61.

122. Iacobellis G, Leonetti F. Epicardial adipose tissue and insulin resistance in obese subjects. J Clin Endocrinol Metab. 90:6300 - 2. 2005.

123. Laurent GJ. Dynamic state of collagen: pathways of collagen degradation in vivo and their possible role in regulation of collagen mass. Am J Physiol. 1987; 252(pt 1):C1-C9.

124. Leite NC, Salles GF, Araujo AL, Villela-Nogueira CA, Cardoso CR. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver Int. 2009;29:113-9.

125. Li H, Wang YJ, Tan K, Zeng L, Liu L, Liu FJ, Zhou TY, Chen EQ, Tang H. Prevalence and risk factors of fatty liver disease in Chengdu, Southwest China. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2009;8(4):377-82.

126. Lijnen P.J., T. Maharani, N. Finahari and J. S. Prihadi. Serum Collagen Markers and Heart Failure. Cardiovascular & Haematological Disorders-Drug Targets, 2012, 12, 51-55.

127. Lombardi R.; Betocchi S., Losi M.A.; Tocchetti C.G.; Aversa M.; Miranda M.; D'Alessndro G.; Cacaca A.; Chiampi Q.; Chiarello M. Myocardial collagen turnover in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation, 2003,108, 1455-1460.

128. L

129. Lopez B.; Querejeta R.; Gonzalez A.; Sanchez E.; Larman M.; Diez J. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43, 2028-2035.

130. Mann DL, Bristow MR Mechanisms and models in heart failure: the biomechanical model and beyond. Circulation 2005;111:2837-2849..

131. Mann DL, Deswal A, Bozkurt B. New therapeutics for chronic heart failure. Annu Rev Med. 2002. 53:59-74.

132. Manzella D et al. Elevated post-prandial free fatty acids are associated with cardiac sympathetic overactivity in type II diabetic patients. Diabetologia 2002.45:1737-1738.

133. Manzella D et al. Role of free fatty acids on cardiac autonomic nervous system in noninsulin-dependent diabetic patients: effects of metabolic control. J Clin Endocrinol Metab 2001. 86: 2769-2774.

134. McAuley PA, Artero EG, Sui X, et al. The obesity paradox, cardiorespiratory fitness, and coronary heart disease. Mayo Clin Proc 2012;87:443-451.

135. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012;33 (14): 1787-1847.

136. Mehra MR, Uber PA, Park MH, Scott RL, Ventura HO, Harris BC, et al. Obesity and suppressed B-type nation retic peptide levels in heart failure, J Am Coll Cardiol 2004;43:1590-5.

137. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart. 2007;93 (9): 1137-1146.

138. Mullen JT, Moorman DW, Davenport DL.The obesity paradox: body mass index and outcome sinpatients under going nonbariatric general surgery. Ann Surg 2009;250:166-172.

139. Naga P. Chalasani, MD, FACG. Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) -What the Gastroenterologist Should Know. 2013 ACG/FGS Annual Spring Symposium.

140. Nagarajan V, Cauthen CA, Starling RC, Tang WH. Prognosis of morbid obesity patients with advanced heart failure. Congest HeartFail. 2013;19(4):160-4. doi:10.1111/chf.12038. Nicely-done study from the Cleveland Clinic investigating the sometimes-reported "Jshape" survival curve of the obesity paradox. The findings support the idea that based on BMI, morbidly obese patients with HF have significantly higher risk of mortality than their obese counterparts.

141. Natale F, Tedesco MA. Visceral adiposity and arterial stiffness: echocardiographic epicardial fat thickness reflects, better than waist circumference, carotid arterial stiffness in a large population of hypertensives. Eur J Echocardiogr.10:549-55. 2009

142. Nichols GA, Gullion CM. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update. Diabetes Care. 27:1879-84.2004.

143. Niizeki T, Takeishi Y, Arimoto T, Takabatake N, Nozaki N, Hirono O, Watanabe T, Nitobe J, Harada M, Suzuki S, Koyama Y, Kitahara T, Sasaki T, Kubota I. Heart-Type Fatty Acid-Binding Protein Is More Sensitive Than Troponin T to Detect the Ongoing Myocardial Damage in Chronic Heart Failure Patients. J Card Fail. 2007 Mar;13(2):120-7.

144. Niizeki T, Takeishi Y, Arimoto T, Takabatake N, Nozaki N, Hirono O, et al. Heart-type fatty acid-binding protein is more sensitive than troponin T to detect the ongoing myocardial damage in chronic heart failure patients. J Card Fail. 2007;13:120-127.

145. Oreopoulos A, Padwal R, Kalantar-Zadeh K, Fonarow GC, Norris CM,McAlister FA. Body mass index and mortality in heart failure: ameta-analysis. AmHeart J. 2008;156(1):13-22. doi:10.1016/j.ahj. 2008.02.014.

146. Owan T.E., Redfield M.M. Epidemiology of diastolic heart failure. Prog Cardiovasc Dis 2005;47:320-332.

147. Owan TE et al. Secular trends in renal dysfunction and outcomes in hospitalized heart failure patients. J Card Fail.12:257-62. 2006

148. Owan TE et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 355:251, 2006

149. Paolisso G et al. Association of fasting plasma free fatty acid concentration and frequency of ventricular premature complexes in nonischemic non-insulin-dependent diabetic patients. Am J Cardiol 80: 932-937. 1997.

150. Patle, A.; Donelly, S.C.; McDonald, K. Diastolic heart failure: evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction. Circulation, 2007, 115, 888-895

151. Petrov VV, Fagard RH, Lijnen PJ: Stimulation of collagen production by transforming growth factor-beta1 during differentiation of cardiac fibroblasts to myofibroblasts. Hypertension 2002, 39:258-263.

152. Pettitt DJ, Talton JW. Comparison of two waist circumference measurement protocols: the SEARCH for diabetes in youth study. Pediatr Obes.7:81-5.2012.

153. Plaksej R.; Kosmala W.; Frantz S.; Herrmann S.; Niemann M.; Störk S.; Wachter R.; Angermann C.E.; Ertl G.; Bijnens B.; Weidermann F. Relation of circulating markers of fibrosis and progression of left and right ventricular dysfunction in hypertensive patients with heart failure. J. Hypertens., 2009, 27, 24832491.

154. Poelzl G, Eberl C,Achrainer H,Doerler J et all. Prevalence and prognostic significance of elevated y-glutamyltransferase in chronic heart failure. Circ Heart Failure. 2009; 2: 294- 302.

155. Potapov EV, Loebe M, Anker S, et al. Impact of body mass index on outcome in patients after coronary artery bypassgrafting with and without valve surgery. Eur Heart J 2003;24:1933-1941.

156. Poulsen, S.H.; Host, N.B.; Jensen, S.E.; Egstrup, K. Relationship between serum amino-terminal propeptide of type III procollagen and changes of left ventricular function after acute myocardial infarction. Circulation, 2000, 101, 15271532.

157. Prashanth M, Ganesh HK, Vima MV, John M, Bandgar T, Joshi SR, Shah SR, Rathi PM, Joshi AS, Thakkar H, Menon PS, Shah NS. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus. J Assoc Physicians India. 2009; 57:205-10.

158. Pyorala M, Forhan A. Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care. 1998.Vol.21:360.

159. Querejeta R.; Lopez B.; Gonzalez A.; Sanchez E.; Larman M.; Ubago J.L.M.; Diez J. Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin: relation to myocardial fibrosis. Circulation, 2004, 110, 1263268.

160. Quilliot D, Alla F, Bohme P, et al. Myocardial collagen turnover in normotensive obese patients: relation to insulin resistance. Int J Obes Relat Metab Disord. 2005

161. Rademaker MT et al. Adrenomedullin in heart failure. Hypertens Res. 2003. 6. 135-40.

162. Ramilli S., S. Pretolani, A. Muscari, B. Pacelli, and V. Arienti, "Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease," World Journal of Gastroenterology, vol. 15, no. 38, pp. 4770-4774, 2009.

163. Redfield MM et al. Age- and gender related ventricular-vascular stiffening: A community-based study. Circulation 112:2254, 2005.

164. Rosamond W, Flegal K, Friday G et al. Heart disease and stroke statistics -2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2007;115 (5):e69-171

165. Rutter M K et al. Impact of Glucose Intolerance and Insulin Resistance on. Cardiac Structure and Function. Sex-Related Differences in the Framingham Heart Study Circulation. 2003. 107 : 448-454.

166. Santiago JJ, Dangerfield AL, Rattan SG, Bathe KL, Cunnington RH, Raizman JE, Bedosky KM, Freed DH, Kardami E, Dixon IM: Cardiac fibroblast to myofibroblast differentiation in vivo and in vitro: expression of focal adhesion components in neonatal and adult rat ventricular myofibroblasts. Dev Dyn 2010, 239:1573-1584.

167. Sato, Y.; Kataoka, K.; Matsumori, A.; Sasayama, S.; Yamada, T.; Ito, H.; Takatsu, Y. Measuring serum aminoterminal type III procollagen peptide, 7S domain of type IV collagen, and cardiac troponin T in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and secondary cardiomyopathy. Heart, 1997, 78, 505-508.

168. Schartzkopff B.; Fassbach M.; Pelzer B.; Brehm M.; Strauer B.E. Elevated serum markers of collagen degradation in patients with mild to moderate dilated cardiomyopathy. Eu. J. Heart Fail., 2002, 4, 439-404.

169. Sciarretta S, Ferrucci A, Ciavarella GM, De Paolis P. Markers of inflammation and fibrosis are related to cardiovascular damage in hypertensive patients with metabolic syndrome. Am J Hypertens. 2007 Jul;20(7):784-91.

170. Sesti G, Sciacqua A., Vanessa T., Perticone M. et al. Association between Noninvasive Fibrosis Markers and Cardio-Vascular Organ Damage among Adults with Hepatic Steatosis. PLoS One. 2014 Aug 11;9(8):e104941

171. Setsuta K, Seino Y, Ogawa T, Arao M, Miyatake Y, Takano T. Use of cytosolic and myofibril markers in the detection of ongoing myocardial damage in patients with chronic heart failure. Am J Med 2002;113:717-722.

172. Shibata R, Ouchi N. Adiponectin and cardiovascular disease. J Circ. 2009. 73:608-14.

173. Silaghi AC, Poantä L, Valea A, Pais R, Silaghi H. Is epicardial adipose tissue, assessed by echocardiography, a reliable method for visceral adipose tissue prediction? Med Ultrason. 2011.13:15-20.

174. Smith HL, Willius FA. Adiposity of the heart: A clinical study of one hundred and thirty six obese patients. Ann Intern Med 1993.52:911 - 31.

175. Sohn M-W, Budiman-Mak E, Oh EH, et al. Obesity paradox in amputation risk among nonelderly diabetic men. Obesity (Silver Spring) 2012;20:460 - 462.

176. Souders CA, Bowers SL, Baudino TA: Cardiac fibroblast: the renaissance cell. Circ Res 2009, 105:1164-1176.

177. Stein PD, Matta F, Goldman J. Obesity and pulmonary embolism: the mounting evidence of risk and the mortality paradox. Thromb Res 2011;128:518 -523

178. Strasak AM, Kelleher CC, Klenk J, Brant LJ and the VHM&PP Study group. Longitudinal change in serum y-glutamyltransferase and cardiovascular disease mortality: a prospective population-based study in 76113 Austrian adults. Arterioscl Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 1857- 1865

179. Takeda S, Kashiwagi H, Kajiwara H, Miyanaga S, Yoshida S, Shibata T, Ogawa T, Mochizuki S, Jikei University School of Medicine, Tokyo, Japan.

Prognostic value of Heart Fatty Acid Binding Protein for Chest Symptom Patients in Emergency Room. AHA 2003, abstract 2653.

180. Tamaoki M, Imanaka-Yoshida K, Yokoyama K, Nishioka T, Inada H, Hiroe M, Sakakura T, Yoshida T: Tenascin-C regulates recruitment of myofibroblasts during tissue repair after myocardial injury. Am J Pathol 2005, 167:71-80.

181. Tanwar S, Trembling PM, Guha IN, et al. Validation of PIIINP for the detection and assessment of non-alcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2013; 57: 103-11.

182. Tanwar S, Trembling PM, Guha IN, et al. Validation of terminal peptide of procollagen III for the detection and assessment of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2013; 57:103-11.

183. Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Care 2006; 29:1325-30. (168)

184. Teerlink JR. Recent heart failure trials of neurohormonal modulation (OVERTURE and ENABLE): approaching the asymptote of efficacy? J Card Fail. 2002. 8:124-7.

185. Thethi T. Metabolic Syndrome and Heart Failure. Heart Failure Clin 2006. 2:1 - 11.

186. Treeprasertsuk S, Bjornsson E, Enders F, Suwanwalaikorn S, Lindor KD. NAFLD fibrosis score: a prognostic predictor for mortality and liver complications among NAFLD patients. World J Gastroenterol. 2013 Feb 28; 19(8): 1219-29.

187. Tsang TS et al. Left ventricular diastolic dysfunction as a predictor of the first diagnosed nonvalvular atrial fibrillation in 840 elderly men and women. J Am Coll Cardiol. 2002. 40:1636-44..

188. Vecchia L, Mezzena G, Zanolla L,et al. Cardiac troponin I as diagnostic and prognostic marker in severe heart failure. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 644-52.

189. Vemmos K, Ntaios G, Spengos K, et al.Association between obesity and mortality after acute first-ever stroke: the obesity-stroke paradox. Stroke 2011; 42:30-36.

190. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274-285.

191. Vierbuchen T, Ostermeier A, Pang ZP, Kokubu Y, Sudhof TC, Wernig M: Direct conversion of fibroblasts to functional neurons by defined factors. Nature 2010, 463:1035-1041.

192. Villanova N, Moscatiello S, Ramilli S, et al. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005; 42:473-80.

193. Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: selected practical issues in their management. Hepatology 2009; 49:306-317.

194. Walker GA, Masters KS, Shah DN, Anseth KS, Leinwand LA: Valvular myofibroblast activation by transforming growth factor-beta: implications for pathological extracellular matrix remodeling in heart valve disease. Circ Res 2004, 95:253-260.

195. Wannamethee G., A.G. Shaper Body weight and mortality in middle aged British men: impact of smoking Br Med J, 299 (1989), pp. 1497-1502.

196. Wannamethee, S. Ebrahim, and A. G. Shaper, "Gammaglutamyltransferase: determinants and association with mortality from ischemic heart disease and all causes," American Journal of Epidemiology, vol. 142, no. 7, pp. 699-708, 1995.

197. Weber K.T et al. Fibrillar collagen and remodeling of dilated canine left ventricule. Circulation, 1990. 82: p. 1387-401.

198. Wei Q, Wang YN, Liu HY, Yang J, Yang CY, Liu M, Liu YF, Yang P, Liu ZH. The expression and role of activin A and follistatin in heart failure rats after myocardial infarction. Int J Cardiol. 2013 Oct 3;168(3):2994-7.

199. Yilmaz Y., R. Kurt, O. Yonal et al., "Coronary flow reserve is impaired in patients with nonalcoholic fatty liver disease: association with liver fibrosis," Atherosclerosis, 2010. vol. 211, no. 1, pp. 182-186.

200. Yoichiro Otaki, Tetsu Watanabe, [...], and Isao Kubota Association of Heart-Type Fatty Acid-Binding Protein with Cardiovascular Risk Factors and All-Cause Mortality in the General Population: The Takahata Study. PLOS one. May 2014 | Volume 9 | Issue 5 | e94834

201. Zannad F, Agrinier N, Alla F. Heart failure burden and therapy. Europace. 2009; 11 (Suppl 5):v1-9.

202. Zannad, F.; Alla, F.; Dousset, B.;, Perez, A.; Pitt, B. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Circulation, 2000, 102, 2700-2706.

203. Zeisberg EM, Tarnavski O, Zeisberg M, Dorfman AL, McMullen JR, Gustafsson E, Chandraker A, Yuan X, Pu WT, Roberts AB, Neilson EG, Sayegh MH, Isumo S, Kalluri R: Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to cardiac fibrosis. Nat Med 2007, 13:952-961.