Особенности клинического течения и показателей клеточной регуляции иммунитета у больных с рецидивом эндометриоза яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Петровская Николь Николаевна

• Петровская Николь Николаевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Петровская Николь Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клиническая характеристика и факторы риска рецидивирующего течения эндометриоза яичников

1.2 Значение исследования онкомаркеров сыворотки крови при рецидивирующем течении эндометриоза яичников

1.3 Особенности клеточной регуляции иммунитета при эндометриозе

1.4 Морфологические особенности эндометриоза яичников

1.5 Значение фиброза в морфогенезе эндометриоза

ГЛАВА 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК ИЗ ГРУПП ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Особенности клинических проявлений рецидивирующего течения эндометриоза яичников

2.2 Особенности менструальной и репродуктивной функций, гинекологического анамнеза у пациенток с эндометриозом яичников из групп исследования

2.3 Особенности соматического анамнеза у пациенток из групп исследования

2.4 Данные объективного обследования

2.5 Результаты исследования уровня онкомаркеров в периферической крови у пациенток исследуемых групп

2.6 Интраоперационная характеристика

2.7 Послеоперационный период и отдаленные результаты комбинированного лечения

2.7.1 Противорецидивная терапия у пациенток из групп исследования

2.7.2 Репродуктивная функция в послеоперационном периоде у пациенток из групп исследования

ГЛАВА 3 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ЭНДОМЕТРИОЗА ЯИЧНИКОВ ПРИ ЕГО

РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ И ПРИ ОТСУТСТВИИ РЕЦИДИВА

ГЛАВА 4 ПРОГНОЗ ВЕРОЯТНОСТИ РАЗВИТИЯ РЕЦИДИВА ЭНДОМЕТРИОЗА ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА НА ОСНОВАНИИ КЛИНИЧЕСКИХ, ЛАБОРАТОРНЫХ И

МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ

ГЛАВА 5 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ОСОБЕННОСТЕЙ КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ИММУНИТЕТА ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ТЕЧЕНИИ ЭНДОМЕТРИОЗА ЯИЧНИКОВ И БЕЗ РЕЦИДИВА

5.1 Результаты иммунологического исследования

5.2 Результаты иммуногистохимического исследования субпопуляций свободных

клеток стромы при эндометриозе яичников

ГЛАВА 6 МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ

ТЕЧЕНИИ ЭНДОМЕТРИОЗА ЯИЧНИКОВ И БЕЗ РЕЦИДИВА

ГЛАВА7 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

На долю эндометриоидных кист яичников приходится до 59% среди всех случаев наружного генитального эндометриоза [103, 172, 175]. Частота рецидива заболевания у женщин репродуктивного возраста может достигать 50-55% через 5-7 лет после лечения [149], а среднее время между операциями составляет 30-35 месяцев [150].

В зарубежной и отечественной литературе представлено множество исследований, посвященных выявлению факторов риска рецидива эндометриоза яичников (ЭЯ), однако результаты этих работ во многом противоречат друг другу [137, 139, 143, 149]. Тяжесть основных клинических проявлений заболевания, стадия эндометриоза, объем и метод оперативного вмешательства, навыки хирурга, проводившего операцию, полнота удаления эндометриоидных поражений, наличие сопутствующей патологии, возраст женщин, отсутствие беременностей большинством исследователей выделены как наиболее значимые факторы риска рецидивирующего течения ЭЯ [2, 9, 10, 150, 171]. Спорными остаются так же данные о возможности использования онкомаркеров CA-125, HE4 и индекса ROMA для прогнозирования рецидива ЭЯ [27, 55, 58, 61, 155, 174].

Эндометриоз считается хроническим заболеванием и важным звеном в патогенезе формирования рецидива являются нарушения системного и локального иммунитета [7, 13, 20, 31, 38, 105]. Работы по выявлению особенностей клеточной регуляции иммунитета у пациенток репродуктивного возраста с рецидивирующим течением эндометриом яичников и у женщин без рецидива после комбинированного лечения немногочисленные и противоречивые [13, 18, 20, 31, 50, 99, 183]. Нет и однозначного мнения в отношении механизмов возникновения и развития рецидива эндометриоидных кист яичников.

При этом рецидивирующее течение ЭЯ остается одной из актуальных проблем для современной гинекологии, так как ассоциируется с высоким риском

повторных оперативных вмешательств, снижением овариального резерва, бесплодием, развитием стойкого болевого синдрома, ухудшением качества жизни женщин [14, 40, 161].

Таким образом, распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста, сложность выбора методов эффективного лечения, высокая частота рецидивирующего течения заболевания определяют актуальность настоящего исследования, основой которого стал комплексный анализ клинических, морфологических, иммунологических и иммуногистохимических особенностей эндометриоза яичников. Изучение патогенетических механизмов прогрессирования заболевания, его хронизации и выявление факторов риски рецидива позволит сформировать индивидуальный подход к ведению пациенток, снизить частоту повторного хирургического вмешательства, сохранить овариальный резерв, реализовать репродуктивную функцию, улучшить показатели качества жизни.

Цель исследования

Провести сравнительный анализ клинико-морфологических особенностей и показателей клеточной регуляции иммунитета у пациенток с рецидивирующим течением эндометриоза яичников и у женщин без рецидива, выявить факторы риска рецидива эндометриом после лечения.

Задачи исследования

1. Установить клинико-морфологические особенности случаев рецидивирующего течения эндометриоза яичников и наблюдений с отсутствием рецидива заболевания спустя 4-11 лет после комбинированного лечения;

2. Провести количественный анализ и оценить соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов, Т-лимфоцитов-киллеров, натуральных киллеров, В-лимфоцитов в периферической крови пациенток при рецидивах эндометриоза яичников и при безрецидивном течении заболевания;

3. Оценить особенности экспрессии Т-лимфоцитов-хелперов CD4, T-лимфоцитов-киллеров CD8, В-лимфоцитов CD20, макрофагов CD68, трансформирующего фактора роста-ß! (TGF-ß1), CD34, а-гладкомышечного актина (а-SMA) в стенке кисты и в цитогенной строме у больных с рецидивирующим течением эндометриоза яичников и у пациенток без рецидива после комбинированного лечения;

4. Выявить факторы риска рецидива эндометриоидных кист яичников после лечения.

Научная новизна исследования

Выделены различия клинических данных (диспареуния, дисменорея, первичное бесплодие, наличие операций на придатках матки в анамнезе не связанных с эндометриозом, большая распространенность патологического процесса в виде гетеротопий на втором яичнике, маточных трубах, брюшине, крестцово-маточных связках, более распространенный спаечный процесс), морфологических особенностей операционного материала (железисто-кистозный вариант и морфологически активный тип эндометриоза с пролиферативными изменениями эпителиального и стромального компонентов), иммуногистохимических характеристик операционного материала (миграция свободных клеток стромы: макрофагов (CD68), цитотоксических Т-лимфоцитов киллеров (CD8), B-лимфоцитов (CD20), большая площадь экспрессии трансформирующего фактора роста-ß 1 в капсуле эндометриоидной кисты, активная пролиферация миофибробластов в цитогенной строме и в капсуле кисты, выраженная площадь экспрессии CD34 в перицитах новообразованных сосудов цитогенной стромы и в капсуле кисты), иммунологических показателей периферической крови (повышение цитотоксических Т-лимфоцитов киллеров, Т-лимфоцитов хелперов и В-лимфоцитов), лабораторных показателей (повышенное значение онкомаркера CA-125, индекса ROMA) при рецидивирующем течении эндометриом.

Показано, что в прогрессировании эндометриоза яичников имеет значение экспрессия трансформирующего фактора роста-ß!, которая стимулирует неоангиогенез и пролиферацию миофибробластов.

Выявлено, что в формировании капсулы эндометриоидной кисты имеет значение активная пролиферация миофибробластов, которая приводит в последствии к фиброзу и склерозу и является результатом внутренней ранозаживляющей реакции на повреждение ткани при хроническом воспалении.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что для пациенток с рецидивирующим течением эндометриоза яичников характерным является большая выраженность диспареунии, дисменореи, распространенность патологического процесса за пределами яичника, железисто-кистозный вариант и морфологически активный тип эндометриоза, повышенный уровень в периферической крови субпопуляций Т-лимфоцитов за счет субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов, повышение концентрации онкомаркеров CA-125, индекса ROMA.

Выделена совокупность клинических признаков (наличие перенесенных ранее операций на придатках матки, не связанных с эндометриозом, уровень СА-125 выше нормы, наличие первичного бесплодия в анамнезе, пролиферативные изменения клеток цитогенной стромы) и построена многофакторная математическая модель в пошаговом режиме, которая позволяет прогнозировать вероятность развития рецидива эндометриомы после комбинированного лечения. Чувствительность разработанной модели составила 60,0%, специфичность - 96,0%, предсказательная способность - 87,8%.

Разработаны программы для электронных вычислительных машин (ЭВМ) «Программа для прогнозирования риска рецидива эндометриоидных кист яичников на основании клинико-морфологических данных» №2022660654: заявл. 05.06.2022: опубл. 21.07.2022 и «Программа для прогноза вероятности развития рецидива эндометриоза яичников у женщин репродуктивного возраста на

основании клинических, лабораторных и морфологических данных» №2022681292: заявл. 07.11.2022: опубл

Методология и материалы исследования

Для решения поставленных цели и задач выполнено ретроспективное и проспективное когортное исследование, в которое были включены 196 пациенток репродуктивного возраста с эндометриоидными кистами яичников, подтверждёнными результатами гистологического исследования операционного материала.

Работа выполнялась в период с 2012 по 2022 гг. в несколько этапов: составление и утверждение плана научного исследования, сбор материала, его систематизация и обработка, оценка и оформление полученных результатов. Обследование и хирургическое лечение пациенток проводилось на базе гинекологического отделения (отделения гнойной хирургии 21-2) ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России в период с 2012 по 2018 гг.

Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России (протокол №10 от 30.10.2019 г.). Всеми пациентками подписано добровольное информированное согласие.

Критерии включения в исследование:

1. Репродуктивный возраст пациенток от 18 лет до 40 лет;

2. Наличие эндометриоидных кист яичников, требующих оперативного лечения;

3. Гистологическое подтверждение эндометриоидной природы кисты при исследовании операционного материала.

Критерии невключения в исследование:

1. Миома матки (диаметр миоматозного узла 3 см и более), аденомиоз;

2. Гиперплазия эндометрия, полип эндометрия;

3. Хронические аутоиммунные заболевания;

4. Простудные заболевания, обострение хронических заболеваний, прием лекарственных препаратов, инвазивные вмешательства в течение трех месяцев до оперативного лечения;

5. Хронические вирусные гепатиты, ВИЧ инфекция в анамнезе.

Все пациентки были прооперированы лапароскопическим доступом в плановом порядке в первую фазу менструального цикла в объеме цистэктомии или резекции яичника, во время операции также выполняли иссечение всех обнаруженных очагов эндометриоза другой локализации, рассечение спаек. Для определения стадии использовали классификацию эндометриоидных кист яичников под редакцией Адамян Л. В., Кулакова В. И., предложенную в 1992 году и переработанную в 1998 году [30]. В послеоперационном периоде все пациентки получали гормональную терапию диеногестом или агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). Период наблюдения за пациентками составил от 4 до 11-ти лет.

Ретроспективно в зависимости от отдаленных результатов комбинированного лечения в послеоперационном периоде все 196 пациенток были распределены по группам исследования и представлены следующими наблюдениями:

1. Основная группа - 45 женщин с рецидивирующим течением эндометриоза яичников. Для морфологического, иммуногистохимического и иммунологического исследовании пациентки этой группы были разделены на две подгруппы в зависимости от операционного материала:

• в первую подгруппу вошли 23 женщины, которые были прооперированы впервые по поводу эндометриоза яичников (первая операция) и у которых в течение периода наблюдения был выявлен рецидив;

• во вторую подгруппу - 22 больные, которым проводилась операция по поводу уже случившегося рецидива эндометриоза яичников (вторая операция).

2. Группа сравнения - 151 пациентка (средний возраст - 31,6±7,0 лет) с отсутствием рецидива заболевания в течение 4-11 лет после лечения (Рисунок 1).

Для иммуногистохимического и иммунологического исследования из каждой

подгруппы было отобрано по 15 случаев, всего - 45 наблюдений.

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Клиническая часть исследования

Клиническое исследование имело многоплановый характер и включало:

1. Опрос всех оперированных больных по специально разработанной анкете, состоящей из 200 вопросов. Оценивали предъявляемые жалобы, их длительность и изменения в динамике развития заболевания, анамнестические данные (наследственные, соматические, акушерско-гинекологические, инфекционные заболевания, менструальную и репродуктивную функции), аллергологический анамнез, сведения о длительности заболевания, предшествующих методах лечения, использование консервативной гормональной терапии и ее эффективность до и после операции, в т.ч. в качестве контрацепции, перенесенные хирургические вмешательства на органах малого таза в анамнезе.

2. Гинекологическое обследование: осмотр наружных половых органов и преддверия влагалища, осмотр в зеркалах влагалища и шейки матки,

бимануальное исследование органов малого таза с оценкой их размеров, консистенции, подвижности, болезненности, расположения.

3. Пациенткам выполнялся весь комплекс клинико-лабораторных исследований, необходимых для подготовки больной к оперативному вмешательству, в соответствие с действующим на момент исследования приказом Минздрава России от 01.11.2012 №572н с редакцией от

4. Анализировали данные ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, которое выполняли амбулаторно на 5-7 день менструального цикла. Оценивали расположение, размеры, объем и эхоструктуру яичников, выраженность эндометриоидного поражения. Так же оценивались размеры матки, наличие эхо-признаков миоматозных узлов и аденомиоза.

5. На амбулаторном этапе всем пациенткам проводился забор крови для оценки концентрации в сыворотке крови опухолеспецифичных белков СА-125, НЕ4 с расчетом индекса ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm - оценка риска рака яичников по алгоритму). За норму принимали референсные значения индекса ROMA 0-11,39% - расчетный алгоритм, оценивающий риски эпителиального рака яичников на основе уровней двух маркеров - CA-125 (Cancer antigen-125, углеводный антиген-125) за норму принимали референсные значения <35 Ед/мл и HE4 (Human epididymis protein 4, человеческий эпидидермальный протеин 4) за норму принимали референсные значения <70 пмоль/л. Оценка онкомаркеров проводились методом хемилюминисцентного иммуноанализа.

6. Показаниями для оперативного лечения служили: размер кисты яичника более 3 см, болевой синдром, бесплодие. Объем оперативного вмешательства определялся возрастом пациентки, объемом патологического процесса в области придатков матки, наличием спаечного процесса малого таза. Всем пациенткам в обеих группах проводились органосохраняющие операции лапароскопическим доступом по стандартным методикам.

Морфологическое исследование

Весь операционный материал - 196 наблюдений - был исследован макро- и

микроскопически. Измеряли размеры яичников, диаметр эндометриоидных кист и определяли наличие или отсутствие макроскопически видимых очагов эндометриоза. В кистах определяли характер содержимого. Для микроскопического исследования проводилась широкая вырезка операционного материала, по 3-5 кусочков в каждом случае.

Морфологическое исследование полученного операционного материала выполняли методом световой микроскопии. Фрагменты капсулы кисты фиксировали в 10% нейтральном фармалине в течение 24-48 часов, забуференном по Лили (при рН 7,2-7,4), заливали в парафин по стандартной методике, изготовлялись обычные и серийные гистотопографические срезы толщиной 5-6 мкм, которые помещали на обычные предметные стекла и после депарафинизации окрашивали гематоксилином и эозином. Окрашенные микропрепараты заключали под покровное стекло и исследовали с помощью светооптическиго микроскопа Микмед-1 на увеличения от х 100 до х400. При пересмотре препаратов за прошедшее время брали стекла и парафиновые блоки, хранившиеся в архиве СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Производили пересмотр гистологических стекол, окрашенных гематоксилином и эозином. Во время микроскопического анализа оценивали строение капсулы эндометриоидной кисты, состояние цитогенной стромы, эпителиальной выстилки.

По результатам макро- и микроскопического исследования операционного материала эндометриоз яичников классифицировали на два макро-, микроскопических варианта: железисто-кистозный и кистозный. Железисто-кистозный вариант характеризовался наличием помимо макроскопически сформированной эндометриоидной кисты очагов эндометриоза эпителиально-стромального строения. В зависимости от диаметра эндометриомы, выделяли также микрокистозную (диаметр кисты до 5 см) и макрокистозную формы (диаметр кисты более 5 см). По наличию или отсутствию признаков морфофункциональной активности эндометриоз яичников классифицировали как активный - растущий (прогрессирующий) и неактивный - стабильный (стационарный), регрессирующий.

Иммуногистохимическое исследование

Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование проводили в капсуле эндометриоидной кисты и в сохраненной цитогенной строме 45 пациенткам (по 15 пациенток из группы с рецидивом заболевания (первая и вторая операции) и 15 - без рецидива). Изучали экспрессию маркеров CD4, CD8, CD20, CD34, CD68, TGF-ß1, экспрессию антител к a-SMA.

Для ИГХ-исследования из фиксированных в нейтральном формалине и залитых в парафин кусочков ткани изготовлялись тонкие срезы толщиной 4-5 мкм на микротоме Leica RM 2235 (Leica Biosystems Nussloch GmbH, Германия), помещали на стекла, покрытые поли^-лизином. Выявление тканевых антигенов проводили авидин-биотиновым методом, в котором бионитилированные антитела реагируют с соответствующими молекулами пероксидазно-коньюгированного стрептавидина. В качестве первичных иммунных сывороток использовали моноклональные мышиные антитела к CD4 ms1528-r7 (Thermo Fisher Scientific, США), моноклональные мышиные антитела к CD8 RB-9009-P0 (Thermo Fisher Scientific, США), моноклональные мышиные антитела к CD20 M0755 (DAKO CLONE L26, Дания), моноклональные мышиные антитела к CD34 M7165 (DAKO CLONE QBEnd10, Дания), моноклональные мышиные антитела к CD68 M0876 (DAKO CLONE PG-M1, Дания), моноклональные мышиные антитела к a-SMA M0851 (DAKO CLONE 1A4, Дания), моноклональные мышиные антитела к TGF-ß1 sc-130348 (Santa Cruz, США).

Экспрессию CD34, TGF-ß1, антигена a-SMA определяли по интенсивности коричневой окраски в цитоплазме гладкомышечного и сосудистого компонентов тканей. Оценку интенсивности реакции проводили по трех бальной системе: 0 -негативная, 1 - слабая, 2 - промежуточная, 3 - сильная. Результаты исследования определяли в 5 полях зрения c подсчетом среднего значения в процентах и расчетом ошибки среднего.

Экспрессию CD4, CD8, CD20, CD68 оценивали путем подсчета числа окрашенных ядер в 5 полях зрения c определением среднего значения и расчетом ошибки среднего.

Морфометрический анализ проводили с помощью оптического микроскопа Nikon Eclipse E400, компьютера на базе Intel Pentium 4 и программного обеспечения «Видеотест - Морфология 5.0» Анализ осуществляли при увеличении х200. Микрофотографирование препаратов проводили при помощи цифровой фотокамеры Nikon.

Иммунологическое исследование

Иммунологическое исследование выполнено 45 женщинам (по 15 пациенток из группы с рецидивом заболевания (первая и вторая операции) и 15 -без рецидива), для этого производили забор крови в локтевом сгибе из центральной вены в первую фазу менструального цикла, за сутки до оперативного вмешательства. Иммунологическое исследование выполнено методом иммунофенотипирования мембранных антигенов с использованием двух-платформенной технологии на лазерном проточном цитометре Cytomics FC 500 и гематологическом анализаторе DXH-800 фирмы Beckman Coulter, США c использованием моноклональных антител с целью оценки следующих иммунологичеких показателей: Т-лимфоцитов CD3+, Т-лимфоцитов-хелперов CD3+CD4+, T-лимфоцитов-киллеров CD3CD8+, натуральных киллеров CD3-CD16/56+, В-лимфоцитов CD19+ с определением их процентного соотношения и подсчета их числа в единице объема. Иммунологическое исследование выполнено в ЦКДЛ СГЗМУ им. И.И. Мечникова.

Статистическое исследование

Результаты, полученные при выполнении диссертационной работы (с помощью клинических, инструментальных, функциональных методов исследования), данные анамнеза обрабатывали с применением пакета программ для статистического анализа «STATISTICA» v 10 (® StatSoft, № лицензии BXXR310F964808FA - V).

Проверку распределений количественных показателей на соответствие закону Гаусса (нормальному распределению) в зависимости от объема групп

проводили критериями Колмогорова - Смирнова или Шапиро - Уилка, с учетом близости мер положения (средних арифметических и медиан), значений коэффициентов асимметрии и эксцесса и их ошибок. Если гипотеза о нормальности распределений принималась, для анализа показателей использовали параметрические методы, в т.ч. для сравнения 2-х независимых групп - критерий Стьюдента; с представлением результатов средними арифметическими значениями (М) и средними квадратическими

отклонениями (а) в виде М ± а. При значимых отличиях выборочных распределений от теоретического нормального распределения средние тенденции и изменчивость показателей представляли медианой и квартилями в виде Ме [Р1; Р3], где Ме - медиана, - нижний, Р3 - верхний квартили; при сравнительном анализе 2-х групп использовали непараметрический критерий Манна - Уитни.

Для оценки влияния группирующего признака на различия средних значений независимых количественных показателей при анализе 3-х групп проводили дисперсионный анализ (ДА): параметрический - по Фишеру или непараметрический (ранговый) - по Краскелу-Уоллису. Достигнутый уровень значимости р<0,05 свидетельствовал о наличии статистически значимых различий между средними 3-х групп; что позволяло выполнить их попарные сравнения (с помощью параметрических или непараметрических процедур: критериями Стьюдента или Манна-Уитни, соответственно).

При анализе качественных переменных вычисляли распределение частот с 95% доверительным интервалом (ДИ) (в соответствии с методом Уилсона); для сравнительного анализа применяли критерий %2 (хи-квадрат) и точный критерий Фишера. Оценка устойчивости критерий % проводилась с учетом таблиц ожидаемых частот (для многопольной таблицы сопряженности доля ячеек с ожидаемым числом наблюдений менее 5 не превышает 25% от общего числа ячеек; для четырехпольной таблицы - наличие хотя бы одного ожидаемого значения менее 5).

С помощью логистического регрессионного анализа проведено ранжирование клинических, морфологических и лабораторных показателей по степени их влияния на вероятность развития рецидива эндометриоза яичников после комбинированного лечения. На основе выделенной совокупности признаков с самой высокой количественной оценкой меры влияния на исход заболевания (оцениваемой отношением шансов), построена многофакторная логистическая регрессионная модель прогноза развития рецидива эндометриоза яичников с вычислением его вероятности.

В качестве уровня а-ошибки, т.е. критического (порогового) уровня значимости нулевой статистической гипотезы принято стандартное для медицинских исследований значение р<0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. Для рецидивирующего течения эндометриоидных кист яичников у пациенток репродуктивного возраста после комбинированного лечения характерны: диспареуния, дисменорея, первичное бесплодие, наличие операций на придатках матки в анамнезе, не связанных с эндометриозом, III степень распространения патологического процесса, повышенное значение онкомаркера CA-125, индекса ROMA, железисто-кистозный вариант и морфологически активный тип эндометриоза, характеризующийся пролиферативными изменениями эпителиального и стромального компонентов.

2. Важным звеном в патогенезе эндометриоза является воспалительная реакция пораженного органа и тканей, которая проявляется активной миграцией свободных клеток стромы: макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов киллеров и B-лимфоцитов. Преобладающей популяцией среди свободных клеток стромы являются цитотоксические Т-лимфоциты киллеры и тканевые гистиоциты -макрофаги. Для рецидива заболевания характерна миграция в очаг воспаления Т-лимфоцитов хелперов и повышение в периферической крови общего количества Т-лимфоцитов с преобладанием субпопуляции Т-лимфоцитов хелперов, значения которых превышают референсные.

3. В прогрессировании эндометриоза яичников важное значение имеет трансформируюший фактор роста-Р1, вызывающий активацию неоангиогенеза и пролиферацию миофибробластов.

4. Формирование капсулы эндометриоидной кисты обусловлено активной пролиферацией миофибробластов, как результата внутренней ранозаживляющей реакции на повреждение ткани при хроническом воспалении.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения и показателей клеточной регуляции иммунитета у больных с рецидивом эндометриоза яичников»

Апробация работы

Материалы и результаты диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях и конгрессах с международным участием:

• «Морфологические особенности эндометриоидных кист яичников» -27-я международная научно-практическая конференция молодых ученых в рамках VIII международного молодежного научного медицинского форума «Белые цветы» (15.04.2021, Казань);

• «Особенности показателей клеточной регуляции иммунитета при ИГХ-исследовании эндометриоидных кист яичников» - 79-я международная научно-практическая конференция молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (22.04.2021, Волгоград -онлайн конференция);

• «Клинико-морфологические особенности рецидивирующего течения эндометриоза яичников» - 9-я научно-практическая конференция студентов, аспирантов, молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (22.04.2021, Санкт-Петербург);

• «Факторы риска развития рецидива эндометриоидных кист яичников» - 94-я Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. «Мечниковские чтения - 2021» (29.04.2021, Санкт-Петербург);

• «Клинико-морфологические особенности и показатели клеточной регуляции иммунитета при рецидивирующем течении эндометриоза яичников» -Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 10-летию

образования ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России «Профилактическая и клиническая медицина 2021» (13.10.2021, Санкт-Петербург);

• «К вопросу о механизмах формирования эндометриоидной кисты яичников» - 95-я Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием. «Мечниковские чтения - 2022» (28.04.2022, Санкт-Петербург);

• «Эндометриоидные кисты яичников: факторы, предрасполагающие к рецидиву» - Конкурс молодых ученых в рамках XXXV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (09.06.2022, Москва) - I место;

• «Морфологические особенности и показатели клеточной регуляции иммунитета при рецидивирующем течении эндометриоза яичников» - Второй Всероссийский научно-практический конгресс с международным участием «Эндометриоз 2022. Санкт-Петербург» (28.10.2022, Санкт-Петербург);

• «Значение МК-клеток периферической крови и экспрессии трансформирующего фактора роста бета-1 в операционном материале для прогнозирования рецидива эндометриоза яичников» - Конкурс молодых учёных «Перинатальная медицина: взгляд молодых — 2023». Постерная сессия (17.02.2023, Санкт-Петербург);

• Апробация работы проведена на заседании кафедры акушерства и гинекологии (протокол № 3 от 09 февраля 2022г.) и на заседании научной проблемной комиссии №8 «Здоровье матери и ребенка» (протокол № 1 от 14.03.2022г.) ФГБОУ ВО «Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова».

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, из них 3 статьи опубликованы в журнале,

включенном в международную реферативную базу данных Scopus, получено 2 свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в участии на всех этапах диссертационного исследования. Планирование исследования, определение цели и задач исследования, методологии, общей концепции научной работы, составление дизайна исследования разработаны диссертантом совместно с научным руководителем. Автором самостоятельно проведен анализ современной отечественной и зарубежной литературы, изучены и проанализированы истории болезни, составлены анкеты пациенток, проведены оперативные вмешательства в качестве ассистента и клиническое наблюдение за пациентками в послеоперационном периоде в качестве лечащего врача. Автором лично произведен пересмотр гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, проведена оценка результатов иммуногистохимического и иммунологического исследования. Создана компьютерная база данных, проведена статистическая оценка анализируемых признаков. Сформулированы выводы, практические рекомендации и положения, выносимые на защиту. Текст диссертации и автореферат написаны лично автором.

Соответствие паспорту специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 3.1.4. - акушерство и гинекология (медицинские науки). Результаты диссертации соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 3 (исследование эпидемиологии, этиологии, патогенеза гинекологических заболеваний) и пункту 4 (разработка и усовершенствование методов диагностики и профилактики осложненного течения беременности и родов, гинекологических заболеваний. Оптимизация диспансеризации беременных и гинекологических больных) паспорта специальности.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 36 рисунками. Список литературы содержит 195 источников литературы, из них 32 отечественных и 163 зарубежных авторов. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике исследуемых групп, 4 глав результатов собственного исследования, главы с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клиническая характеристика и факторы риска рецидивирующего

течения эндометриоза яичников

По данным мировой статистики эндометриоз продолжает оставаться одним из распространенных гинекологических заболеваний, его частота составляет 2-10% среди женщин репродуктивного возраста [156, 173]. Эту патологию диагностируют у 30-50% больных с бесплодием и у 5-21% с синдромом хронической тазовой боли [66, 110]. По данным Федеральной службы государственной статистики, заболеваемость эндометриозом в России за последние 10 лет возросла на 72,9%. Однако истинную распространенность этой патологии установить сложно, так как она зависит от популяционных выборок и диагностических подходов [81].

Поражение яичников считается наиболее частым проявлением наружного генитального эндометриоза, его выявляют у 17-59% больных с эндометриоидной болезнью [103, 172].

В настоящее время лапароскопическая органосберегающая хирургия с удалением всех видимых эндометриоидных поражений и рассечением спаек считается ведущим методом лечения эндометриом. Основные задачи операции -свести к минимуму потерю здоровой ткани яичника и сохранить фертильность [119, 170].

Однако, частота рецидива после удаления эндометриоидной кисты остается достаточно высокой и может достигать по данным вио 8. е! а1. (2009) 21,5% через 2 года и 40-50% через 5 лет после первой операции [97]. Ьее Б. У. е! а1. (2010) и 8егассЫоН Я. е! а1. (2010) сообщали, что частота рецидивов эндометриом после лапароскопической цистэктомии составляет 29-56% через 2 года и 43% через 5 лет [117, 136]. 8еп§о1ш К. е! а1. (2013) обнаружили, что предполагаемая

частота рецидивов эндометриом составляет 42% через пять лет после операции, а риск рецидива остается практически постоянным в течение всего периода наблюдения [60]. В работе Nirgianakis К. et al. (2020) было показано, что среднее время между операциями по поводу рецидивирующего течения эндометриоза яичников значимо не различается и составляет 32 (5-244) месяца до операции по поводу первого рецидива, 35 (5-222) месяцев - по поводу второго, 30 (6-160) и 34 (5-90) месяцев для третьего и четвертого рецидивов соответственно [150].

После комбинированного лечения (оперативное с последующим назначением медикаментозной терапии), частота рецидивов заболевания снижается до 3-11% через 2 года и 6% через 5 лет [117, 136]. Han S. et al. (2018) показали, что гормональная терапия, назначенная после операции, может отсрочить рецидив, но не полностью его предотвратить, даже несмотря на длительное использование [155]. По данным Кулакова В. И. и соавт. (2000) 14% пациенток независимо от лечения (хирургическое вмешательство с полным удалением очага с или без последующей гормональной терапией) оперируется повторно по поводу рецидива заболевания [15]. Частота возникновения эндометриоидных кист яичников после хирургического и комбинированного лечения по данным Ouchi N. et al. (2014) составляла через 1-2 года 15-21%, через 5 лет - 36-47%, а через 5-7 лет уже достигает 50-55% [10, 149].

Остается открытым вопрос, рецидив после операции происходит из-за повторного роста in situ не полностью удаленных во время операции остаточных эндометриоидных поражений или развивается de novo, особенно с учетом того, что некоторые рецидивы были зарегистрированы через длительный период времени после операции. Fedele L. et al. (2005) и Nirgianakis К. et al. (2020) предполагают, что при полном удалении всех лапароскопически видимых эндометриоидных очагов, остаточные эндометриоидные «клетки», микроскопические поражения потенциально могут привести к рецидиву [150, 171]. Sengoku K. et al. (2012) считают причиной рецидива как рост остаточного эндометриоза, так и развитие эндометриом de novo [60].

Рецидив эндометриоза яичников представляет собой важную медико-

социальную проблему, так как повторная операция по поводу рецидивирующих эндометриом связана с потерей ткани яичников и снижением овариального резерва, что повышает риски бесплодия [161]. В связи с этим в литературе имеется большое количество работ, посвященных выявлению факторов риска рецидива эндометриоза яичников.

В работе Seo J. W. et al. (2017) обнаружена зависимость частоты рецидива от возраста пациенток - при среднем сроке наблюдения 29 месяцев без послеоперационного медикаментозного лечения совокупная частота рецидивов эндометриомы составила 43,3% у пациенток в возрасте 20-29 лет, 22,5% в возрасте 30-39 лет и 10,2% в возрасте 40-45 лет [172]. Большая частота рецидива эндометриом у молодых женщин связана с более высоким уровнем циркулирующих эстрогенов, что может привести к более агрессивной форме эндометриоза, следовательно, чем моложе пациентка, тем выше вероятность рецидива [154].

Pantelis A. et al. (2021) сообщили, что повышенный индекс массы тела и ожирение могут привести к более тяжелым формам заболевания [130]. В то же время, Hong J. et al. (2022) обнаружили, что более низкий индекс массы тела в значительной степени связан с повышенным риском развития эндометриоза, они отмечают, что взаимосвязь между ожирением у женщин и тяжестью эндометриоза более сложная и неизученная, чем показывают опубликованные ранее исследования [102].

К факторам риска развития эндометриоза Smolarz B. et al. (2021) относят наличие аутоиммунных заболеваний и аллергических реакций [165].

Saleh A. et al. (1999) определили размер кисты как неблагоприятный фактор для повторного развития эндометриомы [159]. Это мнение подтверждают работы Koga K. et al. (2006), они продемонстрировали, что общая частота рецидивов составила 30,4% и к высоким факторам риска относятся большой диаметр кисты и предшествующее медикаментозное лечение эндометриоза, тогда как послеоперационная беременность, по их мнению, значительно снижает риски рецидива [148]. Kikuchi I. et al. (2006), Koga K. et al. (2006), Sengoku K. et al.

(2013), Ouchi N. et al. (2014), Guo H. et al. (2016) относят молодой возраст пациентки, наступление беременности в послеоперационном периоде, размер кисты яичника, двусторонние эндометриомы, многокамерные кисты, болезненность пораженных придатков при пальпации, внутриматочные операции в анамнезе к факторам риска развития повторных случаев эндометриоза [39, 60, 148, 149, 151].

Известно, что наружный генитальный эндометриоз чаще поражает женщин репродуктивного возраста, его клиническое течение характеризуется тазовой болью и бесплодием [79]. Ряд исследователей выделили дисменорею как возможный фактор риска рецидива эндометриомы [65, 155]. Механизмы дисменореи при эндометриозе однозначно не известны, но Lee D. Y. et al. (2013) считают возможными причинами этого симптома очаговые кровоизлияния и кровотечения в эндометриодных имплантах, воздействия воспалительных цитокинов в брюшной полости, а также непосредственное сдавление или инфильтрацию нервов тазового дна при инвазивном росте гетеротопий [88]. Fauconnier A. et al. (2005) предполагают, что циклические рецидивирующие кровоизлияния в пределах эндометриоидных поражений с последующим воспалением могут быть причиной тяжелой дисменореи у женщин с эндометриозом [89]. Следовательно, чем дольше длится заболевание, тем глубже проникают эндометриоидные импланты и нарастает интенсивность болевого синдрома. Chon S. J. et al. (2016) показали, что длительность дисменореи и большой размер кисты яичника существенно влияли на частоту послеоперационных рецидивов [142]. Selcuk S. et al. (2016) установили, что глубина проникновения ткани эндометрия в стенку кисты яичника была независимым фактором риска рецидива [87].

Han S. et al. (2018) выделили такие факторы риска, как дисменорея, родоразрешение путем операции кесарево сечения, избыточная масса тела [155]. По мнению Li X. Y. et al. (2019), тяжесть дисменореи и наступление беременности являются независимыми факторами риска рецидива эндометриом яичников в послеоперационном периоде. По их мнению частота рецидивов боли, связанной с

эндометриозом, составила 24,2% у пациенток в возрасте 20-30 лет, 17,7% у 31-40 лет и 7,9% у 41-45 лет [154].

Ktigtikba§ M. et al. (2018) в своей работе описали, что спайки могут вызывать глубокую тазовую боль, связанную с рецидивирующим эндометриозом, а послеоперационная дисменорея также является фактором риска рецидива эндометриомы [193]. Hidari T. et al. (2019) отметили более высокую частоту рецидивов в случаях, где интраоперационно были выявлены спайки на контрлатеральной стороне [63]. Из-за распространенного спаечного процесса может произойти неполная резекция эндометриом и/или разделение спаек, что только уменьшает тяжесть симптомов и способствует более высокому риску рецидива [60, 93, 124].

Еще одним значимым фактором риска рецидива эндометриоза яичников большинство авторов считают тяжесть распространения патологического процесса в брюшной полости. Так Kikuchi I. et al. (2006) продемонстрировали, что совокупная частота рецидивов на одного пациента составляет 31,7% в течение 60 месяцев, и что более молодой возраст и более высокие показатели распространенности наружного генитального эндометриоза, согласно классификации Американского общества репродуктивной медицины (rASRM) были связаны с рецидивом [151]. Liu X. et al. (2007) показали, что оперативное и консервативное лечение в анамнезе, общий балл rASRM, более молодой возраст на момент операции были факторами риска рецидива эндометриомы. Они также сообщили, что общая частота рецидивов через один, два и три года после операции составила 7,8%, 17,7% и 32,3% соответственно, и что риск рецидива эндометриомы был практически постоянным до 30 месяцев после операции [131]. Busacca M. et al. (1999) установили, что стадия rASRM и предшествующая цистэктомия в анамнезе были связаны с рецидивом [147]. Huang G. et al. (2022) отнесли к факторам риска предоперационный уровень более 70 баллов по классификации эндометриоза Американского общества фертильности (rAFS) и сочетание эндометриоза с миомой матки [104].

По данным исследования Качалиной Т. С. и сооавт. (2020) к возможным факторам риска рецидива эндометриоза яичников после оперативного лечения относятся более высокий уровень СА-125 до операции, гетеротопии на контрлатеральном яичнике при односторонних эндометриомах, поражение брюшины малого таза, III-IV степень спаечного процесса, повышение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста в перитонеальной жидкости >125,6 пг/мл, интерлейкина (IL) 8 >128,78 пг/мл и экспрессия CD34 в капсуле кисты >2,5% [27].

Sengoku K. et al. (2013) считают, что единственным фактором профилактики рецидива эндометриомы является наступление и вынашивание беременности в послеоперационном периоде, так как беременность может вызвать апоптоз оставшихся очагов эндометриоза, что сопоставимо с преимуществами длительного применения гормональной терапии [60]. Koga K. et al. (2006) продемонстрировали, что у пациенток с послеоперационными беременностями частота рецидивов была значительно ниже. Этот факт, по их мнению, указывает на то, что последующая беременность может оказывать защитное действие в отношении риска рецидива эндометриомы [148]. Liu X. et al. (2007), Ashrafi M. et al. (2016) так же в своих работах подтверждают, что распространенность рецидива эндометриоидной кисты варьируется в зависимости от того, наступила ли беременность после хирургического лечения эндометриомы [86, 131]. В исследовании Li X. Y. et al. (2019) так же есть указание на то, что послеоперационные беременности предотвращали повторное развитие эндометриоза яичников [154].

Хирургическое вмешательство не устраняет патогенетические механизмы возникновения и прогрессии эндометриоза, в связи с чем пациенты нуждаются в длительном медикаментозном лечении для снижения боли, улучшения фертильности, профилактики рецидива [92, 186]. Беженарь В. Ф. и соавт. (2018) показали, что использование гемостатических матриц с целью интраоперационного гемостаза и полное удаление капсулы кисты во время хирургического лечения эндометриоза яичников способствует сохранению

овариального резерва, а назначение гормономодулирующей терапии и отказ от повторных операций на яичниках уменьшает риск развития рецидивов заболевания [14]. Индивидуальный подбор подходящей терапии основывается на интенсивности болевого синдрома, возрасте пациентки, репродуктивных планах и влиянии заболевания на качество жизни женщины [40].

Нет единого мнения по поводу использования медикаментозной терапии с целью профилактики рецидива заболевания. В основе гормональной терапии эндометриоза лежит снижение уровня эстрогенов, приводящее к уменьшению размеров эндометриоидных гетеротопий и снижению частоты рецидивов эндометриоза. Ни один из используемых в настоящее время гормональных препаратов не устраняет полностью морфологический субстрат эндометриоза, в связи с чем терапия дает только временный эффект [29].

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по эндометриозу 2020 года [30], монотерапия прогестагенами в непрерывном режиме обеспечивает атрофию железистого эпителия и децидуализацию стромального компонента у пациенток с эндометриозом и может быть использована в качестве терапии первой линии, а также при планировании беременности [35, 41, 69, 74, 128, 158, 164, 169]. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) у пациенток с эндометриозом рекомендованы в качестве контрацепции, а также эмпирической терапии, для профилактики рецидивов заболевания после хирургического лечения [72, 85, 91, 190]. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона могут быть использованы у пациенток с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения [41, 46, 160]. Левоноргестрел в форме внутриматочной системы (ЛНГ-ВМС) рекомендован для пациенток, не планирующих беременность, с эндометриозом и аномальными маточными кровотечениями [90, 112, 116, 145].

Корейское общество эндометриоза женщинам с эндометриомой яичника больше 3 см рекомендует цистэктомию с последующим назначением через 18-24 месяца после операции ЛНГ-ВМС, КОК или прогестинов [57].

Показано, что диеногест существенно снижает болевые симптомы,

связанные с эндометриозом, при длительном лечении [74], как у прооперированных пациентов, так и в качестве единственного метода лечения [75]. Диеногест является эффективной альтернативой для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом [70]. Препарат не влияет на минеральную плотность костной ткани [118], приводит к уменьшению объема кисты, сохраняя овариальный резерв [123]. Кроме того, наблюдалось снижение на 74,05% случаев дисменореи, на 42,71% - диспареунии и на 48,91% - хронической тазовой боли [73], улучшение качества жизни [75, 76]. Длительное (60 месяцев) лечение эффективно уменьшало боль, связанную с эндометриозом, и предотвращало рецидивы боли после операции без серьезных побочных эффектов [68, 158]. Диеногест является эффективным методом лечения также в качестве послеоперационного лечения с целью уменьшения частоты рецидивов, предотвращения повторных оперативных вмешательств и контроля болевых симптомов [94].

Применение оральных контрацептивов увеличивает апоптоз и уменьшает пролиферацию клеток в эктопическом эндометрии, что может снизить как вероятность рецидива из небольших очагов эндометриоза, не замеченных при операции, так и развитие заболевания de novo [140]. В некоторых сообщениях Takamura M. et al. (2009), Muzii L. et al. (2016), Seo J. W. et al. (2017) предполагается, что формирование эндометриомы происходит на основе фолликулов яичников или желтого тела и подавление овуляции при использовании гормональной контрацепции, таким образом, может снизить риск развития эндометриомы [62, 141, 175].

Vercellini P. et al. (1999) сообщили, что послеоперационное применение аГнРГ может только продлить интервал между рецидивами, но не может снизить частоту рецидивов [33]. Jee B. C. et al. (2009) так же подтвердили, что послеоперационное лечение аГнРГ удлиняет время между рецидивами [109]. Также нет единого мнения относительно того, может ли ЛНГ-ВМС снизить частоту рецидивов эндометриомы [138].

Не смотря на то, что в настоящее время доступно несколько групп

препаратов для гормональной терапии эндометриоза, не было достигнуто консенсуса относительно того, какое консервативное лечение является наилучшим вариантом для долгосрочной профилактики рецидива.

Таким образом, рецидив эндометриоза яичников является одной из наиболее важных и нерешенных проблем. В связи с тем, что поражение яичников при эндометриозе более характерно для женщин репродуктивного возраста и ассоциировано с высокой частотой бесплодия и невынашивания беременности, развитием синдрома хронической тазовой боли, спаечного процесса, распространением эндометриоидных гетеротопий на смежные органы, рецидив этой патологии является важной медико-социальной проблемой, которая требует дальнейших исследований [108].

1.2 Значение исследования онкомаркеров сыворотки крови при рецидивирующем течении эндометриоза яичников

В настоящее время актуальными продолжают оставаться исследования, направленные на поиски малоинвазивных маркеров для диагностики эндометриоза, так как раннее выявление и лечение этой патологии могут замедлить развитие заболевания, облегчить боль, сохранить фертильность и качество жизни. Наиболее широко изученным маркером при эндометриозе является СА-125.

Barbieri R. L. et al. (1986), Patton P. E. et al. (1986), Pittaway D. E. et al. (1986), Koninckx P. R. et al. (1992), O'Shaughnessy A. et al. (1993), Hornstein M. D. et al. (1995) описали повышенные уровни этого белка в сыворотке крови, менструальных выделениях и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом [47, 48, 49, 78, 134, 188]. Pittaway D. E. et al. (1989), Cheng Y. M. et al. (2002) подтвердили, что предоперационный уровень СА-125 повышается со стадией эндометриоза [54, 133]. Исследование Chen T. et al. (2021) показало, что у

пациенток с умеренным и тяжелым эндометриозом (III-IV стадия) уровень CA-125 был выше, чем у пациенток с легким эндометриозом (I—II стадия) [174]. Cheng Y. M. et al. (2002) и Mandai M. et al. (2015) выявили корреляционную связь между концентрацией CA-125 и стадией заболевания, при I, II, III, IV стадиях заболевания концентрация онкомаркера составляет 19, 40, 77 и 182 Ед/мл соответственно, кроме того, уровень выше 100 Ед/мл отмечается у пациенток с выраженным спаечным процессом и разрывом кисты яичника [54, 129]. Хотя уровень СА-125 часто повышен при распространенном эндометриозе, низкая чувствительность этого анализа ограничивает его применение для выявления начальных стадий заболевания. Mol B. W. et al. (1998) провели метаанализ, в который вошли 23 статьи, и показали ограниченную диагностическую эффективность сывороточного СА-125 для выявления эндометриоза [178]. Cho S. et al. (2008) описали в своем исследовании, что комбинированный маркер СА-125 и определение отношения нейтрофилов к лимфоцитам в крови имеет лучшую диагностическую ценность для пациенток на всех стадиях эндометриоза - как у пациентов со среднетяжелым, так и тяжелым течением заболевания [127].

Guzel A. I. et al. (2014) выявили, что уровень CA-125, размер кисты яичника и перенесенные в анамнезе операции на органах малого таза влияли на частоту рецидивов [146]. Cheng Y. M. et al. (2002), Han S. et al. (2018) считают повышение онкобелка СА-125 одним из диагностических маркеров рецидива заболевания [54, 155]. Hirsch M. et al. (2016) и Nisenblat V. et al. (2016) показали, что антиген CA-125 высоко экспрессируется у пациентов с эндометриозом и может быть использован для прогнозирования рецидива и оценки терапевтических эффектов, но без приемлемой чувствительности и специфичности для ранней диагностики [44, 67].

Есть также данные о значении в качестве биомаркера рецидива и прогрессирования эндометриоза белка HE4. Кроме того, имеет диагностическую ценность при эндометриозе применение алгоритма расчета индекса ROMA на основе значения белков CA-125 и HE4 [61, 162, 189]. Moore R. G. et al. (2012) и Anastasi E. et al. (2013) показали, что онкобелок HE4 является наиболее

показательным маркером для дифференциальной диагностики рака яичников и эндометриоза [163, 181].

В исследовании Chudecka-Glaz A. M. (2015) и Shin K. H. et al. (2020) уровень CA-125 был выше у пациенток с эндометриозом, чем у пациенток без эндометриоза, тогда как уровень HE4 не был подвержен влиянию эндометриоза. Эти исследователи сообщили, что значение индекса ROMA имеет лучшую чувствительность, чем уровни CA-125, HE4 [55, 58]. Однако сообщения Kadija S. et al. (2012) и Chan K. K. L. et al. (2013) противоречили этому выводу. В них было установлено, что оценка ценности ROMA может быть важна для улучшения диагностики природы образований яичников у пациенток в периоде менопаузального перехода, поскольку она отличает злокачественные опухоли от эндометриом у женщин именно этой возрастной группы [180, 182].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петровская Николь Николаевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л. В. Молекулярные аспекты патогенеза эндометриоза / Л. В. Адамян, Я. Б. Азнаурова // Проблемы репродукции. - 2015. - Т. 21, № 2. - С. 6677. Б01: 10.17116/герго201521266-77.

2. Адамян, Л. В. Роль современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении, генитального эндометриоза / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева // Проблемы репродукции. - 2011. - Т. 17, № 6. - С. 66-77.

3. Адамян, Л. В. Эндометриозы : Руководство для врачей / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков, Е. Н. Андреева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2006. -411 с.

4. Адамян, Л. В. Эндометриоз и его глобальное влияние на организм женщины / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева // Проблемы репродукции. - 2022. - Т. 28, № 1. - С. 54-64. Б01: 10.17116/герго20222801154.

5. Алимов, В. А. Хирургическое лечение пациенток с глубоким инфильтративным ретроцервикальным эндометриозом : специальность 3.1.4 "Акушерство и гинекология" : автореферат дис. ... канд. мед. наук / Алимов Владимир Александрович. - М., 2022. - 24 с. - Место защиты: ФГАОУ ВО Рос. нац. исслед. мед. ун-т им. Н. И. Пирогова М-ва здравоохранения Рос. Федерации.

6. Богуславская, Д. В. Эндометриоз и бесплодие (обзор литературы) / Д. В. Богуславская, Б. I. ЬеЪоую // Проблемы репродукции. - 2011. - Т. 17, № 2. - С. 69-74.

7. Великородная, Ю. И. Динамика изменений виментина и гладкомышечного актина при экспериментальном фиброзе печени химического генеза / Ю. И. Великородная, А. Я. Почепцов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2014. - № 3 (51). - С. 55-58.

8. Енькова, Е. В. Исследование фагоцитарной активности наружного генитального эндометриоза как маркера клеточного звена иммунитета / Е. В.

Енькова, И. Н. Коротких, М. В. Фролов // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2015. - Т. 10, № 4. - С. 376-379. DOI: 10.14300/mnnc.2015.10092.

9. Иммунологические аспекты эндометриоза: обзор литературы / Л. В. Адамян, К. Н. Арсланян, О. Н. Логинова [и др.] // Лечащий врач. - 2020. - № 4. -С. 37. DOI: 10.26295/0S.2020.29.10.007.

10. Качалина, Т. С. Комплексная оценка факторов риска развития рецидива эндометриоидных кист яичников / Т. С. Качалина, А. Н. Зиновьев, М. Е. Богатова // Медицинский альманах. - 2017. - № 1 (46). - С. 107-110.

11. Качалина, Т. С. Рецидивы эндометриоидных кист: факторы риска и профилактика / Т. С. Качалина, А. Н. Зиновьев, М. Е. Зяблова // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 14. - С. 6-10.

12. Кузнецова, И. В. Роль ангиогенеза в патогенезе эндометриоза / И. В. Кузнецова // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 16-22.

13. Кузьмина, Н. С. Новые подходы к преодолению бесплодия у больных с эндометриомами яичников при снижении овариального резерва : специальность 14.01.01 «Акушерство и гинекология» : автореферат дис. ... кан. мед. наук / Кузьмина Наталья Сергеевна. - СПб., 2019. - 26 с. - Место защиты: Первый Санкт-Петербургский мед. ун-т им. И. П. Павлова М-ва здравоохранения Рос. Федерации.

14. Кузьмина, Н. С. Опыт интраоперационного использования гемостатических матриц для сохранения овариального резерва у больных с эндометриомами / Н. С. Кузьмина, В. Ф. Беженарь, А. С. Калугина // Проблемы репродукции. - 2018. - Т. 24, № 2. - С. 54-62. DOI: 10.17116/repro201824254-62.

15. Кулаков, В. И. Оперативная гинекология - хирургические энергии = Operative gynecology - surgical energies : [Руководство] / В. И. Кулаков, Л. В. Адамян, О. А. Мынбаев. - М. : Медицина : Антидор, 2000. - 862 с.

16. Леваков, С. А. Прогнозирование рецидива эндометриоза яичников и его неопластической трансформации / С. А. Леваков, Т. А. Громова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2019. - Т. 19, № 4. - С. 17-21.

17. Молекулярно-биологическая характеристика эутопического и эктопического эндометрия (обзор литературы) / Л. В. Адамян, К. Н. Фархат, З. Н. Макиян, А. М. Савилова // Проблемы репродукции. - 2015. - Т. 21, № 5. - С. 8-16.

18. Новые возможности применения a-SMA - биомаркера ранней стадии фиброза при хроническом эндометрите у больных с эндометриозом / В. Н. Эллиниди, Н. С. Кузьмина, И. Э. Симонова, В. Ф. Беженарь // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2018. - № 3-4. - С. 65-69.

19. Особенности биологии трансформирующего ростового фактора ß и иммунопатология / А. В. Москалев, А. С. Рудой, А. В. Апчел [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2016. - № 2 (54). - С. 206-216.

20. Особенности фенотипа B-лимфоцитов крови и перитонеальной жидкости при эндометриозе / Л. Х. Абдуллаева, Ю. С. Анциферова, А. И. Малышкина, А. К. Красильникова // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17, № S. - С. 256.

21. Печеникова, В. А. К вопросу о патогенетических механизмах развития и прогрессии внутреннего генитального эндометриоза - аденомиоза / В. А. Печеникова, Р. А. Акопян, И. М. Кветной // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т. 64, № 6. - С. 51-57.

22. Печеникова, В. А. Клиника, морфофункциональная характеристика аденомиоза и его опухолевой трансформации : специальность 14.00.01 «Акушерство и гинекология» : дис. ... канд. мед. наук / Печеникова Виктория Анатольевна ; ГОУ ВПО СПб. гос. мед. акад. им. И. И. Мечникова Федер. агентства по здравоохранению и соц. развитию Росздрава. - СПб., 2005. - 170 с. -Место защиты: ГУ Научно-исслед. ин-т акушерства и гинекологии РАМН.

23. Попова, О. С. Клетки иммунной системы как биомаркеры в диагностике эндометриоза / О. С. Попова // Проблемы репродукции. - 2019. - Т. 25, № 2. - С. 8-15. DOI: 10.17116/repro2019250218.

24. Протасова, А. Э. Эндометриоз - доброкачественное заболевание? Современные дискуссионные аспекты эндометриоз-ассоциированных опухолей

яичника / А. Э. Протасова, Е. Н. Вандеева, Н. С. Кузьмина // Проблемы репродукции. - 2016. - Т. 22, № 5. - С. 98-109. DOI: 10.17116/repro201622598-109.

25. Сердюков, С. В. Иммунологические аспекты возникновения и прогрессирования эндометриоза / С. В. Сердюков, Д. С. Бочкарева, А. С. Огородник // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2019. - № 4 (72). - С. 15-20. DOI: 10.19163/1994-9480-2019-4(72)-15-20.

26. Структура соматической патологии женщин с рецидивирующим овариальным эндометриозом / М. Р. Оразов, А. О. Духин, И. Шкрели, Я. Р. Бикмаева // Исследования и практика в медицине. - 2016. - Спецвыпуск. - С. 122123.

27. Факторы риска рецидива эндометриоидных кист яичников после хирургического лечения: ретроспективное когортное исследование / Т. С. Качалина, М. Е. Богатова, С. С. Кузнецов, В. Ф. Лазукин // Сеченовский вестник. - 2020. - Т. 11, № 4. - С. 60-71. DOI: 10.47093/2218-7332.2020.11.4.60-71.

28. Флорова, М. С. Роль ростовых факторов в патогенезе эндометриоза / М. С. Флорова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2019. - Т. 68, № 3. -С. 71-80. DOI: 10.17816/J0WD68371-80.

29. Щукина, Н. А. Современный взгляд на диагностику и лечение эндометриоза / Н. А. Щукина, С. Н. Буянова // РМЖ. Мать и дитя. - 2014. - Т. 22, № 14.- С. 1002-1005.

30. Эндометриоз : Клинические рекомендации / М-во Российской Федерации ; разработчик: Российское общество акушеров-гинекологов : одобрено Научно-практическим Советом Минздрава Российской Федерации. - Текст : электронный // Рубрикатор клинических рекомендаций : сайт. - 2020. - 51 с. -URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/259_1 (дата обращения: 15.01.2023).

31. Ярмолинская, М. И. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы / М. И. Ярмолинская, Э. К. Айламазян. - СПб. : Эко-Вектор, 2017. - 615 с.

32. Ярмолинская, М. И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии : специальность 14.01.00 "Клиническая медицина" : дис. ... д-ра мед. наук / Ярмолинская Мария Игоревна. - СПб., 2009.

- 349 с.

33. A gonadotrophin-releasing hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis / P. Vercellini, P. G. Crosignani, R. Fadini [et al.] // British journal of obstetrics and gynaecology. -1999. - Vol. 106, № 7. - P. 672-677. DOI: 10.1111/j.1471-0528.1999.tb08366.x.

34. A prospective study of inflammatory markers and risk of endometriosis / F. Mu, H. R. Harris, J. W. Rich-Edwards [et al.] // American journal of epidemiology. -2018. - Vol. 187, № 3. - P. 515-522. DOI: 10.1093/aje/kwx272.

35. A randomized, double-blind, multicenter, parallel, dose-response study of dienogest in patients with endometriosis / M. Momoeda, Y. Taketani, N. Terakawa [et al.] // Japanese pharmacology and therapeutics. - 2007. - Vol. 35, № 7. - P. 769-783.

36. Adhesion prevention in endometriosis: a neglected critical challenge / E. Somigliana, P. Vigano, L. Benaglia [et al.] // Journal of minimally invasive gynecology.

- 2012. - Vol. 19, № 4. - P. 415-421. DOI: 10.1016/j.jmig.2012.03.004.

37. Albertsen, H. M. Genes linked to endometriosis by GWAS are integral to cytoskeleton regulation and suggests that mesothelial barrier homeostasis is a factor in the pathogenesis of endometriosis / H. M. Albertsen, K. Ward // Reproductive sciences.

- 2017. - Vol. 24, № 6. - P. 803-811. DOI: 10.1177/1933719116660847.

38. Alternative activation of macrophages in rhesus macaques (Macaca mulatta) with endometriosis / K. A. Smith, C. B. Pearson, A. M. Hachey [et al.] // Comparative medicine. - 2012. - Vol. 62, № 4. - P. 303-310.

39. Analysis of relevant factors for recurrence of ovarian endometriosis after conservative laparoscopic surgery / H. Guo, A. Shen, S. Xu, J. Yang // Zhong nan da xue xue bao. Yi xue ban. - 2016. - Vol. 41, № 4. - P. 405-410. DOI: 10.11817/j.issn.1672-7347.2016.04.011.

40. Barra, F. Current understanding on pharmacokinetics, clinical efficacy and safety of progestins for treating pain associated to endometriosis / F. Barra, C. Scala, S. Ferrero // Expert opinion on drug metabolism and toxicology. - 2018. - Vol. 14, № 4. -P. 399-415. DOI: 10.1080/17425255.2018.1461840.

41. Bedaiwy, M. A. Long-term medical management of endometriosis with dienogest and with a gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back hormone therapy / M. A. Bedaiwy, C. Allaire, S. Alfaraj // Fertility and sterility. - 2017. - Vol. 107, № 3. - P. 537-548. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.024.

42. Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis / A. Pizzo, F. M. Salmeri, F. V. Ardita [et al.] // Gynecologic and obstetric investigation. - 2002. - Vol. 54, № 2. - P. 82-87. DOI: 10.1159/000067717.

43. Berker, B. Problems with the diagnosis of endometriosis / B. Berker, M. Seval // Womens health. - 2015. - Vol. 11, № 5. - P. 597-601. DOI: 10.2217/whe.15.44.

44. Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis / V. Nisenblat, P. M. M. Bossuyt, R. Shaikh [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. - 2016. - Vol. 2016, № 5. - Article CD012179. DOI: 10.1002/14651858.CD012179.

45. Bochaton-Piallat, M. L. The myofibroblast in wound healing and fibrosis: answered and unanswered questions / M. L. Bochaton-Piallat, G. Gabbiani, B. Hinz // F1000Research. - 2016. - Vol. 5, Article F1000. DOI: 10.12688/f1000research.8190.1.

46. Brown, J. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis / J. Brown, A. Pan, R. J. Hart // The Cochrane database of systematic reviews. - 2010. - Vol. 2010, № 12. - Article CD008475. DOI: 10.1002/14651858.CD008475.pub2.

47. CA 125 levels measured in different phases of the menstrual cycle in screening for endometriosis / A. O'Shaughnessy, J. H. Check, K. Nowroozi, D. Lurie // Obstetrics and gynecology. - 1993. - Vol. 81, № 1. - P. 99-103.

48. CA-125 and placental protein 14 concentrations in plasma and peritoneal fluid of women with deeply infiltrating pelvic endometriosis / P. R. Koninckx, L.

Riittinen, M. Seppala, F. J. Cornillie // Fertility and sterility. - 1992. - Vol. 57, № 3. -P. 523-530.

49. CA-125 levels in endometriosis / P. E. Patton, C. S. Field, R. W. Harms, C. B. Coulam // Fertility and sterility. - 1986. - Vol. 45, № 6. - P. 770-773. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)49390-8.

50. Capobianco, A. Endometriosis, a disease of the macrophage / A. Capobianco, P. Rovere-Querini // Frontiers in immunology. - 2013. - Vol. 4, Article 9. DOI: 10.3389/fimmu.2013.00009.

51. Changes in the T-helper cytokine profile and in lymphocyte activation at the systemic and local levels in women with endometriosis / Y. S. Antsiferova, N. Y. Sotnikova, L. V. Posiseeva, A. L. Shor // Fertility and sterility. - 2005. - Vol. 84, № 6. - P. 1705-1711. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.05.066.

52. Characterization of endometriosis-associated immune cell infiltrates (EMalCI) / C. Scheerer, P. Bauer, V. Chiantera [et al.] // Archives of gynecology and obstetrics. - 2016. - Vol. 294, № 3. - P. 657-664. DOI: 10.1007/s00404-016-4142-6.

53. Characterization of lymphocyte subpopulations and T cell activation in endometriosis / C. A. Witz, I. A. Montoya, T. D. Dey, R. S. Schenken // American journal of reproductive immunology. - 1994. - Vol. 32, № 3. - P. 173-179. DOI: 10.1111/j.1600-0897.1994.tb01110.x.

54. Cheng, Y. M. Serum CA-125 in preoperative patients at high risk for endometriosis / Y. M. Cheng, S. T. Wang, C. Y. Chou // Obstetrics and gynecology. -2002. - Vol. 99, № 3. - P. 375-380. DOI: 10.1016/s0029-7844(01)01731-8.

55. Chudecka-Glaz, A. M. ROMA, an algorithm for ovarian cancer / A. M. Chudecka-Glaz // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. -2015. - Vol. 440. - P. 143-151. DOI: 10.1016/j.cca.2014.11.015.

56. Clement, P. B. Pathology of endometriosis / P. B. Clement // Pathology annual. - 1990. - Vol. 25, pt. 1. - P. 245-295.

57. Clinical evaluation and management of endometriosis: guideline for Korean patients from Korean Society of Endometriosis / H. Hwang, Y. J. Chung, S. R.

Lee [et al.] // Obstetrics and gynecology science. - 2018. - Vol. 61, № 5. - P. 553— 564. DOI: 10.5468/ogs.2018.61.5.553.

58. Clinical usefulness of cancer antigen (CA) 125, human epididymis 4, and CA72-4 levels and risk of ovarian malignancy algorithm values for diagnosing ovarian tumors in Korean patients with and without endometriosis / K. H. Shin, H. H. Kim, B. S. Kwon [et al.] // Annals of laboratory medicine. - 2020. - Vol. 40, № 1. - P. 40-47. DOI: 10.3343/alm.2020.40.1.40.

59. Clinical, morphological and immunohistochemical survey in different types of endometriosis / A. M. Istrate-Ofi^eru, D. Pirici, M. Niculescu [et al.] // Romanian journal of morphology and embryology. - 2018. - Vol. 59, № 4. - P. 1133-1153.

60. Clinicopathologic risk factors for recurrence of ovarian endometrioma following laparoscopic cystectomy / K. Sengoku, T. Miyamoto, M. Horikawa [et al.] // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 2013. - Vol. 92, № 3. - P. 278-284. DOI: 10.1111/aogs.12051.

61. Comparison between serum HE4 and CA125 as tumor markers in premenopausal women with benign pelvic mass / X. Huang, Y. Wang, X. He [et al.] // Clinical laboratory. - 2019. - Vol. 65, № 5. - P. 717-724. DOI: 10.7754/Clin.Lab.2018.180913.

62. Continuous versus cyclic oral contraceptives after laparoscopic excision of ovarian endometriomas: a systematic review and metaanalysis / L. Muzii, C. Di Tucci, C. Achilli [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2016. - Vol. 214, № 2. - P. 203-211. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.08.074.

63. Contralateral ovarian endometrioma recurrence after unilateral salpingo-oophorectomy / T. Hidari, T. Hirata, T. Arakawa [et al.] // BMC women's health. -2019. - Vol. 19, № 1. - Article 59. DOI: 10.1186/s12905-019-0760-z.

64. Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship to disease pathogenesis / T. J. Wilson, P. J. Hertzog, D. Angus [et al.] // Fertility and sterility. - 1994. - Vol. 62, № 5. - P. 1086-1088. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)57082-4.

65. Determinant factors of postoperative recurrence of endometriosis: difference between endometrioma and pain / T. Tobiume, Y. Kotani, H. Takaya [et al.] // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2016. - Vol. 205. - P. 54-59. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.07.516.

66. D'Hooghe, T. M. Endometriosis / T. M. D'Hooghe // In: Berek and Novak's gynaecology / J. S. Berek, E. Novak ; red.: D. L. Berek. - 15th ed. - Philadelphia (PA) : Lippincott Williams and Wilkins, 2012. - P. 505-556.

67. Diagnostic accuracy of cancer antigen 125 for endometriosis: a systematic review and meta-analysis / M. Hirsch, J. Duffy, C. J. Davis [et al.] // BJOG. - 2016. -Vol. 123, № 11. - P. 1761-1768. DOI: 10.1111/1471-0528.14055.

68. Dienogest and the risk of endometriosis recurrence following surgery: a systematic review and meta-analysis / A. Zakhari, D. Edwards, M. Ryu [et al.] // Journal of minimally invasive gynecology. - 2020. - Vol. 27, № 7. - P. 1503-1510. DOI: 10.1016/j.jmig.2020.05.007.

69. Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review / M. de Paula Andres, L. A. Lopes, E. C. Baracat, S. Podgaec // Archives of gynecology and obstetrics. - 2015. - Vol. 292, № 3. - P. 523-529. DOI: 10.1007/s00404-015-3681-6.

70. Dienogest usefulness in pelvic pain due to endometriosis. A meta-analysis of its effectiveness / J. García Uranga-Romano, M. Hernández-Valencia, A. Zárate, M. A. Basavilvazo-Rodríguez // Revista medica del Instituto Mexicano del Seguro Social. -2017. - Vol. 55, № 4. - P. 452-455.

71. Dmowski, W. P. Deficient cellular immunity in endometriosis / W. P. Dmowski, R. W. Steele, G. F. Baker // American journal of obstetrics and gynecology. - 1981. - Vol. 141, № 4. - P. 377-383. DOI: 10.1016/0002-9378(81)90598-6.

72. Dysmenorrhea and endometriosis in the adolescent / ACOG Committee Opinion № 760, American College of obstetricians and gynecologists // Obstetrics and gynecology. - 2018. - Vol. 132, № 6. - P. e249-e258. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002978.

73. Effect of Dienogest therapy on the size of the endometrioma / M. Vignali, G. M. Belloni, G. Pietropaolo [et al.] // Gynecological endocrinology. - 2020. - Vol. 36, № 8. - P. 723-727. DOI: 10.1080/09513590.2020.1725965.

74. Effectiveness of dienogest for treatment of recurrent endometriosis: multicenter data / J. H. Lee, J. Y. Song, K. W. Yi [et al.] // Reproductive sciences. -2018. - Vol. 25, № 10. - P. 1515-1522. DOI: 10.1177/1933719118779733.

75. Effectiveness of dienogest in improving quality of life in Asian women with endometriosis (ENVISIOeN): interim results from a prospective cohort study under real-life clinical practice / K. Techatraisak, A. Hestiantoro, S. Ruey [et al.] // BMC women's health. - 2019. - Vol. 19, № 1. - Article 68. DOI: 10.1186/s12905-019-0758-6.

76. Effects of long-term treatment with Dienogest on the quality of life and sexual function of women affected by endometriosis-associated pelvic pain / S. Caruso, M. Iraci, S. Cianci [et al.] // Journal of pain research. - 2019. - Vol. 12. - P. 23712378. DOI: 10.2147/JPR.S207599.

77. Effects of matrix stiffness on epithelial to mesenchymal transition-like processes of endometrial epithelial cells: Implications for the pathogenesis of endometriosis / S. Matsuzaki, C. Darcha, J. L. Pouly, M. Canis // Scientific reports. -2017. - Vol. 7, Article 44616. DOI: 10.1038/srep44616.

78. Elevated serum concentrations of CA-125 in patients with advanced endometriosis / R. L. Barbieri, J. M. Niloff, R. C. Bast [et al.] // Fertility and sterility. -1986. - Vol. 45, № 5. - P. 630-634. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)49333-7.

79. El-Toukhy, T. Prevalence of endometriosis: how close are we to the truth? / T. El-Toukhy // BJOG. - 2021. - Vol. 128, № 4. - P. 666. DOI: 10.1111/14710528.16466.

80. Endometrial cells from women with endometriosis have increased adhesion and proliferative capacity in response to extracellular matrix components: towards a mechanistic model for endometriosis progression / P. A. B. Klemmt, J. G. Carver, P. Koninckx [et al.] // Human reproduction. - 2007. - Vol. 22, № 12. - P. 3139-3147. DOI: 10.1093/humrep/dem262.

81. Endometriosis / K. T. Zondervan, C. M. Becker, K. Koga [et al.] // Nature reviews. Disease primers. - 2018. - Vol. 4, № 1. - Article 9. DOI: 10.1038/s41572-018-0008-5.

82. Endometriosis: pathogenesis and treatment / P. Vercellini, P. Vigano, E. Somigliana, L. Fedele // Nature reviews. Endocrinology. - 2014. - Vol. 10, № 5. - P. 261-275. DOI: 10.1038/nrendo.2013.255.

83. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas / M. Kitajima, M. M. Dolmans, O. Donnez [et al.] // Fertility and sterility. - 2014. - Vol. 101, № 4. - P. 1031-1037. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.12.049.

84. Epidemiology of endometriosis and its comorbidities / F. Parazzini, G. Esposito, L. Tozzi [et al.] // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2017. - Vol. 209. - P. 3-7. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.04.021.

85. ESHRE guideline: management of women with endometriosis / G. A. J. Dunselman, N. Vermeulen, C. Becker [et al.] // Human reproduction. - 2014. - Vol. 29, № 3. - P. 400-412. DOI: 10.1093/humrep/det457.

86. Evaluation of risk factors associated with endometriosis in infertile women / M. Ashrafi, S. J. Sadatmahalleh, M. R. Akhoond, M. Talebi // International journal of fertility and sterility. - 2016. - Vol. 10, № 1. - P. 11-21. DOI: 10.22074/ijfs.2016.4763.

87. Evaluation of risk factors for the recurrence of ovarian endometriomas / S. Selcuk, C. Cam, N. Koc [et al.] // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2016. - Vol. 203. - P. 56-60. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.05.008.

88. Factors associated with the laterality of recurrent endometriomas after conservative surgery / D. Y. Lee, H. J. Kim, B. K. Yoon, D. Choi // Gynecological endocrinology. - 2013. - Vol. 29, № 11. - P. 978-981. DOI: 10.3109/09513590.2013.824959.

89. Fauconnier, A. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications / A. Fauconnier, C. Chapron // Human reproduction update. - 2005. - Vol. 11, № 6. - P. 595-606. DOI: 10.1093/humupd/dmi029.

90. Ferrero, S. Current and emerging treatment options for endometriosis / S. Ferrero, G. Evangelisti, F. Barra // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2018. - Vol. 19, № 10. - P. 1109-1125. DOI: 10.1080/14656566.2018.1494154.

91. Flyckt, R. Surgical management of endometriosis in patients with chronic pelvic pain / R. Flyckt, S. Kim, T. Falcone // Seminars in reproductive medicine. -2017. - Vol. 35, № 1. - P. 54-64. DOI: 10.1055/s-0036-1597306.

92. From pathogenesis to clinical practice: Emerging medical treatments for endometriosis / S. Clemenza, F. Sorbi, I. Noci [et al.] // Best practice and research. Clinical obstetrics and gynaecology. - 2018. - Vol. 51. - P. 92-101. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2018.01.021.

93. Full-thickness excision versus shaving by laparoscopy for intestinal deep infiltrating endometriosis: rationale and potential treatment options / A. S. Lagana, S. G. Vitale, M. A. Trovato [et al.] // BioMed research international. - 2016. - Vol. 2016, Article 3617179. DOI: 10.1155/2016/3617179.

94. Gonadotropin-releasing hormone agonist with add-back treatment is as effective and tolerable as dienogest in preventing pain recurrence after laparoscopic surgery for endometriosis / D. Y. Lee, J. Y. Lee, J. W. Seo [et al.] // Archives of gynecology and obstetrics. - 2016. - Vol. 294, № 6. - P. 1257-1263. DOI: 10.1007/s00404-016-4184-9.

95. Guo, S. W. Endometriosis-derived stromal cells secrete Trombin and Thromboxane A2, inducing platelet activation / S. W. Guo, Y. Du, X. Liu // Reproductive sciences. - 2016. - Vol. 23, № 8. - P. 1044-1052. DOI: 10.1177/1933719116630428.

96. Guo, S. W. Platelet-derived TGF-01 mediates the down-modulation of NKG2D expression and may be responsible for impaired natural killer (NK) cytotoxicity in women with endometriosis / S. W. Guo, Y. Du, X. Liu // Human reproduction. - 2016. - Vol. 31, № 7. - P. 1462-1474. DOI: 10.1093/humrep/dew057.

97. Guo, S. W. Recurrence of endometriosis and its control / S. W. Guo // Human reproduction update. - 2009. - Vol. 15, № 4. - P. 441-461. DOI: 10.1093/humupd/dmp007.

98. Herbert, D. L. Depression: an emotional obstacle to seeking medical advice for infertility / D. L. Herbert, J. C. Lucke, A. J. Dobson // Fertility and sterility. - 2010. - Vol. 94, № 5. - P. 1817-1821. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.10.062.

99. Hinz, B. Myofibroblasts / B. Hinz // Experimental eye research. - 2016. -Vol. 142. - P. 56-70. DOI: 10.1016/j.exer.2015.07.009.

100. Hinz, B. The role of myofibroblasts in wound healing / B. Hinz // Current research in translational medicine. - 2016. - Vol. 64, № 4. - P. 171-177. DOI: 10.1016/j.retram.2016.09.003.

101. Histologic analysis of endometriomas: what the surgeon needs to know / L. Muzii, A. Bianchi, F. Bellati [et al.] // Fertility and sterility. - 2007. - Vol. 87, № 2. - P. 362-366. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.06.055.

102. Hong, J. What is the link between endometriosis and adiposity? / J. Hong, K. W. Yi // Obstetrics and gynecology science. - 2022. - Vol. 65, № 3. - P. 227-233. DOI: 10.5468/ogs.21343.

103. How can macroscopically normal peritoneum contribute to the pathogenesis of endometriosis? / A. Fassbender, L. Overbergh, E. Verdrengh [et al.] // Fertility and sterility. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P. 697-699. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.06.034.

104. Huang, G. Analysis of recurrence factors associated with conservative surgery for ovarian-type endometriosis / G. Huang, X. Fan, P. Zhu // Annals of translational medicine. - 2022. - Vol. 10, № 5. - Article 255. DOI: 10.21037/atm-22-189.

105. Immune interactions in endometriosis / J. L. Herington, K. L. Bruner-Tran, J. A. Lucas, K. G. Osteen // Expert review of clinical immunology. - 2011. - Vol. 7, № 5. - P. 611-626. DOI: 10.1586/eci.11.53.

106. Immunohistochemical characterization of endometriosis-associated smooth muscle cells in human peritoneal endometriotic lesions / M. L. Barcena de Arellano, J. Gericke, U. Reichelt [et al.] // Human reproduction. - 2011. - Vol. 26, № 10. - P. 2721-2730. DOI: 10.1093/humrep/der253.

107. Immunohistochemical characterization of leucocyte subpopulations in endometriotic lesions / D. J. Oosterlynck, F. J. Cornillie, M. Waer, P. R. Koninckx // Archives of gynecology and obstetrics. - 1993. - Vol. 253, № 4. - P. 197-206. DOI: 10.1007/BF02766646.

108. Immunoreactivity of progesterone receptor isoform B and nuclear factor kappa-B as biomarkers for recurrence of ovarian endometriomas / F. Shen, Y. Wang, Y. Lu [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2008. - Vol. 199, № 5. -P. 486.e1-486.e10. DOI: 10.1016/j.ajog.2008.04.040.

109. Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparoscopic surgery / B. C. Jee, J. Y. Lee, C. S. Suh [et al.] // Fertility and sterility. - 2009. - Vol. 91, № 1. - P. 40-45. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.11.027.

110. Incidence of endometriosis by study population and diagnostic method: the ENDO study / G. M. Buck Louis, M. L. Hediger, C. M. Peterson [et al.] // Fertility and sterility. - 2011. - Vol. 96, № 2. - P. 360-365. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.05.087.

111. Is endometriosis associated with systemic subclinical inflammation? / A. Agic, H. Xu, D. Finas [et al.] // Gynecologic and obstetric investigation. - 2006. - Vol. 62, № 3. - P. 139-147. DOI: 10.1159/000093121.

112. Johnson, N. P. Consensus on current management of endometriosis / N. P. Johnson, L. Hummelshoj // Human reproduction. - 2013. - Vol. 28, № 6. - P. 15521568. DOI: 10.1093/humrep/det050.

113. Jonesco, M. V. La place de l'immunite tissulaire locate dans l'etiopathogenie de l'endometriose / M. V. Jonesco, C. Popesco // Gynecology. - 1975. -Vol. 26, № 4. - P. 303-306.

114. Khare, V. K. A comparative study of ovarian and pelvic wall-infiltrating endometriosis / V. K. Khare, D. C. Martin, M. Eltorky // The Journal of the American Association of Gynecologic Laparoscopists. - 1996. - Vol. 3, № 2. - P. 235-239. DOI: 10.1016/s1074-3804(96)80006-5.

115. Lessey, B. A. Assessment of endometrial receptivity / B. A. Lessey // Fertility and sterility. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P. 522-529. DOI:

10.1016/j .fertnstert.2011.07.1095.

116. Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery / A. M. Abou-Setta, B. Houston, H. G. Al-Inany, C. Farquhar // The Cochrane database of systematic reviews. - 2013. - Vol. 2013, № 1. -Article CD005072. DOI: 10.1002/14651858.CD005072.pub3.

117. Long-term cyclic and continuous oral contraceptive therapy and endometrioma recurrence: a randomized controlled trial / R. Seracchioli, M. Mabrouk, C. Frasca [et al.] // Fertility and sterility. - 2010. - Vol. 93, № 1. - P. 52-56. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2008.09.052.

118. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis / M. Momoeda, T. Harada, N. Terakawa [et al.] // The journal of obstetrics and gynaecology research. - 2009. - Vol. 35, № 6. - P. 1069-1076. DOI: 10.1111/j.1447-0756.2009.01076.x.

119. Luu, T. H. New developments in surgery for endometriosis and pelvic pain / T. H. Luu, M. J. Uy-Kroh // Clinical obstetrics and gynecology. - 2017. - Vol. 60, № 2. - P. 245-251. DOI: 10.1097/GRF.0000000000000282.

120. Lymphocyte subsets in the endometrium of patients with endometriosis throughout the menstrual cycle / L. Mettler, N. I. Volkov, V. I. Kulakov [et al.] // American journal of reproductive immunology. - 1996. - Vol. 36, № 6. - P. 342348. DOI: 10.1111/j.1600-0897.1996.tb00184.x.

121. Macrophage activation and polarization / F. O. Martinez, A. Sica, A. Mantovani, M. Locati // Frontiers in bioscience. - 2008. - Vol. 13. - P. 453-461. DOI: 10.2741/2692.

122. Macrophages are alternatively activated in patients with endometriosis and required for growth and vascularization of lesions in a mouse model of disease / M. Bacci, A. Capobianco, A. Monno [et al.] // The American journal of pathology. - 2009. - Vol. 175, № 2. - P. 547-556. DOI: 10.2353/ajpath.2009.081011.

123. Medical treatment of ovarian endometriomas: a prospective evaluation of the effect of dienogest on ovarian reserve, cyst diameter, and associated pain / L. Muzii,

G. Galati, C. Di Tucci [et al.] // Gynecological endocrinology. - 2020. - Vol. 36, № 1. -P. 81-83. DOI: 10.1080/09513590.2019.1640199.

124. Mesenteric vascular and nerve sparing surgery in laparoscopic segmental intestinal resection for deep infiltrating endometriosis / R. Raffaelli, S. Garzon, S. Baggio [et al.] // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2018. - Vol. 231. - P. 214-219. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2018.10.057.

125. Mizumoto, Y. Changes in NK activities and TGF-beta concentration in the peritoneal cavity in endometriosis and their interaction related with infertility / Y. Mizumoto // Nihon Sanka Fujinka Gakkai zasshi. - 1996. - Vol. 48, № 6. - P. 379-385.

126. Monocyte-mediated enhancement of endometrial cell proliferation in women with endometriosis / D. P. Braun, A. Muriana, H. Gebel [et al.] // Fertility and sterility. - 1994. - Vol. 61, № 1. - P. 78-84. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)56456-5.

127. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as an adjunct to CA-125 for the diagnosis of endometriosis / S. Cho, H. Cho, A. Nam [et al.] // Fertility and sterility. - 2008. -Vol. 90, № 6. - P. 2073-2079. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2008.03.061.

128. Osuga, Y. Evaluation of the efficacy and safety of dienogest in the treatment of painful symptoms in patients with adenomyosis: a randomized, doubleblind, multicenter, placebo-controlled study / Y. Osuga, H. Fujimoto-Okabe, A. Hagino // Fertility and sterility. - 2017. - Vol. 108, № 4. - P. 673-678. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.07.021.

129. Ovarian clear cell carcinoma meets metabolism; HNF-1ß confers survival benefits through the Warburg effect and ROS reduction / M. Mandai, Y. Amano, K. Yamaguchi [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 31. - P. 30704-30714. DOI: 10.18632/oncotarget. 5228.

130. Pantelis, A. The formidable yet unresolved interplay between endometriosis and obesity / A. Pantelis, N. Machairiotis, D. P. Lapatsanis // The scientific world journal. - 2021. - Vol. 2021, Article 6653677. DOI: 10.1155/2021/6653677.

131. Patterns of and risk factors for recurrence in women with ovarian endometriomas / X. Liu, L. Yuan, F. Shen [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 2007. - Vol. 109, № 6. - P. 1411-1420. DOI: 10.1097/01.AOG.0000265215.87717.8b.

132. Patterns of immune infiltration in endometriosis and their relationship to r-AFS stages / Q. Zhong, F. Yang, X. Chen [et al.] // Frontiers in genetics. - 2021. - Vol. 12, Article 631715. DOI: 10.3389/fgene.2021.631715.

133. Pittaway, D. E. Serum CA-125 in women with endometriosis and chronic pelvic pain / D. E. Pittaway, J. W. Douglas // Fertility and sterility. - 1989. - Vol. 51, № 1. - P. 68-70. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)60430-2.

134. Pittaway, D. E. The use of CA-125 in the diagnosis and management of endometriosis / D. E. Pittaway, J. A. Fayez // Fertility and sterility. - 1986. - Vol. 46, № 5. - P. 790-795. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)49812-2.

135. Platelets drive smooth muscle metaplasia and fibrogenesis in endometriosis through epithelial-mesenchymal transition and fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation / Q. Zhang, J. Duan, X. Liu, S. W. Guo // Molecular and cellular endocrinology. - 2016. - Vol. 428. - P. 1-16. DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.015.

136. Post-operative cyclic oral contraceptive use after gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment effectively prevents endometrioma recurrence / D. Y. Lee, D. S. Bae, B. K. Yoon, D. Choi // Human reproduction. - 2010. - Vol. 25, № 12. - P. 3050-3054. DOI: 10.1093/humrep/deq279.

137. Post-operative endometriosis recurrence: a plea for prevention based on pathogenetic, epidemiological and clinical evidence / P. Vercellini, E. Somigliana, P. Vigano [et al.] // Reproductive biomedicine online. - 2010. - Vol. 21, № 2. - P. 259265. DOI: 10.1016/j.rbmo.2010.0 4.018.

138. Postoperative levonorgestrel-releasing intrauterine system insertion after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for preventing endometriotic cyst recurrence: a prospective observational study / M. K. Kim, S. J. Chon, J. H. Lee [et al.] // Reproductive sciences. - 2018. - Vol. 25, № 1. - P. 39-43. DOI: 10.1177/1933719117718274.

139. Postoperative medical therapy after surgical treatment of endometriosis:

from adjuvant therapy to tertiary prevention / E. Somigliana, P. Vercellini, P. Vigano [et al.] // Journal of minimally invasive gynecology. - 2014. - Vol. 21, № 3. - P. 328-334. DOI: 10.1016/j.jmig.2013.10.007.

140. Postoperative oral contraceptive exposure and risk of endometrioma recurrence / P. Vercellini, E. Somigliana, R. Daguati [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2008. - Vol. 198, № 5. - P. 504.e1-504.e5. DOI: 10.1016/j.ajog.2007.11.010.

141. Post-operative oral contraceptive use reduces the risk of ovarian endometrioma recurrence after laparoscopic excision / M. Takamura, K. Koga, Y. Osuga [et al.] // Human reproduction. - 2009. - Vol. 24, № 12. - P. 3042-3048. DOI: 10.1093/humrep/dep297.

142. Preoperative risk factors in recurrent endometrioma after primary conservative surgery / S. J. Chon, S. H. Lee, J. H. Choi, J. S. Lee // Obstetrics and gynecology science. - 2016. - Vol. 59, № 4. - P. 286-294. DOI: 10.5468/ogs.2016.59.4.286.

143. Prevention of the recurrence of symptom and lesions after conservative surgery for endometriosis / K. Koga, M. Takamura, T. Fujii, Y. Osuga // Fertility and sterility. - 2015. - Vol. 104, № 4. - P. 793-801. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.08.026.

144. Psychological therapies for chronic pelvic pain: systematic review of randomized controlled trials / R. Champaneria, J. P. Daniels, A. Raza [et al.] // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 2012. - Vol. 91, № 3. - P. 281-286. DOI: 10.1111/j.1600-0412.2011.01314.x.

145. Randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis / C. A. Petta, R. A. Ferriani, M. S. Abrao [et al.] // Human Reproduction. - 2005. - Vol. 20, № 7. - P. 1993-1998. DOI: 10.1093/humrep/deh869.

146. Recurrence factors in women underwent laparoscopic surgery for endometrioma / A. I. Guzel, H. O. Topcu, S. Ekilinc [et al.] // Minerva chirurgica. -2014. - Vol. 69, № 5. - P. 277-282.

147. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision / M. Busacca, R. Marana, P. Caruana [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 1999. - Vol. 180, № 3, pt. 1. - P. 519-523. DOI: 10.1016/s0002-9378(99)70247-4.

148. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision / K. Koga, Y. Takemura, Y. Osuga [et al.] // Human reproduction. - 2006. - Vol. 21, № 8. - P. 2171-2174. DOI: 10.1093/humrep/del125.

149. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision: risk factors and prevention / N. Ouchi, S. Akira, K. Mine [et al.] // The journal of obstetrics and gynaecology research. - 2014. - Vol. 40, № 1. - P. 230-236. DOI: 10.1111/jog. 12164.

150. Recurrence patterns after surgery in patients with different endometriosis subtypes: a long-term hospital-based cohort study / K. Nirgianakis, L. Ma, B. McKinnon, M. D. Mueller // Journal of clinical medicine. - 2020. - Vol. 9, № 2. -Article 496. DOI: 10.3390/jcm9020496.

151. Recurrence rate of endometriomas following a laparoscopic cystectomy / I. Kikuchi, H. Takeuchi, M. Kitade [et al.] // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 2006. - Vol. 85, № 9. - P. 1120-1124. DOI: 10.1080/00016340600627154.

152. Redox-fibrosis: Impact of TGF01 on ROS generators, mediators and functional consequences / K. Richter, A. Konzack, T. Pihlajaniemi [et al.] // Redox biology. - 2015. - Vol. 6. - P. 344-352. DOI: 10.1016/j.redox.2015.08.015.

153. Risk factors for endometriosis among Egyptian infertile women with different disease stages / A. I. Abd El-Kader, A. S. Gonied, M. L. Mohamed, S. L. Mohamed // SAGE open nursing. - 2022. - Vol. 8, Article 23779608221111718. DOI: 10.1177/23779608221111718.

154. Risk factors for postoperative recurrence of ovarian endometriosis: long-term follow-up of 358 women / X. Y. Li, X. P. Chao, J. H. Leng [et al.] // Journal of ovarian research. - 2019. - Vol. 12, № 1. - Article 79. DOI: 10.1186/s13048-019-0552-

y.

155. Risk factors related to the recurrence of endometrioma in patients with long-term postoperative medical therapy / S. Han, H. Lee, S. Kim [et al.] // Ginekologia polska. - 2018. - Vol. 89, № 11. - P. 611-617. DOI: 10.5603/GP.a2018.0105.

156. Risk for and consequences of endometriosis: A critical epidemiologic review / A. L. Shafrir, L. V. Farland, D. K. Shah [et al.] // Best practice and research. Clinical obstetrics and gynaecology. - 2018. - Vol. 51. - P. 1-15. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2018.06.001.

157. Rockey, D. C. Fibrosis - a common pathway to organ injury and failure / D. C. Rockey, P. D. Bell, J. A. Hill // The New England journal of medicine. - 2015. -Vol. 372, № 12. - P. 1138-1149. DOI: 10.1056/NEJMra1300575.

158. Römer, T. Long-term treatment of endometriosis with dienogest: retrospective analysis of efficacy and safety in clinical practice / T. Römer // Archives of gynecology and obstetrics. - 2018. - Vol. 298, № 4. - P. 747-753. DOI: 10.1007/s00404-018-4864-8.

159. Saleh, A. Reoperation after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas by excision and by fenestration / A. Saleh, T. Tulandi // Fertility and sterility. - 1999. - Vol. 72, № 2. - P. 322-324. DOI: 10.1016/s0015-0282(99)00243-5.

160. Schroder, A. K. Medical management of endometriosis: a systematic review / A. K. Schroder, K. Diedrich, M. Ludwig // IDrugs. - 2004. - Vol. 7, № 5. - P. 451-463.

161. Second surgery for recurrent endometriomas is more harmful to healthy ovarian tissue and ovarian reserve than first surgery / L. Muzii, C. Achilli, F. Lecce [et al.] // Fertility and sterility. - 2015. - Vol. 103, № 3. - P. 738-743. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.12.101.

162. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts / K. Huhtinen, P. Suvitie, J. Hiissa [et al.] // British journal of cancer. - 2009. - Vol. 100, № 8. - P. 1315-1319. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605011.

163. Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders / R. G. Moore, M. C. Miller, M. M. Steinhoff [et al.] //

American journal of obstetrics and gynecology. - 2012. - Vol. 206, № 4. - P. 351.e1-351.e8. DOI: 10.1016/j.ajog.2011.12.029.

164. Singh, S. S. Surgery for endometriosis: beyond medical therapies / S. S. Singh, M. W. H. Suen // Fertility and sterility. - 2017. - Vol. 107, № 3. - P. 549-554. DOI: 10.1016/j .fertnstert.2017.01.001.

165. Smolarz, B. Endometriosis: epidemiology, classification, pathogenesis, treatment and genetics (review of literature) / B. Smolarz, K. Szyllo, H. Romanowicz // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, № 19. - Article 10554. DOI: 10.3390/ijms221910554.

166. Smooth muscles are frequent components of endometriotic lesions / V. Anaf, P. Simon, I. Fayt, J. Noel // Human reproduction. - 2000. - Vol. 15, № 4. - P. 767-771. DOI: 10.1093/humrep/15.4.767.

167. Specific local predictors that reflect the tropism of endometriosis-a multiple immunohistochemistry technique / A. M. Istrate-Ofi^eru, E. I. A. Berbecaru, G. I. Zorila [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, № 10. - Article 5614. DOI: 10.3390/ijms23105614.

168. Stereometric evaluation of peritoneal endometriosis and endometriotic nodules of the rectovaginal septum / J. Donnez, M. Nisolle, F. Casanas-Roux [et al.] // Human reproduction. - 1996. - Vol. 11, № 1. - P. 224-228. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a019024.

169. Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain / P. G. Crosignani, A. Luciano, A. Ray, A. Bergqvist // Human reproduction. - 2006. - Vol. 21, № 1. - P. 248-256. DOI: 10.1093/humrep/dei290.

170. Systematic review and meta-analysis of the effect of bipolar electrocoagulation during laparoscopic ovarian endometrioma stripping on ovarian reserve / P. Deckers, S. C. Ribeiro, R. D. S. Simoes [et al.] // International journal of gynaecology and obstetrics. - 2018. - Vol. 140, № 1. - P. 11-17. DOI: 10.1002/ijgo.12338.

171. Tailoring radicality in demolitive surgery for deeply infiltrating endometriosis / L. Fedele, S. Bianchi, G. Zanconato [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2005. - Vol. 193, № 1. - P. 114-117. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.12.085.

172. The age-related recurrence of endometrioma after conservative surgery / J. W. Seo, D. Y. Lee, B. K. Yoon, D. Choi // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2017. - Vol. 208. - P. 81-85. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.11.015.

173. The association between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis / N. Shigesi, M. Kvaskoff, S. Kirtley [et al.] // Human reproduction update. - 2019. - Vol. 25, № 4. - P. 486-503. DOI: 10.1093/humupd/dmz014.

174. The diagnostic value of the combination of hemoglobin, CA199, CA125, and HE4 in endometriosis / T. Chen, J. L. Wei, T. Leng [et al.] // Journal of clinical laboratory analysis. - 2021. - Vol. 35, № 9. - Article e23947. DOI: 10.1002/jcla.23947.

175. The efficacy of postoperative cyclic oral contraceptives after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy to prevent endometrioma recurrence in adolescents / J. W. Seo, D. Y. Lee, B. K. Yoon, D. Choi // Journal of pediatric and adolescent gynecology. - 2017. - Vol. 30, № 2. - P. 223-227. DOI: 10.1016/j.jpag.2016.10.004.

176. The immunopathophysiology of endometriosis / L. K. Symons, J. E. Miller, V. R. Kay [et al.] // Trends in molecular medicine. - 2018. - Vol. 24, № 9. - P. 748762. DOI: 10.1016/j.molmed.2018.07.004.

177. The involvement of T lymphocytes in the pathogenesis of endometriotic tissues overgrowth in women with endometriosis / K. Szyllo, H. Tchorzewski, M. Banasik [et al.] // Mediators of inflammation. - 2003. - Vol. 12, № 3. - P. 131138. DOI: 10.1080/0962935031000134842.

178. The performance of CA-125 measurement in the detection of endometriosis: a meta-analysis / B. W. Mol, N. Bayram, J. G. Lijmer [et al.] // Fertility and sterility. - 1998. - Vol. 70, № 6. - P. 1101-1108. DOI: 10.1016/s0015-0282(98)00355-0.

179. The peritoneum is both a source and target of TGF-P in women with endometriosis / V. J. Young, J. K. Brown, P. T. K. Saunders [et al.] // PloS one. - 2014. - Vol. 9, № 9. - Article e106773. DOI: 10.1371/journal.pone.0106773.

180. The use of HE4 in the prediction of ovarian cancer in Asian women with a pelvic mass / K. K. L. Chan, C. A. Chen, J. H. Nam [et al.] // Gynecologic oncology. -2013. - Vol. 128, № 2. - P. 239-244. DOI: 10.1016/j.ygyno.2012.09.034.

181. The use of HE4, CA125 and CA72-4 biomarkers for differential diagnosis between ovarian endometrioma and epithelial ovarian cancer / E. Anastasi, T. Granato, R. Falzarano [et al.] // Journal of ovarian research. - 2013. - Vol. 6, № 1. - Article 44. DOI: 10.1186/1757-2215-6-44.

182. The utility of human epididymal protein 4, cancer antigen 125, and risk for malignancy algorithm in ovarian cancer and endometriosis / S. Kadija, A. Stefanovic, K. Jeremic [et al.] // International journal of gynecological cancer. - 2012. - Vol. 22, № 2. - P. 238-244. DOI: 10.1097/IGC.0b013e318234f852.

183. Transcriptome analysis of murine macrophages in response to infection with streptococcus pyogenes reveals an unusual activation program / O. Goldmann, M. von Kockritz-Blickwede, C. Holtje [et al.] // Infection and immunity. - 2007. - Vol. 75, № 8. - P. 4148-4157. DOI: 10.1128/IAI.00181-07.

184. Transforming growth factor P1 enhances adhesion of endometrial cells to mesothelium by regulating integrin expression / H. J. Choi, M. J. Park, B. S. Kim [et al.] // BMB reports. - 2017. - Vol. 50, № 8. - P. 429-434. DOI: 10.5483/bmbrep.2017.50.8.097.

185. Transforming growth factor-P induced Warburg-like metabolic reprogramming may underpin the development of peritoneal endometriosis / V. J. Young, J. K. Brown, J. Maybin [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2014. - Vol. 99, № 9. - P. 3450-3459. DOI: 10.1210/jc.2014-1026.

186. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis: a committee opinion / Practice committee of the American society for reproductive medicine // Fertility and sterility. - 2014. - Vol. 101, № 4. - P. 927-935. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.02.012.

187. Tumor-associated macrophages in cancers / W. Hu, X. Li, C. Zhang [et al.] // Clinical and translational oncology. - 2016. - Vol. 18, № 3. - P. 251-258. DOI: 10.1007/s12094-015-1373-0.

188. Use of a new CA 125 assay in the diagnosis of endometriosis / M. D. Hornstein, B. L. Harlow, P. P. Thomas, J. H. Check // Human reproduction. - 1995. -Vol. 10, № 4. - P. 932-934. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a136064.

189. Utility serum marker HE4 for the differential diagnosis between endometriosis and adnexal malignancy / I. Zapardiel, M. Gorostidi, A. Ravaggi [et al.] // International journal of gynecological cancer. - 2016. - Vol. 26, № 1. - P. 52-55. DOI: 10.1097/IGC.0000000000000579.

190. Vilasagar, S. A practical guide to the clinical evaluation of endometriosis-associated pelvic pain / S. Vilasagar, O. Bougie, S. S. Singh // Journal of minimally invasive gynecology. - 2020. - Vol. 27, № 2. - P. 270-279. DOI: 10.1016/j.jmig.2019.10.012.

191. «Waiting for Godot»: a commonsense approach to the medical treatment of endometriosis / P. Vercellini, P. Crosignani, E. Somigliana [et al.] // Human reproduction. - 2011. - Vol. 26, № 1. - P. 3-13. DOI: 10.1093/humrep/deq302.

192. Walton, K. L. Targeting TGF-P mediated SMAD signaling for the prevention of fibrosis / K. L. Walton, K. E. Johnson, C. A. Harrison // Frontiers in pharmacology. - 2017. - Vol. 8, Article 461. DOI: 10.3389/fphar.2017.00461.

193. Which factors are associated with the recurrence of endometrioma after cystectomy? / M. Kuçukbaç, M. Kurek Eken, G. ilhan [et al.] // Journal of obstetrics and gynaecology. - 2018. - Vol. 38, № 3. - P. 372-376. DOI: 10.1080/01443615.2017.1355897.

194. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium / D. J. Oosterlynck, F. J. Cornillie, M. Waer [et al.] // Fertility and sterility. - 1991. - Vol. 56, № 1. - P. 45-51. DOI: 10.1016/s0015-0282( 16)54414-8.

195. Xiao, F. Interleukin-33 derived from endometriotic lesions promotes fibrogenesis through inducing the production of profibrotic cytokines by regulatory T

cells / F. Xiao, X. Liu, S. W. Guo // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, № 11. - Article 2893. DOI: 10.3390/biomedicines10112893.