Особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкольным стеатогепатитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Тутнов, Денис Александрович

• Тутнов, Денис Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тутнов, Денис Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метаболический синдром: составляющие и патогенез

1.2 Стеатогепатит: патогенез, проявления и течение

1.3 Артериальная гипертензия при стеатогепатите и ее лечение

1.4 Лечение стеатогепатита и его осложнений

1.5 Особенности антигипертензивной терапии при наличии 41 различных компонентов метаболического синдрома

1.5.1 Особенности антигипертензивной терапии при 41 стеатогепатите

1.5.2 Особенности антигипертензивной терапии при 44 дислипидемии

1.5.3 Особенности антигипертензивной терапии при 46 сахарном диабете

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ 63 ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ СТЕАТОГЕПАТИТОМ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ 78 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ СТЕАТОГЕПАТИТОМ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

ГЛАВА 5. ЛЕЧЕНИЕ СОПУТСТВУЮЩИХ НАРУШЕНИЙ У 91 БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И СТЕАТОГЕПАТИТОМ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

НАБЛЮДЕНИЙ

5.1 Особенности дислипидемии у больных артериальной 91 гипертензией и стеатогепатитом

5.2 Коррекция дислипидемии у больных артериальной 92 гипертензией и стеатогепатитом

5.3 Коррекция , гипергликемии у больных артериальной гипертензией и стеатогепатитом

5.4 Клинические наблюдения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкольным стеатогепатитом»

Артериальную гипертензию (АГ) по праву можно назвать болезнью XXI века. Сегодня примерно 30% взрослого населения земного шара имеют повышенное артериальное давление. Долгие годы эта болезнь, зачастую исподволь, повреждает сердце, сосуды, головной мозг, почки. В том случае, если эффективное своевременное лечение не проводится, она заявляет о себе инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения, слепотой, почечной недостаточностью или сердечной недостаточностью [15].

Распространенность заболеваний печени приняла угрожающие масштабы. В нашей стране примерно треть населения страдает теми или иными заболеваниями печени. Наиболее часто в повседневной работе интернистам приходится сталкиваться с алкогольным стеатогепатитом, неалкогольным стеатогепатитом, вирусными и лекарственными заболеваниями печени.

Связь между болезнями печени и артериальной гипертензией подчас является очень тесной. Например, в ряде случаев прием препаратов, улучшающих функцию печени (кортикостероиды при иммунном гепатите) приводят к артериальной гипертензии или ухудшают течение уже имеющейся артериальной гипертензии. В последнее время нередко приходится обследовать и лечить больных с метаболическим синдромом, у которых наряду с артериальной гипертензией наблюдаются абдоминальное ожирение, изменение толерантности к глюкозе и стеатоз печени. Злоупотребление алкоголем служит независимым фактором риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии и формирования алкогольного стеатогепатита печени. Все применяемые антигипертензивные препараты в той или иной степени метаболизируются печенью. Для лечения больных с сопутствующей артериальной гипертензией и стеатогепатитом целесообразно выбирать такие, которые имеют преимущественно почечный путь элиминации.

Все вышеизложенное доказывает трудность диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующими заболеваниями печени, чем и определяется актуальность выбранной темы диссертационного исследования.

Цель настоящего исследования:

Изучить особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

2. Оценить размеры камер сердца, степень гипертрофии стенок миокарда и основных показателей нарушения диастолической функции у больных артериальной гипертензией с неалкогольным стеатогепатитом.

3. Разработать оптимальный алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

Научная новизна

В отечественной и зарубежной литературе мы не обнаружили научных работ, направленных на комплексное, структурированное изучение особенностей клинического течения АГ и на разработку оптимальных схем лечения больных с артериальной гипертензией и стеатогепатитом.

Было показано, что установление диагноза стеатогепатита у пациентов с АГ имеет высокую клиническую информативность, и позволяет врачу-интернисту правильно спланировать тактику антигипертензивной, гипогликемической и гиполипидемической терапии, что в итоге ведет к улучшению прогноза.

Впервые показана корреляция между показателями инсулинорезистентности и степенью атеросклеротического поражения клапанного аппарата сердца у пациентов со стеатогепатитом.

Проведение суточного мониторирования АД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет выявить лиц с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф.

Предлагается рассматривать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов как дополнительный критерий стеатогепатита, поскольку повышение уровней этих липидов встречается в 96,67 % случаев обследованных больных со стеатогепатитом. Также показано, что снижение ХС ЛПВП не является характерным признаком метаболического синдрома у пациентов со стеатогепатитом.

Разработан алгоритм лечения АГ у больных со стеатогепатитом, который может широко применяться в общей врачебной практике:

Практическая значимость

Больные с АГ и стеатогепатитом часто встречаются в практике врача. Для осуществления правильной диагностики и определения степени сердечно-сосудистого риска у таких пациентов необходимо знание особенностей клинической картины АГ при сопутствующем стеатогепатите. Практическое значение результатов данного исследования заключается в выявлении клинических особенностей течения АГ у пациентов со стеатогепатитом.

Разработанный в ходе исследования с учётом накопленного практического опыта алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом может широко применятся в общей врачебной практике при ведении таких пациентов с целью оптимизации лечения и улучшения прогноза.

Опыт успешного применения комплексного подхода к лечению пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом, включающий немедикаментозные меры и эффект от проводимой лекарственной терапии с использованием иАПФ (в первую очередь, лизиноприла) и антагонистов кальция (амлодипина), статинов (симвастатина) и урсодезоксихолевой кислоты, может быть использован практическими врачами в различных лечебно-профилактических учреждениях.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в Клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 141 странице машинописного текста. Работа включает: введение, 6 глав, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 189 источников литературы (54 отечественных и 135 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Тутнов, Денис Александрович

выводы

1) Особенности клинического течения АГ у больных неалкогольным стеатогепатитом заключаются в более высоком уровне измеренных амбулаторно САД, ДАД и среднего АД, в сравнении с пациентами без болезней печени (154,08±25,21 vs. 181,36±25,27; 115,63±13,2 vs. 131,17±14,5; 96,41±11,27 vs. 106,02±12,87, мм рт. ст., соответственно). По данным суточного мониторирования АД у больных со стеатогепатитом отмечается систолодиастолический характер АГ днем, с увеличением индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток, а САД также в ночное время суток, с дополнительным повышением пульсового АД. Для пациентов с АГ и поражением печени характерно нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением ("non-dippers", 45 % vs. 20 % в группе контроля) или даже относительным повышением в ночные часы ("night-peakers", 15 % vs. 4,5 % в группе контроля). Все приведенные особенности высокодостоверны, при сравнении с группой без установленных заболеваний печени (р<0,05).

2) По данным эхокардиографического исследования у пациентов с АГ" и стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявляются сужение просвета аорты (просвет аорты 2,44±0,55 vs. 3,25±0,41, см) и изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии. Пациенты со стеатогепатитом в сравнении с пациентами с АГ без заболеваний печени обладают большими конечно-диастолическим и конечно-систолическим размерами левого желудочка (5,68±0,60 vs. 5,01±0,46 и 4,89±0,41 vs. 4,17±0,52, см, соответственно), большими размерами правого желудочка (2,06±0,40 vs. 1,87±0,19, см), левого предсердия (3,73±0,37 vs. 3,09±0,46, см) и> утолщением межжелудочковой перегородки (1,21 ±0,09 vs. 1,16±0,07, см). Диастолическая дисфункция левого желудочка статистически достоверно чаще выявляется у пациентов с АГ и стеатогепатитом (15,67 % vs. 2,27 % в группе контроля). Для всех указанных различий между группами достигнут уровень статистической достоверности, р<0,05.

3) Для больных АГ в сочетании со стеатогепатитом по сравнению с группой контроля (пациенты с АГ без установленной болезни печени) характерны более высокие значения показателей, отражающих инсулинорезистентность: повышение уровней глюкозы крови (5,9±2,01 vs. 4,8±2,52, ммоль/л), инсулина (24,6±13 vs,16,6±10, пмоль/мл) и С-пептида (1977±576 vs. 1487±482, пмоль/мл). Показано, что уровни С-пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелируют с ИМТ, отношением ОТ/ОБ и с наличием изменений митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии, выявленных с использованием ЭхоКГ. Продемонстрирована тесная корреляционная связь между уровнями АСАТ и С-пептида, АСАТ и инсулина, AJIAT и С-пептида. Уровни общего холестерина (264±31,3 мг%), триглицеридов (244,6±133,3 мг%), ХС ЛПНП (132,6±39,4 мг%) статистически достоверно (р<0,01) выше у больных с наличием стеатогепатита в сравнении со значениями этих параметров в группе контроля (218±28,7, 166,9±83,0, 120,8±46,0 мг%, соответственно).

4) Лечение больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом должно быть комплексным. Длительное применение антигипертензивной терапии (в первую очередь, гидрофильных иАПФ), препаратов, направленных на улучшение функции печени (урсодезоксихолевая кислота), гиполипидемических средств (симвастатин), а при необходимости и гипогликемических препаратов (гликлазид модифицированного высвобождения, метформин) оказывает достоверный положительный эффект у больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом и приводит к нормализации профилей суточного артериального давления, липидного спектра и гликемии (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведенное исследование демонстрирует, что для клинической диагностики и рационального лечения артериальной гипертензии в сочетании со стеатогепатитом необходимо знание особенностей клинической картины стеатогепатита и особенностей течения АГ на его фоне. Практическому врачу важно понимать и выявлять клинические особенности течения АГ в сочетании со стеатогепатитом.

2. Установление диагноза стеатогепатита у пациентов с АГ имеет высокую клиническую информативность, и позволяет врачу-интернисту правильно спланировать тактику антигипертензивной, гиполипидемической и гипогликемической терапии, что в итоге ведет к улучшению прогноза у таких больных.

3. Проведение суточного мониторирования АД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет определить лиц с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф.

4. Предлагается рассматривать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов как дополнительный критерий, который может быть использован на первом этапе диагностики стеатогепатита, поскольку повышение уровней этих липидов встречается в 96,67 % случаев обследованных больных со стеатогепатитом. Снижение ХС ЛПВП не является характерным признаком метаболического синдрома у пациентов со стеатогепатитом.

5. Высокая частота выявления изменения клапанного аппарата сердца, гипертрофии стенок и дилатации полостей сердца в сочетании с диастолической дисфункцией диктует необходимость широкого применения эхокардиографического исследования у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом, в то время как использование этого метода исследования у пациентов с АГ без дополнительных факторов риска не является строго показанным.

6. Большинству пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом необходимо назначение гиполипидемических препаратов, однако в большом проценте случаев у этих больных имеются абсолютные противопоказания к назначению гиполипидемической терапии, в первую очередь — повышение печеночных трансаминаз более 2-х норм. Наш опыт показывает, что в ряде случаев терапия статинами в минимальных дозах в ряде случаев у таких пациентов все же возможна после курса лечения урсодезоксихолевой кислотой.

7. Гипогликемическая терапия у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом и нарушением толерантности к углеводам/СДП является высокоэффективным и безопасным методом лечения таких пациентов.

8. Разработанный в ходе исследования алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом. может с успехом широко применяться в общей врачебной практике. Внедрение в практику лечебных учреждений предложенного рационального алгоритма лечения АГ у пациентов со стеатогепатитом должно привести к меньшему количеству проводимых пациентами в клинике койко-дней, улучшению прогноза таких больных, а также к снижению^ побочных эффектов антигипертензивной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тутнов, Денис Александрович, 2008 год

1. Алешин С. Метаболический синдром X: состояние высокого риска. Ортомолекулярная медицина 2003

2. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечнососудистые заболевания. Тер. архив 2001; № 8: 69-72

3. Белялов Ф.И. Лечение сочетанных расстройств НГМА, Иркутск 2007

4. Благосклонная Я.В. Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. РМЖ2001; 2: 45-51

5. Богомолов И.О., Павлова Т.В., Цодиков Г.В., Никитин И.Г. Применение метформина при неалкогольном стеатогепатите Клинические преспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 6. 2004 с.11

6. Буеверов А.О. Жирная печень: причины и последствия. Практикующий врач, 2002, №1, с. 36-38

7. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. № 3. с. 2-7

8. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени // Бол. орг. пищевар. 2001. - №. - С. 16-25

9. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ 2001; 2: 56 60

10. Ю.Дворяшина И.В. Ожирение и метаболический инсулинорезистентный синдром при ишемической болезни сердца. Автореф. дисс. докт. мед. наук, Архангельск, 2001, 46 с

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. М.,МИА 2004;45-46

12. Диденко В. А. Показатели инсулинового обмена у больных артериальной гипертонией. В кн.: Сборник тезисов. Жуковский: ЦПДС Единение 1999; 89-90

13. Донсков А.С., Балкаров И.М., Дадина З.М., и др. Уратное поражение почек и метаболические сдвиги у пациентов с артериальной гипертонией. Тер. архив. 1999; 6: 53-56

14. Донсков А.С., Дадина З.М., Голубь Г.В. и др. Нарушения пуринового обмена у больных артериальной гипертонией. Кардиология. 1998; 10: 41-47

15. Драпкина О.М. Кальциевые блокаторы в профилактике инсульта // Consilium Medicum, приложение, №2, 2005, стр. 11-14

16. Драпкина О.М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная гепатопротекция // Медицинский вестник. 2006. - № 42. - С. 14-15.

17. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота и белков теплового шока у больных острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом: / Дис. .д-ра мед. наук. Москва, 2004. - 447 с.

18. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Питание и сердечнососудистые заболевания // Трудный пациент. 2006. - Т. 4. - № 8. -С.43-48.

19. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с метаболическим синдромом // Медицинский вестник. 2006. - № 29. - С. 20-21.

20. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с метаболическим синдромом // Медицинский Вестник, 2006, № 29, 20-21

21. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. // Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени Справочник поликлинического врача.- 2007.-№5, с. 39-44.

22. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени // Русский медицинский журнал. -2007. Т. 15. - № 2. - С.74-79.

23. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Новые методы лечения дислипидемии //Российские медицинские вести. 2007. - № 2. - С. 1825.

24. Драпкина О.М., М.В.Маевская, О.Н.Корнеева, Тутнов Д.А., В.Т.Ивашкин Эффективность и безопасность даприла при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертензии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2004, №4, стр. 30-33

25. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. Кардиология. 1998; 6: 71-81

26. Ивашкин В. Т. Новый этап в гастроэнтерологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - Т. 16, N 1. -С. 4 - 7.

27. Ивашкин В. Т. С. П. Боткин и Г. А. Захарьин: введение в теорию и практику диагноза // Российские медицинские вести. 2005. - Т. 10, N 2. - С. 4 - 12.

28. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Клименков А.В. Новые методы борьбы с дислипидемией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006 №7, стр. 95-101

29. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные поражения печени / М., «Литтерра», 2007

30. Ивашкин В.Т., ред. Диффузные заболевания печени: диагностика и лечение. Методическое пособие / М. ООО « Издат. Дом « М-Вести»,2004.-72с

31. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Бол. орг. пищевар. 2000, - № 2 - С. 41-46

32. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии 2001, №3, с. 12-15

33. Клименков А.В., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени // Русский медицинский журнал.-2007.- Т.15.-№2.-С.74-79

34. Корнеева О.Н, Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (приложение № 29).-2007.-Т. 1 -№ 17.-С.65

35. Корнеева О.Н. Драпкина О.М. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности // Российский кардиологический журнал. — 2006. № 5 (61). - С. 100-103.

36. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Урсодезоксихолевая кислота и статины при лечении метаболического синдрома // Российские медицинские вести. 2007. - № 3. - С. 26-31.

37. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - № 4. - С. 24-27.

38. Лупанов В.П., Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф. // Русский мед. журнал 2003 год - том 11 - № 6

39. Маевская М. В. Алкогольная болезнь печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001 № 1.-е. 4-8

40. Маевская М. В. // Consilium Medicum Алкогольная болезнь печени Том 3 -N6-2001, с. 22-26

41. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. Русский мед журнал 2001, том 9, № 2: 82-87

42. Мкртумян A.M. Ксеникал в комплексной терапии метаболического синдрома. РМЖ 2001; 2

43. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Шоничев Д.Г., Лебедева М.В. Нормирование артериальной гипертензии при уратном тубулоинтестициальном поражении почек. Тер. архив. 1999; 6: 23-27

44. Плохая А.А., Воронцов А.В., Новолодская Ю.В., Бутрова С.А., Дедов И.И. Антропометрические и гормонально-метаболические показатели при абдоминальном ожирении. Пробл.эндокрин. 2003;49(4): 18 — 22

45. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Метаболический синдром.МесНа Medica, 2004

46. Чугунова JI.A., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Особенности дислипопротеинемий и методы их коррекции у больных сахарным диабетом типа 2. Consilium-Medicum 2002 год, том 4, № 10

47. Шилов A.M., Чубаров М.В. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X. РМЖ 2001; 21: 53 65

48. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина. РМЖ 2001; 2: 56-60

49. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113-121

50. Ahmed MH, Byrne CD. Non-alcoholic steatohepatitis. In: Byrne CD, Wild S, ed. Metabolic Syndrome. Chichester, England: Wiley & Sons; 2005:279303

51. Ahmed MH. Invasive and non-invasive investigations for non-alcoholic steatohepatitis: the benefit of histology letter. Scand J Gastroenterol. 2005;40:1260

52. Andros V, Egger A, Dua U Blood pressure goal attainment according to JNC 7 guidelines and utilization of antihypertensive drug therapy in MCO patients with type 1 or type 2 diabetes J Manag Care Pharm. 2006 May; 12(4) :303-9

53. Angulo P, Lindor KD. Insulin resistance and mitochondrial abnormalities in NASH: A cool look into a burning issue. Gastroenterol 2001;120:1281-5

54. Asma Poonawala, Satheesh P. Nair, Paul J. Thuluvath. Hepatology 2000; 32:689-92

55. В aeon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri В A. Gastroenterology 1994; 107: 1103-9

56. Baldridge AD, Perez-Atayde AR, Graeme-Cook F et al. J Pediatr 1995; 127: 700^1

57. Ballard H, Bernstein M, Farrar JT: Fatty liver presenting as obstructive jaundice. Am J Med 1961; 30: 196-201

58. Becker U, Deis A, Sorensen TI: Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study. Hepatology 1996 May; 23(5): 1025-9

59. Bedoucha M, Atzpodien E, Boelsterli UA. Diabetic KKAy mice exhibit increased hepatic PPARgammal gene expression and develop hepatic steatosis upon chronic treatment with antidiabetic thiazolidinediones. J Hepatol 2001;35:17-23

60. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297-2307

61. Berson A, De Beco V, Letteron P, Robin MA, Moreau C, El Kahwaji J, et al. Steatohepatitis-inducing drugs cause mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation in rat hepatocytes. Gastroenterol 1998; 114:764-74

62. Beteridge D.J. The interplay of cardiovascular risk factors in the metabolic syndrom and type 2 diabetes. European Heart Journal Supplements (2004) 6 ( Supplement G), G3-G7

63. Brookes MJ, Cooper ВТ. Hypertension and fatty liver: guilty by association? J Hum Hypertens. 2007 Feb 1; Epub ahead of print

64. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology. Semin Liver Dis 2001;21:3-16

65. Cairns SR, Kark AE, Peters TJ. J Clin Pathol 1986; 39: 647-9

66. Capron JP, Delamarre J, Dupas JL et al. Dig Dis Sci 1982; 27: 265-8

67. Chedid A, Mendenhall CL, Gartside P: Prognostic factors in alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group. Am J Gastroenterol 1991 Feb; 86(2): 210-6

68. Chitturi S, Farrell GC, George J. Non-alcoholic steatohepatitis in the Asia-Pacific region: future shock. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:368-374

69. Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001 ;21:27-41

70. Christoffersen P, Braendstrup O, Juhl E: Lipogranulomas in human liver biopsies with fatty change. A morphological, biochemical and clinical investigation. Acta Pathol Microbiol Scand A. 1971; 79(2): 150-8

71. Clain DJ, Lefkowitch JH. Gastroenterol Clin North Am 1987; 16: 239-52

72. Clark JM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003;98(5):955-6

73. Comberg H-U, Heyden S, Knowles M, Tyroler HA, Hames GC Langzeitbeobachtung von 450 Hypertonikern der HDFP-Studie. Ergebnisse der Nachuntersuchung nach zwolfjahriger Therapie Munchener Medizinische Wochenschrift 1991;133:6-10

74. Crabb DW, Galli A, Fischer M: Molecular mechanisms of alcoholic fatty liver: role of peroxisome proliferator-activated receptor alpha. Alcohol 2004 Aug; 34(1): 35-8

75. Craig RM, Neumann T, Jeejeebhoy KN, Yokoo H. Gastroenterology 1980; 79: 131-7

76. Dam-Larsen S, Franzmann MB, Christoffersen P: Histological characteristics and prognosis in patients with fatty liver. Scand J Gastroenterol 2005 Apr; 40(4): 460-7

77. Day CP, Yeaman SJ: The biochemistry of alcohol-induced fatty liver. Biochim Biophys Acta 1994 Nov 17; 1215(1-2): 33-48

78. Delvin M., Yanovski SZ, Wilson T. Obesity: What Mental Health Professionals Need to Know. American Journal of Psychiatry, 2000:157(6), 854-866

79. Department of Health Economic and Operational Research. Life expectancy projections, Government Actuary's Department: estimated effect of obesity (based on straight line extrapolation of trends). London, The Stationery Office, 2004

80. Deutsch M, Kountouras D, Dourakis SP. Metformin hepatotoxicity. Ann Intern Med 2004; 140:25

81. Dianzani MU. In: Meeks RG, Harrison SD, Bull RJ, eds. Hepatotoxicology. Boca Raton, FL: CRC Pr; 1991; 327-99

82. Diehl AM, Goodman Z, Ishak KG. Gastroenterology 1988; 95: 1056-62

83. Diehl AM: Alcoholic liver disease: natural history. Liver Transpl Surg 1997 May; 3(3): 206-11

84. Donati G, Stagni B, Piscaglia F, Venturoli N, Morselli-Labate AM, Rasciti L, Bolondi L. Increased prevalence of fatty liver in arterial hypertensive patients with normal liver enzymes: role of insulin resistance Gut 2004;53:1020-1023

85. Eriksson S., Eriksson K.F., Bondesson L. Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition. Acta Med Scand 1986;220:83—8

86. Estacio RO, Schrier RW Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. Am J Cardiol. 1998 Nov 12;82(9B):9R-14R

87. Esterbauer H, SchaurRJ, ZollnerH. Free Radic Biol Med 1991; 11: 81-128

88. Falck-Ytter Y, Younassi ZM, Marchesini G, et al. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001;21:71-6

89. Farrell GC. Drugs and non-alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U, James O, Dancygier H, editors. Falk Symposium 121- Steatohepatitis (NASH and ASH). Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 2000

90. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Shorr RI, Wan JY, Somes GW, Applegate WB Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) J Hypertens. 2000 Aug; 18(8): 1149-54

91. French SW, Nash J, Shitabata P, et al: Pathology of alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group 119. Semin Liver Dis 1993 May; 13(2): 15469

92. Fromenty B, Grimbert S, Mansouri A: Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholics: association with microvesicular steatosis. Gastroenterology 1995 Jan; 108(1): 193-200

93. Ghali P, Lindor KD. Hepatotoxicity of drugs used for treatment of obesity and its comorbidities. Semin Liv Dis 2004;24:389-97

94. Grant BF, Dufour MC, Harford TC: Epidemiology of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1988 Feb; 8(1): 12-25

95. Guidance on the use of orlistat for the treatment of obesity-in adults. London, National Institute for Clinical Excellence, 2001 (Technology Appraisal Guidance No.22)

96. Guidance on the use of sibutramine for the treatment of obesity in adults. London, National Institute for Clinical Excellence, 2001 (Technology Appraisal Guidance No.31)

97. Guzman M, Castro J: Zonal heterogeneity of the effects of chronic ethanol feeding on hepatic fatty acid metabolism. Hepatology 1990 Nov; 12(5): 1098-105

98. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi PH. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a clinical histopathological study. Am J Gastroenterol 2003;98:2042-7

99. Helander A, Carlsson AV, Borg S: Longitudinal comparison of carbohydrate-deficient' transferrin and gamma- glutamyl transferase: complementary markers of excessive alcohol consumption. Alcohol Alcohol 1996 Jan; 31(1): 101-7

100. Holt HB, Wild SH, Wood PJ, et al. Non-esterified fatty acid concentrations are independently associated with hepatic steatosis in obese subjects. Diabetologia. 2006;49:141-148

101. Institut Beige de l'Economie de la Sante. Evaluation du cout de l'obesite en Belgique. Briefing 29, June 2000

102. Itoh S, Yougel T, Kawagoe K. Am J Gastroenterol 1987; 82: 650^

103. James OF, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): A-disease of emerging identity and importance. J Hepatol-1998;29:495-501

104. Jepsen P, Vilstrup H, Mellemkjaer L: Prognosis of patients with a diagnosis of fatty liver—a registry-based cohort study. Hepatogastroenterology 2003 Nov-Dec; 50(54): 2101-4

105. Keeffe ЕВ, Adesman PW, Stenzel P, Palmer RM. Dig Dis Sci 1987; 32:441-5

106. Koff RS, Dienstag JL: Extrahepatic manifestations of hepatitis С and the association with alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1995 Feb; 15(1): 101-9

107. Lahoti S, Lee WM. Hepatotoxicity of anticholesterol, cardiovascular, and endocrine drugs and hormonal agents. Gastroenterol Clin North Am 1995;24: 907-22

108. Lebovitz HE. The relationship of obesity to the metabolic syndrome. Int J Clin Pract Suppl 2003;134:18-27

109. Lee RG. Hum Pathol 1989; 20: 594-8

110. Leevy CM: Fatty Liver: A study of 270 patients with biopsy proven fatty liver and a review of the literature. Medicine 1962; 41: 249-78

111. Levy D, Walmsley P, Levenstein M. Principal results of the Hypertension and Lipid Trial (HALT): a multicenter study of doxazosin in patients with hypertension. Am Heart J. 1996 May; 131(5):966-73

112. Lindros КО: Alcoholic liver disease: pathobiological aspects. J Hepatol 1995; 23 Suppl 1: 7-15

113. Ludwig J, McGill DB, Lindor KD. Review: nonalcoholic steatohepatitis.J Gastroenterol Hepatol 1997;12:398-403

114. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Mayo Clin Proc 1980; 55: 434-8

115. Lumeng L, Crabb DW: Genetic aspects and risk factors in alcoholism and alcoholic liver disease. Gastroenterology 1994 Aug; 107(2): 572-8

116. Luyckx FH, Scheen AJ, Desaive C, et al. Effects of gastroplasty on body weight and related biological abnormalities in morbid obesity. J Diabetes Metab. 1998;24:355-361

117. MacSween RN, Burt AD: Histologic spectrum of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1986 Aug; 6(3): 221-32

118. Mancia G, Omboni S, Parati G, Clement DL, Haley WE, Rahman SN, Hoogma RP Twenty-four hour ambulatory blood pressure in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study J Hypertens. 2001 Oct;19(10):1755-63

119. Mancia G, Ruilope L, Palmer C, Brown M, Castaigne A, DeXeeuw P, Rosental T, Wagener G Effects of nifedipine GITS and diuretics in isolated systolic hypertension a subanalysis of the INSIGHT study. Blood Press. 2004; 13(5):310-5

120. Marbet UA, Bianchi L, Мешу U, Stalder GA. J Hepatol 1987; 4: 36472

121. Marceau P, Biron S, Hould FS, et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1513-1517

122. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatol 2003;37:917-23

123. Matloff DS, Selinger MJ, Kaplan MM: Hepatic transaminase activity in alcoholic liver disease. Gastroenterology 1980 Jim; 78(6): 1389-92

124. Mavrelis PG, Ammon HV, Gleysteen JJ: Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity. Hepatology 1983 Mar-Apr; 3(2): 226-31

125. McCullough AJ. Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2006;40:Suppl 1:S17-S29

126. McMullen MR, Pritchard MT, Wang Q: Early growth response-1 transcription factor is essential for ethanol-induced fatty liver injury in mice. Gastroenterology 2005 Jun; 128(7): 2066-76

127. Mezey E: Alcoholic liver disease. Prog Liver Dis 1982; 7: 555-72

128. Moran JR, Ghishan FK, Halter SA, Greene HL. Am J Gastroenterol 1983; 78:374-7

129. Morgan MY, Camilo ME, Luck W: Macrocytosis in alcohol-related liver disease: its value for screening. Br Med J 1977 Apr 9; 1(6066): 939-41

130. Morgan MY, Sherlock S, Scheuer PJ: Acute cholestasis^ hepatic failure, and fatty liver in the alcoholic. Scand J Gastroenterol 1978; 13(3): 299-303

131. Morris DL, Kritchevsky SB, Davis CE. Serum carotenoids and coronary heart disease. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial and Follow-up Study. JAMA. 1994 Nov 9;272(18): 1439-41

132. Nakano M, Worner TM, Lieber CS: Perivenular fibrosis in alcoholic liver injury: ultrastructure and histologic progression. Gastroenterology 1982 Oct; 83(4): 777-85

133. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003;38:1008-1017

134. Neuschwander-Tetri В A, Roll FJ. Biochem Biophys Res Commun 1990; 167: 1170-6

135. Nonomura A, Mizukami Y, Unoura M et al. Gastroenterol Jpn 1992; 27: 521-8

136. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. Geneva, World Health Organization, 2000 (WHO Technical Report Series, No. 894) (http://www.who.int/nutrition/publications/obesity/en/index.html, accessed 15 May 2006)

137. Ohtsuka T, Tsutsumi M, Fukumura A, et al. Use of serum carbohydrate-deficient transferrin values to exclude alcoholic hepatitis from non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29(12 suppl):236S-239S

138. Orrego H, Israel Y, Blake JE: Assessment of prognostic factors in alcoholic liver disease: toward a global quantitative expression of severity. Hepatology 1983 Nov-Dec; 3(6): 896-905

139. Pahor M, Tatti P The Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) and combination therapies. Am J Cardiol. 1999 Mar l;83(5):819-20

140. Peeters A et al. Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-table analysis. Annals of Internal Medicine, 2003, 138:24-32 (http://www.ajph.Org/cgi/content/full/96/9/1662, accessed 25 August 2006)

141. Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansouri A. Mitochondria in steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001;21:57-69

142. Pinto HC, Baptista A, Camilo ME et al. Dig Dis Sci 1996; 41: 172-9

143. Pi-Sunyer FX. The obesity epidemic: pathophysiology and consequences of obesity. Obes Res 2002; 10 (suppl 2):97-104S

144. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R et al. Hepatology 1990; 11: 74— 80

145. Propst A, Propst T, Judmaier G, Vogel W. Gastroenterology 1995; 108: 1607

146. Rao MS, Reddy JK. Peroxisomal beta-oxidation and steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001;21:43-55

147. Rashid A, Wu TC, Huang CC: Mitochondrial proteins that regulate apoptosis and necrosis are induced in mouse fatty liver. Hepatology 1999 Apr; 29(4): 1131-8

148. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Bruckert E, Thibault V, Theodorou I, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterol 2000; 118:1117-23

149. Reaven G.M. Role of insulin resistence in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-607

150. Robertson G, Leclercq I, Farrell GC. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. II. Cytochrome P-450 enzymes and oxidative stress. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001 ;281:1135-9

151. Rogers DW, Lee CH, Pound DC et al. Dig Dis Sci 1992; 37: 1644-7

152. Rubin E, Lieber CS: Alcohol-induced hepatic injury in nonalcoholic volunteers. N Engl J Med 1968 Apr 18; 278(16): 869-76

153. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, Rizzo WB, Contos MJ, Sterling RK, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterol 2001; 120:1183-92

154. Savolainen VT, Liesto K, Mannikko A: Alcohol consumption and alcoholic liver disease: evidence of a threshold level of effects of ethanol. Alcohol Clin Exp Res 1993 Oct; 17(5): 1112-7

155. Scheen AJ Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetes Metab. 2004 Dec;30(6):487-96

156. Schmid A et al. Economic burden of obesity and its comorbidities in Switzerland. Soz Praventivmed, 2005, 50(2):87-94

157. Stevens RJ, Kothari V, Adler Al, Stratton IM; United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond). 2001 Dec;101(6):671-9

158. Stravitz RT, Sanyal AJ. Drug-induced steatohepatitis. Clin Liver Dis 2003;7:435-51

159. Teli MR, Day CP, Burt AD: Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995 Oct 14; 346(8981): 98790

160. Thomas LA, Cardwell MS. Acute reactive hepatitis in pregnancy induced by alpha-methyldopa. Obstet Gynecol 1997;90:658-9

161. Thompson D et al. Body mass index and future healthcare costs: a retrospective cohort study. Obesity Research, 2001, 9:210-218

162. Van Ness MM, Diehl AM. Ann Intern Med 1989; 111: 473-8

163. Venkatesan S, Ward RJ, Peters TJ: Effect of chronic ethanol feeding on the hepatic secretion of very-low- density lipoproteins published erratum appears in Biochim Biophys Acta 1988 May 22;960(2):257

164. Weil E et al. Obesity Among Adults With Disabling Conditions. The Journal of the American Medical Association, 2002, 288:1265-1268

165. Weintraub M, Rubio A, Golik A, Byrne L, Scheinbaum ML. Sibutramine in weight control: a dose-ranging, efficacy study. Clin Pharmacol Ther 1991;50:330-7

166. Weltman MD, Farrell GC, Liddle C. Gastroenterology 1996

167. Yersin В, Nicolet JF, Dercrey H: Screening for excessive alcohol drinking. Comparative value of carbohydrate-deficient transferrin, gamma-glutamyltransferase, and mean corpuscular volume. Arch Intern Med 1995 Sep 25; 155(17): 1907-11

168. Yeung E, Wong FS, Wanless IR, Shiota K, Guindi M, Joshi S, et al. Ramipril-associated hepatotoxicity. Arch Pathol Lab Med 2003;127:1493-7

169. You M, Considine RV, Leone TC: Role of adiponectin in the protective action of dietary saturated fat against alcoholic fatty liver in mice. Hepatology 2005 Sep; 42(3): 568-77

170. Younossi Z, Diehl AM, Ong J. Nonalcoholic fatty liver disease: an agenda for clinical research. Hepatology 2002;35:746-52

171. Zafrani ES. Non-alcoholic fatty liver disease: an emerging pathological spectrum Virchows Arch. 2004 Jan;444(l):3-12

172. Zakim D: Effect of ethanol on hepatic acyl-coenzyme A metabolism. Arch Biochem Biophys 1965 Aug; 111(2): 253-6

173. Zieve L: Jaundice, hyperlipemia and hemolytic anemia: A heretofore unrecognized syndrome associated with alcoholic fatty liver and cirrhosis. Ann Intern Med 1958; 48: 471-96

174. Zimmerman HJ, Ishak KG. General aspects of drug-induced liver disease. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:739-57

175. Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. NY, 1995