Особенности иммунного реагирования при метаболическом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Салихова, Альфия Фаритовна

• Салихова, Альфия Фаритовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Салихова, Альфия Фаритовна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Метаболический синдром - острейшая медико-социальная

проблема во всем мире

1.2 Иммунопатогенез ожирения

1.3 Цитокины жировой ткани

1.3.1 Лептин

1.3.2 Интерлейкин-6

1.3.3 Фактор некроза опухоли-а

1.4 С-реактивный белок

1.5 О роли иммунной системы в развитии нарушений липидного обмена

1.6 Иммунные аспекты нарушений углеводного обмена

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

3.2 Липидный профиль в зависимости от степени ожирения и нарушений углеводного обмена

I

1

)

3.3 Особенности содержания лептина и сердечного белка

связывающего жирные кислоты в крови в зависимости от степени ожирения и нарушений углеводного обмена

3.4 Исследование уровня С-реактивного белка в зависимости

от степени ожирения и нарушений углеводного обмена

ГЛАВА 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

4.1 Провоспалительные цитокины

4.2 Лейкоцитарное звено

4.3 Представительство лимфоцитов

4.4 Иммуноглобулиновый профиль

ГЛАВА 5. ВЗАИМОСВЯЗЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ С ИЗМЕНЕНИЯМИ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПРИ

МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

>

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунного реагирования при метаболическом синдроме»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Метаболический синдром (МС) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем здравоохранения в связи с распространенностью и медико-социальной значимостью. Установлено, что около 20-25 % взрослого населения во всем мире имеют МС. По определению Международной Федерации Диабета (2006), МС - сочетание факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний: гипергликемии, абдоминального ожирения, дислипидемии и артериальной гипертензии. МС считается предиктором атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа, являющихся ведущими причинами инвалидизации трудоспособного населения и ранней смертности. Среди лиц с МС смертность возрастает в 20 и более раз [70, 88, 131, 141,246].

Абдоминальное ожирение и связанное с ним нарушение чувствительности к инсулину рассматриваются как основные патогенетические механизмы развития МС [33, 53, 60, 129, 137].

В настоящее время накопились сведения о роли иммунной системы в развитии МС. Известно, что при ожирении наблюдается повышенный синтез цитокинов адипоцитами, которые поддерживают системный воспалительный процесс невысокой интенсивности. Наиболее значимыми из адипоцитокинов в

развитии метаболических нарушений при ожирении считаются лептин, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-а [17, 28, 148, 184,209].

Данные об особенностях иммунного реагирования при МС носят противоречивый характер. По мнению одних исследователей, при ожирении преобладает гуморальный тип иммунного ответа [73, 117, 172, 241, 245]. По сведениям других авторов, лептин модулирует функциональную активность моноцитов и нейтрофилов периферической крови и способствует поляризации иммунного реагирования в направлении клеточного иммунитета [56, 83, 85, 104, 119, 186, 195].

В связи с этим изучение состояния иммунной системы в зависимости от выраженности МС и его компонентов (ожирение, дислипопротеинемия, гипергликемия) является актуальным.

Цель исследования

Определение особенностей иммунного реагирования при метаболическом синдроме (ожирении, дислипопротеинемии, гипергликемии).

Задачи исследования

1. Проанализировать результаты клинических и лабораторных исследований при метаболическом синдроме в зависимости от степени ожирения.

2. Исследовать уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа) в сыворотке крови при метаболическом синдроме в зависимости от выраженности нарушений липидного и углеводного обмена.

3. Изучить связь функциональных звеньев иммунной системы (клеточное звено, антителообразование) со степенью ожирения и уровнем гликемии при метаболическом синдроме.

4. Разработать схему изменений функциональных звеньев иммунной системы при метаболическом синдроме в зависимости от нарушений липидного и углеводного обмена.

Методология и методы исследования

В исследование включались пациенты с абдоминальным ожирением в сочетании с двумя другими компонентами МС (дислипидемией, гипергликемией, артериальной гипертензией) согласно критериям Международной федерации диабета (2006). Исключались пациенты с тяжелыми соматическими заболеваниями, ишемической болезнью сердца, хроническими вирусными инфекциями (гепатит, ВИЧ), острой респираторной вирусной инфекцией в течение последних 3-х месяцев и беременные.

В работе был применен комплекс иммунологических и общеклинических методов исследования.

Степень достоверности, апробация результатов и личное участие автора

Достоверность результатов работы обеспечена достаточным объемом исследований, использованием сертифицированных лабораторных методов, наборов реактивов, гемо-, иммуно-, биохимических анализаторов и применением современной компьютерной программы для статистической обработки полученных данных (ППП «81а11з11са, 6.0).

Основные результаты работы доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Социальные науки и общественное здоровье: теоретические подходы, эмпирические исследования, практические решения» (Пенза-Москва-Витебск 2011); VIII международной научно-практической конференции «Наука и технологии: шаг в будущее - 2012» (Прага, 2012); IX международной научно-практической конференции «Актуальные научные разработки - 2013» (София, 2013); VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013); III и IV научно-практической конференции эндокринологов Уральского федерального округа «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Екатеринбург, 2013, 2014). Апробация диссертации проведена на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 17 от 11.04.2014 г.); International Forum of The Unevrsity science - 2014 in conjunction with The 2nd Bio Rheumatology International congress (BRIC 2014) The 9th Global Arthritis Research Network (GRAN) 2014 Meeting Moscow Eurasia Reumatology Congress «The Achievements of Fundamental Science and Personalized Medicine in The Management of Systemic and Autoinflammation» (Moscow, 2014).

Диссертационная работа планировалась совместно с руководителями. Автором лично проведен научно-информационный поиск, разработка анкет, сбор клинико-анамнестических и лабораторных данных. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с участием Г.Г. Байбуриной (к.м.н., заведующая сектором Государственного регистра больных сахарным диабетом Министерства здравоохранения Республики Башкортостан). Интерпретация полученных результатов проводилась совместно с научными руководителями.

f

Положения, выносимые на защиту

1. Метаболический синдром характеризуется последовательными изменениями активности различных звеньев иммунной системы, взаимосвязанными с выраженностью ожирения и уровнем гликемии.

2. При метаболическом синдроме с ожирением 1-й степени показатели липидного обмена связаны с уровнем провоспалительного цитокина интерлейкина-6.

3. Ожирение 2-й и 3-й степени при метаболическом синдроме сопровождается изменениями показателей функциональных звеньев иммунной системы с активацией как клеточного, так и гуморального звена.

4. Развитие нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме (гипергликемия натощак и сахарный диабет 2-го типа) взаимосвязано с особенностями изменений функциональных звеньев иммунной системы.

Научная новизна исследования

При метаболическом синдроме выявлены закономерности изменения функциональных звеньев иммунной системы, сопряженные с нарушениями липидного и углеводного обмена. Обнаружена последовательность включения различных звеньев иммунной системы в патологический процесс и вовлечение лимфоцитов с цитотоксическими свойствами (ЫК-клеток (СОЗТЮ16+С056+) и Т-ЫК-клеток (СЭЗ+С016+СЭ56+)).

Избыточная масса тела и ожирение 1-й степени характеризуются развитием дислипопротеинемии (понижение уровня липопротеинов высокой плотности и повышение липопротеинов низкой плотности), гиперцитокинемии (интерлейкин-6), возрастанием метаболической активности нейтрофилов и вовлечением в иммунный ответ лимфоцитов Т-клеточного звена: зрелых Т-

клеток (С03+С019~), Т-хелперов (С03+С04+) и Т-цитотоксических клеток (С03+С08+). При ожирении 2-3-й степени наблюдается увеличение в крови количества цитотоксических лимфоцитов (ЫК-клеток (С03~С016+С056+) и Т-КК-клеток (С03+С016+С056+)) и уровня фактора некроза опухоли-альфа.

Установлено, что метаболический синдром при нормогликемии сопряжен с активацией факторов врожденного иммунитета: повышением содержания интерлейкина-6 и метаболической активности нейтрофилов. Нарушенная гликемия натощак сопровождается развитием системного воспаления (С-реактивный белок) с изменением уровня интерлейкина-6. Сахарный диабет 2-го типа характеризуется повышением в крови концентрации фактора некроза опухоли-альфа, иммуноглобулинов классов Е, в и количества лимфоцитов с цитотоксическими свойствами -МС-клеток (СОЗСЭ 16+С056+) и Т-ЫК-клеток (СЭЗ+С016+С056+).

Разработана схема изменений функциональных звеньев иммунной системы при метаболическом синдроме в зависимости от нарушений липидного и углеводного обмена.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования дополняют представления о состоянии иммунной системы при МС, взаимосвязи с нарушениями липидного и углеводного обмена. Выявленные особенности иммунного реагирования при МС в зависимости от степени ожирения и уровня гликемии позволяют предложить иммунологические маркеры для прогнозирования развития метаболических нарушений.

Полученные научные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего исследования изменений функциональной активности

гуморального и клеточного звеньев иммунной системы в формировании МС и его осложнений.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре терапии и общей врачебной практики Института последипломного образования государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (акт № 1074-87 от 23.04.2014 г.), практической деятельности государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова» (г. Уфа) (акт от 22.04.2014 г.), практической деятельности государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Клиническая больница № 1» г. Стерлитамака (акт от 22.04.2014 г.), внедрены в исследовательскую работу Центральной научной исследовательской лаборатории БГМУ (акт № 1074-87 от 23.04.2014 г.).

Публикации

Опубликовано 22 работы, из них по теме диссертации - 17 (объемом 2,9 печатных листов), в том числе 7 научных статей - в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования результатов диссертаций, 7 - в материалах всероссийских и международных конференций, 2 — в журнале, включенном в каталог периодических изданий «Ulrich's Periodicals Directory» и в систему РИНЦ, 1 статья - в электронном издании.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах, содержит 12 таблиц, 25 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 249 источников (134 отечественных и 115 зарубежных).

ГЛАВА 1. РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Метаболический синдром - острейшая медико-социальная

проблема во всем мире

Ассоциация ожирения с артериальной гипертензией, изменением липидного состава крови, нарушением толерантности глюкозы вплоть до развития диабета 2 типа (СД2) замечена еще в 20-е годы XX века. В 1980 г. М. Henefeld и W. Leonhardt предложили термин «метаболический синдром» (MC). В 1988 году G. Reaven, учитывая данные о высокой смертности среди больных MC, определил патологию как «синдром X». Результаты исследований показали роль инсулинорезистентности в патогенезе MC и позволили S. Haffner в 1992 г. назвать симптомокомплекс «синдром инсулинорезистентности». Принимая во внимание большое количество сведений, указывающих на поражение сердечно-сосудистой системы при MC, L. Resnick в 1993 г., предложил понятие «генерализованная сердечно-сосудистая метаболическая болезнь», но с конца 90-х в литературе закрепился и преобладает термин «метаболический синдром».

На сопряженность абдоминального ожирения (АО) и сердечнососудистых заболеваний указал N. Kaplan в 1989 г. Позднее АО включено в число обязательных признаков MC и подтверждена его взаимосвязь с

инсулинорезистентностью. В настоящее время АО является основным критерием диагностики МС и рассматривается как маркер инсулинорезистентности. Ожирение получило самостоятельное место в международной классификации болезней, МС как нозологическая единица в международную классификацию болезней в настоящее время не включен [20, 25, 32,51,60, 139].

Количество людей с МС возрастает во всех странах. Лидирует США, где более 60 % взрослого населения имеют ИМТ>25 кг/м2. В странах Европы этой патологией страдает от 15 до 25% взрослого населения. В России 25% населения имеют ожирение и 30% - избыточную массу тела [18, 34, 88, 94].

Выделены подтипы АО: подкожно-абдоминальный и висцеральный. Избыточному накоплению висцеральной жировой ткани сопутствует инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, атерогенный липопротеиновый профиль, что свидетельствует о наличии общих патогенетических механизмов развития этих состояний [3, 92, 130, 143].

Атерогенный липопротеиновый профиль при МС характеризуется гипертриглицеридемией, повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижением концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови. МС сопровождается также нарушениями со стороны свертывающей системы крови, проявляющимися склонностью к тромбообразованию. Как правило, у больных с АО вышеперечисленные нарушения развиваются задолго до клинической манифестации СД2, артериальной гипертензии, атеросклеротических поражений сосудов [20, 116, 160].

К дополнительным критериям диагностики синдрома «X» относят артериальную гипертензию более 130 и 85 мм рт. ст., повышение уровня триглицеридов выше 1,7 ммоль/л, снижение уровня ХС ЛПВП менее 1,03 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня ХС ЛПНП

более 3,0 ммоль/л, глюкозу крови натощак выше 5,6 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе. Наличие у пациента абдоминального ожирения и 2-х дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него метаболического синдрома.

Важным фактором, связывающим висцеральное ожирение с инсулинорезистентностью, а также с дислипопротеинемией, нарушением углеводного, пуринового обмена и артериальной гипертензией, является гиперинсулинемия [20, 52, 70, 186, 208, 209, 233].

1.2 Иммунопатогенез ожирения

В развитии ожирения, в том числе абдоминального, ключевая роль принадлежит дисбалансу между потреблением и расходом энергии. Контроль массы тела осуществляется через гипоталамус: центр насыщения (вентромедиальные ядра), голода (вентролатеральные ядра), нейроны в аркуатных (дугообразных) ядрах. Кроме того, известно, что в регуляции аппетита принимают участие гастроинтестинальные пептиды.

Ожирение является следствием увеличения количества (гиперплазии) клеток жировой ткани - адипоцитов, их объема и содержания в них липидов (гипертрофии). Гиперплазия происходит в течение первого года жизни, в пубертатный период и при достижении адипоцитами максимальных размеров за счет митотической активности преадипоцитов. Зрелые адипоциты не способны к делению. За счет аккумуляции в них липидов, происходит гипертрофический рост и увеличение объема жировой ткани. С увеличением размера адипоцитов риск нарушения обмена веществ нарастает.

Избыточное поступление в организм углеводов сопровождается гиперсекрецией инсулина, который стимулирует аппетит, процессы липогенеза,

гипертрофию жировых клеток. Состояние гиперинсулинемии при МС ассоциируется с резистентностью рецепторов к инсулину или уменьшением количества рецепторов к гормону на поверхности адипоцитов.

В настоящее время установлено, что жировая ткань играет роль не только энергетического депо, но представляет собой эндокринный орган, функциональная активность которого тесно связана с состоянием иммунной системы. Субклиническое хроническое воспаление в жировой ткани, индуцированное адипоцитами, расценивается как одно из патогенетических звеньев хронизации ожирения. Выявлено, что адипоциты подобно Т-лимфоцитам и макрофагам продуцируют цитокины, инициируют и поддерживают воспаление, которое принимает устойчивый, системный характер невысокой интенсивности [26, 57, 71, 108, 112, 121, 122, 123, 182, 214, 243].

При ожирении, как при любом воспалительном процессе, на ранних этапах происходит инфильтрация жировой ткани нейтрофилами и Т-лимфоцитами, которые определяют начальные механизмы развития воспаления, а затем - макрофагами [23, 84, 122, 242]. У животных и у людей установлена корреляция выраженности ожирения и количества макрофагов в жировой ткани [177, 187].

А. 8ЬагЬаП (2006) и Е.-У. Клуоп е1 а1. (2012), наряду с инфильтрацией элементами крови, макрофагами, показали наличие воспалительных повреждений адипоцитов и явление фиброза в жировой ткани.

Выявлено, что макрофаги угнетают созревание преадипоцитов в адипоциты, препятствуя гиперплазии (увеличение числа клеток) жировой ткани, в результате происходит гипертрофия (увеличение объема клеток) имеющихся адипоцитов [125]. Рост размеров адипоцитов сопровождается увеличением их функциональной активности, повышением синтеза цитокинов жировыми клетками, что ведет к последующему усилению воспалительного

ответа [109]. Гипертрофированные адипоциты секретируют повышенное количество хемокинов и их рецепторов, которые стимулируют приток новых нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, что способствует дальнейшему прогрессированию гипертрофии адипоцитов, сохранению и увеличению воспалительной реакции. Кроме того, адипоциты усиливают, секрецию цитокинов макрофагами, которые в свою очередь действуют на адипоциты [126].

По сведениям В. Шварца (2009), макрофаги Ml фенотипа, имеющего провоспалительную направленность действия, группируются вокруг гипертрофированных адипоцитов. В жировой ткани имеются также макрофаги фенотипа М2, обладающие противовоспалительными свойствами. У здоровых людей соотношение М1/М2 поддерживается на оптимальном уровне, в то время как при ожирении преобладают макрофаги Ml.

1.3 Цитокины жировой ткани 1.3.1 Лептин

Один из основных цитокинов секретируемых адипоцитами - гормон лептин, открытый Y. Zhang в 1994 г. Этот гормон подавляет аппетит и потребление пищи, связываясь с рецепторами гипоталамуса и лимбической системы, повышает чувствительность мышц и жировой ткани к инсулину, обеспечивает внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя их от развития липотоксикоза [18, 126, 198, 203].

Синтез лептина пропорционален объему адипозной ткани, но не связан с типом распределения жира в организме [147, 183, 191]. По результатам исследования N. Stefan et al. (2001), выработка лептина зависит больше от

уровня секреции триглицеридов, чем от абсолютного содержания липидов в адипоцитах.

При ожирении физиологические эффекты лептина не проявляются, что связывают с развитием лептинорезистентности в результате снижения чувствительности рецепторов к лептину, ухудшения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер. Это приводит к избыточному накоплению триглицеридов в жировой ткани, мышцах, печени и поджелудочной железе. Резистентность к лептину может играть роль в развитии нарушений метаболизма жиров и гиперлипидемии [81].

Молекулярные механизмы лептинорезистентности не раскрыты. Обсуждается роль С-реактивного белка (СРБ) - его связывание с лептином приводит к снижению количества свободной, биологически активной формы этого адипокина, в результате затрудняется прохождение лептина через гематоэнцефалический барьер и последующее связывание с рецептором [204, 220].

По сведениям N. Stefan (2001), пищевая регуляция лептина осуществляется через уровень инсулина, а не глюкозы, так как концентрация лептина выше при гиперинсулинемии [38, 82,203, 248].

Лептин обладает не только метаболической, но и иммунологической активностью. По данным К.Е. Wellen (2003), повышение секреции лептина содействует адгезии макрофагов на эндотелиальных клетках, миграции и дальнейшему их накоплению в жировой ткани, что поддерживает воспалительный процесс [15, 117]. Лептин способствует активации Т-хелперов, что играет роль в развитии и прогрессировании воспаления [38, 108, 109, 214].

Кроме того, по сведениям Е.Г. Орловой (2010), лептин оказывает разнонаправленное дозозависимое действие на экспрессию активационных маркеров CD25+ на Т-хелперах (Th) и CD16+ на естественных киллерах (NK-клетках).

Т-хелперы (CD4+) являются наиболее важной мишенью цитокинов. Это иммунокомпетентные клетки, контролирующие характер и интенсивность иммунного ответа [117]. Основными из них являются Thl и ТЫ типы, определяющие направление иммунного ответа в организме [54, 102,218, 230].

Thl-лимфоциты главным образом продуцируют медиаторы (у-интерферон и интерлейкин-2), которые стимулируют пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и активируют макрофаги, что может приводить к возникновению органоспецифических аутоиммунных заболеваний. Thl-клетки способствуют защите организма от внутриклеточных бактерий и вирусов [106, 138,213].

Т112-субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов участвует в защите от внеклеточных патогенов, стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, индуцирует продукцию антител разных классов, особенно иммуноглобулинов класса Е (IgE). ТЬ2-клетки продуцируют несколько видов интерлейкинов, одним из которых является интерлейкин-6 [95, 101, 114, 115; 133, 134]. Цитокины, выделяемые Thl-хелперами (у-интерферон), подавляют активность ТЬ2-клеток, что приводит к снижению продукции цитокинов, ответственных за активацию В-лимфоцитов, и наоборот, увеличение уровня цитокинов Т112-лимфоцитов подавляет функцию клеток Thl типа [61, 78, 103, 114, 115, 155, 158, 167, 179, 206, 222, 232].

По сведениям многих авторов лептин способствует поляризации иммунного ответа в направлении Thl типа, модулируя функциональную активность моноцитов и нейтрофилов периферической крови [56, 83, 85, 104, 119,186,195].

Вместе с тем, по мнению других исследователей, при ожирении преобладает Th2 тип иммунного ответа [117, 172, 241].

В последние годы стало известно о существовании клона Th-клеток, экспрессирующих CD4+ и CD25+ — Th3-лимфоцитов, или регуляторных Т-

клеток (Treg). Они влияют на функциональную активность Thl/Th2-субпопуляций, поддерживая, таким образом, иммунный гомеостаз [14, 218]. Treg посредством цитокинов - трансформирующего фактора роста-Р (TGF-p) и интерлейкина-10 (IL-10) - участвуют в аутотолерантности и иммуносупрессии [110, 150, 166].

Клон Т-хелперов - Thl7 - продуцирует интерлейкин-17 (IL-17) и другие провоспалительные цитокины. Thl7- и ТЬ2-лимфоциты участвуют в развитии аллергических реакций, в то время как Th3 являются синергистами с Thl-клетками [41, 42,46, 113, 134, 230, 238, 240].

Установлено, что основным фактором, влияющим на баланс Thl/Th2 иммунного ответа, является спектр цитокинов, продуцируемых дендритными клетками в начальной фазе активации Т-клеток. IL-12, а также интерфероны первого типа (INF-a, INF-P) способствуют образованию Thl-лимфоцитов. Экспозиция наивных Т-клеток с интерлейкинами - 4, 5, 6, 10 приводит к активации Th2 иммунного ответа [23, 72].

Влияние на Т-клетки оказывают и нейтрофилы, которые продуцируют широкий спектр цитокинов (фактор некроза опухоли (TNF-a), интерлейкин-12 (IL-12), интерлейкин-4 (IL-4)), являющихся костимуляторами активации Т-лимфоцитов и направляют дифференцировку Т-клеток по пути формирования Thl или Th2 типов иммунного ответа. Цитокины, в свою очередь, влияют на нейтрофилы: IL-6 вызывает прайминг нейтрофилов. Медиаторы воспаления усиливают адгезию нейтрофилов к клеткам эндотелия, предшествующую диапедезу и миграции нейтрофилов из сосудистого русла [23].

Известно, что кортикостероиды подавляют продукцию цитокинов Thl типа, сдвигая баланс в пользу Th2 клеток [72]. По данным S. Farooqi (2002), при дефиците лептина наблюдалась иммунодепрессия в виде уменьшения содержания С04+-субпопуляции лимфоцитов. С применением лептина увеличилась их пролиферация, и количество этих клеток нормализовалось.

Показано, что макрофаги Ml фенотипа участвуют в Thl типе иммунного ответа, а макрофаги М2 фенотипа - в Th2 типе иммунного ответа; набор цитокинов, продуцируемых Ml макрофагами, аналогичен цитокинам, продуцируемым Thl клетками, а М2 макрофагами - Th2 клетками [194, 207].

По данным Sh. Winer и соавторов (2009), клетки Th2 появляются компенсаторно в качестве регулятора ожирения и инсулинорезистентности посредством синтеза IL-10, трансформирующего фактора роста-ß (TGF-ß) и привлечения макрофагов типа М2. Последние, синтезируя IL-10, участвуют в уменьшении инсулинорезистентности, вызванной TNF-a.

1.3.2 Интерлейкин-6

Жировая ткань продуцирует до 35 % циркулирующего IL-6 [200, 227], продукция цитокина адипоцитами сальника в 2-3 раза превышает таковую подкожной жировой тканью [109]. У здоровых людей уровень IL-6 в плазме крови менее 10 пг/мл, а при ожирении уровень IL-6 в крови повышается до 100 пг/мл [89, 124, 145, 157]. По данным D.A. Papanicolau (1998), с возрастом уровень IL-6 в крови также повышается.

Роль IL-6 заключается в активации и дифференцировке Т-клеток, созревании В-клеток [30, 95]. По мнению V.R. Sopasakis (2004), гипертрофия адипоцитов при ожирении может быть причиной повышения продукции IL-6, который коррелирует с размером адипоцитов и рассматривается как паракринный регулятор жировой ткани. По мнению С. Grunfeld et ab (1996), IL-6 участвует в метаболизме липидов являясь синергистом с лептином. Этот цитокин в высоких концентрациях снижает уровень липидов в крови [95].

Содержание IL-6 в жировой ткани прямо коррелирует с массой тела, выраженностью нарушения толерантности к глюкозе и инсулинорезистентностью, а концентрация цитокина в ткани центральной

нервной системы обратно пропорциональна объему жировой массы, что позволяет заподозрить наличие центрального IL-6-дефицита при ожирении [180, 197]. По данным D.A. Papanicolau (2000) у IL-6 обнаружена способность активизировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

По результатам исследования V. Vicennati et al. (2002), секреция IL-6 и лептина стимулируется инсулином. Авторы предположили, что IL-6 является маркером дифференцировки адипоцитов. S.W. Сорраск (2001) обнаружил, что TNF-a и IL-6 способны ингибировать липопротеинлипазу. По сведениям И.И. Дедова и соавторов (2005), повышенние уровня IL-6, напротив, вызывает липолитический эффект.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Салихова, Альфия Фаритовна, 2015 год

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Абатуров, А.Е. Особенности метаболического синдрома у детей / А.Е. Абатуров // Дитячий Лжар. - 2011. - № 4. - С. 54-61.

2. Алишева, Е.К. Методы диагностики инсулинорезистентности / Е.К. Алишева, Е.И. Красильникова, Е.В. Шляхто // Артериальная гипертензия. — 2002.-Т. 8, № 1. - С. 29-34.

3. Амбросова, О.Н. Роль нарушений углеводного обмена и активности провоспалительных цитокинов в развитии артериальной гипертензии, ассоциированной с ожирением / О.Н. Амбросова, Т.В. Ковалева, Т.Н. Ащеулова // Украинский кардиологический журнал. - 2009. - № 5. - С. 61-65.

4. Аметов, A.C. Ожирение — эпидемия XXI века / A.C. Аметов // Тер. архив. - 2002. - № 10. - С. 5-7.

5. Аметов, A.C. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов / A.C. Аметов // Русский Медицинский Журнал. - 2006. - № 26. - С. 26-30.

6. Аметов, A.C. Современные принципы диагностики и лечения ожирения. Организация обучения больных ожирением. Книга 1 : методические рекомендации / A.C. Аметов. - М., 2007. — 50 с.

7. Аметов, A.C. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / A.C. Аметов. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2011. - 704 с.

8. Андрюков, Б.Г. Исследования в крови уровня белка, связывающего жирные кислоты, как предиктора осложнений острого инфаркта миокарда / Б.Г.

Андрюков, Т.П. Сейидов, Т.П. Габбасова // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2012. - № 4 (40). - С. 79-81.

9. Асташкин, Е.И. Липотоксические эффекты в сердце, наблюдаемые при ожирении / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Артериальная гипертензия. -2009. - Т. 15, № 3. - С. 335-341.

10. Байбурина, Г.Г. Иммунологические особенности различных клинических типов сахарного диабета : дис. ... канд. мед. наук / Г.Г. Байбурина. -Уфа, 2011.-117 с.

11. Балаболкин, М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова. - М.: Медицина. - 2002. - 751 с.

12. Барсук, A.B. Активация нейтрофильных лейкоцитов периферической крови у больных острым панкреатитом / A.B. Барсук // Современные наукоемкие технологии. — 2012. - № 8. — С. 8-9.

13. Беляева, Л.М. Характеристика клинико-иммунологических показателей у детей с ювенильным ревматоидным артритом и ювенильной склеродермией / Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева, Е.А. Колупаева // Кардиология в Беларуси. - 2009. - № 3 (04). - С. 55-63.

14. Беляева, И.Г. Субклиническое воспаление и цитокиновый статус у больных артериальной гипертонией с метаболическими факторами риска / И.Г. Беляева, Г.А. Грицаенко, A.M. Терегулова // Современные наукоемкие технологии.— 2012.-№ 6.— С. 10-13.

15. Берштейн, Л.М. Гормоны жировой ткани (адипоцитокины): онтогенетический о онкологический аспект проблемы / Л.М. Берштейн // Успехи геронтологии. - 2005. - (16). — С. 51-64.

16. Бокарев, И.Н. Сахарный диабет : руководство для врачей / И.Н. Бокарев В.К. Беликов, Б.К. Беликов. - М. : ООО «Издательство МИА», 2006. -400 с.

17. Бочарова, К. А. Эндотелиальная дисфункция и показатели цитокинового статуса у больных гипертонической болезнью / К.А. Бочарова // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2010. - № 4 (75). - С. 36-40.

18. Бубнова, М.Г. Ожирение: причины и механизмы нарастания массы тела, подходы к коррекции / М.Г. Бубнова // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, №5. -С. 409-415.

19. Буторова, Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения: пособие для врачей / Л.И. Бубнова. -М.: Фортепринт, 2012. - 52 с.

20. Бутрова, С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении / С.А. Бутрова // Лечащий врач. - 1999. - № 7. - С. 32-36.

21. Бутрова, С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома / С.А. Бутрова, Ф.Х. Дзгоева // Ожирение и метаболизм.-2004.-№ 1.-С. 10-16.

22. Бельков, В.В. Свободные жирные кислоты - новый маркер инсулинорезистентности и ишемии / В.В. Вельков // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 4. - С. 120-122.

23. Веселов, С.Ю. Биология клеток иммунной системы. Незнакомые знакомые нейтрофилы : учебное пособие / С.Ю. Веселов, М.И. Гарипова. - Уфа : РИО БашГУ, 2003.-88 с.

24. Геннадиник, А.Г. Особенности влияния цитокинов на характер метаболических нарушений при синдроме инсулинорезистентности у больных с вторичным иммунодефицитом / А.Г. Геннадиник, A.A. Нелаева // Ожирение и метаболизм. - 2007. - № 2. - С. 22-27.

25. Герасимова, A.C. Артериальная гипертония, ассоциированная с метаболическим синдромом: особенности течения и поражения органов-

мишеней (обзор литературы) / A.C. Герасимова, В.Э. Олейников // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2008. -№ 3. - С. 88-101.

26. Гинзбург, М.М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение / М.М. Гинзбург, H.H. Крюков. - М.: Медпрактика, 2002. — 12 8с.

27. Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика. - 1998. - 459 с.

28. Гончаров, Н.П. Роль адипокинов в развитии ожирения / Н.П. Гончаров // Вестник Российской АМН. - 2009. - № 9. - С. 43-48.

29. Гришкевич, Н.Ю. Особенности популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов крови у детей с ожирением / Н.Ю. Гришкевич, В.Т. Манчук, A.A. Савченко // Медицинская иммунология. - 2002. -Т. 4, №2.-С. 146-147.

30. Гущин, И.С. Аллергия — аллергены, индукция и регуляция синтеза IgE / И.С. Гущин // Патологическая физиология и экспериментальная медицина : в 2 т. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - С. 24-32.

31. Дедов, И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: Универсум Паблишинг. - 2003. - 455 с.

32. Дедов, И.И. Ожирение : руководство для врачей / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. - М.: «МИА», 2004. - 456 с.

33. Дедов, И.И. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета : пособие для врачей / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева; Эндокринологический научный центр РАМН и кафедра эндокринологии ФППОв ММА им И.М.Сеченова. - М., 2005. - 88 с.

34. Дедов, И. Современные методы лечения ожирения / И. Дедов, Г. Мельниченко, Т. Романцова // Врач. - 2008. - № 8. - С. 5-8.

35. Дедов, И.И. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: ООО «Издательство МИА», 2011. - 808 с.

36. Дементьева, И.И. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты, в оценке повреждений миокарда в кардиологии и кардиохирургии / И.И. Дементьева, Ю.А. Морозов, М.А. Чарная // Врач скорой помощи. - 2010. - № 1. -С. 53-58.

37. Демидова, Т.Ю. Многофакторное управление метаболическими и сосудистыми нарушениями при сахарном диабете 2 типа в сочетании с ожирением и артериальной гипертензией : дис. ... д-ра мед. наук / Т.Ю. Демидова. - М., 2005. - 244 с.

38. Донцов, A.B. Лептин и ишемическая болезнь сердца / A.B. Донцов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. — Т. 17, № 2. — С. 116.

39. Доценко, Э.А. Холестерин и липопротеины низкой плотности как эндогенные иммуномодуляторы / Э.А. Доценко, Г.И. Юпатов, A.A. Чиркин // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2001. - № 3. - С. 6-15.

40. Дубровская, Г.В. Нарушения гормонального и иммунного статуса у больных с впервые выявленным диабетом / Г.В. Дубровская, В.А. Малюжев, Е.А. Сакало // Врачебное дело. - 1989. - № 8. - С. 58-061.

41. Дьяченко, П.А. Роль ТЬ17-клеток в патогенезе аутоиммунных заболеваний / П.А. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Вестник Сумского государственного университета. - 2010. - № 2. - С. 14-22.

42. Желтова, О.И. Особенности иммунитета больных с хроническими рецидивирующими инфекциями / О.И. Желтова, Н.М. Старостина, М.А. Тихонова // Иммунология. - 2011. - № 4. - С. 205-209.

43. Завгородняя, Е.Г. Цитокины и их место в диагностике и лечении ряда заболеваний ЛОР-органов / Е.Г. Завгородняя // Вестник оториноларингологии. — 2008. - № 3. - С. 74-76.

44. Зайчик, А.Ш. Понятие о метаболическом синдроме / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов, Ю.И. Строев // Патологическая физиология. Т. II. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения). - СПб., 2007. - С. 703-722.

45. Зыков, Н.И. Особенности иммунного статуса у больных ишемической болезнью сердца с ожирением и атерогенной дислипидемией / Н.И. Зыков, Л.К. Добродеева, O.A. Миролюбова // Проблемы эндокринологии. -2000.-№4.-С. 14-16.

46. Ивашкин, В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - № 3. - С. 4-12.

47. Ивашкин, В.Т. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении / В.Т. Ивашкин, М.В Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2010. — Т. 20, № 1. — С. 413.

48. Идрисова, Е.М. Показатели системы гемостаза и их взаимосвязи с основными компонентами метаболического синдрома / Е.М. Идрисова, Э.А. Бушкова, Н.М. Краснова // Сибирский медицинский журнал. — 2007. — № 4. — С. 106-112.

49. Ижанова, А.К. Клинико-иммунологические особенности течения хронических заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у лиц пожилого и старческого возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук. / А.К. Ижанова. - Алматы, 2010. - 25 с.

50. Имельбаева, Э.А., Методические указания к занятиям по иммунологии и серологии: учебно-методическое пособие для специалистов по клинической лабораторной диагностике / Э.А. Имельбаева, P.M. Хайруллина, Ю.А. Медведев. - Уфа : БГМУ, 2004. - 87 с.

51. Исмаилов, С.И. История, патогенез и критерии диагностики метаболического синдрома / С.И. Исмаилов // Метаболический синдром:

патогенез, диагностика и лечение : тезисы докладов Республиканской научно-практической конференции. - Ташкент, 2011. - С.3-6.

52. Канюкова, A.A. Гиперисулинемия у больных артериальной гипертензией / A.A. Канюкова, О.Г. Смоленская // Уральский медицинский журнал.-2011.-№ 14.-С. 100-105.

53. Каюмов, У.К. Метаболический синдром (междисциплинарные проблемы и патогенетические принципы лечения) / У.К. Каюмов // Метаболический синдром: патогенез, диагностика и лечение : тезисы Республиканской научно-практической конференции. - Ташкент, 2011. - С. 610.

54. Кетлинский, С.А. Thl7 - новая линия дифференцировки Т хелперов: обзор данных / С.А. Кетлинский // Цитокины и воспаление. - 2009. -№2.-С. 8-15.

55. Клебанова, Е.М. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкин // Лечащий' врач. -2010.- №11. - С. 27-33.

56. Ковалева, О.Н. Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты / О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова, Т.В. Ащеулова // Лшарю-практику. - 2009. - № 3 (15). - С. 29-35.

57. Косыгина, A.B. Новое в патогенезе ожирения: адипокины — гормоны жировой ткани / A.B. Косыгина, О.В. Васюкова // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 1. - С. 44-50.

58. Косыгина, A.B. Адипоцитокины в научной и клинической практике / A.B. Косыгина // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 1. - С.32-39.

59. Кроненберг, Г.М. Ожирение и нарушение липидного обмена / Г.М. Кроненберг, Ш. Мелмед, К.С. Полонски; пер. с англ. под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ООО «Рид Элсивер», 2010. - 264 с.

60. Кузнецова, И.В. Роль инсулиносенситайзеров и препаратов кальция с витамином D3 в комплексной терапии синдрома поликистозных яичников / И.В. Кузнецова // Проблемы эндокринологии. - 2013. - Т. 59, № 1. - С. 49-56.

61. Кузник, Б.И. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - Т. 22, № 2. - С. 3-16.

62. Кулешова, Д.К. Возрастные особенности проявления оксидативного стресса у подростков разного возраста с ожирением на фоне инсулинорезистентности и без нее / Д.К. Кулешова, В.В. Давыдов // Вестник Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина. Серия биология.-2012.-Вып. 15, № 1008.-С. 16-22.

63. Куликова, А.Н. Роль воспаления в атерогенезе при сахарном диабете (обзор литературы) / А.Н. Куликова // Цитокины и воспаление. - 2007. -Т. 6, № 3.- С. 14-19.

64. Лебедев, К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А.' Лебедев, И.Д. Понякина. - М.: Наука, 1990. - 224 с.

65. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. - М.: Наука, 2003. - 443 с.

66. Лившиц, В.М. Лабораторные тесты при заболеваниях человека : справочник для врачей / В.М. Лившиц, В.И. Сидельникова. — М.: «Триада -X», 2003.-352 с.

67. Лутай, М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М.И. Лутай // Украинский кардиологический журнал. — 2004. — № 1. - С. 22-34.

68. Мазовец, О.Л. Прогностическое значение белка, связывающего жирные кислоты, у госпитализированных из-за ухудшения сердечной недостаточности больных. Результаты 6—12-месячного наблюдения / О.Л. Мазовец, И.Р. Трифонов, А.Г. Катруха // Кардиология. - 2008. - № 1. - С. 24-29.

69. Мазуров, В.И. Иммунологические механизмы в патогенезе коронарного атеросклероза / В.И. Мазуров, C.B. Столов, М.И. Зарайский // Терапевтический архив. - 2005. - № 9. - С. 24-28.

70. Мамедов, М.Н. Консенсус международной федерации диабета по определению метаболического синдрома: факты и комментарии / М.Н. Мамедов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2009. - № 6. - С. 47-50.

71. Мамедов, М.Н. Диагностика, профилактика и лечение сахарного диабета и его осложнений (по материалам XX всемирного конгресса Международной федерации диабета) / М.Н. Мамедов. - М.: ООО РГ «ПРЕ100», 2010.- 108 с.

72. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский. - Н. Новгород : Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2005. - 272 с.

73. Миролюбова, O.A. Иммунологические и метаболические параллели у жителей Архангельска, страдающих ишемической болезнью сердца / O.A. Миролюбова, Л.К. Добродеева, A.C. Яковлева // Экология человека. - 2011. - № 2.-С. 53-60.

74. Мисникова, И.В. Новый подход к проведению скрининга для выявления ранних нарушений углеводного обмена / И.В. Мисникова, A.B. Древаль, И.А. Барсуков // Проблемы эндокринологии. - 2011. - Т. 57, № 1. - С. 80-85.

75. Недосугова, Л.В. Окислительный стресс при сахарном диабете типа 2 и возможности его медикаментозной коррекции : дис. ... д-ра мед. наук / Л.В. Недосугова. — М., 2006. - 356 с.

76. Недосугова, Л.В. Влияние метформина на выраженность окислительного стресса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Л.В. Недосугова // Проблемы эндокринологии. - 2007. - Т. 53, № 1. — С. 3-7.

77. Нетребенко, О.К.Ожирение у детей: истоки проблемы и поиски решений / O.K. Нетребенко // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 6. - С. 104-113.

78. Новик, Г. А. Механизмы аллергических реакций и методы аллергообследования в клинической практике : учебно-методическое пособие / Г.А. Новик; под ред. И.М. Воронцова. - СПб.: Издание ГПМА, 2004. - 76 с.

79. Оганов, Р.Г. Абдоминальное ожирение у больных артериальной гипертонией: атерогенные нарушения в системах транспорта липидов и обмена углеводов / Р.Г. Оганов, Н.В. Перова, В.А. Метельская // Российский кардиологический журнал. - 2001. - Т. 31, № 5. - С. 16-20.

80. Оганов, Р.Г. Дислипидемии и атеросклероз. Биомаркеры, диагностика и лечение : руководство для врачей. / Р.Г. Оганов. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2009.- 160 с.

81. Огуркова, О.Н. Исследование влияния аторвастатина на уровень лептина, инсулина, С-реактивного белка и показатели липидного спектра в сыворотке крови женщин с ишемической болезнью сердца и ожирением / О.Н. Огуркова, Т.Е. Суслова, Е.А. Левашкина // Сибирский медицинский журнал. — 2010. - Т. 25, № 2, Вып. 2. - С. 25-29.

82. Опенко, Т.Г. Роль адипокинов в патогенезе метаболического синдрома / Т.Г. Опенко // Мир науки, культуры, образования. - 2010. - Т. 25, № 6.-С. 227-231.

83. Орлова, Е.Г. Регуляция лептином фагоцитарной и секреторной активности моноцитов периферической крови женщин / Е.Г. Орлова, C.B. Ширшев//Медицинская иммунология.— 2005. - Т. 7, № 2-3. - С. 315-316.

84. Орлова, Е.Г. Модуляция лептином функциональной активности нейтрофилов и моноцитов периферической крови женщин / Е.Г. Орлова, C.B. Ширшев // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т.6, № 3. - С. 44-48.

85. Орлова, Е.Г. Роль лептина в контроле экспрессии активационных молекул разными субпопуляциями Т-лимфоцитов / Е.Г. Орлова, C.B. Ширшев //

Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2009. - № 4. - С. 401-405.

86. Орлова, Е.Г. Регуляция лептином и грелином экспрессии мембранных молекул и апоптоза лимфоцитов человека при беременности / Е.Г. Орлова, C.B. Ширшев // Проблемы эндокринологии. - 2010. - № 3. - С. 26-30.

87. Орлова, Н.В. Влияние ожирения на течение воспалительных реакций у больных острым инфарктом миокарда / Н.В. Орлова, И.И. Чукаева, Я.Г. Спирякина // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2011. - № 2. - С. 8-12.

88. Остроухова, Е. Ожирение / Е. Остроухова, Е. Красильникова // Врач. - 2009. - № 11. - С. 33-36.

89. Парахонский, А.П. Роль интерлейкина-6 в развитии инсулинорезистентности / А.П. Парахонский // Успехи современного естествознания. - 2011. - № 1. - С. 105-106.

90. Пермякова, И.Н. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты; в диагностике поражения миокарда у больных туберкулезом легких [Электронный ресурс] / И.Н. Пермякова, Б.Н. Левитан, Л.С. Бакумцева // Современные проблемы науки и образования. - 2012. — № 1. — Режим доступа: http://www.science-education.ru/l 01 -5495.

91. Пигаревский, П.В. Морфометрическое исследование Th-1 и Th-2-клеток в сосудистой стенке при атерогенезе у человека / П.В. Пигаревский, C.B. Мальцева, А.Н. Восканьянц//Цитокины и воспаление. -2010. — № 1— С. 13-16.

92. Порядин, Г.В. Патофизиологические основы метаболического синдрома / Г.В. Порядин, Л.Н. Осколок // Лечебное дело. - 2011. - № 4. — С. 410.

93. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. — М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

94. Родионова, Т.И. Ожирение - глобальная проблема современного общества / Т.И. Родионова, А.И. Тепаева // Фундаментальные исследования. -2012.-№ 12, часть 1.-С. 132-136;

95. Ройт, А. Иммунология : пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. - 592 с.

96. Романцова, Т.И. Ингибитор дипептидилпептидазы - 4-ситаглиптин: новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа / Т.И. Романцова // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 4. - С. 9-16.

97. Румянцев, П.О. Статистические методы анализа в клинической практике. Часть I. Одномерный статистический анализ / П.О. Румянцев, В.А. Саенко, У.В. Румянцева // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 5. - С. 48-55.

98. Рябов, В.В. Определение белка, связывающего жирные кислоты, в диагностике острого инфаркта миокарда / В.В. Рябов, В.А. Суслова, В.А. Марков // Бюллетень Со РАМН. - 2005. - № 3. - С. 26-29.

99. Сафроненко, A.B. Иммунологические аспекты рефрактерной артериальной гипертензии / A.B. Сафроненко, Ю.С. Макляков, Г.Г. Харсеева // Медицинские науки. Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. - С.124-127.

100. Светлаков, A.B. Лептин и липидный спектр крови у женщин с разными типами ожирения / A.B. Светлаков, М.В. Яманова, О.С. Филиппов // Проблемы репродукции. - 2001. — № 6. — С. 33-36.

101. Свистунов, A.A. Изменение функции Th-1 и Th-2-лимфитов и цитокинового профиля при хронической интоксикации этанолом / A.A. Свистунов, П.Ф. Забродский, В.Г. Лим // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 6, № 2. - С. 307-309.

102. Сепиашвили, Р.И. Апоптоз в иммунологических процессах / Р.И. Сепиашвили, М.Г. Шубич, Н.В. Колесникова// Аллергология и иммунология. — 2001.-№1.-С. 15-23.

103. Симбирцев, A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. — № 1. -С. 9-15.

104. Строев, Ю.И. Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Часть 2. Патогенез / Ю.И. Строев, М.В. Цой, Л.П. Чурилов // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2007. - Сер. 11, Вып. 4.-С. 3-14.

105. Суркина, И.Д. Иммуно-интерфероновая система и сердечнососудистые заболевания / И.Д. Суркина, О.Б. Степура, Л.С. Пак // Кардиология. -1999.-№4.-С. 59-62.

106. Суровцева, А.П. Механизм снижения супрессорной активности Т-лимфоцитов детей, больных бронхиальной астмой / А.П. Суровцева, Г.А^ Белокрылов // Учен. зап. С.-Петерб. гос. мед. ун-та им. И. П. Павлова. - 2000. — Т. 7,№4.-С. 19-22.

107. Титов, В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса / В.Н. Титов // Российский кардиологический журнал. - 1999. -№ 5. - С. 12-18.

108. Трошина, И.А, Метаболический синдром, как проявление взаимосвязи нервной, эндокринной и иммунной систем / И.А Трошина, Т.А. Гагина, И.М. Петров // Вестник Новосибирского государственного университета, серия: биология и клиническая медицина. - 2006. — Т. 4, № 3. — С. 92-101.

109. Трошина, И.А. Гормонально-иммунологический статус и особенности питания у лиц с ожирением / И.А. Трошина, И.М. Петров, Т.А. Гагина // Бюллетень сибирской медицины. - 2007. - Т. 6, № 1. — С. 97-104.

110. Уоткинс, П.Дж. Сахарный диабет. / ГТ.Дж. Уоткинс. - М.: Бином, 2006.-134 с.

111. Фильченков, A.A. Лептин, адипоциты и ожирение организма / A.A. Фильченков, В.Н. Залееский // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. -Т. 6, № З.-С. 30-37.

112. Фрид, С.А. Состояние иммунной системы при метаболическом синдроме / С.А. Фрид, A.A. Карпов // Паллиативная медицина и реабилитация. -2008.-№2.-С. 54-58.

113. Хайдуков, C.B. Многоцветный анализ в проточной цитометрии для молекулярно-биологических исследований : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / C.B. Хайдуков. - СПб., 2008. - 40 с.

114. Хаитов, P.M. Иммунология : учебник / P.M. Хаитов. - М., 2011. -

156 с.

115. Хаитов, P.M. Иммунология : учебник. / P.M. Хаитов. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2011.-528 с.

116. Цветкова, O.A. Коррекция метаболического синдрома и эндотелиальной дисфункции ингибитором АПФ диротоном (лизиноприлом) / O.A. Цветкова, Е.В. Грачева // Российский медицинский журнал. - 2012. - № 33.-С. 16-21.

117. Цибулькина В.Н. Бронхиальная астма и ожирение: совпадение или закономерность? / В.Н. Цибулькина, H.A. Цибулькин // Практическая медицина. Акушерство. Гинекология. Эндокринология. - 2011. - Т. 54, № 6. -С. 36-41.

118. Черешнев, В.А. Патология: учебник в 2-х т. / В.А. Черешнев, В.В. Давыдов. - М.: ГЭОТАР: Медиа, 2009. - 1248 с.

119. Чернявская, И.В. Активность лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови у больных полиэндокринопатией / И.В. Чернявская // Международный медицинский журнал. - 2011. - № 4. — С. 87-91.

120. Чумакова, Г.А. Особенности морфологии, структуры и функции сердца при ожирении / Г.А. Чумакова, Н.Г. Веселовская, A.A. Козаренко // Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т. 96, № 4. - С. 93-99.

121. Шварц, В. Жировая ткань как эндокринный орган / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 1. - С. 38-43.

122. Шварц, В. Воспаление жировой ткани. Морфологические и функциональные проявления / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009. -Т. 55, №4.-С.44-49.

123. Шварц, В. Воспаление жировой ткани. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2- го типа/ В.Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2009Т. 55, №5.-С. 43-47.

124. Шварц, В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 / В. Шварц // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 3-10.

125. Шварц, В .Я. Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение — новое инфекционное заболевание? (обзор литературы) / В.Я.Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 5 - С. 63-71.

126. Шварц, В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 5). Взаимосвязь с физиологической инсулинрезистентностью / В.Я.Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2011. - № 6. - С. 64-70.

127. Шестакова, М.В. Секреция инсулина при сахарном диабете 2 типа: от международного проекта группы IGIS к национальному проекту группы НГИС / М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2008. - № 4. - С. 4-5.

128. Шилов, А. Антиоксиданты в программе лечения полиморбидных больных с метаболическим синдромом / А. Шилов, А. Абдуллаева // Врач. -2012.-№7.-С. 49-52.

129. Шляхто, Е.В. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах. Зависимость от используемых критериев и

прогностическое значение / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. - 2007. - Т. 13, № 2. - С. 95-112.

130. Шостак, Н.А. Метаболический синдром: критерии диагностики и возможности антигипертензивной терапии / Н.А.Шостак, Д.А. Аничков // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 27 - С. 1258-1261.

131. Шпагина, О.В. «Парадокс ожирения» - еще один взгляд на проблему сердечно-сосудистых заболеваний / О.В.Шпагина, И.З. Бондаренко // Ожирение и метаболизм. - 2013. - № 4. - С.3-9.

132. Юпатов, Г.И. Взаимосвязь иммунной и липидтранспортной систем организма / Г.И. Юпатов, Э.А. Доценко, Т.А. Путилина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 1999 -№ 1. - С. 38-42.

133. Ярилин, А.А. Иммунология : учебник. / А.А. Ярилин. — М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 752 с.

134. Ярилин, А.А. Транскрипционные регуляторы дифференцировки Т-хелперов. Клиническая значимость / А.А. Ярилин // Иммунология. - 2010.- №' З.-С. 153-168.

135. Ahren, В. Marked hyperleptinemia after high-fat diet associated with severe glucose intolerance in mice / B. Ahren, A.J. Scheurink // Eur. J. Endocrinol. -1998.-Vol. 139.-P. 461-467

136. Akbal, E. Serum heart type fatty acid binding protein levels in metabolic syndrome / E. Akbal, M. Ozbek, F. Gune§ // Endocrine. - 2009. - Vol. 36, № 12, Issue 3.-P. 433-437.

137. Alberti, K.G. The metabolic syndrome — a new worldwide definition / K.G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw// Lancet. -2005. - Vol. 366. - P. 1059-1062.

138. Allen, J.E. Thl-Th2: reliable paradigm or dangerous dogma? / J.E. Allen, R.M. Maizels // Immunol. Today. - 1997. - Vol. 18. - P. 387-392.

139. Allison, D.B. Obesity as a disease: A white paper on evidence and arguments commissioned by the Council of the Obesity Society / D.B. Allison, M.

Downey, R.L. Atkinson, C.J. Billington // Obesity. - 2008. - Vol. 16, № 6. - P. 1161-1177.

140. Alokail, M.S. Combined effects of obesity and type 2 diabetes contribute to increased breast cancer risk in premenopausal women / M.S. Alokail, N.M. Al-Daghri, O.S. Al-Attas // Cardiovasc. Diabetol. - 2009. - Vol. 33, № 8. - P. 1 -7.

141. Altas, M. Endothelial dysfunction in high fructose containing diet fed rats: Increased nitric oxide and decreased endothelin-1 levels in liver tissue / M. Altas, A. Var, C. Kuse // Dicle Med. J. - 2010. - Vol. 37, № 3. - P. 193-198.

142. Alvarsson, M. Effects of insulin vs. glibenclamide in recently diagnosed type 2 diabetic patients / M. Alvarsson, G. Sundkvist, I. Lager // Diabetologia. — 2004. - Vol. 47, suppl. 1. - P. 56.

143. Alving, B. Think Tank on Enhancing Obesity Research at the National Heart, Lung, and Blood Institute. / B. Alving. - 2004. - 78 p

144. Arjona Ferreira, J.C. Triple combination therapy with sitagliptin, metformin, and rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes / J.C. Arjona Ferreira [et al.] // J.EASD Poster. - 2008. - № 8. - P. 18-21.

145. Arumalla, V.K. Serum high sensitivity C- reactive protein in different grades of obesity / V.K. Arumalla, R. Kathyaini // Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sciences. - 2011. - Vol. 2, № 4. - P. 1041.

146. Arvaniti, K. Leptin and corticosterone have opposite effects on food intake and the expression of UCP1 mRNA in brown adipose tissue of lep(ob)/lep(ob) mice / K. Arvaniti, D. Ricquier, O.Champigny // Endocrinology. -1998. - Vol. 139, №9.-P. 4000-4003.

147. Bahathiq A.O.S. Relationship of Leptin Hormones with Body Mass Index and Waist Circumference in Saudi Female Population of the Makkah Community / A.O.S. Bahathiq // Open Obes. J. - 2010. - № 2. - P. 95-100.

148. Balistreri, C.R. The Role of Adipose Tissue and Adipokines in Obesity-Related Inflammatory Diseases [Электронный ресурс] / C.R. Balistreri, C. Caruso,

G. Candore // Med. Inflammat. - 2010. - Article ID 802078. - P. 19. Режим доступа: http://dx.doi.org/l0.1155/2010/802078.

149. Bell, S. Antibodies to tumor necrosis factor as treatment for Crohn's disease / S. Bell, M.A. Kamm // Lancet. - 2000. - Vol. 355 - P. 858-860.

150. Bettelli, E. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells / E. Bettelli, Y. Carrier, W. Gao // Nature. - 2006. - № 441 (7090). - P. 235-238.

151. Beutler, B. Tumor necrosis factor in the pathogenesis of infectious diseases / B. Beutler, G.E. Grau // Crit. Care Med. - 1993. - Vol. 21. - P. 423-435.

152. Bogdanski, J. Effect of 3-month L-arginine supplementation on insulin resistance and tumor necrosis factor activity in patients with visceral obesity / J. Bogdanski, J. Suliburska, K. Grabanska // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sciences. — 2012.-№ 16.-P. 816-823.

153. Bray, G.A. Risk of Obesity / G.A. Bray // Office Managament Obesity. N.Y., 2004.-P. 187-201.

154. Breuninger, L.M. Hydrocortisone regulation of interleukin-6 protein production by a purified population of human peripheral blood monocytes / L.M. Breuninger, W.L. Dempsey, J. Uhl // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1993. -fVol. 69.-P. 205-214.

155. Campbell, I.L. Interferon-gamma enhances the expression of the major histocompatibility class I antigens on mouse pancreatic beta cells / I.L. Campbell [et al.] // Diabetes. - 1985. - Vol. 34. - P. 1205-1210.

156. Campbell, I.L. IFN-gamma and tumor necrosis factor-alpha. Cytotoxicity to murine islets of Langerhans / I.L. Campbell, A. Iscaro , L.C. Harrison // J. Immunol. - 1988. - Vol. 141. P. 2325-2329.

157. Canoz, M. The relationship of inflammatory cytokines with asthma and obesity / M. Canoz, F. Erdenen, H. Uzun // Clin. Invest. Med. - 2008. - Vol. 31, № 6.-P. 373-379.

158. Cao, C. Time trends in the epidemiology of renal transplant patients with type 1 diabetes mellitus over the last four decades / C. Cao, J.P. Hellermann, M. Weber // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21, № 3. - P. 770-775.

159. Caro, J.F. Leptin: the tale of an obesity gene / J.F. Caro, J.W. Kolaczynski // Diabetes. -1996. - Vol. 45. - P. 1455-1462.

160. Cerri, E.M. Obesity and endothelial dysfunction: mechanisms, method development and interventions / E.M. Cerri // A thesis submitted to The University of Birmingham for the degree of doctor of philosophy. - 2009. - P. 262.

161. Chen, M. Activation of 12-lipoxygenase in proinflammatory cytokine-mediated beta cell toxicity / M. Chen, Z.D. Yang, K.M. Smith // Diabetologia. -2005. - Vol. 48, № 3. - P. 486-495.

162. Coppack, S.W. Pro-inflammatory cytokines and adipose tissue / S.W. Coppack // Proc Nutr Soc. - 2001. - Vol. 60, № 8 (3). - P. 349-356.

163. Despres, J.-P. Abdominal obesity and metabolic syndrome / J.-P. Despres, I. Lemieux // Nature. - 2006. - Vol. 444, № 14. - P. 881 -887.

164. Eirmann, L.A., Comparison of Adipokine Concentrations and Markers of Inflammation in Obese Versus Lean Dogs / L.A. Eirmann, L.M. Freeman, D.P. Laflamme // Intern. J. Appl. Res. Vet. Med. - 2009. - Vol. 7, № 4. - P. 196-205.

165. Farooqi, S. Beneficial effects of leptin on obesity, T-cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency / S. Farooqi, G. Matarese, G.M. Lord // J. Clin. Invest. - 2002. -Vol. 110, № 8. — P. 1093-1103.

166. Fontenot, J.D. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+regulatoiy T- cells / J.D. Fontenot, M.A. Gavin, A.Y. Rudensky // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4. - P. 330-336.

167. Geissler, A. Regulation of IL-10 release from peripherial blood cells by epinephrine in disturbed in DM type 1 / A. Geissler, M.L. Schneider, B. Bochow // Diabetologia.- 1999.-Vol. 42, Suppl. l.-P. 101.

168. Gherman, F. Adipocytokines and C-reactive protein in obesity / F. Gherman, R. Avram, E.-A.Pauncul // Cercet. Experim. Med. Chirurg. - 2006. - № 1. -P. 45-48.

169. Grunfeld, C. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamser / C. Grunfeld, C. Zhao, J. Fuller // J. Clin. Invest. - 1996. -Vol. 97.-P. 2152-2157.

170. Heijink, I.H. Interleukin-6 promotes the production of interleukin-4 and interleukin-5 by interleukin-2-dependent and -independent mechanisms in freshly isolated human T cells / I.H. Heijink, E. Vellenga, P. Borger // Immunology. - 2002. -Vol. 107.-P. 316-324.

171. Hernandez-Rodriguez, J. Elevated Production of Interleukin-6 Is Associated With a Lower Incidence of Disease-Related Ischemic Events in Patients With Giant-Cell Arteritis / J. Hernandez-Rodriguez, M. Segarra, C. Vilardell // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 2428-2434.

172. Hersoug, L.-G. The link between the epidemics of obesity and allergic diseases: does obesity induce decreased immune tolerance? / L.-G. Hersoug, A. Linneberg//Allergy. -2007. - Vol. 62.-P. 1205-1213.

173. Hodge, A.M. Leptin and other components of the Metabolic Syndrome in Mauritius-a factor analysis / A.M.Hodge, E.J. Boyko, M.de Courten // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2001. - Vol. 25. - P. 126-131.

174. Hosszufalusi, N. Similar genetic features and different islet cell autoantibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared with adult-onset type 1 diabetes with rapid progression / N. Hosszufalusi, A. Vatay, K. Rajczy // Diabet. Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 452-457.

175. Hotamisgilil, C.S. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis in a human obesity and insulin resistance / C.S. Hotamisgilil, P. Arner, J.F. Caro // J. Clin. Invest. - 1995.-Vol. 95.-P. 1409-2415.

176. Hull, K.M. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder / K.M. Hull, E. Drewe, I. Aksentijevich // Medicine (Baltimore). - 2002. - Vol. 81. - P. 349-368.

177. Kaaman, M. Role of inflammatory and mitochondria genes in adipose tissue and obesity / M. Kaaman. - 2007. - 49 p.

178. Karbek, B. Heart-type fatty acid binding protein (H-FABP): relationship with arterial intima-media thickness and role as diagnostic marker for atherosclerosis in patients with impaired glucose metabolism [Электронный ресурс] / В. Karbek, M. Ózbek, N.C. Bozkurt // Cardiovasc Diabetol. - 2011. - Vol. 37, № 10. Режим доступа: http://www.cardiab.c0m/c0ntent/l 0/1/37.

179. Karlsson, M.G. Thl-like dominance high risk first-degree relatives of type I diabetic patients / M.G. Karlsson, S.S. Lawesson, J. Ludvigsson // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43, № 6. - P. 742-749.

180. Kershaw, E.E. Filer J.S. Adipose tissue as an endocrineorgan / E.E. Kershaw // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2004. - V. 89. - P. 2548-2556.

181. Kim, K. Ginsenoside Rg3 Suppresses Palmitate-Induced Apoptosis in MIN6N8 Pancreatic p-Cells / K. Kim, M. Park, H.Y. Kim // J. Clin. Biochem. Nutr. -2010. - Vol. 46, № 1. - P. 30-35.

182. Kotchen, T.A. Obesity-Related Hypertension: Epidemiology, Pathophysiology, and Clinical Management / T.A. Kotchen // Am. J. Hypertens. — 2010.-Vol. 23,№ 11.-P. 1170-1178.

183. Kouidhi, S. Relationship Between Subcutaneous Adipose Tissue Expression of Leptin And Obesity in Tunisian Patients / S. Kouidhi, S. Jarboui, M.-S.CI. Froidevaux // Tunis. Med. - 2010. - Vol. 88, № 8. - P. 569-572.

184. Kwon, E.-Y. Time-course microarrays reveal early activation of the immune transcriptome and adipokine dysregulation leads to fibrosis in visceral adipose depots during diet-induced obesity [Электронный ресурс] / E.-Y. Kwon,

Su-K. Shin, Y.-Y. Cho // BMC Genomics. - 2012. - Vol. 13. - P. 450. Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1471-2164/13/450.

185. Lakshmi, S. Dyslipidemia, C-Reactive Protein and Leptin levels in Non Diabetic Obese subjects / S. Lakshmi, D.M. Ravichand // Banglad. Liver J. - 2009. -Vol. 1, № 1. — P.41-50.

186. Lam, Q.L.K. Role of Leptin in Immunity / Q.L.K. Lam, L. Lu // Cell. Mol. Immunol. - 2007. - Vol. 4, № l.-P. 1-13.

187. Lee, D. Getting the messageacross: the mechanisms of physiological cross talk by adipose tissue / D. Lee, S. Kehlebrink, H. Lee // Am. J. Physiol. Endocrin. Metab. - 2009. - Vol. 296. - P. E1210-Е 1229.

188. Libby, P. Inflammation in Atherosclerosis From Pathophysiology to Practice / P. Libby, P.M. Ridker, G.K. Hansson // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54, №23.-P. 2129-2138.

189. Lindgarde, F. Disassociated relation between plasma tumor necrosis factor-a, interleukin-6 and increased body weight in Amerindian women: A long-term prospective study of natural body weight variation and impaired glucose tolerance [Электронный ресурс] / F. Lindgarde, A. Gottsater, B. Ahren // Diabetol. Metab. Syndrome. - 2010. - Vol. 38, № 2. Режим доступа: http://www.dmsjournal.eom/content/2/l/38.

190. Lohmann, Т. Titre and combination of 1С A and autoantibodies to glutamic acid decarboxylase discriminate two clinically distinct types of latent autoimmune diabetes in adults / T. Lohmann, K. Kellner, J. Verlohren // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44. - P. 1005-1010.

191. Lonnqvist, F. Leptin Secretion from Adipose Tissue in Women Relationship to Plasma Levels and Gene Expression / F. Lonnqvist, L. Nordfors, M. Jansson // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99, № 10. - P. 2398-2404.

192. Marshal, S. Prevention and early detection of vascular complication of diabetes / S. Marshal, A. Flyvbjerg // Brit. Med. J. - 2006. - Vol. 333. - P. 475-480.

193. Martin, S.S. Leptin Resistance. A Possible Interface of Inflammation and Metabolism in Obesity-Related Cardiovascular Disease / S.S. Martin, A. Qasim, M.P. Reilly // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 1201-1210.

194. Martinez, F.O. Macrophage activation and polarization / F.O. Martinez, A. Sica, A. Mantovani // Front. Biosci. - 2008. - Vol. 128, № 13. - P. 453-461.

195. Matarese, G. Balancing susceptibility to infection and autoimmunity: a role for leptin? / G. Matarese, A. Cava, V. Sanna // Trends Immunol. - 2002. - Vol. 23, №4.-P. 182-187.

196. Matsubara, T. PGRN is a Key Adipokine Mediating High Fat Diet-Induced Insulin Resistance and Obesity through IL-6 in Adipose Tissue / T. Matsubara, A. Mita, K. Minami // Cell. Metabol. - 2012. - Vol. 15, № 1. - p. 38-50.

197. Matsuzawa, Y. Importance of adipocytokines in insulin resistanse and obesity-related diseases / Y. Matsuzawa, I. Shimomura, S. Kihara // Horm. Res. — 2003. - Vol. 60, suppl. 3. - P. 56-59.

198. Miller, L.E. Anthropometric and Leptin Changes in Women Following Different Dietary Approaches to Weight Loss / L.E. Miller, J.J. Volpe, M.D. Coleman-Kelly//Obesity.-2008.-Vol. 17,№ l.-P. 199-201.

199. Miyazaki, Y. Visceral fat dominant distribution in male type 2 diabetic patients is closely related to hepatic insulin resistance, irrespective of body type [Электронный ресурс] / Y. Miyazaki, R.A. DeFronzo // Cardiovasc. Diabetol. — 2009. - Vol. 44, № 8. Режим доступа: http://www.cardiab.eom/content/8/l/44.

200. Mohamed-Ali, V. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo / V. Mohamed-Ali, S. Goodrick, A. Rawesh // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82. - P. 4196-4200.

201. Moreno, L.A. Lymphocyte T subset counts in children with hypercholesterolemia receiving dietary therapy / L.A. Moreno, A. Sarria, A. Lazaro // Ann. Nutr. Metab. - 1998. - Vol. 42, № 5. - P. 261-265.

202. Muacevic-Katanec, D. The importance of determining the presence and degree of insulin resistance in the general population and in some clinical states / D. Muacevic-Katanec, V. Profozic, Z. Metelko // Diabetol. Croatica. - 2005. - Vol. 34, № l.-P. 3-12.

203. Munzberg, H. Leptin receptor action and mechanisms of leptin resistance / H. Munzberg, M. Bjornholm, S.H. Bates // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. - Vol. 62. -P. 642-652.

204. Munzberg, H. Molecular and anatomical determinants of central leptin resistance / H. Munzberg, M.G.Jr Myers // Nat. Neurosci. - 2005. - Vol. 8. - P. 566570.

205. Niizeki, T. Circulating levels of heart-type fatty acid-binding protein in a general Japanese population: effects of age, gender, and physiologic characteristics / T. Niizeki, Y. Takeishi, N. Takabatake // Circ. J. -2007. - Vol. 71. - P. 1452-1457.

206. Olefsky, J.M. Fat-induced inflammation unchecked / J.M. Olefsky, O. Osborn, D.D. Sears // Cell. Metab. - 2010. - Vol. 12, № 6. - P. 553-554.

207. Oosterhout, A.J.M. Thl/Th2 paradigm: not seeing the forest for the trees? / A.J.M. Oosterhout, A.C. Motta // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 25. - P. 591593.

208. Otero, M. Leptin, from fat to inflammation: old questions and new insights / M. Otero, R. Lago, F. Lago // FEBS Lett. - 2005. - Vol. 579. - P. 295-301.

209. Oudot, A. Endothelial dysfunction in insulin-resistant rats is associated with oxidative stress and COX pathway dysregulation / A. Oudot, D. Behr-Roussel, S. Compagnie // Physiol. Res. - 2009. - Vol. 58. - P. 499-509.

210. Pallett, A.L. Advancing age and insulin resistance: role of plasma tumor necrosis factor-alfa / A.L. Pallett // Amer. J. Physiol. - 1998. - Vol. 275. - P. 294299.

211. Papanicolau, D.A. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease (An edited summary of a Clinical Staff Conference held on 13 March 1996 at

the National Institutes of Health, Bethesda, MD) / D.A. Papanicolau, G.P. Chrousos // Ann. Intern. Med.-1998.-Vol. 128.-P. 127-137.

212. Papanicolaou, D. Interleukin-6: the endocrine cytokine / D. Papanicolaou // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P 1331-1333.

213. Rapoport, M.J. Th/Th2 cytokine secretion of first degree relatives of T1DM patients / M.J. Rapoport, T. Bistritzer, D. Aharoni // Cytokine. - 2005. - Vol. 30, №5.-P. 219-227.

214. Redinger, R.N. The Pathophysiology of Obesity and Its Clinical Manifestations / R.N. Redinger // Gastroenterol. Hepatol - 2007. - Vol. 3, № 11. - P. 856-863.

215. Romero-Corral, A. Relationships between leptin and C-reactive protein with cardiovascular disease in the adult general population [Электронный ресурс] / A. Romero-Corral, J. Sierra-Johnson, F. Lopez-Jimenez // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2008. - P. 1-8. Режим доступа: www.nature.com/clinicalpractice/cardio

216. Ruan, H. Profiling gene transcription in vivo release adipose tissue as on immediate target of tumor necrosis factor-a; iplication for insulin resistence / H. Ruan, P.D. Miles, C.M. Ladd // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 3176-3188.

217. Sakaguchi, S. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling tolerance autoimmunity, and transplantation / S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, J. Shimizu // Immunol. Rev. - 2001. — Vol. 182.-P. 18-32.

218. Sakaguchi, S. Naturally arising CD4+regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses / S. Sakaguchi // Annu Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. - P. 531-562.

219. Sbarbati, A. Obesity and inflammation: evidence for an elementary lesion. / A. Sbarbati, F. Osculati, D. Silvagni // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117. - P. 220-223.

220. Schäfer, K. Update on the Cardiovascular Risk in Obesity: Endocrine and Paracrine Role of the Adipose Tissue / K. Schäfer, S.V. Konstantinides // Hellenic J. Cardiol. - 2011. - Vol. 52. - P. 327-336.

221. Schönbeck, U. Th-2 Predominant Immune Responses Prevail in Human Abdominal Aortic Aneurysm / U. Schönbeck, G.K. Sukhova, N. Gerdes // Am. J. Pathol.-2002.-Vol. 161, № 2.-P. 499-506.

222. Schulte, S. Genetically Programmed Biases in Th 1 and Th 2 Immune Responses Modulate Atherogenesis / S. Schulte, G.K. Sukhova, P. Libby // Am. J. Pathol.-2008.-Vol. 172, №6.-P. 1500-1508.

223. Sekine, N. Synergistic activation of NF-kappaB and inducible isoform of nitric oxide synthase induction by interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha in INS-1 cells / N. Sekine, T. Ishikawa, T. Okazaki // J. Cell Physiol. - 2000. - Vol. 184.-P. 46-57.

224. Sharma, S. Is Obesity Associated with an Increased Risk for Airway Hyperresponsiveness and Development of Asthma? / S. Sharma, A. Tailor, R. Warrington // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2008. - № 4. - P. 51 -58.

225. Shearer, J. Heart-type fatty acid-binding protein reciprocally regulates glucose and fatty acid utilization during exercise / J. Shearer, P.T. Fueger, J.N. Rottman // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2005. - Vol. 288. - P. E292-E297.

226. Shearer, J. Partial gene deletion of heart-type fatty acid-binding protein limits the severity of dietary-induced insulin resistance / J. Shearer, P.T. Fueger, D.P. Bracy // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, № 11. - P. 3133-3139.

227. Sopasakis, V.R. High local concentrations and effects on differentiation implicate interleukin-6 as a paracrine regulator / V.R. Sopasakis, M. Sandqvist, B. Gustafson // Obes. Res. - 2004. - № 12. - P. 454-460.

228. Steensberg, A. The role of IL-6 in exercise-induced immune changes and metabolism / A. Steensberg // Exerc. Immunol. Rev. - 2003. — № 9. — P. 40-47.

229. Stefan, N. Acute stimulation of leptin concentrations in humans during hyperglycemic hyperinsulinemia. Influence of free fatty acids and fasting / N. Stefan, A. Fritsche, H. Haring // Int. J. Obes. Relat. Metab. Dis. - 2001. - Vol. 25, № 1. - P. 138-142.

230. Steinman, L. A brief history of Thl7, the first major revision in the Thl/Th2 hypothesis of T cell - mediated tissue damage / L. Steinman // Nat. Med. -2007.-Vol. 13.-P. 139-145.

231. Storch, J. Tissue-specific Functions in the Fatty Acid-binding Protein Family / J. Storch, A.E. Thumser // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, № 43. - P. 32679-32683.

232. Szebeni, A. Thland Th2 cell responses of type 1 diabetes patients and healthy controls to human heat-shock protein 60 peptides AA437-460 and AA394-408 / A. Szebeni, N. Schloot, V. Kecskemeti // Inflamm. Res. - 2005. - Vol. 54, № 10.-P. 415-419.

233. Taddei, S. Obesity and endothelial dysfunction / S. Taddei, L: Ghiadoni, G. Salvetti // G. Ital. Cardiol. (Rome). - 2006. - Vol. 7, № 11. - P. 715-723.

234. Triplitt, C. Pioglitazone and alogliptin combination therapy in type 2 diabetes: a pathophysiological^ sound treatment / C. Triplitt, E. Cersosimo, R.A. DeFronzo // Vase. Health Risk Manag. - 2010. -№ 6. - P. 671-690.

235. Tsiavou, A. Correlation between intracellular interferon-gamma (IFN-gamma) production by CD4+ and CD8+ lymphocytes and IFN-gamma gene polymorphism in patients with type 2 diabetes mellitus and latent autoimmune diabetes of adults (LADA) / A. Tsiavou, E. Hatziagelaki, A. Chaidaroglou // Cytokine. - 2005. - Vol. 31, № 2. - P. 135-141.

236. Tsiotra, P.C. High Insulin and Leptin Increase Resistin and Inflammatory Cytokine Production from Human Mononuclear Cells [Электронный ресурс] / P.C. Tsiotra, E. Boutati, G. Dimitriadis // BioMed. Res. Int. - 2013. - Art. ID 487081. Режим доступа: http://dx.doi.org/10.! 155/2013/487081.

237. Vicennati, V. Hormonal regulation of interleukin-6 production in human adipocytes / V. Vicennati, A. Vottero, C. Friedman // Int. J. Obes. - 2002. - Vol. 26. -P. 905-911.

238. Walther, M. Upregulation of TGF-beta, FOXP3 and CD4+CD25+ regulatory T cells correlates with more rapid parasite growth in human malaria infection / M. Walther, J. Tongren, L. Andrews // Immunity. - 2005. - Vol. 23. - P. 287-296.

239. Wang, J. Overfeeding Rapidly Induces Leptin and Insulin Resistance / J. Wang, S. Obici, K. Morgan // Diabetes. - 2001. - Vol. 50, № 12. - P. 2786-2791.

240. Weaver, C.T. Thl7: an effector CD4 T cells lineage with regulatory T cells ties / C.T. Weaver, L. Harrington, P. Mangan // Immunity. - 2006. - Vol. 24; -P. 677-678.

241. Weerd, K. Morbidly Obese Human Subjects Have Increased Peripheral Blood CD4+ T Cells With Skewing Toward a Treg- and Th2-Dominated Phenotype / K. Weerd, W.A. Dik, B. Schrijver // Diabetes. - 2012. - Vol. 61, № 2. - P. 401-408.

242. Weisberg, S.P. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S.P. Weisberg, D. McCann, M. Desai // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112.-P. 1796-1808.

243. Wellen, K.E. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1785-1788.

244. Wellen, K.E. Inflammation, stress and diabetes / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligil //J. Clin. Invest.-2005.-Vol.1 15,№5.-P. 1111-1119.

245. Winer, Sh. Normalization of Obesity-Associated Insulin Resistance through Immunotherapy: CD4+ T Cells Control Glucose Homeostasis / Sh. Winer, Y. Chan, G. Paltser//Nat. Med. -2009. - Vol. 15, № 8. -P. 921-929.

246. World Health Organization 2008-2013 Action plan for the global strategy for the prevention and control of noncommunicable diseases. - Geneva : WHO, 2008. - 42 p. Режим доступа: http://www.who.int/en/.

247. Xu, H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance / H. Xu, G.T. Barnes, Q. Yang // J. Clin. Invest.-2003.-Vol. 112,№ 12.-P. 1821-1830.

248. Yamaner, F. Serum leptin, lipoprotein levels, and glucose homeostasis between national wrestlers and sedentary males / F. Yamaner, T. Bayraktaroglu, H. Atmaca // Turk. J. Med. Sci. - 2010. - Vol. 40, № 3. - P 471-477.

249. Zhang, Yi. Fatty acid binding protein 3 (fabp3) is associated with insulin, lipids and cardiovascular phenotypes of the metabolic syndrome through epigenetic modifications in a northern european family population [Электронный ресурс] / Yi. Zhang, J.W. Kent, A. Lee // BMC Med. Genom. - 2013. - № 6. Режим доступа: http://www.biomedcentral.eom/l755-8794/6/9.