Особенности функционального состояния щитовидной железы после проведения диагностических исследований с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Егоров, Андрей Владимирович

• Егоров, Андрей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Егоров, Андрей Владимирович

Список сокращений.

Введение.

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Рентгеноконтрастные средства. 1.1. Фармакокинетика РКС для внутрисосудистого введения.

1.2. Метаболизм РКС.

Глава 2. Йод содержащие РКС и щитовидная железа.

2.1. Метаболизм йода.

2.2. Фиксация йодидов крови в ЩЖ.

2.3 .Формирование йодтиронинов на молекуле тиреоглобулина.

2.4. Депонирование молекулы тиреоглобулина.

2.5. Резорбция гормона.

2.6. Контроль синтеза гормонов.

Глава 3. Действие йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ на

3.1. Свободный, неорганический йод в рентгеноконтрастных веществах.

3.2. Отщепление йодида in vivo.

3.3. Тиреотоксикоз, выявленный после введения йодсодержащих РКС.

3.4. Особенности клиники, дифференциальной диагностики и лечения ЙИТ.

3.5. Профилактика тиреотоксикоза индуцированного введением РКС.

3.6. Гипотиреоз, выявленный после приема йодсодержащих РКС.

3.7. Йод и аутоиммунная патология ЩЖ.

ЧАСТЬ ВТОРАЯ. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ.

Глава 1. Общая характеристика больных и методов исследования.

1.1. Клиническая характеристика больных.

1.2 . Клиническая характеристика методов исследования.

Глава 2. Особенности функционального состояния ЩЖ у пациентов после введения РКС.

2.1. Распространенность и структура патологии ЩЖ до проведения КАГ среди лиц, проживающих в регионах легкого и среднего йодного дефицита (Москва и Московская область).

2.2. Функциональное состояние ЩЖ и иммунологические показатели у пациентов после проведения КАГ.

2.2.1. Динамика показателей ТТГ, свТ4, свТЗ, объема ЩЖ у пациентов в течение года после проведения КАГ.

2.2.2. Показатели антител к ТПО и ТГ в течение года после проведения

2.2.3. Оценка эффекта различных доз РКС на функцию ЩЖ.

2.2.4. Динамика экскреции йода с мочой после проведения КАГ.

2.3. Частота возникновения и особенности течения тиреотоксикоза после проведения КАГ.

2.4. Частота возникновения и особенности течения гипотиреоза после проведения КАГ.

2.5. Отношение шансов развития нарушений функции ЩЖ после проведения КАГ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности функционального состояния щитовидной железы после проведения диагностических исследований с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств»

Актуальность темы исследования

В настоящее время йодсодержащие рентгеноконтрастные средства (РКС) широко используются для проведения диагностических и лечебных манипуляций. Среди них особый интерес представляет коронарная ангиография (КАГ), исследование, при котором в организм вводятся фармакологические дозы йода. КАГ - это рентгеновский метод получения контрастного изображения коронарных артерий при селективном введении рентгеноконтрастного вещества в устье коронарной артерии [1].

В 2002 году в США было проведено 1463000 КАГ и 657000 ангиопластик [56]. В России в 2001 году было проведено 177279 ангиографий и 1080266 компьютерных томографий с контрастированием, и этот показатель постоянно увеличивается [12].

При инъекции трийодированного РКС суммарно пациенту вводится йод в количестве от 15 до 100 г, что превышает общее количество йода в организме человека в 1500-10000 раз [100]. Поэтому у больных с ишемической болезнью сердца и сопутствующими нарушениями функции щитовидной железы (ЩЖ), обусловленными диффузным токсическим зобом или функциональной автономией, частота которых с возрастом увеличивается [15], проведение КАГ сопряжено с риском развития йодиндуцированных состояний (ИИС). Наиболее тяжелые проявления ЙИС связаны с изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы, приводящими к недостаточности кровообращения, фибрилляции предсердий, ухудшению течения ишемической болезни сердца, а иногда и к летальным исходам [21, 24]. Диагностика ЙИС нередко затруднена, особенно в случаях субклинических форм заболевания и у лиц пожилого возраста, в то время как раннее выявление и своевременное лечение может предотвратить серьезные осложнения.

Комиссия по безопасности контрастных веществ Европейского общества урогенитальной радиологии рекомендует до проведения исследований с йодсодержащими контрастными веществами обязательное исследование функции ЩЖ, особенно у лиц с предшествующей тиреоидной патологией в анамнезе [121].

До настоящего времени в РФ не проводились исследования, в которых изучалась связь между развитием ЙИС и введением йодсодержащих РКС. Актуальным является исследование, направленное на выявление частоты ЙИС, вызванных введением РКС, условий их возникновения и отдаленных последствий, а также разработка методов профилактики, диагностики и лечения.

Цель работы

Оценить влияние йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов, вводимых при коронарной ангиографии и коронарной ангиопластике, на развитие функциональных нарушений щитовидной железы; разработать алгоритм диагностики, профилактики и лечения этих состояний.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости и структуру патологии щитовидной железы, до и после введения РКС среди лиц, проживающих в регионах легкого и среднего йодного дефицита: Москва и Московская область.

2. Изучить динамику тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона (ТТГ) в течение 12 месяцев после введения РКС.

3. Изучить частоту возникновения и особенности течения тиреотоксикоза и гипотиреоза, ассоциированного с введением РКС.

4. Исследовать влияние фармакологических доз йода в составе РКС на возникновение аутоиммунного процесса в интактной ЩЖ.

5. Изучить динамику ренальной экскреции йода с мочой после однократного введения рентгеноконтрастных препаратов.

6. Разработать алгоритм диагностики, профилактики и лечения нарушений функции щитовидной железы до и после проведения КАГ.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное исследование клинических, инструментальных и иммунологических показателей состояния щитовидной железы после однократного введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, содержащих фармакологические дозы йода.

Дана оценка частоты развития тиреотоксикоза и гипотиреоза после проведения КАГ в регионе легкого и среднего йодного дефицита (Москва и Московская область) [10].

Установлено, что развитие и ухудшение течения тиреотоксикоза у пациентов после введения РКС сопровождается усугублением кардиальной симптоматики, которая улучшается при нормализации функции щитовидной железы, в то время как развитие гипотиреоза не изменяет течение основного заболевания.

Показана клиническая эффективность тиреостатической терапии для компенсации тиреотоксикоза ассоциированного с введением РКС.

Установлено, что введение РКС, содержащих фармакологические дозы йода, не приводит к индукции аутоиммунных процессов у пациентов с интактной ЩЖ.

Научно-практическая значимость работы

Определена группа риска развития ЙИС после проведения КАГ, что должно способствовать более ранней диагностике и лечению данной патологии.

На основании проведенного исследования разработаны рекомендации по мониторингу функции ЩЖ у пациентов, которым планируется проведение исследований с йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами. Сформулированы схемы ведения и лечения, больных с развившейся дисфункцией ЩЖ: гипотиреозом и тиреотоксикозом.

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ Обзор литературы Глава 1. Рентгеноконтрастные средства

В настоящее время в медицине происходит переоценка роли целого ряда лекарственных и диагностических препаратов, методов лечения и диагностики. Это связано с бурным развитием медицинской техники и появлением новых групп высокоэффективных препаратов. Вклад современных методов лучевой диагностики в медицинскую практику велик. Диагностика большинства заболеваний преимущественно (на 80-100%) основывается именно на методах медицинской визуализации. Рентгенология, связанная с использованием "высоких технологий", стала одной из ведущих специальностей медицины.

Наиболее заметными достижениями в области лучевой диагностики за последние 10 лет являются развитие эндоваскулярной хирургии, цифровой рентгенологии. Во многом изменились подходы к последовательности применения методов диагностики. Наиболее целесообразным считается применение одного - двух наиболее эффективных диагностических методов. Во многих случаях современные рентгеновские методы диагностики и лечения требуют использования достаточно больших (100-200 мл) объемов РКС, что представляет большой интерес для эндокринологии, так как их составной частью является йод [14].

РКС начали использовать практически сразу после открытия В.К. Рентгеном Х-лучей в 1895 г.

В 1967 г. П.В. Сергеевым была предложена классификация РКС, согласно которой они были разделены на две группы [11]. Препараты пропускающие рентгеновские лучи - рентгенонегативные; препараты задерживающие их - рентгенопозитивные. К 1-й группе были отнесены двуокись углерода, азот, кислород, ксенон и другие газы. Ко 2-й —• йодзамещенные вещества и вещества, не содержащие йод. Ряд препаратов, представленных в этой классификации, представляют исторический интерес (например, торотраст, сергозин, кардиотраст и др.). В то же время, в последние десятилетия были получены в качестве РКС новые препараты, что требовало внесения определенных уточнений и изменений в классификацию РКС [Сергеев П.В. и др., 1983; Сергеев П.В., 1986].

Продолжают появляться все новые поколения рентгенопозитивных препаратов. Рентгенопозитивные РКС имеют плотность выше мягких тканей и костей. Плотность определяется молекулярной массой соединений. Увеличение атомной массы элементов, входящих в состав РКС, приводит к повышению контрастирования внутренних органов. Плотность мягких тканей л равна примерно плотности воды (0,92 — 1,06 г/см ), плотность йода — 4,94 л "5 г/см ,а бария — 3,51 г/см .

За всю историю развития РКС в качестве контрастных атомов были изучены многие химические элементы, в частности висмут, барий, тантал, стронций, йод, бром, фтор и др. Из них наиболее оптимальными оказались соединения йода и бария. Препараты бария уже более 50 лет применяются в виде его сульфата исключительно для контрастирования желудочно-кишечного тракта и являются фармакологически инертными. Их прогресс определяется только совершенствованием лекарственной формы (добавление ингредиентов, улучшающих органолептические свойства и т. д.). В то же время, химики, фармакологи и ученые смежных специальностей продолжают работать над созданием более безвредных йодсодержащих РКС с направленной органотропностью к контрастируемому органу или системе.

Иод оказался универсальным компонентом РКС благодаря сочетанию следующих свойств:

1) высокой плотности

2) относительно низкой токсичности

3) прочному ковалентному связыванию с ароматическими кольцами, что позволяет получать стабильные соединения, хотя в растворах РКС присутствуют следовые количества свободного йода или йодидов.

Начиная с 50-х годов, органические йодсодержащие РКС все шире используются для ангиографии, урографии, холецистографии, лимфографии и других диагностических методов.

Все органические йодсодержащие РКС можно разделить на циклические и алифатические. Циклические йодсодержащие РКС разделяют на одно-, дву-и трийодзамещенные препараты. Из однойодзамещенных веществ в настоящее время применяется только этиотраст (зарубежные аналоги миодил, пантопак).

Двуйодзамещенные циклические РКС, за исключением пропилйодона, уже изъяты из фармакопейного реестра многих стран, в том числе и из Государственной фармакопеи РФ, хотя некоторые из них (кардиотраст) продолжают интересовать экспериментаторов благодаря их исключительно высокому сродству к транспортной секреторной системе в проксимальных канальцах почек.

В настоящее время для ангиографических исследований в основном используются трийодзамещенные ароматические РКС. Число лекарственных форм трийодзамещенных ароматических контрастных средств около тысячи, но химических соединений, лежащих в их основе, на два порядка меньше.

По степени диссоциации все трийодзамещенные органические РКС разделены на ионные и неионные. Все ионные йодсодержащие органические РКС представляют собой соли, диссоциирующие в водных растворах. Это является существенным недостатком РКС, который заключается в их высокой осмотичности (в 5 раз выше осмотичности крови), и обусловливает ряд побочных эффектов: гипотонию, увеличение проницаемости капилляров, болезненность в сосудах. В связи с этим, в последние годы уделяется большое внимание созданию низкоосмотичных РКС. Первым таким препаратом стал метризамид (амипак). В последующем появились такие низкоосмотичные препараты, как йопамидол, йогексол и др. Несмотря на более низкую токсичность и лучшую переносимость неионные РКС из-за их высокой стоимости еще не вытеснили полностью ионные РКС, которые являются наиболее применяемыми при рентгеноконтрастных методах исследования.

Впервые в 1929 г. R. dos Santos и соавторы использовали РКС для контрастирования артериальной системы; прижизненная ангиография стала диагностической процедурой. В это же время для контрастного рентгенологического исследования' было произведено первое зондирование правого желудочка сердца в опытах на животных. До 1944 г. в клинике и эксперименте для контрастирования' сосудистой системы использовали моно-и дийодированные органические растворимые в воде РКС (абродил, уроселектан).

Важным этапом в развитии РКС, используемых для ангиографии, явился синтез малотоксичных трийодированных органических соединений, которые относятся к производным трийодбензойной кислоты.

Отечественная химико-фармацевтическая промышленность выпускает два современных трийодированных РКС — триомбраст и йодамид. Триомбраст представляет собой смесь натриевой и метилглюкаминовой солей диатризоевой кислоты (группа диатризоата). Этот препарат выпускается в виде 60% и 76% растворов. Применяют его для ангиокардиографии, аортографии, артериографии, селективной ангиографии, а также урографии. Йодамид выпускается в виде йодамида 300 и йодамида 380, и также используется в клинической практике.

1.1. Фармакокинетика РСК для внутрисосудистого введения

Особенностью фармакокинетики РКС является высокая скорость их экскреции из организма почками при условии нормального функционирования мочевыделительной системы. Это в первую очередь объясняется низким связыванием этих веществ с транспортными белками крови.

Одними из первых распределение диатризоата после однократного внутривенного введения изучили Е. McChesney, J. Норре (1957). Они наблюдали за изменением содержания препарата в тканях и органах кошек и его выделением с мочой через 0,5, 1, 3 и 5 ч. Размерность представленных данных носила интегральный характер — процент вещества от введенной дозы, накопленной тканью. В порядке убывания величины этого показателя ткани можно расположить следующим образом: кровь (11%), скелетная мускулатура (9%), печень (7%), почки (2,5%). Приведенный характер распределения соответствует тридцатой минуте наблюдения. В мочу за указанное время поступило около 40% вещества.

1.2. Метаболизм РКС

Результаты исследования метаболизма йодсодержащих ароматических рентгеноконтрастных препаратов в организме животных и человека позволяют выделить три пути их биотрансформации: 1) дейодирование, 2) конъюгацию, 3) расщепление боковых цепей.

Среди путей метаболизма РКС особый интерес представляет их дейодирование. Именно дейодирование может быть одной из причин изменения функции ЩЖ, которое наблюдается после введения РКС.

Согласно концепции о делокализации электронов в ароматических соединениях, в обычных условиях 2,4,6-трийодбензойная кислота является стабильным соединением; дейодирование молекулы РКС может происходить только в присутствии каких-либо катализаторов. Печень и периферические ткани млекопитающих содержат дейодиназы, которые могут дейодировать РКС [Сергеев П.В. и др., 1980].

Ранние предположения о дейодировании РКС in vivo были основаны на обнаружении йодидов в моче [Kelly М., Colman К., 1981] и слюне [Talner L. et al., 1973] больных, которым вводили урографические вещества. Однако до настоящего времени, механизм дейодирования и зависимость его интенсивности от функционального состояния печени и почек, т.е. органов, ответственных за выделение РКС из организма, слабо изучены.

Вывод о возможности дейодирования РКС подтвержден в работе M.Kelly и соавт. (1981), в которой с помощью потенциометрического титрования и йодселективных электродов показано выделение йодидов с мочой у кроликов и человека после внутривенного введения им трех ионных (метризоат, диатризоат и йоталамат) и трех неионных (метризамид, йопамидол и С 29) препаратов. Если учесть, что внеклеточный пул йодида у человека составляет около 1 мг, то отщепление лишь 1 % йода, входящего в состав РКС, может привести к возрастанию этого уровня в 100-200 раз. Такая йодная нагрузка может влиять на функцию ЩЖ. Не исключено также, что отщепившийся от РКС йод может ковалентно связываться с белковыми структурами в печени или почках, меняя их функциональное состояние, но это предположение нуждается в экспериментальной проверке. В литературе нет данных о том, какие биологические катализаторы ответственны за отщепление йода от молекул РКС и от каких факторов зависит этот путь их биотрансформации.

Конъюгация. Холецистографические РКС более подвержены метаболическим изменениям, чем урографические [Сергеев П.В. и др., 1980]. Липотропные и слаборастворимые в воде холецистографические РКС для перорального введения образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой, что способствует их экскреции в желчь [Ockner R. и соавт., 1980].

Расщепление боковых цепей. С помощью тонкослойной хроматографии и ферментативного гидролиза D. Pitre (1976) после внутривенного введения йопроновой кислоты выявили в моче и желчи ряд метаболитов этого соединения, которые образуются, вероятно, путем окислительного расщепления боковой цепи.

Глава 2. Иодсодержащие РКС и щитовидная железа

Иод является необходимым элементом в регуляции функционирования ЩЖ, включая синтез и секрецию тиреоидных гормонов. Общее содержание элемента в организме человека около 15-20 мг, половина из которого сосредоточена в ЩЖ. Оптимальное ежедневное потребление йода, обеспечивающее нормальный рост и функцию ЩЖ — 150-200 мкг/день. В ЩЖ ежедневно должно поступать около 60 мкг элемента для синтеза адекватного количества тироксина.

Изучение роли йода в физиологии тиреоидных гормонов позволяет понять, как избыток йода, например при введении РКС, может вызвать повышение или снижение функции ЩЖ.

2.1. Метаболизм йода В организм йод попадает как в неорганической, так и в органической форме. После приема внутрь почти весь йод всасывается в кишечнике, поэтому можно говорить о его 100% биодоступности [4]. В течение 2-х часов после всасывания он распределяется в межклеточном пространстве, накапливается в ЩЖ, почках, желудке, молочных и слюнных железах.

В желудочно-кишечном тракте органический "носитель" йода гидролизуется, и йод, связанный с аминокислотами, поступает в кровь. В крови йод циркулирует как в виде йодида, так и в связанном с белками состоянии. Концентрация йода в плазме крови при нормальном поступлении йода в организм составляет порядка 10-15 мкг/л. Около 97% поступающего с пищей йода экскретируется с мочой, а 3% - через желудочно-кишечный тракт (йод также может быть выведен молочными, слюнными и потовыми железами), остальная часть с кровью переносится в ЩЖ. Наиболее точное представление о потреблении йода с пищей дает анализ суточной мочи. В почках йод пассивно реабсорбируется, таким образом, на выведение его этим путем влияет скорость клубочковой фильтрации.

В ЩЖ йод поступает в неорганической форме. Хотя данные о концентрации йода в ЩЖ колеблются в широких пределах, реальной величиной для человека можно считать 0,6 мг/г, т.е. общее содержание йода составляет 12 мг в нормальной щитовидной железе массой 20 г [4].

Количество йода, накапливаемого в ЩЖ, зависит от его захвата железой и от количества, уже в ней присутствующего. Этот йод органифицируется, включаясь в тирозин, и образующиеся йодтирозины превращаются в йодтиронины. Большая часть йода в пределах ЩЖ сохраняется в составе тиреоглобулина. Этот йод служит для обеспечения необходимого уровня секреции тиреоидных гормонов даже в период относительно низкого поступления йода в организм. В норме ЩЖ секретирует 90 - 110 мкг тироксина (Т4) и 10 - 20 мкг трийодтиронина (ТЗ) [46, 119]. ТЗ и Т4 являются основными активными тиреоидными гормонами. ЩЖ секретирует реверсивный трийодтиронин (рТЗ) и менее йодированные формы тиронина, такие как дийодтиронины, которые обладают ограниченной биологической активностью.

Таким образом, для образования необходимого количества гормонов ЩЖ требуется достаточное поступление йода в организм. Биосинтез и обмен тиреоидных гормонов складывается из нескольких этапов.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Егоров, Андрей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Среди лиц, направляемых на проведение коронарной ангиографии, выявлена исходно высокая частота сопутствующей тиреоидной патологии — 39%. Превалирующей патологией является узловой и многоузловой зоб — 23% и аутоиммунный тиреоидит- 10%. Частота функциональных нарушений щитовидной железы составила — 15,8%, из них: тиреотоксикоза - 4,1%, гипотиреоза - 11,7%.

2. Введение йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов во время коронарной ангиографии пациентам, проживающим в регионах легкого и среднего йодного дефицита, с предшествующей патологией щитовидной железы, приводит к развитию тиреотоксикоза в 1,8% и ухудшению течения тиреотоксикоза и гипотиреоза в 5,3% и 12,3% случаев, соответственно.

3. У лиц с интактной щитовидной железой введение йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов во время коронарной ангиографии не приводит к клинически значимым изменениям ее функционального состояния. Количество вводимого препарата (содержащего от 35 до 175 г органически связанного йода) не влияет на развитие функциональных изменений щитовидной железы.

4. У пациентов без патологии щитовидной железы выявлено статистически значимое повышение медианы йодурии от исходного через один, три и шесть месяцев после исследования, при этом отмечались выраженные индивидуальные колебания экскреции йода с мочой.

5. Введение РКС, содержащих фармакологическое дозы йода, пациентам без органической патологии щитовидной железы не вызывает индукцию аутоиммунного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам перед проведением коронарной ангиографии рекомендуется проводить обследование щитовидной железы, включающее определение уровня ТТГ, УЗИ щитовидной железы; по показаниям -определение уровня свТ4, антител к ТПО и сцинтиграфию щитовидной железы.

2. Пациентам группы риска по развитию йодиндуцированных дисфункций щитовидной железы (пациенты с исходной патологией щитовидной железы, пациенты с функциональными нарушениями щитовидной железы) необходим мониторинг функционального состояния щитовидной железы через месяц после проведения коронарной ангиографии с целью их раннего выявления и коррекции.

3. При манифестном и субклиническом тиреотоксикозе, диагностированном до проведения коронарной ангиографии, возможно проведение коронарной ангиографии на фоне тиреостатической терапии с последующим мониторингом функции щитовидной железы. Схемы терапии тиреотоксикоза не отличаются от общепринятых.

4. При манифестном гипотиреозе необходимо назначение заместительной терапии L-тироксином. При субклинической форме рекомендовано повторное определение уровня ТТГ для исключения транзиторного характера гипотиреоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Егоров, Андрей Владимирович, 2005 год

1. Беленков Ю.Н., Савченко А.П., Матчин Ю.Г. Современные принципы коронарной ангиографии. // Сердце. 2002. — Т. 1, №6(6). - С. 265-268.

2. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере для профессионалов. — СПб.: Питер, 2001.

3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы. / Эндокринология. М.: Медицина, 2000. - С. 147-231.

4. Левченко И.А., Фадеев В.В. Субклинический гипотиреоз. // Проблемы эндокринологии. — 2002,- Т.48, №2.- С. 13-22.

5. Мельниченко Г.А. Аутоиммунный тиреоидит: Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов // Материалы 2 Всероссийского тиреидологического конгресса "Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы": лекции. — М. — 2002. — С. 5-18.

6. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002. -312 с.

7. Роти Э., Браверман Л.И. Заболевания щитовидной железы индуцированные йодом. // Болезни щитовидной железы / под ред. Л.И. Бравермана. -М.: Медицина, 2000. С. 401-417.

8. Свириденко Н.Ю., Дедов И.И., Герасимов Г.А. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации (эпидемиология, диагностика, профилактика). / Методическое пособие. — Москва. — 2001.

9. Сергеев П.В., Свиридов Н.К., Шимановский Н.Л. Контрастные средства. М.: Медицина, 1993. 256 с.

10. Синицын В.Е. Применение ионных рентгеноконтрастных средств в современной лучевой диагностике. Вопросы клинической эффективности безопасности и фармакоэкономики. // Медицинская визуализация. 2003. - №1.- С. 121-126.

11. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Руководство для врачей. Соверо пресс, 2002. - С. 147-171.

12. Чазов Е.И., Мухарлямов Н.М. Кардиомиопатии. // Болезни сердца и сосудов. /Под редакцией Чазова Е.И. М.: Медицина, 1992. - Т 2. - С. 199-250.

13. Aghini-Lombardi F., Antonangeli L., Martino E. et al. The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopagano survey. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999.-Vol.84, №2. -P.561-566.

14. Baundry N., Lejeune P.-J., Delom F., et al. Role of multimerized porcine thyroglobulin in iodine storage. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1998. — 242.-P. 292-296.

15. Beckers C., Hall R., Kobberling J. Frequency of iodide-induced thyrotoxicosis after iodine administration. In Thyroid Disorders Associated with Iodine Deficiency and Excess. Raven Press. New York. - 1985. - P. 369-382.

16. Вernier-Valentin, F, Kostrouch Z., Rabilloud R., et al. Coated vesicles from thyroid cells carry iodinated thyroglobulin molecules. // J. Biol. Chem. 1990. -265. -P. 17373-17380.

17. Beyssen ML., Lagorce JF., Cledat D., Buxeraud J. Influence of dietary iodine on drug-induced hypothyrodism in the rat. // J. Pharm. Pharmacol. 1999. — 51.- P. 745-750.

18. Blattmann H., Reinhardt M., Schumichen C., Moser E. Thyrotoxic crisis after exposure to iodine. A case with fatal outcome. // Radiologe. 1994. 34. - P. 487-490.

19. Boehre M., Hilgers R., Lindemann C., Emrich D. Thyroid autonomy; sensitive detection in vivo and estimation of its functional revelance using quantified high-resolution scintigraphy. // Acta. Endocrinol. (Copenh). 1988. - 117. - P. 145-153.

20. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study. // Arch. Intern. Med. 2000 - Vol. 160 - P. 526 -534.

21. Carey Daniel, John W., Hurst, Jn., Mark E. Silverman. Coronary spasm and cardiac arrest after coronary arteriography in unsuspected thyrotoxicosis. // The American journal of cardiology. 1992. - Vol. 70. - P. 833-834.

22. Chen CC., Huang WS., Huang SC., Won GS., Lin HD. Thyrotoxicosis aggravated by iodinated contrast medium: a case report. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi: (Taipei). 1994. - 53. - P. 379-382.

23. Coindet J.F. Nouvelles recherches sur les effets de l'iode et les precautions a suivre dans ie traitement du goitre par ie nouveau remede. // Bibi. Univ. Sci. Belles Lettres Arts. 1821.- 16.-P. 140.

24. Conn JJ., Sebastian MJ., Deam D., Tam M., Martin FI. A prospective study of the effect of nonionic contrast media on thyroid function. // Thyroid. 1996. —6. — Р.107-110.

25. Corvilain В., Van Sande J., Dumont J.E. Inhibition by iodide of iodide binding to proteins: the "Wolff-Chaikoff effect" is caused by inhibition of H202 generation. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - 154. -P. 1287-1292.

26. Corvilain В., Van Sande J., Dumont J.E., Bourdoux P., Ermans A.M. Автономия при эндемическом зобе. Преодоление последствий дефицита йода: зарубежный опыт" при поддержке детского фонда ООН (ЮНИСЕФ) под редакцией Г.А. Герасимова. 1999.

27. DeGroot L.J. Kinetic analysis of iodine metabolism. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1966.-26.-P. 149-173.

28. DeGroot L.J., Davis A.M. The early stage of thyroid hormone formation. Studies on rat thyroids in vivo. // Endocrinology. 1961. - 69. - P. 695.

29. DeGroot L.J., Hall R., McDermott W.V., Davis A.M. Hashimoto's thyroiditis. A genetically conditioned disease. // N. Engl. J. Med. 1962. - 267. - P. 267273.

30. Dunn J.T., Braverman LE., Utiger R. Thyroglobulin: chemistry and biosynthesis. // The Thyroid, 7th edition. Lippincott, Philadelphia, 1996. - P. 85-95.

31. Eggo M.C., Burrow G.N., Ekholm R., Kohn L.D., Wollman S.H. Integrated regulation of growth and of function. Control of the Thyroid Gland. Regulation of Its Normal Function and Growth. Plenum Press, New York. 1989. - P. 327-339.

32. Ehrenheim C., Heintz P., Schober O., Schicha H., Hundeshagen H. Iodine-induced T3 hyperthyroidism in metastatic follicular thyroid cancer. // Nuklearmedizin. 1986. - 25(5). - P. 201-204.

33. Ermans A.M., Camus M. Modifications of thyroid function induced by chronic administration of iodide in the presence of "autonomous" thyroid tissue. // Acta. Endocrinol. (Copenh). 1972. - 70. - P. 463-475.

34. Ernrich D., Karkavitsas N., Faorro U. et al. Influence of increasing iodine intake on thyroid function in euthyroid and hyperthyroid states. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982.-Vol.54. - P. 1236-1241.

35. Farwell A.P., Abend S.L., Huang SKS. Thyroidectomy for amiodarone indused hyrotoxicosis. // JAMA. 1990. - 263. -P. 1526-1528.

36. Fisher D.A., Oddie Т.Н., Thompson C.S. Thyroidal thyronine and non-thyronine iodine secretion in euthyroid subjects. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1971.-33. P. 647-652.

37. Fradkin J.E., Wolff J. Jodide-induced thyrotoxicosis. // Medicine. 1983. - 62. -P. 1-20.

38. Fritzsche H., Benzer W., Furlan W. et al. Prevention of iodine-induced hyperthyroidism after coronary angiography // Acta. Med. Austriaca. 1993. — Vol. 20. — P.13-17.

39. Gartner R., Dugrillon A., Bechtner G., Nauman J., Glinoer D., Braverman LE., Hostalek U. Iodolipids and thyroid function and growth. // The Thyroid and Iodine. Merck European Thyroid Symposium, Stuttgart, New York. 1996. P. 19-27.

40. Gartner W., Weissel M. Do Iodine-Containing Contrast Media Induce Clinically Relevant Changes in Thyroid Function Parameters of Euthyroid Patients Within the First Week? // Thyroid. 2004. -14(7). - P. 521-524.

41. Geisthovel W. Hyperthyroidism after administration iodine-containing eyedrops. // Dtsch. Med. Wochenschr. 1984. - 24. -P. 1304-1305.

42. Grubeck-Loebenstein В., Kronik G., Mosslacher H., Waldhausl W. The effect of iodine containing contrast medium on thyroid function of patients undergoing coronary angiography. // Exp. Clin. Endocrinol. 1983. - 81. - P. 59-64.

43. Hamburger J.I. Evolution of toxicity in solitary nontoxic autonomously functioning thyroid nodules. // Endocrinol. Metab. 1980. - Vol. 50. - P. 10891093.

44. Hay I.D., Morris J.C., Braverman L.E., Utiger R. Autonomously functioning thyroid nodules. // The Thyroid, 6th edition, Lippincott, Philadelphia. 1991. -P. 698 - 704.

45. Heart Disease and Stroke Statistics — 2005 Update.: American Heart Association. 2005.

46. Hehrmann R., Klein D., Mayer D., Ploner O. Risk of hyperthyroidism in examinations with contrast media. // Aktuelle. Radiol. 1996. - 6. -P. 243-248.

47. Heidemann P.H., Stubbe P., Schurnbrand P., Prindull G. Iodine-induced hypothyroidism and goiter following lipiodol TM lymphography. // Eur. J. Pediatr. 1982. - 138. -P. 82-83.

48. Herrmann J. Prophylaxe und Therapie der iodinduzierten Hyperthyreose. // Dtsch. Med. Wschr. 1991. - 116. - P. 99-101.

49. Herrmann J., Emrich D., Kemper F., Kaebberling J., Pickardt CR. Iodine overdose and its effects. // Dtsch. Med. Wschr. 1984. - 6. - P. 1077-1080.

50. Herrmann J., Kruskemper H.L. Risk to patients with latent or manifest hyperthyroidism through iodine-containing contrast media and drugs. // Dtsch. Med. Wochenschr. 1978. - 15. - P. 1434-1443.

51. Hintze G., Blombach O., Flink H., et al. Risk if iodine-induced thyrotoxicosis after coronary angiography: an investigation in 788 unselected subjects. // Eur. J. Endocrinol. 1999. - 140. - P. 264-267.

52. Hintze G., Lepsien G., Becker H.D., Kobberling J. Subtotal thyroid resection in severe, iodine-induced hyperthyroidism. // Chirurg. 1985. - Vol. 56. - P. 594-598.

53. Jaffiol C., Baldet L., Bada M., Vierne Y. The influence on thyroid function of two iodine-containing radiological contrast media. // Br. J. Radiol. 1982. — Vol 55.-P. 263-265.

54. Joseph К., Mahlstedt J., Gonnerman R., Herbert K., Weleke U. Early recognition and evaluation of the risk of hyperthyroidism in thyroid autonomy in an endemic goiter area. // J. Mol. Med. 1980. - 4. -P. 21-37.

55. Kelly M., Golman K. Metabolism of urographic contrast media. // Invest. Radiol.-1981.-16.-P. 159-164.

56. Kobberling J., Hintze G., Becker H.D. Iodine-induced thyrotoxicosis-a case for subtotal thyroidectomy in severely ill patients. // Klin. Wochenschr. — 1985. -2.-P. 1-7.

57. Kogai Т., Endo Т., Saito Т., et al. Regulation by thyroid-stimulating hormone of sodium/iodide symporter gene expression and protein levels in FRTL-5 cells. // Endocrinology. 1997. - 138. - P. 2227-2232.

58. Kopp P., Kimura E.T., Aeschimann S., et al. Polyclonal and monoclonal thyroid nodules coexist within human multinodular goiters. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. -Vol. 79. - P.134-139.

59. Kostrouch Z., Munari-Silem Y., Rajas F. Thyroglobulin internalized by thyrocytes passes through early and late endosomes. // Endocrinology. 1991.- 129.-P. 2202-2211.

60. Kulstad C.E., Carlson A. Contrast-induced thyrotoxicosis. // Ann. Emerg. Med.- 2004.-44.-P. 281-282.

61. Laurie J.A., Lyon S.G., Lasser E.C. Contrast material iodides: Potential effects on radioactive iodine thyroid uptake. // J. Nucl. Med. 1992. - 33. - P. 237238.

62. Lederbogen S., Reinwein D. Epidemiologische Daten zur thyreotoxischen Krise, eine retrospective Untersuchung. // Akt. Endokr. Stoffw. 1992. — 13. — P. 82-84.

63. Livadas D.P., Koutras D.A., Souvatzogiou A., Beckers C. the Toxic effects of small iodine supplements in patients with autonomous thyroid nodules. // Clin. Endocrinol. 1977. - 7. - P. 121-127.

64. Lorberboym M., Mechanick J.I. Accelerated thyrotoxicosis induced by iodinated contrast media in metastatic differentiated thyroid carcinoma. // J. Nucl. Med. 1996.-37.-P. 1532-1535.

65. Mahlstedt J., Fischer H., Joseph K. Thyroidal uptake, thyroid regulation and concentration of thyroid hormones in thyroid autonomy after administration of iodcontaining contrast media. // J. Mol. Med. 1980. - 4. - P. 203 -209.

66. Martin F.I., Tress B.W., Colman P.G., Deam D.R. Iodine-induced hyperthyroidism due to nonionic contrast radiography in the eldery. // Am. J. Med.-1993.-95.-P. 78-82

67. Martino E., Bartalena L. Treatment of Amiodarone-induced Thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of prospective study. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1996. 81(8). - P. 2930-2933.

68. Medeiros-Neto G., Stanbury J.B. The iodotyrosine deiodinase defect. / Inherited Disorders of the Thyroid System. CRC Press. 1994. - P. 139-159.

69. Meyer-Gessner M., Benker G., Olbricht Th., et al. Nebenwirkungen der antithyreoidalen therapie der hyperthyreose. // Dtsch. Med. Wschr. 1989. — 114.-P. 166-171.

70. Moening H., Arendt Т., Eggers S., et al. Iodine absorbtion in patiens undergoing ERCP compared with coronary angiography. // Gastrointest. Endosc. 1999. - 50. - P. 79-81.

71. Nolte, Mueller R., Siggelkow H., Emrich D., Hoefner M. Prophylactic application of thyrostatic drugs during excessive iodine exposure in euthyroid patients with thyroid autonomy: a randomized study. // Eur. J. Endocrinol. -1996.-134.-P. 337-341.

72. Nygaard В., Nygaard Т., Jensen L.I., Court-Payen M., Soe-Jensen P., Nielsen K.G., Fugl M., Hansen J.M. Iohexol: effects on uptake of radioactive iodine in the thyroid and on thyroid function. //Acad. Radiol. 1998. - 5. - P. 409-414.

73. Ohtaki S., Moriya S., Suzuki H., Moriuchi Y. Nonhormonal iodine escape from the normal and abnormal thyroid gland. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1967. — 27.-P. 728-740.

74. Ohtaki S., Nakagawa H., Kimura S., Yamazaki I. Analyses of catalytic intermediates of hog thyroid peroxidase during its iodinating reaction. // J. Biol. Chem.- 1981.-256.-P. 805-810.

75. Ohtaki S., Nakagawa H., Nakamura M., Yamazaki I. One and two-electron oxidations of tyrosine, monoiodotyrosine, and diiodotyrosine catalyzed by hog thyroid peroxidase. // J. Biol. Chem. - 1982. - 257. - P. 13398-13403.

76. Ohtaki S., Nakagawa H., Nakamura M., Yamazaki I. Reactions of purified hog thyroid peroxidase with H202, tyrosine, and methylmercaptoimidazole (Goitrogen) in comparison with bovine lactoperoxidase. // J. Biol. Chem. 1982. -257.-P. 761-766.

77. Paul Т., Meyers В., Witorsch R.J., et al. The effect of small increases in dietary iodine on thyroid function in euthyroid subjects. // Metabolism. 1988. - Vol. 37.-P. 121-124.

78. Perchlorat-Monographie. Bekanntmachung ueber die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln. Bundesanzeiger. 1989.

79. Pereira A., Braekman J-C., Dumont J.E., Boeynaems J-M. Identification of a major iodolipid from the horse thyroid gland as 2-iodohexadecanal. // J. Biol. Chem. 1990. - 265. - P. 17018-17025.

80. Rajatanavin R., Safran M., Stoller W.A., Mordes J.P., Braverman L.E. Five patiens with iodine-induced hyperthyroidism. // Am. J. Med. 1984. - 77. - P. 378 -384.

81. Rendl J., Boerner W. Iorganic iodide in contrast media. // J. Endocrinol. Invest. 1994.- 17. -P. 74.

82. Rendl J., Imoehl В., Jenett M., et al. Quantitative Daten zur Freisetzung von Iodidnach intravenoeser Applikation nichtionischer Roentgenmittel. // Neklearmedizin. 2000. - 39. - P. A30 -A32.

83. Rendl J., Sailer B. Schilddruse' und Rontgenkontrastmittel. // Deutsches Arzteblatt. 2001. - 98. - P. A402-A406.

84. Rendl J., Schmidt Th., Boerner W. Beeinflussen nichtionische Roentgenkontrastmittel die Schilddruesenparameter? Schilddruese. / 1991. P. 53-62.

85. Robbins J., Wolff J., Rail J.E. Iodoproteins in normal and abnormal human thyroid tissue and in normal sheep thyroid. // Endocrinology. 1959. - 64. - P. 37-52.

86. Rosenberg I.N., Goswami A. Purification and characterization of a flavoprotein from bovine thyroid with iodotyrosine deiodinase activity. // J. Biol. Chem. -1979.-254.-P. 12318-12385.

87. Roti. E. Iodine excess and hyperthyroidism. The thyroid and enviroment, Merck European thyroid symposium, Budapest 2000, june 22-25.

88. Sailer В., Fink H., Mann K. Kinetics of acute and chronic iodine excess. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1998. - 106. - P. 34-38.

89. Sawin С. Т., Castelli W. P., Hershman J. M., et al. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study. // Arch. Intern. Med. 1985. Vol. 145. -P. 1386-1388.

90. Sawin C.T., Geller A., Kaplan M.M., et al. Low serum thyrotropin in older persons without hyperthyroidism. // Arch. Intern. Med. 1991. - Vol. 151. - P. 165-168.

91. Sheline GE., McCormack K. Solitary hyperfunctioning thyroid nodules. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1960. 20. - P. 1401-1410.

92. Shimura H., Takazawa K., Endo Т., Tawata M., Onaya T. T4-thyroid storm after CT-scan with iodinated contrast medium. // J. Endocrinol. Invest. 1990. -13.-P. 73-76.

93. Snow V., Aronson MD., Hornbake ER., Mottur-Pilson C., Weiss KB. Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. // Ann. Intern. Med. — 2004.-140.-P. 644-649.

94. Stanbury JB., Ermans AE., Bourdoux P., Todd С., Oken E., Tonglet R., Vidor G., Braverman LE., Medeiros-Neto G. Iodine-induced hyperthyroidism: occurrence and epidemiology. // Thyroid. 1998. - 8. - P. 83-100.

95. Stanbury JB., Janssen MA. Labeled iodoalbumin in the plasma in thyrotoxicosis after 1-125 and 1-131. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1963. - 23. -P. 1056-1058

96. Steidle B. Iodine-induced hyperthyroidism after contrast media: animal experimental and clinical studies.// Fortschr. Geb. Rontgenstrahlen. Nuklearmed. Erganzungsbd. 1989. - 128. - P. 6-14.

97. Sundick. R.S. The role of iodine in experimental thyroiditis. The thyroid and iodine, Merck European thyroid symposium Warsaw. 1996.

98. Taurog A., Braverman LE., Utiger RD. Hormone synthesis. // The Thyroid, 7th edition. Lippincott, Philadelphia. 1996. - P. 47-81.

99. Vidor Gl, Stewart JC, Wall JR, Wangel A, Hetzel BS. Pathogenesis of iodine-induced thyrotoxicosis: studies in Northern Tasmania. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1973. - 37. -P. 901-909.