Особенности функционального состояния эндотелия у глубоконедоношенных новорожденных с функционирующим артериальным протоком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Фисюк Юлия Андреевна

• Фисюк Юлия Андреевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Фисюк Юлия Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, его роль в формировании здоровья глубоконедоношенных новорожденных, диагностика и способы его закрытия

1.2. Значение показателей эндотелиальной дисфункции в

нарушении здоровья глубоконедоношенных новорожденных

1.3. Сероводород и его значение в развитии различных патологических процессов в организме человека

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические методы

2.2. Лабораторные методы

2.3. Инструментальные методы

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ПРОТОКА У ГЛУБОКОНЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

3.1. Особенности акушерско-гинекологического и соматического

анамнеза матерей обследованных детей

3.2. Клиническая характеристика обследованных новорожденных

3.3. Факторы риска гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных

Глава 4. РОЛЬ МАРКЕРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ПРОТОКА И НАРУШЕНИИ ЗДОРОВЬЯ ГЛУБОКОНЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ

4.1. Содержание сероводорода в пуповинной крови у глубоконедоно-

шенных новорожденных и его значение в функционировании

артериального протока

4.2. Содержание эндотелина-1 в пуповинной крови у глубоконедоношенных новорожденных и его роль в функционировании

артериального протока

4.3. Роль простациклина в персистенции функционирующего артериального протока

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В результате утверждения в 2012 году новых критериев живорождения в Российской Федерации в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), появилась необходимость поиска новых и совершенствования имеющихся методик выхаживания глубоконедоношенных новорожденных. За последние годы произошел большой прорыв в данном вопросе, разработаны и внедрены новые способы респираторной терапии, рекомендации по ведению глубоконедоношенных новорожденных при различных патологиях, изменены подходы к инфузионной терапии, парентеральному и энтеральному питанию, в результате этого выживаемость данной категории детей возросла [4,7,10,21]. Однако, глубоконедоношенные новорожденные на сегодняшний день остаются самой уязвимой группой детей, которым необходимы определенные условия для их выхаживания, дорогостоящее оборудование и лекарственные средства, а также квалифицированный персонал.

Несмотря на совершенствование акушерской помощи, ежегодно в мире рождается около 15 миллионов недоношенных новорожденных [54,146]. Частота рождения глубоконедоношенных новорожденных в разных странах колеблется от 0,7 до 5 %, в нашей стране каждый год рождается около 90 тысяч недоношенных детей, это составляет 7-10 % от общего числа живорожденных [21,73,81,87]. По данным разных авторов, при сроке беременности до 27 недель происходит около 5% родов, 28-30 недель - около 15 %, 32-33 недели - около 20 %, 34-36 недель 6 дней - 60-70 % [2,7,74,146]. Выживаемость глубоконедоношенных новорожденных в сроке гестации более 25 недель за последние годы колеблется от 44 до 90 % [10,65]. Именно эта категория детей вносит значительный вклад в показатели неонатальной смертности и заболеваемости [2,4,7,74,88,146].

Важной особенностью новорожденных, родившихся раньше срока, является незрелость всех органов и систем, наиболее уязвимыми являются центральная нервная, сердечно-сосудистая и дыхательная системы [43,75,76]. Одной из значимых причин развития критических состояний данной категории новорожденных является гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток [14,15,45,51,154]. Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток приводит к нарушению гемодинамики, состоящему в повышении кровенаполнения малого круга кровообращения с одной стороны, и снижении системного кровотока в результате обеднения большого круга кровообращения с другой стороны, что утяжеляет течение раннего неонатального периода [45,46,75,76,154]. Функционирование артериального протока у недоношенных новорожденных ассоциировано с формированием бронхолегочной дисплазии, тяжелой патологии центральной нервной системы (внутрижелудочковые кровоизлияния, перивентрикулярная лейкомаляция), некротизирующего энтероколита, ретинопатии недоношенных, что часто приводит к неблагоприятному исходу [9,19,39,45,130]. Важную роль в нарушении закрытия артериального протока играет эндотелиальная дисфункция.

У недоношенных новорожденных в силу многих факторов процесс закрытия артериального протока нарушается, приводя к гемодинамическим изменениям [51,55,89,154]. Уточнение факторов риска и поиск новых биохимических предикторов функционирующего артериального протока является актуальной проблемой в неонатологии.

Цель исследования

На основании клинико-анамнестического и лабораторно-инструментального сравнительного обследования глубоконедоношенных новорожденных с массой тела менее 1500 г, дополнить факторы риска и выявить особенности функционального состояния эндотелия для прогнозирования функционирования артериального протока.

Задачи исследования

1. Дать клиническую характеристику глубоконедоношенных новорожденных, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела с тем, чтобы уточнить факторы риска функционирующего артериального протока, в том числе гемодинамически значимого.

2. Выявить концентрацию сероводорода и эндотелина-1 в пуповинной крови у глубоконедоношенных новорожденных, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела в зависимости от функционирования артериального протока.

3. Определить уровни простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела в зависимости от функционирования артериального протока.

4. Разработать способ прогнозирования функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных.

Научная новизна

Уточнены и ранжированы факторы риска функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении.

Установлено нарушение функционального состояния эндотелия сосудов у глубоконедоношенных новорожденных с функционирующим артериальным протоком. Выявлены более низкие значения концентрации сероводорода и эндотелина-1 в пуповинной крови у глубоконедоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении с функционирующим артериальным протоком.

Доказано, что стабильно высокая концентрация простациклина в моче в динамике неонатального периода у глубоконедоношенных новорожденных

ассоциирована с длительной персистенцией функционирующего артериального протока.

Практическая значимость

Ранжированы факторы риска функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела: оценка по шкале Апгар на 5 минуте жизни 3 и менее баллов, применение искусственной вентиляции легких через интубационную трубку и потребность в дополнительном кислороде при проведении реанимационной помощи в родильном зале, тяжелые дыхательные нарушения, потребовавшие искусственной вентиляции легких в раннем неонатальном периоде, потребность в сурфактантной терапии, тяжелая асфиксия при рождении, возраст матери старше 35 лет, угроза прерывания беременности, дородовое излитие околоплодных вод. Дополнительными факторами риска гемодинамически значимого функционирующего артериального протока, потребовавшего медикаментозной терапии, являются: отсутствие антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома кортикостероидами, потребность в повторном введении сурфактанта.

Разработан способ прогнозирования функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных, в основе которого лежит вычисление прогностического индекса с учетом концентрации сероводорода в пуповинной крови, антропометрических показателей и срока гестации (патент №2707061).

Предложен новый критерий длительной персистенции функционирующего артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных на основе исследования концентрации простациклина в моче в динамике неонатального периода.

Положения, выносимые на защиту

Функционирование артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении сопряжено с низкой оценкой по шкале Апгар, потребностью в эндотрахеальной искусственной вентиляции легких с использованием дополнительного кислорода при оказании реанимационной помощи в родильном зале, тяжелыми дыхательными нарушениями с необходимостью в проведении искусственной вентиляции легких и назначении сурфактанта в раннем неонатальном периоде.

У глубоконедоношенных новорожденных с функционирующим артериальным протоком, имеет место снижение в пуповинной крови показателей функционального состояния эндотелия: сероводорода и эндотелина-1. Критериями функционирования артериального протока у данной категории новорожденных является уровень сероводорода в пуповинной крови менее 27 мкмоль/л и уровень эндотелина-1 менее 0,71 пг/мл.

Функционирование и длительная персистенция артериального протока в динамике неонатального периода ассоциировано с высоким уровнем простациклина в моче на 5 сутки жизни и в конце неонатального периода.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в работу отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных и отделения выхаживания недоношенных детей II этапа стационара клиники, в учебный процесс программы ординатуры по специальности «Неонатология», тематического усовершенствования врачей неонатологов и анестезиологов-реаниматологов на кафедре акушерства и гинекологии, неонатологии, анестезиологии-реаниматологии ФГБУ «Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова» Минздрава России, в том числе в рамках непрерывного медицинского образования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности функционального состояния эндотелия у глубоконедоношенных новорожденных с функционирующим артериальным протоком»

Апробация работы

Результаты исследования доложены на II съезде детских врачей Ивановской области (Иваново, 2013), на конференции молодых ученых ФГБУ «Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова» Минздрава РФ (Иваново, 2013), на Международной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы здоровья матери и ребенка - 2019» (Иваново, 2019), на XIII Всероссийской с международным участием научной конференции студентов и молодых ученых-медиков «Молодёжь - практическому здравоохранению» (Иваново, 2019), на XII Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2019), на XIII региональном научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2020), Международной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы здоровья матери и ребенка 2020» (Иваново, 2020).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 - в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 117 страницах печатного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Список использованной литературы включает 91 отечественных и 67 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 19 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 . Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, его роль в формировании здоровья глубоконедоношенных новорожденных, диагностика и способы его закрытия

Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП) - это патологическое состояние, которое утяжеляет течение раннего неонатального периода у глубоконедоношенных новорожденных детей [44,49,55,75,77,95]. Артериальный проток - это сосуд, соединяющий легочную артерию и грудную часть аорты, является долей фетального кровообращения, при котором его внутриутробное функционирование происходит за счет низкого сопротивления сосудов плаценты и высокого сопротивления легочных сосудов, в результате этого сброс крови осуществляется справа налево, минуя легкие [20,31,50,55]. После рождения ребенка и начала самостоятельного дыхания происходит изменение давления в легочных сосудах, а также увеличение системного сосудистого сопротивления, приводя к инверсии направления тока крови - слева направо. Главным фактором, приводящим к закрытию артериального протока, является кислород, под его влиянием проток спазмируется. Но у большинства новорожденных артериальный проток функционирует в течение 12-72 часов после рождения, не имея гемодинамической значимости. В течение нескольких месяцев происходит анатомическое закрытие протока [45,50,55,75,76].

Частота встречаемости гемодинамически значимого функционирующего артериального протока находится в обратной зависимости от гестационного возраста и составляет по данным литературы от 10 до 90 % [20,46,48,50,55]. Так, у недоношенных новорожденных, родившихся от 30 до 36 недели 6 дней, частота составляет около 10 %, от 25 до 28 недели - 80 %, а у новорожденных, родившихся на сроке гестации до 24 недели, достигает 90 % [16,34,48,50,68,75,105,154]. При этом, у многих недоношенных новорожденных

артериальный проток может функционировать в течение первых 48 часов, не имея значимых нарушений гемодинамики.

Многими учеными изучались механизмы функционального закрытия артериального протока после рождения [31,45,46,61,112,138]. Одними из главных факторов его закрытия после рождения является состояние гладкой мускулатуры и размер артериального протока, показатели давления в легочной артерии, парциальное напряжении кислорода в артериальной крови, активность нейрогуморальных механизмов регуляции, а так же низкая чувствительность рецепторов к вазоконстрикторным факторам [45,55]. У глубоконедоношенных новорожденных механизмы закрытия ФАП в результате незрелости всех органов и систем нарушены. На протяжении третьего триместра беременности у плода повышается чувствительность к сосудосуживающему действию кислорода, и уменьшается чувствительность к сосудорасширяющему действию простагландинов. Это происходит в результате того, что в легких плода в последнем триместре беременности повышается интенсивность катаболизма простагландина Е2, поэтому при рождении недоношенного ребенка содержание данного простагландина в крови у него будет выше [20,31,45,112]. Учеными доказано, что кортизол снижает синтез простагландинов, чувствительность стенки артериального протока к их действию. Низкий уровень кортизола у недоношенных новорожденных опосредовано влияет на персистенцию артериального протока. Все эти факторы приводят к отсутствию этапа глубокой ишемии мышечной стенки, что может стать причиной повторного открытия артериального протока [55,59].

К повторному открытию артериального протока, может привести также инфекционный процесс, путём увеличения продукции простагландинов, провоспалительных цитокинов в кровь. По результатам исследований выявлено, что фактор некроза опухоли играет главную роль в поддержании протока открытым, запуская метаболический каскад, конечными метаболитами которого являются простациклин и эндогенный оксид азота [95,122].

Функционирование артериального протока достигается дисбалансом между факторами, способствующими его закрытию, и факторами, поддерживающими проток открытым [50,55,75,76]. Наиболее изучены факторы, поддерживающие проток открытым, к ним относят вазодилятирующие вещества, вырабатываемые стенкой протока (простагландины, эндогенный оксид азота). Определяющую роль также играет морфологическая особенность стенки протока недоношенных новорожденных - незрелая мышечная оболочка [75]. Факторы, способствующие закрытию артериального протока, изучены недостаточно [75, 76]. По данным литературы к ним относится уровень содержания эндотелина-1, содержания внеклеточного кальция в сыворотке крови и др. [75,76]. Рождение недоношенных новорожденных в состоянии асфиксии приводит к накоплению в крови свободных радикалов. Существуют убедительные доказательства повреждения ими эндотелиальных клеток и развития на фоне этого нарушений состояния стенок сосудов. Показано, что это способствует стимуляции продукции и накоплению простагландина Е, который расслабляет гладкомышечные волокна артериального протока и способствует его персистенции [76].

Основные клинические признаки, характерные для функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных, развивающиеся в раннем неонатальном периоде, неспецифичны и могут быть проявлением многих состояний: метаболический или смешанный ацидоз; увеличение потребности в кислороде; снижение темпа диуреза; колебание показателей насыщения крови кислородом; ухудшение усвоения энтерального питания; апноэ или тахипноэ; тенденция к анемии [20,50,75].

Клинические признаки функционирования артериального протока являются следствием нарушения гемодинамики, в виде снижения системного кровотока и обогащения малого круга кровообращения [75,76].

Известно, что разница давления в аорте и легочной артерии приводит к сбросу крови из большого круга кровообращения в малый - лево-правый шунт. Вследствие структурных особенностей сердечно-сосудистой системы недоношенных новорожденных, а именно наличие слабой растяжимости

миокарда при больших объемах внутривенно вводимой жидкости, повышается конечное диастолическое давление в левом предсердие и желудочке [76]. Вторично возрастает легочное венозное давление, что вызывает застой в легких или застойную легочную гипертензию. Следовательно, чем меньше гестационный возраст ребенка, тем быстрее возникает сердечная недостаточность, и снижается градиент давления между легочной артерией и аортой и уменьшается величина лево-правого шунта [8,20,25,76].

Основным методом диагностики функционирующего артериального протока является ультразвуковое исследование сердца [9,23,25,45,50]. Согласно клиническим рекомендациям «Открытый артериальный проток у недоношенных детей», эхокардиография проводится всем новорожденным из группы риска в первые 48 часов жизни. В группу риска входят все новорожденные сроком гестации менее 30 недель, а так же новорожденные в сроке гестации 31-34 недели, если им проводится искусственная вентиляция легких, вводился сурфактант или у них развилось легочное кровотечение в возрасте до 48 часов жизни [4,50].

Согласно клиническим рекомендациям «Открытый артериальный проток у недоношенных детей» эхокардиографическими критериями гемодинамической значимости открытого артериального протока являются следующие: основные критерии (диаметр ОАП > 1,5 мм (при массе тела < 1500 г), шунтирование крови слева направо) и дополнительные критерии (критерии переполнения малого круга кровообращения: отношения размера левого предсердия к корню аорты (LA/Ao >1,5), диастолическая скорость кровотока в легочной артерии > 0,42 м/с, отношение сердечного выброса левого желудочка к кровотоку в верхней полой вене (LVO/SVC > 4,0), сердечный выброс левого желудочка > 300 мл/кг/мин, отношение конечного диастолического размера левого желудочка к размеру корня аорты (LVd/Ao > 2,1); критерии обеднения большого круга кровообращения: индекс сосудистой резистентности передней мозговой артерии > 0,8, ретроградный кровоток в почечной и/ил в мезентериальной артериях, ретроградный кровоток в постдуктальной аорте > 50% антеградного кровотока) [9,20,46,50].

Для постановки диагноза гемодинамически значимый артериальный проток необходимо наличие всех основных и как минимум одного из дополнительных критериев.

С помощью метода ультразвуковой допплерографии у новорожденных, родившихся раньше срока, важно оценивать состояние центральной гемодинамики, и у новорожденных с ГЗФАП на более раннем сроке диагностировать состояния, приводящие к тяжелому поражению центральной нервной системы [37,50,98]. Наибольшее распространение получила оценка такого показателя, как индекс резистентности передней мозговой артерии (Ж). В норме у доношенных и недоношенных новорожденных Ж колеблется в пределах от 0,66±0,06 до 0,79±0,06. Повышение Ж до 0,8 и более свидетельствует о гемодинамической значимости открытого артериального протока, и может рассматриваться как прогностически неблагоприятный фактор [3,29,37,80].

Исследованиями многих авторов установлено, что наличие ГЗФАП может приводить к усугублению перинатальной патологии, к увеличению длительности искусственной вентиляции легких, что удлиняет сроки пребывания недоношенных новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии, и может способствовать развитию критических клинических состояний, приводя к инвалидизации и неблагоприятному исходу [23,24,125].

Большим числом исследователей выявлена связь между гемодинамически значимым артериальным протоком и формированием бронхолегочной дисплазии [45,46,52,77,92,97]. По мнению Кемельбекова К.С., Виноградовой И.В, Карповой А.Л., Бурова А.А., длительное функционирование ГЗФАП приводит к значительной перегрузке малого круга кровообращения вследствие возврата большей части крови к легким, развивается интерстициальный отек, приводя к более продолжительной потребности в искусственной вентиляции легких, что в последующем повреждает легочную ткань и создает условия для формирования бронхолегочной дисплазии [17,38]. Переполнение сосудов малого круга кровообращения на фоне ГЗФАП у недоношенных детей и проведении искусственной вентиляции легких в «жестких режимах» усугубляет проявления

отека легких, альвеолярных геморрагий, снижает комплайнс легочной ткани [17,38]. Все эти неблагоприятные факторы формируют необратимые повреждения легких и приводят к формированию хронической патологии легких [9,75,76,97].

У недоношенных новорожденных с ГЗФАП имеет место нестабильность мозгового кровотока, снижение скоростей кровотока, как конечно -диастолической, так и средней, приводят к гипоксически-ишемическому поражению головного мозга. Выраженные изменения центральной гемодинамики приводят к изменению церебрального кровотока, а именно гипоперфузии головного мозга, способствует развитию внутрижелудочковых кровоизлияний и формированию перивентрикулярной лейкомаляции в последующем [13,20,76,98].

Доказано, что ГЗФАП со сбросом крови слева направо оказывает неблагоприятное влияние на кровоснабжение желудочно-кишечного тракта, что в последующем может быть причиной формирования некротизирующего энтероколита [16,68,77,104].

В связи с тем, что ГЗФАП негативно влияет на течение неонатального периода у недоношенных новорожденных, приводя к различным осложнениям, возникает вопрос о его закрытии в ранние сроки. По данным литературы, считается, что большинство новорожденных нуждаются в закрытии открытого артериального протока [75,76,90,95,95,102].

По данным многочисленных исследований имеются различные мнения по выбору препарата для медикаментозного закрытия ГЗФАП. По данным Patel J, Van Overmeire B., наиболее предпочтительным является водорастворимый препарат ибупрофена [9,135,148]. Преимуществами использования ибупрофена являются то, что он не приводит к снижению мозгового кровообращения [126,135,148], не оказывает негативного влияния на кровоснабжение желудочно-кишечного тракта, почек [100,147]. По данным литературы, имеются сведения о хорошей эффективности и меньших побочных эффектах перорального способа введения ибупрофена по сравнению с внутривенным [96,102,120,128].

Исследованиями показано, что даже пероральный способ введения ибупрофена эффективен и имеет меньшее количество побочных эффектов, в частности при

использовании препарата внутрь по сравнению с внутривенным введением индометацина регистрируется меньшая частота некротизирующего энтероколита и повышения концентрации креатинина в крови [110,128,129,157].

Имеется большое количество работ по вопросам применения парацетамола для медикаментозной терапии закрытия артериального протока [97,101,127,139]. Препарат входит в группу нестероидных противоспалительных средств, угнетает активность простагландин-синтетазы. Однако в настоящее время нет единого мнения об эффективности и безопасности его применения. El-Farrash R.A. и соавторами было проведено интервенционное рандомизированное исследование, включающее 60 недоношенных новорожденных со сроком гестации менее 34 недель, имевших гемодинамически значимый артериальный проток, потребовавших медикаментозной коррекции. Пероральный парацетамол был также эффективен и безопасен для закрытия артериального протока, как и ибупрофен [101,139].

Lu J. и соавторы провели ретроспективное исследование с участием 255 недоношенных новорожденных с массой тела до 1500 г и установили, что эффективность перорального применения ибупрофена была достоверно выше, чем перорального парацетамола [127].

Фармакологическое действие вышеуказанных препаратов направлено на подавление синтеза простагландинов, которые играют непосредственную роль в поддержании артериального протока открытым [9,19,20,44,68,71,76]. В нашей стране зарегистрирован единственный препарат для медикаментозного лечения ГЗФАП - препарат ибупрофена для внутривенного введения - «Педеа» [9,34,40,50].

По данным клинических рекомендаций «Открытый артериальный проток у недоношенных детей» начало медикаментозной терапии зависит от срока гестации [50]. Так, у новорожденных менее 28 недель гестации рекомендуется проведение медикаментозной терапии на основании данных ЭХО-КГ, еще до начала клинической симптоматики. Однако у новорожденных 28-32 недель гестации следует начать лечение при наличии клинических проявлений

функционирования ОАП. А у новорожденных на сроке гестации 32-34 недели назначение медикаментозной терапии осуществляется в индивидуальном порядке [34,40,49,50].

При этом, многими учеными показано, что медикаментозный метод закрытия ГЗФАП имеет ряд относительных противопоказаний, к которым относят: жизнеугрожающее инфекционное заболевание (сепсис); нарушение коагуляции; внутрижелудочковые кровоизлияния II-IV степени; активное кровотечение; хирургическая абдоминальная патология; выраженная гипербилирубинемия, требующая заменного переливание крови; диурез менее 0,6 мл/кг/мин за последние 8 часов; креатинин более 132 мкмоль/л; количество тромбоцитов менее 60х109/л; некротизирующий энтероколит. Поэтому, консервативное лечение (ибупрофеном) можно начать только после купирования этих состояний. При этом имеются заболевания, когда медикаментозная терапия абсолютно противопоказана. К ним относятся врожденные пороки сердца, при котором функционирование артериального протока жизненно необходимо: атрезия легочной артерии, транспозиция магистральных сосудов, коарктация аорты и др. [34,50].

Проведены ряд исследований, которые определили факторы, влияющие на успех медикаментозного закрытия гемодинамически значимого артериального протока [19,52,69,70,71,127,130]. Эффективность консервативного лечения напрямую зависит от сроков его начала. Медикаментозное закрытие ГЗФАП целесообразно проводить в раннем неонатальном периоде. При этом, даже при раннем начале лечения не всегда удается добиться эффективности. По данным Sallmon и соавторов, снижению эффективности терапии способствует сниженное количество тромбоцитов [127]. Исследования Chen и соавторы показали, что на успех медикаментозного закрытия ГЗ ФАП влияет концентрация гемоглобина в крови: сниженное количество гемоглобина снижает процент закрытия артериального протока [130].

Вывод о влиянии показателей красной крови (уровня гемоглобина и гематокрита) на успех медикаментозного закрытия ГЗФАП подтвердило

исследование, проведенное Дружбой А.В., Мостовым А.В. Доказано, что низкий уровень гемоглобина и гематокрита приводит к снижению эффективности медикаментозной терапии ГЗФАП. По их мнению, это связано, с тем, что от концентрации гемоглобина зависит транспорт кислорода к тканям, необходимым для закрытия протока и его облитерации [19].

По данным Савченко О.А., Кривцовой Л.А., факторами, влияющими на успех медикаментозной терапии являются: уровень систолического и диастолического артериального давления на вторые сутки жизни, диаметр протока, масса тела при рождении, данные ЭХО-КГ (показатель отношения левого предсердия к корню аорты, максимальная скорость тока крови по артериальному протоку) [69,70,71].

Однако установлено, что медикаментозная терапия с использованием раствора ибупрофена для внутривенного введения имеет ряд побочных эффектов со стороны органов и систем [9,34,50]. Со стороны системы крови - нарушение свертывания крови, приводящие к кровотечениям, со стороны почек -уменьшение объемов образующейся мочи; со стороны кровеносной системы -тромбоцитопения, нейтропения; со стороны нервной системы -внутрижелудочковое кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция; со стороны дыхательной системы - бронхолегочная дисплазия, легочная кровотечение; со стороны почек - олигурия, задержка жидкости, гематурия; желудочно-кишечные расстройства - некротизирующий энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение [34,50,93].

При неэффективности двух курсов медикаментозной коррекции или при наличии противопоказаний к ней показана хирургическая коррекция открытого артериального протока. У недоношенных новорожденных применяется максимально щадящий вид оперативного вмешательства - клипирование открытого артериального протока с использованием мышцесохраняющего мини-доступа [50].

Tefft R.G. (2010г) в своем исследовании установил снижение частоты хирургической коррекции ГЗФАП у новорожденных с ОНМТ после введения в практику протокола раннего лечения ибупрофеном [141].

1.2. Значение показателей эндотелиальной дисфункции в нарушении здоровья глубоконедоношенных новорожденных

Многочисленными исследованиями доказано, что эндотелий - это паракринный, аутокринный, эндокринный орган, представляющий собой внутренний слой сосудистой стенки, клетки которого вырабатывают большое количество вазоактивных веществ и выполняющий многообразные функции [1,6,12,28,62,79,109]. Эндотелий участвует в поддержании сосудистого гомеостаза, в процессах гемостаза, тромбогенности и тромборезистентности сосудов, процессах ангиогенеза. Кроме того, эндотелий выполняет защитную функцию, барьерную функцию, регулирует репаративные процессы в ответ на повреждение [67,123,150].

Эндотелиальные клетки продуцируют большое количество вазоактивных веществ, таких как вазодилятоторы, к которым относится простациклин, оксид азота, адреномедулин, гистамин, ионоокись углерода, натрийуретический пептид, брадикинин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор; вазоконстрикторы, к которым относятся простагландины, эндотелин, тромбоксан А2, ангиотензин II; молекулы адгезии; модуляторы роста; регуляторы гомеостаза и активаторы тромбоза [1,6,12,47,79].

Так как эндотелиальные клетки подвергаются воздействию гуморальных и механических факторов они являются наиболее чувствительными к различным повреждениям [1,12,48]. К механическим факторам относят гидростатическое давление крови на стенки сосудов, сдвиг стенки сосуда, возникающий в результате взаимодействия с потоком крови.

На функциональную активность эндотелия влияют следующие факторы: скорость кровотока и кровяного давления на стенку сосуда, газовый состав крови, гормоны и медиаторы, тромбин, цитокины, липопротеины, эндотоксины [6,12]. В нормальном функционировании эндотелия преобладает его вазодилятирующее, антикоагулянтное, противовоспалительное действие. Повреждения различного генеза, приводит к нарушению выработки вазоактивных веществ, приводит к

дисфункции [5,12,28,30,47,62,82,140]. Эндотелиальная дисфункция характеризуется дисбалансом продукции медиаторов, регулирующих релаксацию и констрикцию, агрегацию тромбоцитов, коагуляцию и фибринолиз [47,67,84,123,131].

В результате исследований последних лет, установлено, что дисфункция эндотелия играет значимую роль в развитии многих заболеваний: показано, что наличие эндотелиальной дисфункции проводит к сепсису, атеросклерозу, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарному диабету, нефротическому синдрому, хронической почечной недостаточности, антифосфолипидному синдрому, ДВС-синдрому [47,103,108,121,131].

К причинам, приводящим к эндотелиальной дисфункции относятся: ишемия или гипоксия тканей, действие токсинов, цитокинов, свободнорадикальное повреждение, печеночная и почечная недостаточности, возрастные изменения, курение [12,67]. Для выявления признаков эндотелиальной дисфункции, в настоящее время проводят исследование в сыворотке крови биологически активных веществ [5,12,28,145]. В зависимости от нарушенной функции эндотелия выделяют несколько форм эндотелиальной дисфункции -вазомоторную, гемостатическую, адгезионную, ангиогенную [12,28,82]. Вазомоторная форма эндотелиальной дисфункции представляет собой нарушение соотношения между выработкой вазоконстрикторов и вазодилататоров.

Самым мощным вазоконстриктором и митогенным фактором для гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов, кардиомиоцитов, продуцируемым эндотелием, является эндотелин-1. Эндотелин-1 образуется не только в эндотелии, но так же в глие, клетках Сертоли, гладких мышцах сосудов, нейронах, клетках почек и печени, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофилах. Показано, что эндотелин-1 в эндотелиальных клетках не накапливается, но под действием различных веществ синтезируется. Сигналом для образования эндотелина-1 является адреналин, гипоксия, ангиотензин-П, тромбин, гиперхолестеринемия, кортизол, гипергликемия [32,84,107].

Известно, что эндотелин-1 является мощным вазоконстриктором, его синтез увеличивается при эндотелиальной дисфункции [12,30,47,67], он обладает как прямым, так и опосредованным влиянием на сосуды. Прямой эффект заключается в вазоконстрикции, приводя к активации митогенеза, пролиферации клеток и фиброзу интимы с повышением жесткости сосудов. При опосредованном влиянии происходит вазодилятация, в результате высвобождения из эндотелия вазоактивных медиаторов, том числе оксида азота, простациклина и натрийуретического пептида предсердий [30]. Механизмом действия эндотелина-1 является увеличение содержание ионов кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток.

Важную роль эндотелин-1 играет в патологии сердечно-сосудистой системы, его считают маркером и показателем тяжести сердечно-сосудистых заболеваний. В результате многих исследований показано, что у больных с артериальной гипертензией, острой ишемией миокарда, при врожденных пороках сердца, легочной гипертензии разного генеза, ишемических повреждениях головного мозга концентрация эндотелина-1 в крови повышена [1,30,67,78]. По данным Гомазкова О.А., концентрация эндотелина-1 при инфаркте миокарда является предиктором исхода заболевания [22].

Содержание эндотелина-1 в крови у доношенных новорожденных в зависимости от тяжести перенесённой гипоксии изучался Харламовой Н.В. [85]. Было выявлено, что чем выше тяжесть перенесенной гипоксии, тем выше концентрация эндотелина-1 в крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фисюк Юлия Андреевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агабеков, А. И. Биологическая роль эндотелия в условиях нормы / А. И. Агабеков, Т. Ш. Рзаев // Бюллетень медицинских интернет-конференций. -2017. - Т. 7, № 6. - С. 1046-1048.

2. Айламазян, Э. К. Дискуссионные вопросы проблемы преждевременных родов и выхаживания детей с экстремально низкой массой тела / Э. К. Айламазян, И. И. Евсюкова // Журнал акушерства и детских болезней. - 2011. -Т. 9, № 3. - С. 183-189.

3. Александрова, Н. К. Допплерографическая оценка мозгового кровотока у

новорожденных детей в раннем неонатальном периоде : автореф. дис.....канд.

мед. наук : 14.00.09 / Александрова Наталья Константиновна. - М., 1993. - 23 с.

4. Атлачов, В. О. Преждевременные роды и недоношенный ребенок в 22-27 недель гестации : практическое руководство для врачей / В. О. Атлачов, Д. О. Иванов, И. Б. Года. - СПб: Фолиант, 2012. - 256 с.

5. Афонасьева, Т. Н. Эндотелиальная дисфункция. Возможности ранней диагностики / Т. Н. Афонасьева // Здоровье и образование в XXI веке. -2016. -Т. 18, № 11. - С. 101-104.

6. Бабичев, А. В. Роль эндотелия в механизмах гемостаза / А. В. Бабичев // Педиатр. - 2013. - № 1(4). - С. 122-127.

7. Байбарина, Е. Н. Исходы беременности в сроке 22-27 недель в медицинских учреждениях Российской Федерации / Е. Н. Байбарина, З. Х. Сорокина // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 17-20.

8. Белозеров, Ю. М. Детская кардиология / Ю. М. Белозеров. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 600 с.

9. Бокерия, Е. Л. Открытый артериальный проток - «добро и зло в одном сосуде» (обзор литературы) / Е. Л. Бокерия, Е. А. Дегтярева // Вестник РУДН. -2017. - Т. 21, № 2. - С. 163-170.

10. Валиулина, А. Я. Проблемы и перспективы успешного выхаживания и реабилитации детей, родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела / А. Я. Валиулина, Э. Н. Ахмадеева, Н. Н. Крывкина // Вестник современной педиатрии. - 2013. - Т. 1, № 6. - С. 34-41.

11. Вараксин, А. А. Значение сероводорода в регуляции функции органов / А. А. Вараксин, Е. В. Пущина // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 27-34.

12. Васина, Л. В. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры / Л. В. Васина, Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - Т. 16, № 1. - С. 4-15.

13. Ведение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом : клинические рекомендации / под ред. Н. Н. Володина. - М., 2016. - 44 с.

14. Виноградова, И. В. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у новорожденных с экстремально низкой массой тела / И. В. Виноградова, М. В. Краснов, Н. Н. Иванова // Современные технологии в медицине. - 2009. - Т. 1, № 2. - С. 82-86.

15. Виноградова, И. В. Становление центральной гемодинамики у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела с дыхательными нарушениями / И. В. Виноградов // Вестник Чувашского университета. - 2011. - № 3. - С. 288-292.

16. Виноградова, И. В. Опыт ведения глубоконедоношенных детей с персистирующим фетальным кровообращением / И. В. Виноградова, М. В. Краснов, Н. Н. Иванова // Практическая медицина. - 2011. - № 6(54). -С. 69-71.

17. Виноградова, И. В. Респираторные нарушения у недоношенных детей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / И. В. Виноградова, Д. О. Иванов // Вопросы практической педиатрии. - 2013. - Т. 8, № 4. - С. 14-17.

18. Влияние сероводорода на сократительную активность гладкомышечных клеток аорты крысы / М. Б. Баскаков [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 6. - С. 12-17.

19. Влияние уровня гемоглобина и гематокрита на успех медикаментозного закрытия артериального протока у недоношенных новорожденных / А. В. Дружба, А. В. Мостовой, А. Л. Карпова, С. А. Иевков // Неонатология: новости, мнения, обучения. - 2018. - Т. 6, № 4(22). - С. 9-13.

20. Волянюк, Е. В. Гемодинамический значимый открытый артериальный проток у недоношенных новорожденных / Е. В. Волянюк // Практическая медицина. - 2010. - № 5(44). - С. 73-75.

21. Выживаемость и актуальные перинатальные технологии при выхаживании новорожденных с экстремально низкой массой тела / Н. В. Башмакова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т. 12, № 1. - С. 4-7.

22. Гомазков, О. А. Эндотелин в кардиологии : молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. - 2001. - № 2. - С. 50-58.

23. Дашичев, В. В. Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток / В. В. Дашичев, Н. В. Олендарь, К. В. Дашичев // Вопросы практический педиатрии. - 2010. - Т. 5, № 6. - С. 32-36.

24. Дегтярев, Д. Н. Особенности постнатальной адаптации недоношенных детей с сочетанной перинатальной патологией, осложненной наличием гемодинамически значимого функционирующего артериального протока / Д. Н. Дегтярев, Е. В. Малышева, Т. И. Вакуева // Вопросы практической педиатрии. -2006. - Т. 1, № 1. - С. 16-20.

25. Детская кардиология / под ред. Дж. Хоффмана. - М. : Практика, 2006. - 543 с.

26. Дзгоева, Ф. У. Тромбоксан А2 и простациклин у больных хроническим гломерулонефритом и ишемической болезнью сердца в условиях нефротоксического действия рентгеноконтрастных средств. Протективное действие антагонистов кальция / Ф. У. Дзгоева, И. М. Кутырина // Терапевтический архив. - 2000. - № 6. - С. 42-45.

27. Динамика концентрации простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных с функционирующим артериальным протоком / Ю.А. Фисюк [и

др.] // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2020. - Т.8., №1(27). - С. 1621.

28. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях : факторы риска, методы диагностики и коррекции / Е. Н. Воробьева [и др.] // BюlogicaSiЫrica. - 2016. - Т. 2, № 1. - С. 21-40.

29. Допплерография перинатальных поражений головного мозга / Е. А. Зубарева, И. В. Дворяковский, А. Р. Зубарев, А. Б. Сугак. - М., 1999. - 96 с.

30. Дремина, Н. Н. Эндотелины в норме и патологии / Н. Н. Дремина, М. Г. Шурыгин, И. А. Шурыгина // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 10-2. - С. 210-214.

31. Ефремов, С. О. Открытый артериальный проток у недоношенных новорожденных : патофизиологические особенности и современные подходы к диагностике и лечению / С. О. Ефремов, М. Р. Туманян, А. Г. Андерсон // Детские болезни сердца и сосудов. - 2005. - № 1. - С. 8-17.

32. Значение повышения продукции эндотелина при инфаркте миокарда / М. Г. Шурыгин [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1. - С. 12811287.

33. Значение сероводорода и эндотелина-1 в функционировании артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных / Ю.А. Фисюк, Н.В. Харламова, О.Г. Ситникова, И.Г. Попова // Сборник VI Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека». - 2020. - С. 39-41.

34. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении : методическое письмо. - М.,

35. Исследование сероводорода в пуповинной крови для прогнозирования функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных / Н.В. Харламова [и др.] // Педиатр. - 2019. - Т.10., №5. - С. 19-26.

36. Исследование содержания сероводорода в пуповинной крови для прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных / И. Г. Попова [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2018. - Т. 21, № 2. - С. 117-119.

37. Карпова, А. Л. Церебральная гемодинамика у новорожденных с

осложненным течением раннего неонатального периода : автореф. дис.....канд.

мед. наук : 14.00.09 / Карпова Анна Львовна. - Иваново, 2002. - 23 с.

38. Кемельбеков, К. С. Особенности тактики лечения при открытом артериальной протоке у недоношенных новорожденных / К. С. Кемельбеков, Ж. О. Шейшенов // Бюллетень северного государственного медицинского университета. - 2016. - № 1(36). - С. 44-46.

39. Клайнман, Ч. Гемодинамика и кардиология. Проблемы и противоречия в неонатологии : пер. с англ. / Ч. Клайнман, И. Сери. - М. : Логосфера, 2015. -528 с.

40. Клинико-патогенетические особенности функционирующего артериального протока у недоношенных детей и современные подходы к выбору тактики ведения / М. В. Дегтярева, И. Н. Батищева, Ю. Н. Воронцова, В. А. Гребенников // Вопросы практической педиатрии. - 2012. - Т. 7, № 2. - С. 4251.

41. Клинические факторы риска развития функционирующего гемоди-намически значимого артериального протока у недоношенных новорожденных / Ю.А. Фисюк [и др.] // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2020. -Т. 25., № 1. - С. 20-25.

42. Колесников, С. И. Сероводород как третья эссенциальная газовая молекула живых тканей / С. И. Колесников, Б. Я. Власов, Л. И. Колесникова // Вестник РАМН. - 2015. - № 2. - С. 215-219.

43. Котлукова, Н.П. Некоторые аспекты современных представлений о механизмах формирования и развития патологии сердца у детей первого года жизни / Н.П. Котлукова, Л.В. Симонова, А.А. Давыдовский // Детские болезни сердца и сосудов. - 2004. - № 2. - С. 51.

44. Кравцова, А. Г. Опыт коррекции открытого артериального протока у недоношенных новорожденных детей / А. Г. Кравцова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - № 1. - С. 143145.

45. Крючко Д.С. Открытый артериальный проток у недоношенного новорожденного: тактика неонатолога / Д.С. Крючко, Е.Н. Байбарина, А.А. Рудакова // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т.10, № 1. - С. 58-65.

46. Крючко Д.С. Современные подходы к диагностике и терапии открытого артериального протока у недоношенных детей: обзор литературы /Д.С. Крючко// Эффективная фармакотерапия. - 2010. - № 25. - С. 34-23.

47. Левченко, Л. А. Медиаторы эндотелиальной дисфункции у недоношенных новорожденных с респираторным дистрессом / Л. А. Левченко, Т. М. Клименко, И. Г. Хмелевская // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2015. - № 2. - С. 38-42.

48. Малышева, Е. В. Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток у недоношенных новорожденных : основные аспекты патогенеза, диагностики, профилактики и лечения / Е. В. Малышева // Вопросы практической педиатрии. - 2006. - Т. 1, № 1. - С. 58-64.

49. Недоношенный ребенок : справочник / авторы - составители Л. Н. Софронова, Л. А. Фёдорова. - М. : Редакция журнала Status Praesens, 2020. -312 c.

50. Неонатология : клинические рекомендации / под ред. Н. Н. Володина, Д. Н. Дегтярева, Д. С. Крючко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 319 с.

51. Неонатология : национальное руководство / под ред. Н. Н. Володина [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 848 с.

52. Опыт медикаментозного закрытия гемодинамически значимого артериального протока у недоношенных новорожденных на региональном уровне / А. Л. Карпова [и др.] // Неонатология: новости, мнения, обучения. -2013. - № 2. - С. 43-47.

53. Особенности сократительных эффектов сероводорода в малом круге кровообращения / И. В. Петрова [и др.] // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. - 2017. - Т. 103, № 7. - С. 799-807.

54. Особенности функционирования сердечно-сосудистой системы у недоношенных детей различных сроков гестации и возможности их выявления в раннем адаптационном периоде / Т. С. Тумаева [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - № 7-1(62). - С. 91-96.

55. Открытый артериальный проток у недоношенных детей / А. А. Буров [и др.] // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 4(14). - С. 120-128.

56. Пат. 2676703 Российская Федерация, МПК G01N 33/50. Способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных / Назаров С.Б., Попова И.Г., Ситникова О.Г., Малышкина А.И., Кузьменко Г.Н., Чаша Т.В., Харламова Н.В.; заявитель и патентообладатель федеральное государственное бюджетное учреждение "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова" Министерства здравоохранения Российской Федерации ^и). - № 2017144734, заявл. 19.12.2017, опубл. 10.01.2019, Бюл. № 1.

57. Пат. 2707061 Российская Федерация, МПК G01N 33/48. Способ прогнозирования функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных / Н.В. Харламова, Ю.А. Фисюк, Т.В. Чаша, О.Г. Ситникова, С.Б. Назаров, С.Э. Филиппов; заявитель и патентообладатель федеральное государственное бюджетное учреждение "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова" Министерства здравоохранения Российской Федерации ^и).

- № 2019118018, заявл. 06.10.2019, опубл. 21.11.2019, Бюл. № 1.

58. Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям : методическое письмо / под ред. Н. Н. Володина, Е. Н. Байбариной, Г. Т. Сухих.

- М., 2010. - 44 с.

59. Пересторонина, М. В. Смена ведущего патогенетического фактора гипоксии у новорожденных с экстремально низкой массой тела и длительно

функционирующим гемодинамически значимым открытым артериальным протоком / М. В. Пересторонина, О. В. Корпачева, В. Т. Долгих // Сибирский медицинский журнал. - 2015. - Т. 138, № 7. - С. 76-78.

60. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «Неонатология» Приказ № 921н от 15.11.2012г

61. Прахов, А. В. Неонатальная кардиология / А. В. Прахов. - Н. Новгород: НижГМА, 2008. - 387 с.

62. Радайкина, О. Г. Роль эндотелиальной дисфункции в патологии сердечнососудистой системы / О. Г. Радайкина, А. П. Власов, Н. А. Мышкина // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2018. - № 4. - С. 8-14.

63. Резник, Н. Л. Третий газ / Н. Л. Резник // Химия и жизнь. - 2009. -№ 10. - С. 40-46.

64. Релаксирующее действие сероводорода на гладкомышечные клетки : роль калиевой проходимости и мембраны / Л. В. Смаглий [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5. - С. 46.

65. Рожденные слишком рано. Доклад ВОЗ. - 2014. - 126 с.

66. Роль сероводорода в объем зависимых механизмах регуляции сократительной активности гладкомышечных клеток сосудов / Л. В. Смаглий [и др.] // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. - 2015. - № 4. - С. 441-450.

67. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе сердечно-сосудистой патологии / С. Н. Иванов, Е. А. Старовойтова, Л. М. Огородова, Т. Г. Волкова // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 1. - С. 99-104.

68. Савченко, О. В. Сравнительная оценка различных подходов к терапии гемодинамически значимого открытого артериального протока у глубоконедоношенных детей / О. В. Савченко, Л. А. Кривцова // Мать и дитя в Кузбасе. - 2013. - № 2(53). - С. 49-53.

69. Савченко, О. А. Оценка факторов закрытия гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела на фоне медикаментозного лечения

препаратом Педеа / О. А. Савченко, Л. А. Кривцова // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 28, № 4. - С. 59-63.

70. Савченко, О. А. Предикторы закрытия гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных на фоне симптоматической терапии / О. А. Савченко, Л. А. Кривцова // Уральский медицинский журнал. - 2013. - № 6(111). - С. 86-89.

71. Савченко, О. А. Функционирующий артериальный проток у недоношенных новорожденных : гемодинамические предиктора успеха медикаментозного закрытия / О. А. Савченко, Л. А. Кривцова, Е. Б. Павлинова // Детские болезни сердца и сосудов. - 2016. - № 13(3). - С. 133-139.

72. Ситдикова, Г. Ф. Газомедиаторы : от токсических эффектов к регуляции клеточных функций и использованию в клинике / Г. Ф. Ситдикова, А. В. Яковлев, А. Л. Зефирова // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т. 13, № 6. - С. 185-200.

73. Скрипниченко, Ю. П. Статистика преждевременных родов / Ю. П. Скрипниченко, И. И. Баранов, З. З. Токова // Проблемы репродукции. - 2014. -Т. 20, № 4. - С. 11-14.

74. Современное состояние проблемы выхаживания глубоконедоношенных детей / С. А. Хмилевская [и др.] // Педиатр. - 2017. - Т. 8, № 2. - С. 81-88.

75. Современные представления об открытом артериальном протоке у новорожденных / Д. С. Крючко [и др.] // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 1.

- С. 130-136.

76. Современный взгляд на функционирующий артериальный проток у недоношенных детей / Ж. А. Звягина, Е. Г. Цой, Л. Н. Игишева, Д. А. Тронина // Мать и дитя в Кузбассе. - 2018. - № 4(75). - С. 4-12.

77. Спивак, Е. М. Особенности клинический проявлений открытого артериального протока у глубоконедоношенных детей / Е. М. Спивак, Т. Н. Николаева, А. М. Климачев // Российский вестник перинатологии и педиатрии.

- 2016. - Т. 61, № 1. - С. 51-55.

78. Степанова, Ю. И. Эндотелин-зависимые эффекты при цереброваскулярной патологии ишемического генеза / Ю. И. Степанова, И. А. Гончар // Медицинские новости. - 2013. - № 10. - С. 12-18.

79. Структурные и функциональные особенности сосудистого эндотелия / И. В. Бабушкина [и др.] // Кардиология. - 2015. - № 2. - С. 82-86.

80. Сугак, А. Б. Оценка мозгового кровотока у новорожденных методом допплерографии / А. Б. Сугак, И. В. Дворяковский, О. А. Сударова // Ультразвуковая диагностика. - 1998. - № 1. - С. 32-41.

81. Сухих, Г.Т., Преждевременные роды / Серов В.Н., Адамян Л.В. //Клинические рекомендации. - М., 2010. - 20 с.

82. Типовые формы дисфункции эндотелия / Н. Н. Петрищев [и др.] // Клинико -лабораторный консилиум. - 2007. - № 18. - С. 31-35.

83. Улащик, В. С. Современные представления о биологической роли эндогенного сероводорода / В. С. Улащик // Здравоохранение. - 2012. - № 1. -С. 42-48.

84. Физиологические функции сосудистого эндотелия / А. Х. Каде [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11(3). - С. 611-617.

85. Харламова, Н. В. Постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей (механизмы формирования, прогнозирование, профилактика, коррекция) : дис.... д-ра мед. наук : 14.01.08 / Харламова Наталья Валерьевна. - Иваново, 2011. - 307 с.

86. Черток, В. М. Новые нейротрансмиттеры и их роль в центральных механизмах регуляции кровообращениям / В. М. Черток, А. Е. Коцюба // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2013. - № 4. - С. 27-38.

87. Шабалов, Н.П. Неонатология: учебное пособие : в 2 т. / Н.П. Шабалов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - Т. 1. - 704 с.

88. Шабалов, Н.П. Неонатология: учебное пособие : в 2 т. / Н.П.Шабалов // Москва : ГЭОТАР-Медиа. - 2016. Т. 2. - 736 с.

89. Шарыкин, А. С. Перинатальная кардиология : руководство для педиатров, акушеров, неонатологов / А. С. Шарыкин. - М., 2007. - 259 с.

90. Щербак, В. А. Тактика ведения недоношенных детей с открытый артериальным протоком / В. А. Щербак // Забайкальский медицинский журнал.

- 2012. - № 3. - С. 58-60.

91. Яковлев, А. В. Физиологическая роль сероводорода в нервной системе / А. В. Яковлев, Г. Ф. Ситдикова // Гены и клетки. - 2014. - Т. 9, № 3. - С. 34-40.

92. Association between Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus and Bronchopulmonary Dysplasia / F. Schena [et al.] // The journal of pediatrics. - 2015.

- Vol. 166, № 6. - P. 1488-1492.

93. Association between platelet counts before and during pharmacological therapy for patent ductus arteriosus and treatment failure in preterm infant / H. Sallmon [et al.] // Front. Pediatr. - 2018. - Vol. 6. - P. 41.

94. Changes in arterial hy drogen sulfide (H2S) content during septic shock and endotoxic shock in rats / Y. Hui [et al.] // J. Infect. - 2003. - Vol. 47. - P. 155-160.

95. Clyman, R. I. Patent ductus arteriosus : pathophysiology and management / R. I. Clyman, E. R. Hermes-DeSantis // J. Perinatol. - 2006. - Vol. 26. - P. 14-18.

96. Comparison of oral and intravenous ibuprofen for medical closure of patent ductus arteriosus : which one is better? / O. Olukman [et al.] // Congenit Heart Dis. -2012. - Vol. 7. - P. 534-543.

97. Duration of significant patent ductus arteriosus and bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants / H. Mirza [et al.] // J. Perinatol. - 2019. - Vol. 39, № 12. - P. 1648-1645.

98. Effect of cerebral hemodynamic changes on white matter damage in premature infant with patent ductus arteriosus / L. Junxiu [et al.] // Zhejang Da Xue Xue. -2016. - Vol. 45, № 3. - P. 287-291.

99. Effects of hydrogen sulfide on homocysteine-induced oxidative stress in vascular smooth muscle cells / S. K. Yan [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006.

- Vol. 361. - P. 485-491.

100. Effects of indomethacin and ibuprofen on mesenteric and renal blood flow in preterm infant with patent ductusarteriosus / M. Pezzati [et al.] // J. Pediatr. - 1999. -Vol. 135. - P. 733-738.

101. Efficacy and safety of oral paracetamol versus oral ibuprofen for closure of patent ductus arteriosus in preterm infants : a randomized controlled trial / R. A. Farrash [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2019. - Vol. 32, № 21. - P. 3647-3654.

102. Efficacy and safety of oral versus intravenous ibuprofen in very low birth weight preterm infants with patent ductus arteriosus / T. Gokmen [et al.] // J. Pediatr-Us. -2011. - Vol. 158. - P. 549-554.

103. Endothelial dysfunction in human essential hypertension / I. Mordi, N. Mordi, C. Delles, N. Tzemos // Journal of Hypertension. - 2016. - Vol. 34, № 8. - P. 14641472.

104. Feeding preterm neonates with patent ductus arteriosus (PDA) : intestinal blood flow characteristics and clinical outcomes / T. Havranek, M. Rahimi, H. Hall, E. Armbrecht // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2015. - Vol. 28, № 5. - P. 526-530.

105. For the NICHD Neonatal Research Network / A. A. Fanaroff [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 196, № 2. - P. 147-152.

106. Generation of endogenous hydrogen sulfide by cystathionine gamma-lyase limits renal ischemia/reperfusion injury and dysfunction / P. Tripatara [et al.] // Lab. Invest. - 2008. - Vol. 88. - P. 1038-1048.

107. George, E. M. Endothelin : key mediator of hypertension in preeclampsia / E. M. George, J. P. Granger // Am. J. Hypertens. - 2011. - Vol. 24, № 29. - P. 964-969.

108. Ghiadoni, L. Hypertension and Endothelial Dysfunction : Therapeutic Approach / L. Ghiadoni, S. Taddei, A. Virdis // Current Vascular Pharmacology. - 2012. - Vol. 10, № 1. - P. 42-60.

109. Godo, S. Endothelial functions / S. Godo, H. Shimokawa // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2017. - Vol. 37, № 9. - P. 108-114.

110. Heo, M. J. Comparative evaluation for the use of oral ibuprofen and intravenous indomethacin in Korean infants with patent ductus / M. J. Heo, O. S. Lee, S. C. Lim // Arch. Pharm. Res. - 2012. - Vol. 35. - P. 1673-1683.

111. Hidrogen sulfide is a mediator of cerebral ischemic damage / K. Qu [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37, № 3. - P. 889-893.

112. Hundscheid, T. Understanding the pathobiology in patent ductus arteriosus in prematurity—beyond prostaglandins and oxygen / T. Hundscheid // Pediatric Research. - 2019. - Vol. 86. - P. 28-38.

113. Hydrogen sulfide : neurochemistry and neurobiology / K. Qu [et al.] // Neurochem. Int. - 2008. - Vol. 52. - P. 155-165.

114. Hydrogen sulfide ameliorates vascular calcification induced by vitamin D3 plus nicotine in rats / S. Y. Wu [et al.] // Acta. Pharmacol. Sin. - 2006. - Vol. 27. - P. 299-306.

115. Hydrogen sulfide is a novel media tor of lipopolysaccharide-induced inflammation in the mouse / L. Li [et al.] // FASEB J. - 2005. - Vol. 19. - P. 11961198.

116. Hydrogen sulfide protects HT22 neuronal cells from oxidative stress / Y. Kimura [et al.] // Antioxid Redox Signal. - 2006. - Vol. 8. - P. 661-670.

117. Hydrogen sulphi de reduces insulin secretion from HIT-T15 cells by a KATP chan nel-dependent pathway / M. Y. Ali, M. Whiteman, C. M. Low, P. K. Moore // J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 195. - P. 105-112.

118. Hydrogen sulphide in the hypothalamus causes an ATP-sensitive K+-channel-dependent decrease in blood pressure in freely moving rats / G. S. Dawe, S. P. Han, J. S. Bian, P. K. Moore // Neuroscience. - 2008. - Vol. 152. - P. 169-177.

119. Hy drogensulphide is a mediator of carrageenan-induced hind-paw oedema in the rat / M. Bhatia, J. Sidhapuriwala, S. M. Moochhala, P. K. Moore // Br. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 145. - P. 141-144.

120. Impact of oral versus intravenous ibuprofen on neurodevelopmental outcome : a randomized controlled parallel study / Z. Eras [et al.] // Am. J. Perinatol. - 2013. -Vol. 30. - P. 857-862.

121. Inflammatory markers, endothelial function and cardiovascular risk / B. C. Teixeira [et al.] // J. Vasc. Bras. - 2014. - Vol. 132. - P. 108-115.

122. Influence of infection on patient ductus arteriosus and chronic lung disease in premature infants weighting 1000 grams or less / A. Gonzalez [et al.] // J. Pediatr. -1996. - Vol. 128. - P. 470-478.

123. Konukog, D. Endothelial dysfunction and hypertension / D. Konukog, H. Uzun // Advances in experimental medicine biology. - 2017. - Vol. 956. - P. 511-540.

124. Kuehl, P. G. Systemic production of prostacyclin and thromboxane A2 does not correlate with patency of the ductus arteriosus in very low birth weight infants / P. G. Kuehl, R. B. Cotton, G. A. FitzGerald // J Pediatr. - 1986. - Vol. 108, № 6. - P. 977982.

125. Lee, J. A. Practice for preterm patent ductus arteriosus; focusing on the hemodynamic significance and the impact on the neonatal outcomes Korean / J. A. Lee // J. Pediatr. - 2019. - Vol. 62, № 7. - P. 245-251.

126. Ohlsson, A. Ibuprofen for the treatment of patent ductusarteriosus in preterm or low birth weight (or both) infants / A. Ohlsson, R. Walia, S. S. Shah // Cochrane Database Syst Rev. - 2015. - Vol. 18, № 2.

127. Oral ibuprofen is superior to oral paracetamol for patent ductus arteriosus in very low and extremely low birth weight infants / J. Lu [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, № 31.

128. Oral ibuprofen versus intravenous indomethacin for closure of patent ductus arteriosus in very low birth weight infants / C. H. Lee [et al.] // Pediatr. Neonatol. -2012. - Vol. 53. - P. 346-353.

129. Oral versus intravenous ibuprofen for patent ductusarteriosus closure : a randomised controlled trial in extremely low birthweight infants / O. Erdeve [et al.] // Arch. Dis. Child. Hood. Fetal. Neonatal. Ed. - 2012. - Vol. 97. - P. 279-283.

130. Perinatal factors in patent ductus arteriosus in very low-birthweight infants / Y. Y. Chen [et al.] // Pediatr. Int. - 2014. - Vol. 56, № 1. - P. 72-76.

131. Perry, H. M. Endothelial dysfunction and renal interstitial fibrosis / H. M. Perry, M. D. Okusa // Nephron. - 2016. - Vol. 134, № 3. - P. 167-171.

132. Prostacyclin concentrations and transitional circulation in preterm infants requiring mechanical ventilation / M. Kluckow, N. Evans, G. Leslie, J. Rowe // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 1999. - Vol. 80, № 1. - P. 34-37.

133. Pulmonary prostacyclin is associated with less severe respiratory distress in preterm infants / P . Lassus [et al.] // Early Hum Dev. - 2002. - Vol. 67, № 1-2. - P. 11-18.

134. Pushpakumar, S. Endothelial Dysfunction : the Link between Homocysteine and Hydrogen Sulfide / S. Pushpakumar, S. Kundu, U. Sen // Current Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 21. - P. 3662-3672.

135. Randomised double blind controlled trial comparing the effects of ibuprofen with indomethacin on cerebral hemodynamics in preterm infant with patent ductusarteriosus / J. Patel [et al.] // Pediatr. Res. - 2000. - Vol. 47. - P. 36-42.

136. Role of hydrogen sulfide in cecal ligation and puncture-induced sepsis in the mouse / H. Zhang, L. Zhi, P. K. Moore, M. Bhatia // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P. 1193-1201.

137. Role of hydrogen sulphide in haemorrhagic shock in the rat : protective effect of inhibitors of hydrogen sulphide biosynthesis / Y. Y. Mok [et al.] // Br. J. Pharmacol.

- 2004. - Vol. 143. - P. 881-889.

138. Should definitively abandon prophylaxis for patent ductus arteriosus in preterm newborns? / V. Fanos, M. Pusceddu, A. Dessi, M. A. Marcialis // CLINICS. - 2011.

- Vol. 66, № 12. - P. 2141-2149.

139. Stremming, J. E. Is paracetamol as effective as indomethacin or ibuprofen in closing a hemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm infants? / J. E. Stremming, C. J. Wright, L. D. Brown // Acta Paediatr. - 2018. - Vol. 107, № 10.

- P. 1836.

140. Targeting vascular (endothelial) dysfunction / A. Daiber [et al.] // Br. J. Pharm.

- 2017. - Vol. 174. - P. 1591-1619.

141. Tefft, R. G. The impact of an early ibuprofen treatment protocol on the incidence of surgical ligation of the ductus arteriosus / R. G. Tefft // Am. J. Perinatol.

- 2010. - Vol. 27, № 1. - P. 83-90.

142. The novel neuromodulator hydrogen sulfide : an endogenous peroxynitrite «scavenger»? / M. Whiteman [et al.] // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 90. - P. 765768.

143. The Role of Endogenous H2S in Cardiovascular Physiology / N. Skovgaard, A. Gouliaev, M. Aalling, U. Simonsen // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2011. - Vol. 12. -P. 1385-1393.

144. The role of hydrogen sulfide gen eration in the pathogenesis of hypertension in rats induced by inhibi tion of nitric oxide synthase / G. Zhong [et al.] // J. Hypertens.

- 2003. - Vol. 21. - P. 1879-1885.

145. The Vascular Endothelium and Human Diseases / P. Rajendran [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - Vol. 910. - P. 1057-1069.

146. Torchin, H. Epidemiology and risk factors of preterm birth / H. Torchin, P. Y. Ancel // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. - 2016. - Vol. 45, № 10. - P. 1213-1230.

147. Treatment of patent ductus arteriosus : indomethacin or ibuprofen? / N. Linder [et al.] // Am. J. Perinatol. - 2010. - Vol. 27. - P. 399-404.

148. Treatment of patent ductus arteriosus with ibuprofen / B. Van Overmeire [et al.] // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. - 1997. - Vol. 76. - P. 179-184.

149. Vasorelaxation by hydrogen sulphide involves activation of kv7potassium chammels / A. Martelli [et al.] // Pharmacol. Res. - 2013. - Vol. 70. - P. 27-34.

150. Vita, J. A. Endothelial function / J. A. Vita, J. F. Keaney // Circulation. - 2011.

- Vol. 124, № 25. - P. 906-912.

151. Wang, R. Gasotransmitters : growing pains and joys / R. Wang // Trends Biochem. Sci. - 2014. - Vol. 39, № 5. - P. 227-232.

152. Wang, R. Hydrogen sulfide : the third gasotransmitter in biology and medicine / R. Wang // Antioxid. Redox. Signal. - 2010. - Vol. 12. - P. 1061-1064.

153. Wang, R. Signal Transduction and the Gasotransmitters. NO, CO and H2S in Biology and Medicine / R. Wang. - Totowa : Humana Press, 2004. - 377 p.

154. William, E. Benitz Patent ductusarteriosus in preterm infant / E. William // Pediatrics. - 2016. - Vol. 137, № 1.

155. Wright A Role for H2S in the Microcirculation of Newborns : the Major Metabolite of H2S (Thiosulphate) Is Increased in Preterm Infants / R. M. Dyson [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 8.

156. Wright Interactions of the Gasotransmitters Contritute to Microvascular Tone (Dys) regulation in the Preterm Infant / R. M. Dyson [et al.] // Plos one. - 2015. -Vol. 10, № 3. - P. 15-30.

157. Yanga, E. M. Comparison of oral ibuprofen and intravenous indomethacin for the treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants / E. M. Yanga, E. S. Song, Y. Y. Choi // J. Pediatr. - 2013. - Vol. 89. - P. 33-39.

158. Zoccali, C. Blood pressure control : hydrogen sulfide, a new gasotransmitter takes stage / C. Zoccali, C. Catalano, S. Rastelli // Nephrol Dial Transplant. - 2009. -Vol. 24. - P. 1394-1396.